Terug naar zoekresultaten

Cerebellaire ataxie

Volgen
Initiatief: NVN Aantal modules: 14
Bijlagen
Download richtlijn

Medicatie bij niet-immuungemedieerde ataxie

Publicatiedatum: 23-09-2026
Beoordeeld op geldigheid: 23-09-2026

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van medicamenteuze interventie in de behandeling van personen met genetische of neurodegeneratieve (niet immuun-gemedieerde) ataxie?

 

Wat is effectiviteit van 4-aminopyridine bij mensen met SCA27B/FGF14 ataxie?

Aanbeveling

Bespreek de mogelijkheid tot een proefbehandeling met 4-aminopyridine (4-AP) bij symptomatische personen met SCA27b/FGF14-GAA ataxie, waarbij tenminste sprake is van (episodische):

  • balansproblemen,
  • visusklachten of
  • spraakproblemen,
  • en er geen contra-indicaties (nierfunctiestoornissen, hartritmestoornissen, epilepsie) bestaan.

Bespreek dat eerste studies wijzen op een positief effect bij een deel van de personen met ataxie, RCT’s ontbreken echter. Het betreft vooralsnogeen off-label indicatie betreft waarbij dit middel niet door alle verzekeraars wordt vergoed.

 

Informeer de persoon met ataxie over mogelijke bijwerkingen en vraag toestemming voor het off-label gebruik.

 

Indien besloten wordt tot een proefbehandeling, evalueer het effect na 4–6 weken op basis van vooraf gestelde patiëntgerichte doelen op bovengenoemde domeinen. Besluit op basis hiervan of de behandeling voortgezet wordt. Gezien puur symptomatisch effect is bij uitblijven van resultaat op de gestelde doelen voortzetting van behandeling niet zinvol.

 

Verricht voor de start van de behandeling een ECG en bepaal de nierfunctie.

 

Controleer de nierfunctie regelmatig (elke 6 maanden) tijdens de behandeling.

 

Overleg met cardioloog en of nefroloog indien er (lichte) nierfunctie- of hartritmestoornissen zijn.

Overwegingen

Waarom deze aanbeveling?

Uit de literatuur blijkt uit retrospectieve studies een mogelijk positief effect van 4-aminopyridine. Gezien de beperkte, reversibele bijwerkingen bij dit middel kan een proefbehandeling overwogen worden.

 

Eindoordeel:

Conditonele aanbeveling voor.

 

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

De bewijskracht voor positieve dan wel negatieve effecten van 4-AP is laag op basis van de beschikbare studies. Dit komt met name doordat de studies een kleine studiepopulatie omvatten, de studies niet gerandomiseerd en geblindeerd zijn en omdat de symptoomverbetering niet gestandaardiseerd is gemeten en resultaten niet structureel worden gepresenteerd. Desondanks zou 4-AP zou een positieve werking hebben op het verminderen van symptomen. Dit wordt gerapporteerd in 75% (Abou Chaar, 2024) en 84% (Wilke, 2023) van de personen met ataxie. De mogelijk gunstige effecten van 4-AP hebben onder andere invloed op balans, spraak, en verbeterde looppatroon. Ook verbetering van visuele symptomen kan mogelijk zijn bij behandeling met 4-AP. Over het algemeen wordt 4-aminopyridine (4-AP) beschouwd als een veilige behandeling voor SCA27b/FGF14-GAA ataxie (Abou Chaar, 2024). Daarnaast is er met dit (geregistreerde) medicijn ervaring opgedaan bij behandeling van multiple sclerose en andere vormen van episodische ataxie. Ook hier wordt 4-AP over het algemeen als veilig gezien met een beperkt bijwerkingenprofiel.

 

Ook uit nog ongepubliceerde data van een retrospectief groot Nederlands cohort met SCA27b/FGF14 personen werd een positief effect gevonden in ongeveer 50% van de personen die 4-AP hebben gebruikt of gebruiken.

 

Een kleiner deel van de personen (27%) rapporteerde een neutraal of negatief effect op de klachten. In dit cohort stopte ongeveer 16% van de SCA27b personen die 4-AP hadden gebruikt in verband met mogelijke bijwerkingen of uitblijven van effect. 

 

Mogelijk is het effect van 4-AP behandeling afhankelijk van het genetisch profiel van FGF14-GAA ataxie, waarbij het effect gunstiger lijkt voor personen met een GAA >250 expansie (Pellerin, 2024).

 

Op basis van de eerste ervaringen en studieresultaten, lijkt 4-AP al met al een effectieve symptomatische behandeling in een deel van de personen met SCA27b. Gezien de afwezigheid van andere medicamenteuze symptomatische behandelingen, is het voorschrijven van een behandeling met 4-AP te overwegen. Aangezien 4-AP nog niet standaard vergoed wordt zou het mogelijk aangeboden kunnen worden gedurende een korte proefperiode, waarbij een goede monitoring van effectiviteit als ook eventuele bijwerkingen plaats dient te vinden. Evaluatie van het effect op basis van een objectieve meting van de ernst van de ataxie (met bijv. de SARA score) is niet altijd toepasbaar, omdat effecten ook binnen andere domeinen merkbaar kunnen zijn. Het vooraf stellen van individuele patiëntgerichte doelen (“goalsetting”) en evaluatie op basis van deze doelen lijkt beter aan te sluiten.

 

Als termijn van de proefbehandeling kan 4-6 weken worden aangehouden. Contra-indicaties voor de start van 4-AP zijn nierfunctiestoornissen en hartritmestoornissen. In dat kader dient voor de start een ECG verricht te worden en de nierfunctie gecontroleerd te worden. Wees terughoudend bij (lichte) nierfunctiestoornissen. Controleer de nierfunctie ook gedurende de behandeling (bijvoorbeeld iedere 6 maanden). 

 

Kwaliteit van bewijs

Er is geen GRADE toegepast. De bewijskracht voor 4-AP in de behandeling van cerebellaire ataxie is dan ook niet duidelijk.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)

Gezien de afwezigheid van andere medicamenteuze symptomatische behandelingen zullen personen met ataxie waarschijnlijk geïnteresseerd zijn in een proefbehandeling, gezien de potentieel gunstige effecten en het beperkte bijwerkingenprofiel. Hierbij moet echter goed besproken worden dat het een off-label indicatie betreft en dat er monitoring van effecten en bijwerkingen plaatsvindt. Tevens dient een persoon zich bewust te zijn dat er (mogelijk) een eigen bijdrage nodig is voor het gebruik van 4-AP, aangezien het nog niet standaard vergoed wordt. Dit vormt een belangrijke beperkende factor, aangezien het structureel gebruik van dit medicijn daarmee niet voor alle personen financieel haalbaar zal zijn.

 

Kostenaspecten

Het voorschrijven van 4-AP levert voor een persoon extra kosten op aangezien het een middel is dat niet door alle zorgverzekeraars standaard vergoed wordt. De kosten bedragen ongeveer 8.50 euro per dag.

 

Vermindering van symptomen zou uiteindelijk echter kunnen leiden tot verbetering van kwaliteit van leven, en daardoor minder zorgkosten en maatschappelijke kosten (arbeidsverzuim, mantelzorg). Een goede inschatting hiervan is op dit moment echter lastig te geven.

 

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

De interventie leidt tot een mogelijke afname van gezondheidsgelijkheid want het medicijn wordt momenteel in wisselende mate vergoed door zorgverzekeraars. Doordat het een off-label indicatie betreft gaan verzekeraars hier wisselend mee om. Daardoor zal een deel van de personen waar dit middel aan wordt voorgeschreven een eigen bijdrage moeten betalen.  

 

Voor personen met een lagere socio-economische status zal deze eigen bijdrage een grotere impact hebben, danwel reden zijn om af te zien van de start van het medicijn. Vanuit het gelijkheidsprincipe is deze ongelijkheid erg onwenselijk en ethisch onjuist. Er dient snel meer bewijs te komen m.b.t. de effectiviteit van 4-AP. Dit zou gesprekken over vergoedingen met zorgverzekeraars makkelijker maken.

 

Aanvaardbaarheid

De interventie lijkt aanvaardbaar voor de betrokkenen. De ongelijkheid in vergoeding en daarmee het wel/ niet kunnen voorschrijven plaatst de medisch specialist echter wel voor een ethisch dilemma.

 

Duurzaamheid

Duurzaamheid is niet van beperkte invloed op de keuze tussen interventie of de controle behandeling omdat de productie van de medicijn waarschijnlijk niet fors zal toenemen gezien de relatief beperkte patiëntpopulatie.

 

Haalbaarheid

De werkgroep voorziet belemmeringen gezien bovengenoemde beperkingen in vergoeding bij het voorschrijven van 4-AP.

Onderbouwing

No disease-modifying drug treatment is available for patients with genetic or neurodegenerative ataxia. Currently, treatment is purely symptomatic and mainly relies on non-pharmacological intervention or on symptomatic drug treatment if specific non-ataxia signs are present. The effectiveness and risks of pharmacological treatment for the symptomatic treatment of (non-immune-mediated) ataxia are unknown.

Summary of Findings

Outcome

 

Study results and measurements

Absolute effect estimates

Certainty of the evidence (GRADE)

(Quality of evidence)

Conclusions

Ataxia severity (critical)

measured by SARA scores

 

Based on data from 152 participants from 2 observational studies.

Disease progression including ataxia severity was reported based on the SARA scores. However, studies did not provide specific data to assess 4-AP treatment response

(Abou Chaar, 2024; Wilke, 2023)

No GRADE1

No evidence was found regarding the effect of 4-AP on ataxia severity when compared with no treatment, placebo or care as usual.

Quality of life (critical)

 

No information on quality of life was available from included studies.

-

No GRADE

No evidence was found regarding the effect of 4-AP on quality of life when compared with no treatment, placebo or care as usual.

ADL functioning

(important) measured by FARS/FARS-FDS

Based on data from 9 participants from 1 observational study.

The effect of 4-AP treatment on disability based on the FARS disability stage was reported in nine patients (seven with the (GAA)≥250 allele, 2 with the (GAA)200-249 allele) showing up to 2 stages lower FARS stages while on 4-AP compared to off 4-AP.

(Pellerin, 2024)

No GRADE2

No evidence was found regarding the effect of 4-AP on ADL functioning when compared with no treatment, placebo or care as usual.

 

Symptom improvement (important) measured by patient-reported/clinician-reported improvement, SARA scores

 

Based on data from 118 participants from 3 observational studies.

A positive result on (subjective patient reports) symptom improvement on 4-AP was found in 75% (21/ 28 patients) and in 86% (6/7 patients)

(Abou Chaar, 2024) (Wilke, 2023)

 

One study reported treatment response for different strata:

Patients carrying a (GAA)≥250 or a (GAA)200-249 allele had a significantly greater clinician-reported (80%, 33/41 vs. 31%, 5/16; RR, 2.58; 95% CI, 1.23–5.41) and patient-reported (59%, 32/54 vs 11%, 2/19; RR, 5.63; 95% CI, 1.49–21.27) response rate to 4-AP treatment compared to patients carrying a (GAA)<200 allele.

(Pellerin, 2024)

No GRADE3

No evidence was found regarding the effect of 4-AP on symptom improvement when compared with no treatment, placebo or care as usual.

Adverse events (important)

 

No information on adverse events was available from included studies.

 

-

No GRADE

No evidence was found regarding the effect of 4-AP on adverse events when compared with no treatment, placebo or care as usual.

1. No grade was performed: 2 studies reported on SARA scores for the full cohort but did not specify SARA scores for patients treated with 4-AP specifically.

2. No grade was performed: 1 study presented ADL functioning data in a small number of (9) patients receiving 4-AP treatment yet stratified in 3 groups

3. No grade was performed: as the studies on overall symptom improvement presented heterogeneous data in a non-comparative way or data on which no effect measures could be reconstructed.

Description of studies

A total of 3 studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in table 2. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables (under the tab ‘Evidence tabellen’).

 

Abou Chaar (2024) performed a retrospective cohort study including 102 participants from 5 academic centers in the United States. Patients were included if they had genetically confirmed SCA27B or expressions of GAA-FGF14 ≥250 repeats. No further restrictions were used for age or clinical presentation. Patients with other common genetic causes of cerebellar ataxia were excluded. Phenotypic profile, symptom onset, overall survival, imaging findings, disease severity, pathological findings, and 4-aminopyridine (4-AP) treatment response were reported.

 

Pellerin (2024) performed a retrospective cohort study including 170 participants with idiopathic downbeat nystagmus (DBN). Patients were retrospectively enrolled between 2012 and 2020. Exclusion was based on: no DNA available for genetic screening, DBN was not confirmed during examination, another competing aetiology was found for DBN. The authors reported 4-AP treatment response, phenotype and disease progression. The latter included measures of severity of ataxia, quality of life, adverse events, symptom improvement and change in oculomotor function. Treatment response to 4-AP was reported based on an open-label real-world treatment response data and a small double-blind placebo-controlled clinical trial. For the open-label study 4-AP treatment was given as routine clinical care to 83 patients, stratified in 3 groups based on their GAA repeat length (i.e. ³ 250 GAA repeats, 200-249 GAA repeats and <200 GAA repeats). This measured the clinician reported responses (ocular motor signs and gait) and patient reported benefits in 57 (36 GAA ³ 250, 5 GAA 200-249 and 16 GAA <200) and 73 patients (49 GAA ³ 250, 5 GAA 200-249 and 19 GAA <200) respectively. And the placebo-controlled trial on 4-AP was performed in four patients.

 

Wilke (2023) conducted a multi-modal cohort study including 50 patients with genetically confirmed GAA-FGF14 expansions of ≥250 repeats. These patients were identified from a larger cohort after genetic screening. The authors reported on genetic profile and phenotyping, disease progression, neuropathology, serum neurofilament light levels, and 4-AP treatment effect. The 4-AP treatment effect was investigated in 7 of the 50 (14%) patients in a retrospective cohort analysis. Additionally, in three subjects a prospective n-of-1 treatment was used with an intra-individually controlled ON/OFF protocol also assessing the effects of 4-AP treatment. The latter reported ataxia severity, yet these results were not incorporated in our analysis.

 

Table 2. Characteristics of included studies

Study

Participants

Study design

Comparison

Study duration

Follow-up outcome assessment

Outcome measures

Comments

Risk of bias (per outcome measure)*

Abou Chaar, 2024

Baseline: 102

 

Age (mean, SD) at disease onset: 57 ± 12.5

 

Sex (male/female): 58/44

Retrospective cohort

Intervention: 4-aminopyridine or dalfampridine ER (28 patients)

Control: N/A

Median  follow-up:

2.8 (0.3–6) years

Not given

Disease severity by SARA scores

 

4-AP treatment response by patient reported subjective symptom improvement (no specific scale used)

Different scales used for disease severity and treatment response

HIGH

Pellerin, 2024

Baseline: 170

(GAA)≥250: 82

(GAA)200-249: 20

(GAA)<200: 68

 

Age (median, range) at disease onset:

(GAA)≥250: 67 (61.75-71.5)

(GAA)200-249: 72 (64-77.5)

(GAA)<200: 66 (54.75-75)

 

 

Sex (male):

(GAA)≥250: 44

(GAA)200-249: 11

(GAA)<200: 40

 

Retrospective cohort

Intervention**: 4-aminopyridine

Control: placebo-controlled

Enrolment between 2012 and 2020

Patients were routinely evaluated 1–3 months after initiating treatment with 4-AP

Disease progression by functional impairment (FARS)

 

4-AP treatment response by clinician-reported treatment response, FARS, symptom improvement and slow phase velocity (SPV) of DBN by video-oculography (degrees/second)

Conflict of interest, association with pharmaceutical industry/treatment trial on 4-AP in GAA-FGF14

HIGH

Wilke, 2023

Baseline: 50

 

Age (median, range) at disease onset: 60.0 (53.5-68.5)

 

Sex (female, %): 50%

 

Cohort

 

Intervention: 4-aminopyridine (7 patients + 3 external patients); ON/OFF protocol

Follow-up times spanning up to 7 years.

Follow-up for 4-AP treatment response was up to ca. 74 days

Disease progression by SARA scores and FARS-FDS

 

4-AP treatment response by SARA

 

Two authors reported competing interests from pharmaceutical companies

HIGH

*For further details, see risk of bias table in the appendix

** 4-AP treatment was investigated with two approaches: open-label and placebo-controlled

 

Results

1. SARA (severity) (critical)

Abou Chaar (2024) reported disease severity as SARA scores. Over a median follow-up of 2.8 (0.3–6) years, the mean SARA scores progressed from 8 (±5.5) at the first visit to 12 (±6.6) at the last visit. Of the included patients, 28 (27%) received 4-AP treatment. The change in SARA scores from 8 to 12 indicate an increase in disease severity during the course of the follow-up. These findings were based on general disease progression/ worsening but weren’t specifically related to 4-AP treatment.

 

Wilke (2023) described SARA scores to investigate the contribution of ataxia domains to GAA-FGF14 ataxia severity. They reported gait and stance ataxia, as well as lower-limb ataxia, to be drivers of overall severity in GAA-FGF14 ataxia. Sitting and speech disturbances were less common. They did not specify SARA scores for 10 patients treated with 4-AP.

 

Additionally, they also investigated disease progression based on SARA scores. Disease progression was considered slow as indicated by SARA scores. The gait and stance domains correlated with disease duration. The SARA scores remained within moderate levels, with a maximum of 18 points, even in subject with >20 years of disease duration. Thus indicating moderate level of disease severity in GAA-FGF14 ataxia. Disease progression based on SARA scores was not available for patients on 4-AP treatment.

 

Pellerin (2024) reported on severity of ataxia and cerebellar signs and disease progression for the different GAA strata. But didn’t report on the SARA specifically, neither did they report on the severity of ataxia specifically related to 4-AP treatment responses.

 

2. Quality of life (critical)

None of the included studies reported on the quality of life in patients with FGF14 ataxia (SCA27B), either in the general study population or specifically related to treatment response in patients treated with 4-AP.

 

3. FARS (ADL functioning) (important)

Two studies reported on ADL functioning as measured with the FARS. They both used this scale in a different context. The study of Pellerin (2024) assessed disease progression and Wilkes (2023) focused on functional impairment.

 

Pellerin (2024) reported disease progression using the FARS (Friedreich Ataxia Rating Scale). For the general cohort: the median FARS score at the last examination was 3 (IQR. 2 – 3), indicating mild disability. Progression was considered slow based on longitudinal data of 40 patients, with an individual increase of 0.10 FARS stage per year of disability. There was no association between FARS stage and disease duration.

 

The authors investigated the effect of 4-AP treatment on disability on and off treatment (based on the FARS disability stages) and found for nine patients (seven with the (GAA)≥250 allele, 2 with the (GAA)200-249 allele), that FARS stages were lower by up to 2 stages while on 4-AP compared to off 4-AP.

 

Functional impairment was described by Wilke (2023), and was shown to increase relatively slowly with disease duration. These findings were supported by a positive association of the FARS-FDS disease stage with disease duration. Functional impairment was not investigated specifically in the 4-AP group.

 

4. Symptom improvement (important)

Abou Chaar (2024) investigated the effect of 4-AP or dalfampridine ER in GAA FGF 14 (SCA-27B) patients in a retrospective/ prospective manner (depending on the institution) in 28 patients. Response were defined as a subjective symptom improvement reported by the patients that sustained for over 1 week. They found that treatment with 4-AP or dalfampridine ER resulted in positive results in twenty one patients (75%), based on subjective patient reports of symptom improvement. 

 

The positive results were mainly in terms of improved balance, speech, diplopia, limb coordination, and frequency and intensity of episodes. Two patients (7%) treated with 4-AP reported worsening of symptoms (imbalance and vertigo) for which drug use was discontinued. The treatment mainly increased imbalance and vertigo. Five patients (18%) reported no effect after at least 2 months of treatment.

 

Pellerin (2024) reported 4-AP treatment response (before and 1 to 3 months after treatment initiation), stratified by GAA-FGF 14 genotype from the open-label real world treatment response data:

 

For the (GAA)≥250 group, clinician reports were available for 29 of 36 patients (81%). These reports described improvement of ocular motor signs in 24 patients (83%), and improvements in gait in 14 patients (48%) on 4-AP treatment.

 

The patient-reported benefit was recorded in 29 of 49 patients in the (GAA)≥250 group (59%), with improved visual symptoms in 14 patients (48%) and improved gait in 17 patients (59%) on 4-AP treatment.

 

For the (GAA)200-249 group, clinician reports were available for 4 of 5 patients (80%). These reports described improvement of ocular motor signs in 2 patients (40%), and improvements in gait in 3 patients (60%) on 4-AP treatment. For the (GAA)200-249 group, the patients-reported benefit was recorded for 3 of 5 patients (60%), with improved visual symptoms in 2 patients (40%) and improved gait in 2 patients (40%) on 4-AP treatment.

 

For the (GAA)<200 group, clinician reports were available for 5 of 16 patients (31%). These reports described improvement of ocular motor signs in 3 patients (60%), and improvements in gait in 2 patients (40%) on 4-AP treatment. For the (GAA)<200 group, the patients-reported benefit was recorded for 2 of 19 patients (11%), with improved visual symptoms in 1 patient (50%) and improved gait in 1 patient (50%) on 4-AP treatment.

 

Patients carrying a (GAA)≥250 or a (GAA)200-249 allele had a significantly greater clinician-reported (80%, 33/41 vs. 31%, 5/16; RR, 2.58; 95% CI, 1.23–5.41; Fisher’s exact test p = 0.0011) and patient-reported (59%, 32/54 vs 11%, 2/19; RR, 5.63; 95% CI, 1.49–21.27; Fisher’s exact test p = 0.00033) response rate to 4-AP treatment compared to patients carrying a (GAA) <200 allele.

 

Furthermore, they reported the results from a double-blind placebo-controlled clinical trial on 4-AP in four patients. Genotype was not known until after the trial, which showed all four patients were (GAA)≥250 allele positive. Video-oculography data was available for these patients from a previous double-blind trial. Slow phase velocity (SPV) decreased under treatment with 4-AP, but not with placebo. This study however didn’t report on the improvement on other symptoms.

 

Wilke (2023) reported 7 patients that received 4-AP treatment. A treatment effect relevant for daily living was reported by six patients (86%). These data were collected retrospectively. Additionally, the authors performed a series of prospective n-of-1 experiments in three patients. During ON-periods, where patients were taking the drugs, reduction of symptomatic time per day was documented by the patients. Frequency of days with severe symptoms was also reduced in all three patients along with a reduction in objective SARA scores. During the OFF-periods, these beneficial effects disappeared in all three patients.

 

5. Adverse events (important)

Adverse events were not systematically measured in included studies.

 

Abou Chaar reported cessation of drug use due to worsening of symptoms in 2 patients and 1 report of heartburn but stated that most patients tolerated the 4-AP treatment well without side effects. And Wilke (2023) reported no major AEs and stated an acceptable tolerability and minimal side effects.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question(s):

What are the benefits and risks of 4-aminopyridin compared to no intervention on the severity of (ataxia) symptoms for patients with FGF14 ataxia (SCA27B)?

 

Table 1. PICO

Patients Patients with FGF14 ataxia (SCA27B)
Intervention 4-aminopyridin (Fampridine, Fampyra)
Control No intervention (I) /care as usual placebo
Outcomes Severity Ataxia (SARA), Quality of life, ADL functioning (PROM-ataxia), adverse events, symptom improvement
Other selection criteria Study design: systematic reviews, randomized controlled trials and observational studies

Relevant outcome measures

The guideline panel considered Severity Ataxia (SARA) and quality of life as a critical outcome measure for decision making; and ADL functioning (PROM-ataxia), adverse events, and symptom improvement as an important outcome measure for decision making.

 

A priori, the guideline panel did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

 

The guideline panel defined following differences as a minimal clinically (patient) important:

  • Severity Ataxia (SARA): difference of 1.0 (or 1.1) between group and 2.0 within group.
  • Quality of life: a change of 7 (to 10) points on the EQ-VAS or 5 (3-10) points on the SF36 (sub) scales.
  • Activities of Daily Living:
    • FARS: a 1 (to 2) point change on this scale.
  • Adverse events: 0.91>RR>1.1 for adverse events.
  • Symptom improvement: a change of at least 1-(to 2) point on the Numerical Rating Scale or Patient Global Impression of Change both assessing patient reported improvements, or a 2 (to 6) point change in PROMIS scale on fatigue/ mobility, cognition.
  • All other outcome scales: 25% (0.8 ≥ RR ≥ 1.25) for dichotomous outcomes, 0.5 SD for continuous outcomes and standardized mean difference (0.5 ≥ SMD ≥ 0.5) as minimal clinically (patient) important differences.

Search and select (Methods)

A systematic literature search was performed by a medical information specialist using the following bibliographic databases: Embase.com and Ovid/Medline all. Both databases were searched from 2005 to April 15, 2025 for systematic reviews, RCTs and observational studies. Systematic searches were completed using a combination of controlled vocabulary and natural language keywords. The overall search strategy was derived from the following primary search concepts: (1) cerebellar ataxia; (2) 4-aminopyridin. Duplicates were removed using EndNote software. After deduplication a total of 136 records were imported for title/abstract screening.

 

Initially, 18 studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 15 studies were excluded (see the exclusion table under the tab ‘Evidence tabellen’), and 3 studies were included.

 

An additional search strategy was derived on the following primary search concepts: (1) cerebellar ataxia; (2) any pharmacological intervention (no 4-aminopyridin). This resulted in 856 records. These were screened with the aim of providing a complete overview on pharmacological interventions in SCA27B for inclusion in the ‘Overwegingen’. Of these 3 were included.

  1. Abou Chaar W, Eranki AN, Stevens HA, Watson SL, Wong DY, Avila VS, Delfeld M, Gary AJ, Tawde S, Triebold M, Cherchi M, Xie T, Lockhart PJ, Bahlo M, Pellerin D, Dicaire MJ, Danzi M, Zuchner S, Brais BC, Perlman S, Burmeister M, Paulson H, Srinivasan S, Schut L, Bower M, Bushara K, Liao C, Shakkottai VG, Collins J, Clark HB, Das S, Fogel BL, Gomez CM. Clinical, Radiological and Pathological Features of a Large American Cohort of Spinocerebellar Ataxia (SCA27B). Ann Neurol. 2024 Dec;96(6):1092-1103. doi: 10.1002/ana.27060. Epub 2024 Sep 12. PMID: 39263992; PMCID: PMC11563892.
  2. Pellerin D, Heindl F, Wilke C, Danzi MC, Traschütz A, Ashton C, Dicaire MJ, Cuillerier A, Del Gobbo G, Boycott KM, Claassen J, Rujescu D, Hartmann AM, Zuchner S, Brais B, Strupp M, Synofzik M. GAA-FGF14 disease: defining its frequency, molecular basis, and 4-aminopyridine response in a large downbeat nystagmus cohort. EBioMedicine. 2024 Apr;102:105076. doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105076. Epub 2024 Mar 19. PMID: 38507876; PMCID: PMC10960126.
  3. Wilke C, Pellerin D, Mengel D, Traschütz A, Danzi MC, Dicaire MJ, Neumann M, Lerche H, Bender B, Houlden H; RFC1 study group; Züchner S, Schöls L, Brais B, Synofzik M. GAA-FGF14 ataxia (SCA27B): phenotypic profile, natural history progression and 4-aminopyridine treatment response. Brain. 2023 Oct 3;146(10):4144-4157. doi: 10.1093/brain/awad157. PMID: 37165652.

Risk of Bias tables

Author, year

Selection of participants

 

Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?

 

 

 

Exposure

 

 

Can we be confident in the assessment of exposure?

 

 

 

 

 

 

 

Outcome of interest

 

Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?

 

 

 

 

Confounding-assessment

 

Can we be confident in the assessment of confounding factors? 

 

Confounding-analysis

 

Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?

Assessment of outcome

 

Can we be confident in the assessment of outcome?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Follow up

 

 

Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?

 

 

 

 

Co-interventions

 

 

Were co-interventions similar between groups?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Overall Risk of bias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abou Chaar (2024)

Probably yes

 

Reason: participants selected consecutively, additional patients from other centers were included as well.

Probably no

 

Reason: subjective patient-reported improvement of symptoms (4-AP treatment).

Definitely no

 

Reason: no information was given on previous status of treated patients (4-AP treatment).

Probably no

 

Reason: confounding factors are not mentioned.

Definitely no

 

Reason: no statistical analysis for confounding variables was performed.

Definitely no

 

Reason: no standardized scale/measurements were used, no comparison between control and exposed group.

Definitely no

 

Reason: limited information on follow-up, especially in the context of 4-AP treatment.

 

Definitely yes

 

Reason: no co-interventions.

HIGH

Pellerin (2024)

Probably yes

 

Reason: participants selected consecutively.

Probably no

 

Reason: patient-reported and clinician-reported outcomes, washout period needed

Definitely no

 

Reason: no information was given on previous status of treated patients (4-AP treatment).

Probably no

 

Reason: confounding factors are not mentioned.

Definitely no

 

Reason: no statistical analysis for confounding variables was performed.

Definitely no

 

Reason: no standardized scale/measurements were used

Definitely no

 

Reason: limited information on follow-up, especially in the context of 4-AP treatment.

 

Definitely yes

 

Reason: no co-interventions.

HIGH

Wilke (2023)

Probably yes

 

Reason: participants selected consecutively.

Probably no

 

Reason: patient-reported outcomes, low number of participants.

Definitely no

 

Reason: no information was given on previous status of treated patients (4-AP treatment).

Probably no

 

Reason: confounding factors are not mentioned.

Definitely no

 

Reason: no statistical analysis for confounding variables was performed.

Definitely no

 

Reason: a standardized scale was not used for all patients.

Definitely no

 

Reason: limited information on follow-up, especially in the context of 4-AP treatment.

 

Definitely yes

 

Reason: no co-interventions.

HIGH

Table of excluded studies

Reference

Reason for exclusion

Pellerin D, Heindl F, Wilke C, Danzi MC, Traschütz A, Ashton C, Dicaire MJ, Cuillerier A, Del Gobbo G, Boycott KM, Claassen J, Rujescu D, Hartmann AM, Zuchner S, Brais B, Strupp M, Synofzik M. Intronic FGF14 GAA repeat expansions are a common cause of downbeat nystagmus syndromes: frequency, phenotypic profile, and 4-aminopyridine treatment response. medRxiv [Preprint]. 2023 Aug 5:2023.07.30.23293380. doi: 10.1101/2023.07.30.23293380. Update in: EBioMedicine. 2024 Apr;102:105076. doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105076. PMID: 37577458; PMCID: PMC10418564.

Describes exactly the same population and outcomes as study Pellerin (2024) (which is included)

Strupp M, Kalla R, Claassen J, Adrion C, Mansmann U, Klopstock T, Freilinger T, Neugebauer H, Spiegel R, Dichgans M, Lehmann-Horn F, Jurkat-Rott K, Brandt T, Jen JC, Jahn K. A randomized trial of 4-aminopyridine in EA2 and related familial episodic ataxias. Neurology. 2011 Jul 19;77(3):269-75. doi: 10.1212/WNL.0b013e318225ab07. Epub 2011 Jul 6. PMID: 21734179; PMCID: PMC3136055.

Wrong population (EA2 ipv FGF14)

Ashton C, Indelicato E, Pellerin D, Clément G, Danzi MC, Dicaire MJ, Bonnet C, Houlden H, Züchner S, Synofzik M, Lamont PJ, Renaud M, Boesch S, Brais B. Spinocerebellar ataxia 27B: episodic symptoms and acetazolamide response in 34 patients. Brain Commun. 2023 Sep 10;5(5):fcad239. doi: 10.1093/braincomms/fcad239. PMID: 37705681; PMCID: PMC10495284.

wrong intervention (acetazoalmide)

Leussink VI, Montalban X, Hartung HP. Restoring Axonal Function with 4-Aminopyridine: Clinical Efficacy in Multiple Sclerosis and Beyond. CNS Drugs. 2018 Jul;32(7):637-651. doi: 10.1007/s40263-018-0536-2. PMID: 29992409.

Wrong design (narrative review), wrong population (several EA2/DNB; not specifically FGF14/SCA27b)

Feil K, Bremova T, Muth C, Schniepp R, Teufel J, Strupp M. Update on the Pharmacotherapy of Cerebellar Ataxia and Nystagmus. Cerebellum. 2016 Feb;15(1):38-42. doi: 10.1007/s12311-015-0733-1. PMID: 26519380.

Wrong design (narrative review), wrong population (several EA2/DNB; not specifically FGF14/SCA27b)

Sedehizadeh S, Keogh M, Maddison P. The use of aminopyridines in neurological disorders. Clin Neuropharmacol. 2012 Jul-Aug;35(4):191-200. doi: 10.1097/WNF.0b013e31825a68c5. PMID: 22805230.

Wrong design (narrative review), wrong population (several EA2/DNB; not specifically FGF14/SCA27b)

Yap KH, Azmin S, Che Hamzah J, Ahmad N, van de Warrenburg B, Mohamed Ibrahim N. Pharmacological and non-pharmacological management of spinocerebellar ataxia: A systematic review. J Neurol. 2022 May;269(5):2315-2337. doi: 10.1007/s00415-021-10874-2. Epub 2021 Nov 6. PMID: 34743220.

Wrong intervention (no 4-AP), wrong population (no SCA27B)

Ilg W, Bastian AJ, Boesch S, Burciu RG, Celnik P, Claaßen J, Feil K, Kalla R, Miyai I, Nachbauer W, Schöls L, Strupp M, Synofzik M, Teufel J, Timmann D. Consensus paper: management of degenerative cerebellar disorders. Cerebellum. 2014 Apr;13(2):248-68. doi: 10.1007/s12311-013-0531-6. PMID: 24222635; PMCID: PMC4344126.

Wrong design (consensus based guideline), wrong population (EA2/DNB; not specifically FGF14/SCA27b)

Zesiewicz TA, Wilmot G, Kuo SH, Perlman S, Greenstein PE, Ying SH, Ashizawa T, Subramony SH, Schmahmann JD, Figueroa KP, Mizusawa H, Schöls L, Shaw JD, Dubinsky RM, Armstrong MJ, Gronseth GS, Sullivan KL. Comprehensive systematic review summary: Treatment of cerebellar motor dysfunction and ataxia [RETIRED]: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2018 Mar 6;90(10):464-471. doi: 10.1212/WNL.0000000000005055. Epub 2018 Feb 9. PMID: 29440566; PMCID: PMC5863491.        

Wrong population (EA2 not FGF14; no 4-AP described for SCA27b)

 

 

 

 

                     

Kalla R, Glasauer S, Büttner U, Brandt T, Strupp M. 4-aminopyridine restores vertical and horizontal neural integrator function in downbeat nystagmus. Brain. 2007 Sep;130(Pt 9):2441-51. doi: 10.1093/brain/awm172. Epub 2007 Jul 29. PMID: 17664175.

Wrong outcome (nystagmus related: reduction in gaze evoked ocular drift velocities) no SCA27B

Kalla R, Spiegel R, Claassen J, Bardins S, Hahn A, Schneider E, Rettinger N, Glasauer S, Brandt T, Strupp M. Comparison of 10-mg doses of 4-aminopyridine and 3,4-diaminopyridine for the treatment of downbeat nystagmus. J Neuroophthalmol. 2011 Dec;31(4):320-5. doi: 10.1097/WNO.0b013e3182258086. PMID: 21734596.

Wrong outcome (nystagmus related: reduction in gaze evoked ocular drift velocities) no SCA27B

Kalla R, Strupp M. Aminopyridines and Acetyl-DL-leucine: New Therapies in Cerebellar Disorders. Curr Neuropharmacol. 2019;17(1):7-13. doi: 10.2174/1570159X16666180905093535. PMID: 30182858; PMCID: PMC6341500.

Wrong design (narrative review) not specifically FGF14/SCA27b

Kwei KT, Kuo SH. An Overview of the Current State and the Future of Ataxia Treatments. Neurol Clin. 2020 May;38(2):449-467. doi: 10.1016/j.ncl.2020.01.008. Epub 2020 Feb 27. PMID: 32279720; PMCID: PMC7220524.

Wrong design (narrative review) not specifically FGF14/SCA27b

Pellerin D, Danzi MC, Renaud M, Houlden H, Synofzik M, Zuchner S, Brais B. Spinocerebellar ataxia 27B: A novel, frequent and potentially treatable ataxia. Clin Transl Med. 2024 Jan;14(1):e1504. doi: 10.1002/ctm2.1504. PMID: 38279833; PMCID: PMC10819088.

Wrong design (narrative review), wrong outcome

 

 

Strupp M, Teufel J, Zwergal A, Schniepp R, Khodakhah K, Feil K. Aminopyridines for the treatment of neurologic disorders. Neurol Clin Pract. 2017 Feb;7(1):65-76. doi: 10.1212/CPJ.0000000000000321. PMID: 28243504; PMCID: PMC5310209.

Wrong design (narrative review), wrong population (several EA2/DNB; not specifically FGF14/SCA27b)

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum  : 23-09-2026

Beoordeeld op geldigheid  : 23-09-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Geautoriseerd door:
  • Ataxie Vereniging Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen

Algemene gegevens

De herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2024 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor volwassenen met cerebellaire ataxie.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. B.P.C. (Bart) van de Warrenburg, Neuroloog, werkzaam bij het Radboudumc, NVN (voorzitter)
  • Drs. J.J. (Jeroen) de Vries, Neuroloog, werkzaam bij het UMC Groningen en het Universitair Centrum Ouderengeneeskunde, NVN
  • Dr. M.J.(Maarten) Titualaer, Neuroloog, werkzaam bij het ErasmusMC Rotterdam, NVN
  • Drs. J. (Judith) van Gaalen, Neuroloog, werkzaam bij Rijnstate en Radboudumc, NVN
  • Drs. T.H. (Teije) van Prooije, werkzaam bij het Radboudumc, NVN
  • Dr. L.I. (Lennard) Boon, AIOS-neurologie, werkzaam bij het Amsterdam UMC, NVN
  • Dr. H.J.R. (Hanneke) Duijnhoven, Revalidatiearts, werkzaam bij het Radboudumc, VRA
  • Dr. J. (Jetty) van Meeteren, Revalidatiearts, werkzaam bij het ErasmusMC Rijndam, VRA
  • Drs. M (Meyke) Schouten, Klinisch geneticus, werkzaam bij het Radboudumc Nijmegen, VKGN
  • Dr. L. (Laura) Donker Kaat, Klinisch geneticus, werkzaam bij het ErasmusMC Rotterdam, VKGN
  • Dr. E.J. (Erik-Jan) Kamsteeg, Laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam bij het Radboudumc, VKGL
  • Drs. J. (Jolien) Visser, Vertegenwoordiger wetenschapscommissie, Ataxie Vereniging Nederland

Met ondersteuning van

  • Dr. M. (Merel) Wassenaar, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. I.J. (Ilse) Blokland, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. A. (Astrid) Dorhout, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. D.A.M. (Danique) Middelhuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • A. (Alies) Oost, informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten via secretariaat@kennisinstituut.nl.

 

Gemelde (neven)functies en belangen werkgroep

Naam

Hoofdfunctie

Nevenwerkzaamheden

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Extern gefinancierd onderzoek

Intellectuele belangen en reputatie

Overige belangen

Datum

Restrictie

Bart van de Warrenburg (voorzitter)

Neuroloog Radboudumc

Onbezoldigd:

Medisch Adviseur Ataxievereniging

Medisch Adviseur Spierziekten Nederland

Voorzitter MDS Ataxia Study Group

Board member ERN-RND

Member Scientific Advisory Board Cure Rare Disease

Member Ataxia Global initiative (AGI)

Voorzitter Advisory Committee Therapeutics (ACT) Ataxia (deel AGI)

 

Consultancy (betaald aan Radboudumc) voor Biogen, Vico, Servier, Biohaven Pharmaceuticals

 Geen

Geen

Ja

ZonMw; Projecten SCA1, VIMP-project, ACT-MD project, projectleider Ja

Hersenstichting;Projecten drug repurposing CACNA1A, SCA7, cerebellaire tDCS, projectleider Ja

Vico Therapeutics; Klinische trials AON,projectleider Klinische trials AON

FARA; Projecten rond Friedreich, projectleider Ja

Servier; ESMI/SCA3 project, projectleider Nee

 Het betreft hier een richtlijn die voor een deel gaat over een groep zeldzame aandoening (de erfelijke ataxieën) waarvoor ik wel een KOL ben / boegbeeldfunctie heb

 Geen

 02-10-2024

Geen restricties

Erik-Jan Kamsteeg

Laboratoriumspecialist klinische genetica

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

01-08-2024

Geen restricties

Meyke Schouten

Klinisch geneticus, Radboudumc, Nijmegen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

19-09-2024

Geen restricties

Jetty van Meeteren

Revalidatiearts

 Rijndam, locatie Erasmus MC

Voorzitter Medische adviesraad ataxievereniging (niet betaald)

 Medisch advies commissie MSVN (niet betaald)

Geen

Geen

Geen

Positief effect voor voorzitter MAR ataxievereniging

Geen

19-09-2024

Geen restricties

Laura Donker Kaat

Klinisch geneticus bij Erasmus MC Rotterdam

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

02-10-2024

Geen restricties

Jeroen de vries

UMC Groningen - Afdeling Neurologie - Neuroloog 0,5 fte (betaald)

 UMC Groningen - Afdeling Interne Geneeskunde/ Universitair Centrum Ouderengeneeskunde - Neuroloog 0,5 fte (betaald)

RvC-lid Goedemorgen (Zorghuis voor mensen met dementie) (betaald)

Adviesraad Biogen (tweemaal sessie) maar alle gelden zijn naar de algemene rekening van de afdeling Neurologie van het UMC Groningen gegaan, zodat ik er geen persoonlijk gewin uithaal ook niet qua onderzoek.

Geen

Geen

Het Expertisecentrum Bewegingsstoornissen Groningen van het UMC Groningen kan baat hebben door bestendiging van lokaal aanwezige expertise.

Persoonlijk baten kunnen zijn de betrokkenheid bij patiëntenorganisatie.

Geen

02-10-2024

Geen restricties

Judith van Gaalen

Neuroloog Rijnstate 0.8 fte

 Neuroloog Radboudumc 0.08 fte

Diagnosewerkgroep Friedreich Ataxie Vereniging Spierziekten Nederland.

 Redacteur Nervus

 Medisch adviseur diagnose werkgroep Friedreich Ataxie VSN - onbetaald

 Redacteur Nervus - honorarium

 Eenmalige deelname adviesraad Biogen tav nieuw Friedreich medicijn - Consultancy.

Geen

Geen

 FARA - Friedreich

Geen

Geen

14-10-2024

Geen restricties

Lennard Boon

AIOS-neurologie, Amsterdam UMC

Geen.

Geen.

Geen

Geen

Geen

Geen

07-10-2024

Geen restricties

Teije van Prooije

AIOS-neurologie, Radboudumc

Promovendus onderzoeksgroep zeldzame erfelijke bewegingstoornissen, afdeling Neurologie, Radboudumc

Geen

Geen

grant van ZonMw- Natuurlijke beloop studie bij SCA1-geen projectleider

Geen

Geen

14-10-2024

Geen restricties

Jolien Visser

Vertegenwoordiger wetenschapscommissie van de Ataxie Vereniging Nederland

Fysiotherapeut en patiënt

Geen

Geen

Geen

Geen

Geen

23-10-2024

Geen restricties

Hanneke van Duijnhoven

Revalidatiearts Radboudumc

Medisch adviseur diagnosegebonden werkgroep Friedreichse Ataxie van Spierziekte Nederland - onbetaald

 Lid werkgroep neurorevalidatie VRA - onbetaald

Docent scholing gespecialiseerde paramedische eerstelijnszorg voor mensen met ataxie – betaald aan werkgever

Expert advies Skyclarys op basis van consultancy  - betaald aan mijn werkgever

Geen

Geen

Geen

hoofd multidisciplinaire polikliniek revalidatie binnen Radboudumc expertisecentrum voor zeldzame en erfelijke bewegingsstoornissen waaronder cerebellaire ataxie en friedreichse ataxie

Geen

12-11-2024

Geen restricties

Maarten Titulaer

Neuroloog, Erasmus MC Rotterdam

- vice-voorzitter Hoofdredactieraad TNN (tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie)

 - editorial board Neurology Neuroimmunology & Neurinflammation (onbezoldigd)

 - lid medische adviesraad ItsME (patientenorganisatie, charity, onbezoldigd)

 - lid medische adviesraad Encephalitis International (patientenorganisatie, charity, onbezoldigd)

 - lid medisch-wtenschappelijke adviesraad Autoimmune Encephalitis Alliance (patientenorganisatie, charity, onbezoldigd)

 - schrijver artikel UpToDate (royalties)

 - consultant Guidepoint Global LLC (kan gevraagd worden voor consulten met een initieel onbekende partner, ataxie niet genoemd als expertise; al enkele jaren geen consult meer via hun uitgevoerd, ondanks meerdere uitnodigingen)

Consultancy voor opstarten trials in autoimmuun encefalitis (gelden betaald aan onderzoeksrekening Erasmus MC, niet persoonlijk):

 - AmGEN (anti-CD19 therapie)

 - UCB (FcRN blokkers)

 - ArgenX (FcRn blokkers; PROSE-vragenlijst)

Geen

ZonMW;ACT MD (autoimmuniteit en ataxie);PL nee

 ZonMW (2x)UltraAIE: single cell in AIE; PARADE-VIMP: antistoffen in (snelprogressieve) dementie;PL Ja

 EpilepsieNL & CSL Behring;AMICE: IVIg Dioraphte; PROMISE;PROMISE: patient-gerapporteerde uitkomsten in AIE; PL Ja

 NIH/NINDS/Univ of Utah; ExTINGUISH: fase 2b RCT Inebilizumab in NMDAR encephalitis;PJ Ja

- copyright PROSE, patient reported outcome measure voor autoimmuun encefalitis, niet gericht op ataxie

 - patent over KCTD8/12/16 antistoffen icm GABAbR antistoffen ("filed a patent for methods for typing neurologic disorders and cancer, and devices for use therein"); potentieel profit zou zijn geweest voor Erasmus MC, maar niet verlengd.

verricht antineuronale antistoftesten die niet commercieel beschikbaar of gevalideerd zijn voor diagnostiek van patienten in Nederland; de vergoeding vanuit de diagnostiek wordt gebruikt voor de antistoftesten en de tijd en inzet van analisten en raters (geen winstoogmerk, noch winst). Dit betreft ook antistoffen die voor ataxie relevant kunnen zijn.

22-01-2025

Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

De werkgroep besteedde aandacht aan het patiëntenperspectief door de Ataxie Vereniging Nederland uit te nodigen voor de schriftelijke knelpuntenanalyse en een patiëntvertegenwoordiger namens Ataxie Vereniging Nederland was betrokken bij de ontwikkeling van de modules. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Ataxie Vereniging Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule voerde de werkgroep conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uit om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema bij Werkwijze).

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Medicatie bij niet-immuungemedieerde ataxie

Geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven.

Werkwijze

Voor meer details over de gebruikte richtlijnmethodologie verwijzen wij u naar de Werkwijze. Relevante informatie voor de herziening van deze richtlijn is hieronder weergegeven.

Zoekverantwoording

Algemene informatie

A systematic literature search was performed by a medical information specialist using the following bibliographic databases: Embase.com and Ovid/Medline all. Both databases were searched from 2005 to April 15, 2025 for systematic reviews, RCTs and observational studies. Systematic searches were completed using a combination of controlled vocabulary and natural language keywords. The overall search strategy was derived from the following primary search concepts: (1) cerebellar ataxia; (2) 4-aminopyridin/ other pharmacological intervention. Duplicates were removed using EndNote software. After deduplication a total of 136 records were imported for title/abstract screening.

Zoekstrategie

Embase.com

No.

Query

Results

#1

'cerebellar ataxia'/de OR 'ataxia telangiectasia'/exp OR 'ataxia-telangiectasia-like disorder'/exp OR 'boucher neuhauser syndrome'/exp OR 'canvas syndrome'/exp OR 'friedreich ataxia'/exp OR 'hereditary ataxia'/exp OR 'marinesco sjogren syndrome'/exp OR 'multiple system atrophy cerebellar type'/exp OR 'refsum disease'/exp OR 'ataxic gait'/exp OR 'machado joseph disease'/exp OR 'narp syndrome'/exp OR 'olivopontocerebellar atrophy'/exp OR 'spinocerebellar degeneration'/exp OR 'cerebellum degeneration'/exp OR 'cerebellum atrophy'/exp OR 'sporadic ataxia'/exp OR ((ataxia* NEAR/4 (cerebell* OR cerebral OR spinocerebell* OR 'spino cerebell*' OR spinocerebral* OR 'spino cerebral*' OR friedreich* OR friedrich* OR fgf* OR sporadic OR hereditary OR inherited OR congenital* OR familial OR degenerative OR genetic OR neurodegenerative OR 'non immune' OR autosomal OR msa OR telangiectatica OR teleangiectasia OR telangiectasia)):ti,ab,kw) OR ((spinal NEAR/2 ataxia*):ti,ab,kw) OR heredataxia*:ti,ab,kw OR heredoataxia*:ti,ab,kw OR (((spinocerebell* OR cerebell*) NEAR/3 (atroph* OR degeneration* OR msa)):ti,ab,kw) OR 'msa c':ti,ab,kw OR (((canvas OR cabv) NEAR/2 syndrome*):ti,ab,kw) OR (((machado OR joseph OR azorean OR dejerine OR refsum* OR narp) NEAR/2 (disease* OR syndrome*)):ti,ab,kw) OR (((olivopontocerebell* OR 'olivo ponto cerebell*' OR olivocerebell* OR 'olivo cerebell*') NEAR/3 (atroph* OR degenerat*)):ti,ab,kw) OR 'bar syndrome*':ti,ab,kw OR (('boucher neuhauser' NEAR/3 syndrome*):ti,ab,kw) OR ((marinesco NEAR/2 (sjoegren OR sjogren)):ti,ab,kw) OR iloca:ti,ab,kw OR sloca:ti,ab,kw OR fxtas:ti,ab,kw OR (('fragile x' NEAR/3 (tremor* OR ataxia*)):ti,ab,kw)

59475

#2

'fampridine'/exp OR 'acetazolamide'/exp OR 'amifampridine'/exp OR '4 aminopyridin*':ti,ab,kw OR 'ampyra':ti,ab,kw OR 'dalfampridin*':ti,ab,kw OR 'fampridin*':ti,ab,kw OR 'fampyra':ti,ab,kw OR 'acetazolamid*':ti,ab,kw OR '4 ap':ti,ab,kw OR amifampridin*:ti,ab,kw OR '3 4 diaminopyridin*':ti,ab,kw OR firdaps*:ti,ab,kw

38595

#3

#1 AND #2 NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp) NOT (('adolescent'/exp OR 'child'/exp OR adolescent*:ti,ab,kw OR child*:ti,ab,kw OR schoolchild*:ti,ab,kw OR infant*:ti,ab,kw OR girl*:ti,ab,kw OR boy*:ti,ab,kw OR teen:ti,ab,kw OR teens:ti,ab,kw OR teenager*:ti,ab,kw OR youth*:ti,ab,kw OR pediatr*:ti,ab,kw OR paediatr*:ti,ab,kw OR puber*:ti,ab,kw) NOT ('adult'/exp OR 'aged'/exp OR 'middle aged'/exp OR adult*:ti,ab,kw OR man:ti,ab,kw OR men:ti,ab,kw OR woman:ti,ab,kw OR women:ti,ab,kw))

398

#4

#3 AND [2005-2025]/py

301

#5

'meta analysis'/exp OR 'systematic review'/exp OR 'scoping review'/exp OR 'rapid review'/exp OR 'umbrella review'/exp OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR 'network meta-analysis'/exp OR 'networkmeta analy*':ti,ab,kw OR 'networkmetaanaly*':ti,ab,kw OR metaanaly*:ti,ab,kw OR 'meta analy*':ti,ab,kw OR metanaly*:ti,ab,kw OR prisma:ti,ab,kw OR prospero:ti,ab,kw OR metaanali*:ti,ab,kw OR 'meta anali*':ti,ab,kw OR metanali*:ti,ab,kw OR (((systemati* OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview*)):ti,ab,kw) OR (((structured OR systemic*) NEAR/3 (review* OR overview* OR synth*) NEAR/3 literature):ti,ab,kw) OR ((systemic* NEAR/1 review*):ti,ab,kw) OR (((systemati* OR literature OR database* OR 'data base*') NEAR/10 search*):ti,ab,kw) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic*) NEAR/3 search*):ti,ab,kw) OR (((literature NEAR/3 (review* OR overview*)):ti,ab,kw) AND (search*:ti,ab,kw OR database*:ti,ab,kw OR 'data base*':ti,ab,kw)) OR (('data extraction*':ti,ab,kw OR 'data source*':ti,ab,kw) AND ('study selection*':ti,ab,kw OR 'studies selection*':ti,ab,kw)) OR ('search strateg*':ti,ab,kw AND 'selection criteria*':ti,ab,kw) OR ('data source*':ti,ab,kw AND 'data synth*':ti,ab,kw) OR medline*:ti,ab,kw OR pubmed*:ti,ab,kw OR 'pub med*':ti,ab,kw OR embase:ti,ab,kw OR cochrane*:ti,ab,kw OR (((critical* OR rapid*) NEAR/2 (review* OR overview* OR synth*)):ti) OR ((((critical* OR rapid*) NEAR/3 (review* OR overview* OR synth*)):ab) AND (search*:ab OR database*:ab OR 'data base*':ab)) OR metasynth*:ti,ab,kw OR 'meta synth*':ti,ab,kw OR 'review* of review*':ti,ab,kw

1100457

#6

'clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti

4252687

#7

'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label*':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat* NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo*:ti,ab,kw OR 'sham-control*':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom*:ti,ab,kw OR 'non-random*':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment*':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group*':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control*)):ti,ab,kw) OR ((match* NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patient* OR subject* OR participant*)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor* OR match*)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar*:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort*:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal*:ti,ab,kw OR prospective*:ti,ab,kw OR retrospective*:ti,ab,kw OR observational*:ti,ab,kw OR 'cross sectional*':ti,ab,kw OR cross?ectional*:ti,ab,kw OR multicent*:ti,ab,kw OR 'multi-cent*':ti,ab,kw OR consecutive*:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup*:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar*:ti,ab,kw OR 'odds ratio*':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio*':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab)))

18006685

#8

#4 AND #5

22

#9

#4 AND #6 NOT #8

58

#10

#4 AND #7 NOT (#8 OR #9)

53

#11

#8 OR #9 OR #10

133

#12

37165652:ui OR 34743220:ui

2

#13

#11 AND #12

2

#14

'drug therapy'/de OR 'drug efficacy'/exp OR ((pharmaco* NEAR/4 (treatment* OR management* OR intervention* OR therap* OR strateg* OR approach* OR agent* OR effect* OR efficacy)):ti,ab,kw) OR pharmacotherap*:ti,ab,kw OR (((drug* OR medication*) NEAR/4 (treatment* OR management* OR intervention* OR therap* OR effect* OR efficacy)):ti,ab,kw)

3132777

#15

#1 AND #14 NOT #3 NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp) NOT (('adolescent'/exp OR 'child'/exp OR adolescent*:ti,ab,kw OR child*:ti,ab,kw OR schoolchild*:ti,ab,kw OR infant*:ti,ab,kw OR girl*:ti,ab,kw OR boy*:ti,ab,kw OR teen:ti,ab,kw OR teens:ti,ab,kw OR teenager*:ti,ab,kw OR youth*:ti,ab,kw OR pediatr*:ti,ab,kw OR paediatr*:ti,ab,kw OR puber*:ti,ab,kw) NOT ('adult'/exp OR 'aged'/exp OR 'middle aged'/exp OR adult*:ti,ab,kw OR man:ti,ab,kw OR men:ti,ab,kw OR woman:ti,ab,kw OR women:ti,ab,kw))

1725

#16

#15 AND [2005-2025]/py

1422

#17

#5 AND #16

91

#18

#6 AND #16 NOT #17

257

#19

#7 AND #16 NOT (#17 OR #18)

436

#20

#17 OR #18 OR #19

784

Ovid/Medline

#

Searches

Results

1

exp Cerebellar Ataxia/ or exp Spinocerebellar Degenerations/ or exp Gait Ataxia/ or Multiple System Atrophy/ or Olivopontocerebellar Atrophies/ or (ataxia* adj4 (cerebell* or cerebral or spinocerebell* or 'spino cerebell*' or spinocerebral* or 'spino cerebral*' or friedreich* or friedrich* or fgf* or sporadic or hereditary or inherited or congenital* or familial or degenerative or genetic or neurodegenerative or 'non immune' or autosomal or msa or telangiectatica or teleangiectasia or telangiectasia)).ti,ab,kf. or (spinal adj2 ataxia*).ti,ab,kf. or heredataxia*.ti,ab,kf. or heredoataxia*.ti,ab,kf. or ((spinocerebell* or cerebell*) adj3 (atroph* or degeneration* or msa)).ti,ab,kf. or 'msa c'.ti,ab,kf. or ((canvas or cabv) adj2 syndrome*).ti,ab,kf. or ((machado or joseph or azorean or dejerine or refsum* or narp) adj2 (disease* or syndrome*)).ti,ab,kf. or ((olivopontocerebell* or 'olivo ponto cerebell*' or olivocerebell* or ' olivo cerebell*') adj3 (atroph* or degenerat*)).ti,ab,kf. or 'bar syndrome*'.ti,ab,kf. or ('boucher neuhauser' adj3 syndrome*).ti,ab,kf. or (Marinesco adj2 (Sjoegren or Sjogren)).ti,ab,kf. or ILOCA.ti,ab,kf. or SLOCA.ti,ab,kf. or FXTAS.ti,ab,kf. or ('fragile x' adj3 (tremor* or ataxia*)).ti,ab,kf.

40056

2

exp 4-Aminopyridine/ or exp Acetazolamide/ or '4 aminopyridin*'.ti,ab,kf. or 'ampyra'.ti,ab,kf. or 'dalfampridin*'.ti,ab,kf. or 'fampridin*'.ti,ab,kf. or 'fampyra'.ti,ab,kf. or 'acetazolamid*'.ti,ab,kf. or '4 ap'.ti,ab,kf. or amifampridin*.ti,ab,kf. or '3 4 diaminopyridin*'.ti,ab,kf. or firdaps*.ti,ab,kf.

18909

3

(1 and 2) not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/) not ((Adolescent/ or Child/ or Infant/ or adolescen*.ti,ab,kf. or child*.ti,ab,kf. or schoolchild*.ti,ab,kf. or infant*.ti,ab,kf. or girl*.ti,ab,kf. or boy*.ti,ab,kf. or teen.ti,ab,kf. or teens.ti,ab,kf. or teenager*.ti,ab,kf. or youth*.ti,ab,kf. or pediatr*.ti,ab,kf. or paediatr*.ti,ab,kf. or puber*.ti,ab,kf.) not (Adult/ or adult*.ti,ab,kf. or man.ti,ab,kf. or men.ti,ab,kf. or woman.ti,ab,kf. or women.ti,ab,kf.))

157

4

limit 3 to yr="2005 -Current"

88

5

exp Meta-Analysis/ or exp Network Meta-Analysis/ or exp Systematic Review/ or (networkmeta analy* or networkmetaanaly* or metaanaly* or meta analy* or metanaly* or prisma or prospero or metaanali* or meta anali* or metanali*).ti,ab,kf. or ((systemati* or scoping or umbrella or structured literature) adj3 (review* or overview*)).ti,ab,kf. or ((structured or systemic*) adj3 (review* or overview* or synth*) adj3 literature).ti,ab,kf. or (systemic* adj1 review*).ti,ab,kf. or ((systemati* or literature or database* or data base*) adj10 search*).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic*) adj3 search*).ti,ab,kf. or ((literature adj3 (review* or overview*)) and (search* or database* or data base*)).ti,ab,kf. or ((data extraction* or data source*) and (study selection* or studies selection*)).ti,ab,kf. or (search strateg* and selection criteria*).ti,ab,kf. or (data source* and data synth*).ti,ab,kf. or (medline* or pubmed* or pub med* or embase or cochrane*).ti,ab,kf. or cochrane.jw. or ((critical* or rapid*) adj2 (review* or overview* or synth*)).ti. or (((critical* or rapid*) adj3 (review* or overview* or synth*)) and (search* or database* or data base*)).ab. or metasynth*.ti,ab,kf. or meta synth*.ti,ab,kf.

819589

6

exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw.

2869844

7

Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label*" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat* adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control*" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind* or masked)) or nonrandom* or "non-random*" or "quasi-experiment*" or "parallel group*" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case* adj6 (matched or control*)) or (match* adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patient* or subject* or participant*)) or (propensity adj6 (scor* or match*))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust*).ti,ab. or (versus or vs or compar*).ti. or exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or ((multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort* or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent*' or consecutive*).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar*).ti,ab,kf. or ('odds ratio*' or 'relative odds' or 'risk ratio*' or 'relative risk*' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.)) or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/

7982632

8

4 and 5

2

9

(4 and 6) not 8

18

10

(4 and 7) not (8 or 9)

15

11

8 or 9 or 10

35

12

Drug Therapy/ or (pharmaco* adj4 (treatment* or management* or intervention* or therap* or strateg* or approach* or agent* or effect* or efficacy)).ti,ab,kf. or pharmacotherap*.ti,ab,kf. or ((drug* or medication*) adj4 (treatment* or management* or intervention* or therap* or effect* or efficacy)).ti,ab,kf.

837380

13

(1 and 12) not 3 not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/) not ((Adolescent/ or Child/ or Infant/ or adolescen*.ti,ab,kf. or child*.ti,ab,kf. or schoolchild*.ti,ab,kf. or infant*.ti,ab,kf. or girl*.ti,ab,kf. or boy*.ti,ab,kf. or teen.ti,ab,kf. or teens.ti,ab,kf. or teenager*.ti,ab,kf. or youth*.ti,ab,kf. or pediatr*.ti,ab,kf. or paediatr*.ti,ab,kf. or puber*.ti,ab,kf.) not (Adult/ or adult*.ti,ab,kf. or man.ti,ab,kf. or men.ti,ab,kf. or woman.ti,ab,kf. or women.ti,ab,kf.))

638

14

limit 13 to yr="2005 -Current"

527

15

5 and 14

29

16

(6 and 14) not 15

91

17

(7 and 14) not (15 or 16)

60

18

15 or 16 or 17

180
Volgende:
Organisatie van zorg