1.1 Achtergrondinformatie ataxie

Klinische kenmerken cerebellaire ataxie

Cerebellaire ataxie is gedefinieerd als een specifieke bewegingsstoornis ten gevolge van een aandoening van de kleine hersenen. De diagnose cerebellaire ataxie wordt primair gesteld op grond van de volgende klinische kenmerken:

• Gangataxie: breedbasisch, gangdeviatie, variatie in staplengte en -breedte.
• Ataxie van de ledematen:
  • Dysmetrie: doelgerichte bewegingen schieten hun doel voorbij.
  • Intentietremor: tremor die toeneemt naarmate het doel benaderd wordt.
  • Dysdiadochokinese: traag en schokkerig uitvoeren van alternerende bewegingen.
• Coördinatiestoornis van de oogbewegingen:
  • Fixatie-instabiliteit, zoals square-wave jerks.
  • Hypermetrie van de snelle en gerichte oogbewegingen (saccades).
  • Saccadische intrusies bij langzame oogvolgbewegingen.
  • Nystagmus (vaak blikrichting, of downbeat).
• Cerebellaire dysarthrie: spraakstoornis met uitschieters in stemhoogte en volume en slechte articulatie.
• Dysfagie: slikstoornissen.

Deze symptomen kunnen geïsoleerd en in wisselende combinaties voorkomen en de exacte kenmerken van bijvoorbeeld de gangataxie kunnen veranderen door progressie van de ziekte.

De afgelopen jaren is duidelijk geworden dat cerebellaire aandoeningen naast ataxie ook symptomen kunnen geven op het cognitieve en affectieve vlak. Dit wordt het cerebellar cognitive affective syndrome (CCAS) genoemd. Hierbij zijn er stoornissen in onder andere de executieve functies en sociale cognitie (Reumers, 2025).

Bij veel van de aandoeningen die tot cerebellaire ataxie leiden is er sprake van andere neurologische en soms ook systemische verschijnselen.

Classificatie en terminologie cerebellaire ataxie

Er zijn veel oorzaken voor cerebellaire ataxie. Deze zijn grofweg als volgt in te delen:

1. Genetische cerebellaire ataxie
2. Niet-genetische cerebellaire ataxie
   1. Verworven cerebellaire ataxie
   2. Degeneratieve cerebellaire ataxie

De verworven oorzaken komen het meest voor; veel van de andere oorzaken zijn zeldzamer. Op dit moment zijn er bijna 200 genen bekend die, bij een mutatie, aanleiding kunnen geven tot een cerebellaire ataxie. Alle overervingsvormen komen voor, maar de meeste vormen erven autosomaal-dominant of autosomaal-recessief over. Er is geen eenduidige genetische classificatie. Eerder werd de term ADCA gebruikt voor autosomaal-dominante cerebellaire ataxie. Op dit moment is het gebruikelijker om te verwijzen naar een specifiek genetisch subtype, zoals SCA1, SCA2, etc., indien bekend. Termen die gebruikt worden voor de recessieve ataxieën zijn ARCA (autosomaal-recessieve cerebellaire ataxie) of SCAR (SCA-recessief). Vanuit de International Parkinson and Movement Disorders Society is het voorstel gedaan om als terminologie een combinatie te gebruiken van ATX (als duiding van ataxie als fenotype) gevolgd door naam van het gen; bijvoorbeeld ATX-CACNA1A (Lange, 2022). De adoptie van dit systeem is wisselend. De genetische ataxieën zijn zowel degeneratieve als metabole aandoeningen en ontwikkelingsstoornissen.

Wat betreft de niet-genetische degeneratieve cerebellaire ataxie gaat het onder andere om multipele systeem atrofie (MSA). Hierbij komt in Nederland de parkinsonvariant (MSA-P) meer voor dan de cerebellaire variant (MSA-C). Recent zijn nieuwe consensuscriteria gepubliceerd, waarbij er naast klinische verschijnselen een belangrijke rol is weggelegd voor de MRI-hersenen (Wenning, 2022).

Bij een deel van de mensen met een langzaam-progressieve cerebellaire ataxie wordt er uiteindelijk ondanks veel aanvullend onderzoek geen diagnose gesteld. Hierbij is dan vaak wel het vermoeden dat er sprake is van een degeneratieve aandoening, maar zonder preciezere etiologie. De termen die hiervoor gebruikt worden zijn onder andere SAOA (sporadic adult-onset ataxia) of, bij een debuut na het 50^e levensjaar SLOCA (sporadic late-onset cerebellar ataxia) of ILOCA (idiopathic late-onset cerebellar ataxia). In de richtlijn wordt met name de term SAOA gebruikt.

1.2 Diagnostiek

Cerebellaire ataxie heeft vele mogelijke oorzaken. Beginleeftijd, beloop, en familieanamnese geven veel richting aan de differentiaaldiagnose en bijpassend aanvullend onderzoek en hebben dan ook een centrale plek in de Stroomschema Diagnostiek Ataxie. Dat geldt ook voor de MRI-hersenen die specifieke aanwijzingen kan geven voor een verworven oorzaak van de ataxie, maar kan kenmerken kan tonen die wijzen op een specifieke degeneratieve of genetische ataxie.  Als de klinische diagnose cerebellaire ataxie is gesteld wordt daarom in de flowchart in eerste instantie de diagnostische informatie van de MRI-scan van de hersenen afgewogen, indien er geen bekende genetische ataxie in de familie is.

Wanneer er sprake is van een snel-progressieve ataxie, gedefinieerd als ataxie die leidt tot ernstige functionele beperkingen binnen 6 maanden, dan spreken we van een subacute ataxie. Dit betreft nagenoeg altijd een verworven oorzaak. In de differentiaaldiagnose hiervan staan ook immuungemedieerde aandoeningen en de module Auto-immuun bepalingen bij cerebellaire ataxie geeft richting in welke antineuronale antistoffen onderzocht moeten worden afhankelijk van bepaalde patiëntkenmerken.

De familieanamnese bij een volwassene met ataxie heeft een aantal specifieke aandachtspunten. Bij twijfel over familieanamnese kan men overwegen familieleden neurologisch te onderzoeken. Als ouders of andere eerstegraads familieleden zijn overleden is het van belang de leeftijd van overlijden en de doodsoorzaak na te vragen (bij vroeg overlijden was het familielid wellicht te jong om symptomen te hebben, maar de doodsoorzaak kan ook gerelateerd zijn aan de mogelijk genetische aandoening). Vraag ook naar richtinggevende andere aandoeningen in de familie zoals doofheid, diabetes mellitus, spierziekten, epilepsie (o.a. suggestief voor mitochondrieel lijden) of mentale retardatie (Fragiele-X-syndroom bij kleinzonen van personen met ataxie met FXTAS: fragiele-X-tremor/ataxie syndroom). Bij de autosomaal-dominante cerebellaire ataxie kan sprake zijn van anticipatie, waarbij de aandoening in de volgende generatie op jongere leeftijd ontstaat en ernstiger verloopt.

Indien er sprake is van een langzaam-progressieve cerebellaire ataxie, zonder verklaring op de MRI-hersenen en met een negatieve familieanamnese, dan moet allereerst een verworven oorzaak verder worden uitgesloten. Module Diagnostiek bij verworven, niet-immuungemedieerde ataxie laat zien dat in dat scenario alleen standaard naar anti-GAD en anti-tissue transglutaminase antistoffen gekeken wordt, en verder laboratoriumonderzoek alleen geïndiceerd is bij bepaalde klachten voortkomend uit de tractusanamnese. Cerebellaire ataxie kan een complicatie zijn van langdurig alcoholmisbruik; de MRI toont dan vaak ook cerebellaire atrofie (met name van de anterieure vermis). Het is echter onbekend bij welke ernst en duur van het alcoholmisbruik cerebellaire ataxie als complicatie kan optreden. Indien er geen tekenen van leverfunctiestoornissen zijn, is het advies om bij personen met ataxie met overmatig alcoholgebruik de diagnostische adviezen zoals in de flowchart getoond te doorlopen om andere oorzaken te onderzoeken.

Een belangrijk onderdeel van de diagnostiek bij ataxie betreft genetisch onderzoek, zoals aangegeven in het Stroomschema Diagnostiek Ataxie. De inhoud van het in te zetten genetisch onderzoek is tot stand gekomen binnen module Genetische diagnostiek bij sporadische cerebellaire ataxie. Het betreft onderzoek naar zeldzame ziekten, met mogelijk consequenties voor de familie en soms ook met een onduidelijke uitslag (zoals een variant of unknown significance). Er kan voor dit deel van de diagnostiek altijd overlegd worden met of verwezen worden naar een klinisch-geneticus in één van de academische ziekenhuizen.

Wanneer er in geval van een langzaam-progressieve cerebellaire ataxie geen verworven of genetische oorzaak gevonden wordt, kan er (bij een debuutleeftijd > 30 jaar) sprake zijn van het cerebellaire type van multipele systeematrofie (MSA-c). Hierbij is er sprake van een combinatie van cerebellaire ataxie, parkinsonisme en autonome stoornissen, vaak gecombineerd met andere neurologische verschijnselen en bepaalde MRI-afwijkingen. Er wordt verwezen naar de internationale consensuscriteria (Wenning et al, 2022).

1.3 Behandeling en begeleiding

Medicamenteuze behandeling

Een aantal oorzaken van cerebellaire ataxie is behandelbaar. Het gaat daarbij met name om de verworven oorzaken, waarbij de werkgroep zich specifiek heeft gericht op de behandeling van de immuungemedieerde ataxieën (zie module Medicatie bij immuungemedieerde cerebellaire ataxie).

Bij de genetische en niet-genetische degeneratieve ataxiëen zijn de gerichte behandelopties beperkter. Er zijn echter wel een aantal uitzonderingen.

Module Medicatie bij niet-immuungemedieerde ataxie bevat de adviezen omtrent fampridine (4-aminopyridine) bij de recente ontdekte en relatief veelvoorkomende genetische ataxie: SCA27b/FGF14.

Naast 4-aminopyridine zijn er een beperkt aantal andere medicijnen met een mogelijk effect op de ziekte-ernst in volwassenen met cerebellaire ataxie. Dit gaat om medicijnen die specifiek kunnen worden ingezet voor een subtype van genetische cerebellaire ataxie.  Gezien dit behandelingen betreffen van zeldzame vormen van ataxie dienen deze uitsluitend opgestart te worden binnen/in overleg met een van de expertisecentra voor ataxie.

Omaveloxolone is in 2023 door de FDA en in 2024 door de EMA goedgekeurd als medicijn voor de behandeling van de ataxie van Friedreich. In de gerandomiseerde studie (RCT) MOXIe-deel 2 is omaveloxolone vergeleken met placebo bij personen met ataxie van Friedreich van 16 jaar en ouder. Uit de studie blijkt dat omaveloxolone een klein, maar klinisch relevant effect heeft op het vertragen van de achteruitgang van de ziekte (Lynch, 2021). Daarnaast heeft omaveloxolone mogelijk een klinisch relevant effect op de kwaliteit van leven. Het is ten tijde van publicatie van deze richtlijn nog onbekend hoe lang de effecten aanhouden en of volwassenen met ataxie van Friedreich daadwerkelijk langer leven door omaveloxolone. Daarnaast is niet duidelijk welke personen met ataxie de meeste baat hebben bij het geneesmiddel en wat een optimale behandelduur is. Uit de extensiestudie blijkt dat het effect van omaveloxolone op de vertraging van de ziekteprogressie aanhoudt gedurende 3 jaar, maar dat mensen wel achteruit blijven gaan. De ziekteprogressie stopt dus niet. Het bijwerkingenprofiel van omaveloxolone is acceptabel, waarbij vooral leverfunctie moet worden gemonitord. Op dit moment zijn er gesprekken over de vergoeding van dit medicijn en wordt de implementatie van deze behandeling voorbereid, waarbij de expertisecentra Radboudumc en UMCG een regisserende rol zullen gaan hebben.

Specifiek voor de ziekte Niemann-Pick type C (NP-C) zijn twee medicijnen van belang. Het medicijn miglustat is reeds in 2007 onderzocht en op basis van één gerandomiseerde en gecontroleerde open label trial (Patterson, 2007) is dit middel sinds 2009 goedgekeurd en beschikbaar op de Nederlandse markt, waarbij het ook wordt vergoed vanuit het basispakket. Deze studie laat aanwijzingen zien dat het een aantal klinische verschijnselen (met name oogbewegingsstoornissen en slikstoornissen) van personen met NP-C gedurende tenminste twee jaar kan stabiliseren of wellicht iets kan verbeteren. Ten tijde van publicatie van deze richtlijn zijn er geen nieuwe RCTs verricht die de effectiviteit van miglustat hebben onderzocht.

In 2025 werd ook het medicijn N-acetyl-l-leucine (Agneursa) voor NP-C goedgekeurd door de EMA en is nu in afwachting van beoordeling voor een handelsvergunning door de Europese Commissie. De bewijslast van dit medicijn komt voort uit een dubbelblinde placebo-gecontroleerde cross-over trial, waarbij behandeling gedurende 12 weken een statistisch significante verbetering gaf op de SARA score ten opzichte van placebo (-1.28 punt) (Bremova-Ertl, 2024). 

Cerebrotendineuze xanthomatose (CTX) is een zeldzame stofwisselingsziekte die zich vaak presenteert op kinderleeftijd, maar soms pas op jongvolwassen leeftijd. Bij personen met CTX gaat de omzetting van cholesterol naar galzuren niet goed. Het galzuur chenodeoxycholzuur (CDCZ) wordt niet of nauwelijks aangemaakt. In plaats daarvan ontstaat de stof cholestanol. Door deze stapeling ontstaan o.a. cataract met aanvang tijdens de kindertijd, peesxanthomen vanaf de adolescentie, dementie, psychiatrische stoornissen, piramidale en/of cerebellaire verschijnselen. Substitutie met chenodeoxycholzuur (CDCA) is aangetoond effectief, waarbij tijdige start noodzakelijk is om stapeling en daarmee progressie van symptomen te voorkomen.  Ook HMG-CoA-reductaseremmers (statines zoals simvastatine en pravastatine) kunnen worden voorgeschreven (Stelten, 2021).

Eerder bleek uit één RCT enig bewijs voor het medicijn riluzol voor personen met cerebellaire ataxie (Romano, 2015), als generieke behandeling voor het symptoom ataxie. Uit een recentere studie (Coarelli, 2022) in mensen met SCA2 bleek riluzol geen effect te hebben op de ziekte ernst. Nog recenter werd ook het medicijn troriluzol, een pro-drug van riluzol, onderzocht in personen met SCA. De FDA oordeelde negatief over de aanvraag voor goedkeuring voor dit medicijn, op basis van onvoldoende bewijslast en methodologische bezwaren rondom de verrichtte klinische studie. De aanvraag voor goedkeuring bij de EMA werd tevens ingetrokken. Op basis van dit tegenstrijdige bewijs en ervaring uit de praktijk met behandeling met riluzol adviseert de werkgroep om zowel riluzol als troriluzol niet standaard in te zetten als behandeling van ataxie.

Revalidatie en paramedische zorg

Bij mensen met een onbehandelbare ataxie of met restverschijnselen van een behandelbare ataxie is er een indicatie tot revalidatiegeneeskundige beoordeling (zie module Organisatie van zorg)

Binnen gespecialiseerde teams wordt op basis van interdisciplinaire diagnostiek (zie module Klinimetrie bij ataxie voor klinische testen) een persoonlijk behandelplan opgesteld (Zie module Revalidatiegeneeskundige behandeling).

Follow-up

De werkgroep is van mening dat volwassenen met cerebellaire ataxie neurologisch moeten worden vervolgd, waarbij de frequentie natuurlijk afhangt van de onderliggende (vermoede) diagnose. Het doel daarbij is allereerst het stellen of controleren van de diagnose. Bij een sporadische ataxie op latere leeftijd die nog onverklaard is, is een belangrijke vervolgvraag of het beeld zich ontwikkelt naar een MSA-C (zie module Follow-up diagnose MSA-C).

Daarnaast moet er gekeken worden of zich complicaties c.q. specifieke problemen voordoen waarvoor een behandeling beschikbaar is of waarvoor een verwijzing naar een andere hulpverlener noodzakelijk is (bijv. urgeklachten of een depressie). De neuroloog heeft in die zin dus een belangrijke signaleringsfunctie bij deze complexe groep van aandoeningen.

Om de ernst van de ataxie objectief te vervolgen, wat aangeraden wordt indien er een behandeling gestart wordt, dan kan gebruik worden gemaakt van de Scale for the Assessement and Rating of Ataxia (SARA). Binnen de revalidatiesetting kan dit worden aangevuld met andere klinimetrische instrumenten. Zie module Klinimetrie bij ataxie.

Counseling

Bij volwassenen met een (zeldzame) erfelijke ziekte, zoals een genetische cerebellaire ataxie, heeft de klinisch geneticus een rol bij uitleg over de overerving van de ziekte, het bepalen van het herhalingsrisico of het risico voor andere naaste verwanten. Ook informatie over de mogelijke reproductieve opties, het informeren van verwanten en verder familieonderzoek is een taak van de klinisch geneticus. Daarnaast kan er uitleg gegeven worden over de ziekte, het beloop en de variabiliteit van de aandoening. Zo nodig wordt aanvullend onderzoek ingezet bij de patiënt, indien dit onvolledig of niet verricht is, of wordt verder familieonderzoek verricht. Een positieve familiegeschiedenis of een moleculaire diagnose helpt het risico voor kinderen van een volwassenen met ataxie of verwanten te bepalen. Een moleculair bevestigde klinische diagnose is nodig om voorspellend, prenataal of pre-implantatie genetisch onderzoek mogelijk te maken. Voorspellend onderzoek betreft DNA-onderzoek bij personen die een verhoogd risico hebben op de aandoening maar die geen symptomen van de aandoening hebben. Voor voorspellend, prenataal of pre-implantatie genetisch onderzoek en vragen over het herhalingsrisico is een verwijzing naar de klinisch geneticus noodzakelijk. In ongeveer 1/3 van de volwassenen met een vermoedelijke genetische cerebellaire ataxie is de genetische oorzaak van de ataxie niet bekend. In dat geval kan op basis van de anamnese, het ontstaan en het beloop van de ziekte en de familieanamnese, meestal een geschat herhalingsrisico en/of risico voor andere naaste verwanten gegeven worden. Ook kan het zijn dat de klinisch geneticus verdere aanvullende diagnostiek (zoals uitgebreid familieonderzoek, volledige analyse van het genoom, etc.) inzet om de onderliggende oorzaak van de ataxie alsnog op te sporen.

Voor de relatief nieuwe genetische ataxie SCA27b/FGF14, waarbij er sprake is van een intronische GAA-expansie, wordt in module Counseling bij genetisch testen - SCA27b ingegaan op de interpretatie van de uitslagen van het DNA-onderzoek en de bijbehorende counseling.