Patiëntprofiel en diagnostische strategie
Uitgangsvraag
1. Wat wordt verstaan onder een primaire tumor onbekend (PTO)?
a. Wat is het minimale aan diagnostiek voordat er gesproken kan worden van PTO?
b. Waaraan moet gedacht worden bij het verkrijgen van materiaal voor pathologie-onderzoek?
c. Wat moet er minimaal in de aanvraag voor pathologie-onderzoek staan?
2. Welke patiënten komen in aanmerking voor diagnostiek naar de primaire tumor?
3. Wanneer dient een palliatief traject tijdens de diagnostische fase gestart te worden (tweesporenbeleid)?
Aanbeveling
Aanbeveling-1a
Uitzondering op deze aanbeveling vormen de patiënten met een PTO van het hoofd-halsgebied (zie module Diagnostiek bij (geïsoleerde) halskliermetastasen).
Het is mogelijk dat de diagnostische strategie in deze richtlijn reeds (deels) is ingezet op het moment van raadpleging van deze bron.
- Er is sprake van voorlopige Primaire Tumor Onbekend (PTO) indien na het verrichten van basisdiagnostiek geen primaire tumor wordt geïdentificeerd. Er is ook sprake van voorlopige PTO wanneer aanvullende diagnostiek niet mogelijk of zinvol is (zie stroomschema).
- Er is sprake van definitieve PTO indien na het verrichten van aanvullende diagnostiek nog steeds geen primaire tumor wordt geïdentificeerd (zie stroomschema).
- Onder basisdiagnostiek wordt verstaan: lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek inclusief tumormarkers, radiologisch onderzoek inclusief CT (hals-)thorax-abdomen met i.v. contrast en histopathologisch onderzoek inclusief immunohistochemisch onderzoek naar de primaire origine van de kanker.
- Voer slechts op indicatie aanvullende diagnostiek uit. Hieronder wordt alle verdere diagnostiek na de basisdiagnostiek verstaan, inclusief uitgebreide moleculaire diagnostiek.
- Bespreek patiënten met een voorlopige PTO in multidisciplinair verband.
- Bewaak de duur van het diagnostisch traject en streef naar afronden van het gehele diagnostische traject binnen 4-6 weken. Overweeg laagdrempelig aanvullende diagnostiek simultaan naast elkaar in te zetten. Zet zo nodig tijdig uitgebreide moleculaire diagnostiek (zie module Moleculaire diagnostiek voor identificatie primaire origine) in.
Aanbeveling-1b en 1c
Overweeg bij het afnemen van materiaal voor pathologisch onderzoek om aanvullende biopten af te nemen voor vriesmateriaal, indien de diagnose voorlopig PTO op basis van CT-(hals-) thorax-abdomen overwogen wordt en er opslagcapaciteit besschikbaar is voor vriesmateriaal voor eventueel latere moleculaire diagnostiek.
Vermeld in de aanvraag voor pathologie-onderzoek de volgende informatie (bij vermoeden van een PTO):
- Topografische locatie biopt (wees zo specifiek mogelijk).
- Relevante bevindingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek.
- Relevante bevindingen van eerdere diagnostiek.
- Voorgeschiedenis van eerdere maligniteiten en behandelingen indien van toepassing.
- Tumor serum markers indien relevant.
Aanbeveling-2 en 3
- Breng vooraf aan iedere vorm van diagnostiek bij iedere patiënt met gemetastaseerde maligniteit de wensen van patiënt en algehele klinische conditie ten aanzien van haalbaarheid systeemtherapie in kaart.
- Blijf deze wensen en haalbaarheid evalueren bij alle vervolgstappen van eventuele aanvullende diagnostiek.
- Zie bij patiënten met een performance status van ≥3 bij voorkeur af van verdere diagnostiek en behandeling.
- Bespreek op moment van diagnose ‘voorlopige PTO’ met patiënt wel of geen verdere diagnostiek in te zetten gezien gemiddeld slechte prognose (uitzondering hierop vormen PTO’s in het hoofd-halsgebied en solitair gelokaliseerde ziekte). Daarbij dient inzet van palliatieve zorg en psychosociale begeleiding tijdig besproken te worden en simultaan te worden ingezet naast eventuele diagnostiek (tweesporenbeleid) (zie module Psychosociale begeleiding en palliatieve zorg), als ook de huisarts vroegtijdig geïnformeerd en betrokken te worden.
Overwegingen
1. Wat wordt verstaan onder een PTO?
Bij <5% van alle mensen met een nieuwe diagnose kanker wordt geen primaire tumor gevonden aan de hand van beschikbare diagnostiek (Krämer, 2023; NCCN, 2024). Bij een gemetastaseerde epitheliale of ongedifferentieerde maligniteit zonder bekende primaire tumor spreken we van PTO (in de Engelstalige literatuur ‘Cancer of Unknown Primary’, CUP).
Omdat bij patiënten met een sarcoom, neuro-endocriene tumor, melanoom, mesothelioom, kiemceltumor of hematologische maligniteit een optie tot een behandeling niet afhankelijk is van het bekend zijn van de origine van de primaire tumor, vallen patiënten met een dergelijke entiteit niet onder de categorie PTO.
Hoewel de entiteit neuro-endocrien carcinoom in de eerdere richtlijn Primaire Tumor Onbekend (2012) ook tot deze categorie behoorde, vergt dit in de huidige tijd enige nuancering, gezien behandeling per orgaan van origine tegenwoordig wel zou kunnen verschillen. Derhalve is ervoor gekozen om alleen patiënten met een kleincellig neuro-endocrien carcinoom waarbij geen verdere differentiaaldiagnose overwogen wordt en behandeling derhalve niet afhangt van bekend zijn van origine primaire tumor, niet te laten vallen onder de categorie PTO.
Bij patiënten met gemetastaseerde kanker waarbij afgezien wordt van basisdiagnostiek (zie definitie hieronder) omdat de conditie dit niet toelaat of omdat patiënt dit niet wenst, is sprake van een niet geïdentificeerde primaire tumor door gebrek aan diagnostiek en ook deze patiënten vallen niet onder de categorie PTO.
Er wordt gesproken van ‘voorlopige PTO’ (in de Engelstalige literatuur ‘provisional CUP’) als er na basisdiagnostiek (zie definitie hieronder) geen primaire tumor wordt gevonden, en van ‘definitieve PTO’ (‘confirmed CUP’) als dat na aanvullende diagnostiek (zie definitie hieronder) nog steeds het geval is. Zie ook figuur 1 ‘Het diagnostische proces bij primaire tumor onbekend’. Zowel de diagnose voorlopige als definitieve PTO worden vastgesteld in multidisciplinair verband, door samenvoegen van alle beschikbare gegevens (Krämer, 2023).
Uitzonderingssituatie betreft PTO van het hoofd/halsgebied, waarvoor wordt verwezen naar module Diagnostiek bij (geïsoleerde) halskliermetastasen.
Patiënten met definitief PTO kunnen verder in gunstige en ongunstige subgroep worden ingedeeld. Deze indeling heeft te maken met behandelkeuzes wanneer de diagnose definitief PTO is vastgesteld. Zie hiervoor module Chemotherapie.
In deze module wordt verder ingegaan op de diagnostische strategie in het kader van PTO.
Op het moment van raadplegen van deze richtlijn, is het mogelijk dat er reeds een deel van de diagnostiek zoals in deze richtlijn wordt geadviseerd, verricht of gepland is. Neem dit mee bij het bepalen van de vervolgstap voor eventuele diagnostiek.
1a. Wat is het minimale aan diagnostiek voordat er gesproken kan worden van PTO?
Basisdiagnostiek
Met het begrip basisdiagnostiek wordt bedoeld het minimale aan diagnostiek voordat er gesproken kan worden van voorlopige PTO (zie boven). Basisdiagnostiek bestaat uit lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek inclusief tumormarkers (zie module Tumormarkers in bloed), radiologisch onderzoek inclusief CT (hals/)thorax/abdomen met intraveneus (i.v.) contrast (zie module Beeldvormend onderzoek en module Beeldvormend onderzoek bij halskliermetastase plaveiselcelcarcinoom) en histopathologisch onderzoek inclusief immunohistochemisch onderzoek naar de primaire origine van de kanker (zie module Pathologisch onderzoek (immuno)histochemische markers en module Klinisch en patologisch onderzoek bij (geïsoleerde) halskliermetastasen) (Van der Strate, 2023).
Bij vastgestelde hersenmetastase(n) zonder aantoonbare tumor op CT hals/thorax/abdomen, verwijzen wij naar module Diagnostische chirurgische procedures bij halskliermetastase plaveiselcelcarcinoom van de richtlijn hersenmetastasen voor beleid omtrent het verkrijgen van weefsel voor PA-onderzoek.
In de richtlijn botmetastasen (module 2 over diagnostiek) en in de richtlijn wervelmetastasen (module Diagnostiek bij onduidelijke origine) wordt de diagnostiek en het verkrijgen van weefsel uit bot voor PA-onderzoek besproken.
Aanvullende diagnostiek
Indien basisdiagnostiek geen richting geeft naar de primaire tumor, kan aanvullende diagnostiek op indicatie plaatsvinden. Hieronder wordt alle verdere diagnostiek verstaan, zoals andere beeldvormende technieken, scopisch onderzoek, uitgebreide moleculaire diagnostiek (zie module Moleculaire diagnostiek voor identificatie primaire origine), etc. Hierbij is het van belang onderzoeken niet te verrichten indien de klinisch-pathologische gegevens hier geen aanleiding toegeven; dit gezien dergelijke verrichtingen notoir weinig opbrengst geven (Meijer, 2021) en wel tot vertraging van het diagnostisch traject kunnen leiden.
In het licht van deze eventuele vertraging is het aan te raden eventueel aanvullend onderzoek simultaan in te zetten. Vooral in het geval dat uitgebreide moleculaire analyse overwogen wordt, zou dit direct na basisdiagnostiek ingezet kunnen worden gezien de lange doorlooptijd tot een uitslag van moleculaire diagnostiek; houdt hier rekening met 10-15 werkdagen, inclusief de wachttijd tot afname van het biopt, en de vereiste van vers vriesmateriaal indien whole genome sequening wordt overwogen (zie module Moleculaire diagnostiek voor identificatie primaire origine).
1b. Waaraan moet gedacht worden bij het verkrijgen van materiaal voor pathologie-onderzoek?
Bij de aanvraag voor punctie voor het verkrijgen van materiaal voor pathologisch onderzoek kan overwogen worden om extra biopten (al dan niet fresh frozen biopten voor eventuele moleculaire diagnostiek, indien dergelijke faciliteiten aanwezig zijn) af te nemen en dit als zodanig te vermelden in de aanvraag.
Dit is van toepassing indien de verdenking op PTO op basis van CT-(hals-)thorax-abdomen reeds aanwezig is, er mogelijkheid is tot opslag van vriesmateriaal en dergelijke procedure veilig haalbaar is. Deze aanvullende biopten kunnen vervolgens gebruikt worden voor uitgebreide moleculaire diagnostiek indien er inderdaad bij afronden van de basisdiagnostiek geen primaire tumor gevonden wordt; dit scheelt patiënten met diagnose voorlopig PTO een invasieve handeling en kan het diagnostisch proces verder bespoedigen.
1c. Wat moet er minimaal in de aanvraag voor pathologie-onderzoek staan?
Voor de patholoog is de keuze van immunohistochemische markers en teststrategie (synchroon vs. sequentieel; breed vs. beperkt) zowel afhankelijk van de klinische context als de morfologie. Hierdoor is de overdracht van voldoende klinische achtergrondinformatie vanuit de aanvrager (bijv. internist-oncoloog of gynaecoloog, etc.) naar de patholoog van groot belang. Bij het ontbreken van deze gegevens kan het voorkomen dat niet alle relevante markers meegenomen worden en hierdoor de primaire tumor niet gevonden wordt.
Voor optimale (her)beoordeling van het aanwezige patiëntmateriaal is het van essentieel belang dat de klinische gegevens (denk aan: voorgeschiedenis, klachten, maar ook intoxicaties (zoals roken) en radiologische gegevens (metastaseringspatroon) worden opgenomen in de aanvraag, waarbij in de vraagstelling de verdenking op PTO duidelijk wordt vermeld (Horáková, 2021; Vyas, 2018; Kubeček, 2017; Lee, 2020; Krämer, 2023; Royal College of Pathologists, 2018, Vollebergh, 2020).
2. Welke patiënten komen in aanmerking voor diagnostiek naar de primaire tumor?
Met uitzondering van patiënten met een PTO in het hoofd-halsgebied [zie hiervoor module Diagnostiek bij (geïsoleerde) halskliermetastasen] of solitair gelokaliseerde ziekte dient de inzet van diagnostiek gezien te worden in het licht van de slechte prognose van patiënten met PTO: de helft overlijdt binnen 2 maanden na eerste polibezoek en slechts 1/3 van de patiënten met PTO start met een behandeling (IKNL, 2020).
Vooraf aan iedere vorm van diagnostiek, dient derhalve steeds de afweging ten aanzien van wensen van patiënt en haalbaarheid van palliatieve systeemtherapie overwogen te worden.
Hierbij spelen co-morbiditeit, laboratoriumuitslagen (hematologie, lever/nierfunctie), maar meest belangrijk performance status een grote rol. Logischerwijs kan worden afgezien van vervolgdiagnostiek indien ongeacht uitkomst af zal worden gezien van palliatieve systeemtherapie. Ten aanzien van inschatting van kwetsbaarheid en vitaliteit bij oudere patiënten kan gebruik gemaakt worden van de module preoperatieve herkenning van kwetsbaarheid (uit richtlijn Chirurgie bij kwetsbare ouderen) en de module Geriatrische assessment uit de richtlijn Comprehensive Geriatric Assessment).
Performance status is in meerdere studies de best voorspellende factor bevonden voor prognose. Hierbij wordt veelal een combinatie gebruikt van performance status >1 en verhoogd LDH (>normaal) om de patiëntengroep met PTO met een slechte prognose te identificeren (Krämer, 2023; NCCN, 2024). Deze gegevens kunnen ondersteunend zijn voor de uiteindelijke beslissing al dan niet verdere diagnostiek en/of behandeling in te zetten. Bij een performance status van ≥3 wordt aangeraden af te zien van verdere diagnostiek en behandeling.
Gezien de slechte prognose dient de tijdslijn voor diagnostiek zo kort mogelijk te zijn. Dit gezien het diagnostisch traject bij patiënten met voorlopige PTO notoir lang is, waarbij vaak verslechtering van conditie wordt gezien tijdens het diagnostisch traject (Meijer, 2021). Derhalve is het raadzaam eventuele aanvullende diagnostiek simultaan van elkaar in te zetten, direct na de basisdiagnostiek, indien wensen en haalbaarheid van palliatieve systeemtherapie dit toestaan.
3. Wanneer wordt een palliatief traject tijdens de diagnostische fase gestart (tweesporenbeleid)?
Bij patiënten met een uitgebreid gemetastaseerde maligniteit is aandacht voor-, en tijdige inzet van psychosociale begeleiding en palliatieve zorg van groot belang; ook voor de dierbaren van de patiënt. Des te meer bij de verdenking op PTO, gezien de slechte prognose van deze patiëntengroep. Daarnaast vormt de mentale belasting van de extra onzekerheid door het niet bekend zijn van de primaire tumor een extra dimensie aan de psychosociale begeleiding van deze patiëntengroep (Hyphantis, 2013).
De aandacht voor en de inzet van deze begeleiding dient simultaan te verlopen met het eventuele diagnostische traject, (zie module Psychosociale begeleiding en palliatieve zorg). Patiënten kunnen tevens gewezen worden op informatie van patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend, welke actief betrokken is bij het zorgpad rondom PTO. Patiënten en hun dierbaren kunnen bij Missie Tumor Onbekend terecht wanneer zij op zoek zijn naar lotgenotencontact en/of wanneer er behoefte is aan extra informatie.
Onderbouwing
Achtergrond
In deze module wordt beschreven welke patiënten onder de categorie PTO vallen, wanneer gesproken wordt van een ‘voorlopige PTO’ en wanneer gesproken wordt van een ‘definitieve PTO’.
In deze module wordt ook beschreven wat de extra overwegingen zijn bij het verkrijgen van materiaal voor pathologieonderzoek en welke informatie minimaal in de aanvraag voor pathologie-onderzoek moet staan.
Met uitzondering van PTO van het hoofd-halsgebied of solitair gelokaliseerde ziekte is de prognose van patiënten met een gemetastaseerd PTO slecht, waarbij slechts een derde van de patiënten start met behandeling. In deze module wordt beschreven welke patiënten in aanmerking komen voor verdere diagnostiek en wordt de tijdige start van het palliatief traject beschreven.
Zoeken en selecteren
No systematic search was performed because these clinical questions do not lend themselves to be answered by studies. The working group formulated recommendations based on expert opinion, supported by references where available.
Referenties
- 1 - IKNL. Rapport primaire tumor onbekend. 2020. https://iknl.nl/getmedia/ea952e4d-9af7-4d59-9f03-865c858bc0cd/Rapport_PrimaireTumorOnbekend_IKNL_2020.pdf.
- 3 - Horáková M, Porre S, Tommola S, Baněčková M, Skálová A, Kholová I. FNA diagnostics of secondary malignancies in the salivary gland: Bi-institutional experience of 36 cases. Diagn Cytopathol. 2021 Feb;49(2):241-251. doi: 10.1002/dc.24629. Epub 2020 Oct 5. PMID: 33017519.
- 5 - Hyphantis T, Papadimitriou I, Petrakis D, Fountzilas G, Repana D, Assimakopoulos K, Carvalho AF, Pavlidis N. Psychiatric manifestations, personality traits and health-related quality of life in cancer of unknown primary site. Psychooncology. 2013 Sep;22(9):2009-15. doi: 10.1002/pon.3244. Epub 2013 Jan 29. PMID: 23359412.
- 7 - Krämer A, Bochtler T, Pauli C, Baciarello G, Delorme S, Hemminki K, Mileshkin L, Moch H, Oien K, Olivier T, Patrikidou A, Wasan H, Zarkavelis G, Pentheroudakis G, Fizazi K; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):228-246. doi: 10.1016/j.annonc.2022.11.013. Epub 2022 Dec 20. PMID: 36563965.
- 9 - Kubeček O, Laco J, Špaček J, Petera J, Kopecký J, Kubečková A, Filip S. The pathogenesis, diagnosis, and management of metastatic tumors to the ovary: a comprehensive review. Clin Exp Metastasis. 2017 Jun;34(5):295-307. doi: 10.1007/s10585-017-9856-8. Epub 2017 Jul 20. PMID: 28730323; PMCID: PMC5561159.
- 11 - Lee MS, Sanoff HK. Cancer of unknown primary. BMJ. 2020 Dec 7;371:m4050. doi:10.1136/bmj.m4050. PMID: 33288500.
- 13 - Meijer L, Verhoeven RHA, de Hingh IHJT, van de Wouw AJ, van Laarhoven HWM, Lemmens VEPP, Loef C. Extensive diagnostic work-up for patients with carcinoma of unknown primary. Clin Exp Metastasis. 2021 Apr;38(2):231-238. doi: 10.1007/s10585-021-10073-3. Epub 2021 Jan 30. PMID: 33515369.
- 15 - National Comprehensive Cancer Network (NCCN). 2024. Occult Primary (Cancer of Unknown Primary [CUP]). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf.
- 18 - National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Clinical guideline [CG104]. Published 2010, last updated 2023. Metastatic malignant disease of unknown primary origin in adults: diagnosis and management. https://www.nice.org.uk/guidance/cg104.
- 21 - Royal College of Pathologists (2018). Standard and datasets for reporting cancers. Dataset of unknown primary origin (MUO). https://www.rcpath.org/static/555302b1-8b11-4d8a-a24431d0693d3287/G167-Dataset-for-histopathological-reporting-of-cancer-of-unknown-primary-CUP-and-malignancy-of-unknown-primary-origin-MUO.pdf.
- 24 - van der Strate I, Kazemzadeh F, Nagtegaal ID, Robbrecht D, van de Wouw A, Padilla CS, Duijts S, Esteller M, Greco FA, Pavlidis N, Qaseem A, Snaebjornsson P, van Zanten SV, Loef C. International consensus on the initial diagnostic workup of cancer of unknown primary. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 Jan;181:103868. doi: 10.1016/j.critrevonc.2022.103868. Epub 2022 Nov 23. PMID: 36435296.
- 26 - Vollebergh M, Robbrecht D, Beelen K, van de Wouw Y. 2020. A Dutch nationwide initiative to optimize the diagnostic work up of patients with cancer of unknown primary origin (DI-CUP) protocol. https://pathology.nl/wp-content/uploads/2022/01/DI-protocol-CUP_versie-2.0.pdf.
- 28 - Vyas M, Jain D. A practical diagnostic approach to hepatic masses. Indian J Pathol Microbiol. 2018 Jan-Mar;61(1):2-17. doi: 10.4103/IJPM.IJPM_578_17. PMID: 29567877.
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 08-10-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een primaire tumor onbekend.
Werkgroep
- prof. dr. P. (Petur) Snaebjornsson (voorzitter), Patholoog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVVP
- dr. M.L. (Marc) Ooft, Patholoog, Rijnstate, Arnhem, NVVP
- dr. L.I. (Leonie) Kroeze, Klinisch moleculair bioloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVVP
- dr. D.G.J. (Debbie) Robbrecht, Internist, Erasmus MC, Rotterdam, NIV/NVMO
- dr. A.J. (Yes) van de Wouw, Internist, VieCuri Medisch Centrum, Venlo, NIV/NVMO
- dr. M.A. (Marieke) Vollebergh, Internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
- prof. dr. A.J. (Anthonie) van der Wekken, Longarts, UMCG, Groningen, NVALT
- dr. A.M.J. (Anke) Kuijpers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- dr. Q. (Quirijn) Tummers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- dr. M. (Martin) Lacko, KNO-arts/ Hoofd-hals chirurg, MUMC, Maastricht, NVKNO
- dr. J. (Jessie) Westerhof, MDL-arts, UMCG, Groningen, NVMDL
- dr. M.C. (Maartje) van Rijk, Nucleair geneeskundige, Radboud UMC, Nijmegen, NVNG
- W.A. (Warnyta) Minnaard, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
- F.C.M. (Francine) van der Heijden, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
- prof. dr. C.H.J. (Chris) Terhaard, Radiotherapeut-oncoloog, UMCU, Utrecht, NVRO
- dr. D.M.H.J. (Deirdre) Hekkelman-ten Berge, Radioloog, ADRZ, Goes, NVvR
- dr. A. (Alexander) de Graeff, Internist-oncoloog/hospice-arts, UMCU, Utrecht, Palliactief
- C. (Christien) de Jong, GZ-psycholoog/psychotherapeut, Amsterdams Instituut voor Gezins- en Relatietherapie, Amsterdam, NVPO
- D. (Daphne) Rethmeier, oncologieverpleegkundige, Radboud UMC, Nijmegen, V&VN
- D. (Diane) van Biessen, verpleegkundig specialist, Erasmus MC, Rotterdam, V&VN
- dr. C. (Caroline) Loef, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland, Utrecht
Klankbordgroep
- dr. E. (Esther) van Meerten, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam, NIV
Met ondersteuning van
- dr. C.M.W. (Charlotte) Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- drs. I. (Isabelle) Laseur, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. M. (Merel) Wassenaar, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. L. (Linda) Oostendorp, Senior Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. J. (Jana) Tuijtelaars, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- D.P. (Diana) Gutierrez, projectmedewerker, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. J. (Jing) de Haan-Du, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke Financiële Belangen |
Persoonlijke Relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intell. belangen en reputatie |
Overige belangen |
Datum |
|
Alexander de Graeff |
Arts Academisch Hospice Demeter, De Bilt |
Adviseur richtlijnen IKNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
14-07-2022 |
|
Anke Kuijpers |
Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
24-11-2023 |
|
Anthonie van der Wekken |
Longarts |
geen |
geen |
geen |
Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda |
Specialisten panel Patiënten vereniging 'Longkanker Nederland' |
Adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda |
23-05-2022 |
|
Anthonie van der Wekken (aanvulling in 2024) |
Longarts |
geen |
geen |
geen |
Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda |
Specialisten panel Patiëntenvereniging 'Longkanker Nederland'. Daarnaast specialist panel ‘ROS1ders’ en adviseur NFU en FMS. |
Deelgenomen aan adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda en Lilly. |
6-03-2024 |
|
Caroline Loef (heeft de werkgroep in juli 2023 verlaten ivm een wisseling van baan) |
IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald |
Kanker.nl - moderator - onbetaald |
Geen |
nee |
nee |
geen belang |
geen belang |
24-05-2022 |
|
Caroline Loef (aanvulling belangen in augustus 2022) |
IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald |
Lid raad van Advies - Missie Tumor onbekend |
geen, alle nevenfuncties zijn ook op vrijwillige basis |
geen |
geen |
Uiteraard geeft dit voor alle deelnemers aan de richtlijnrevisie een zekere erkenning dan wel reputatie/positie of versterking daarvan in het werkveld. Dus dat geldt ook voor mijn persoon, tenminste wanneer de namen vermeldt worden. Zo niet, dan zal er geen belang zijn. |
geen |
4-08-2022 |
|
Chris Terhaard |
Radiotherapeut-oncoloog, emeritus |
Voor ELEKTA beoordeling AI van OAR hoofd-hals |
Geen financieel voordeel |
Geen |
Geen deelname onderzoek |
Geen |
Geen |
9-11-2022 |
|
Debbie Robbrecht |
Medisch specialist (internist-oncoloog) |
geen |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. |
13-05-2022 |
|
Deirdre Hekkelman-ten Berge |
Radioloog, ADRZ, betaald |
Arts onderzoeker longgeneeskunde, onbetaald |
geen belangenverstrengelingen |
Geen |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
13-07-2022 |
|
Diane van der Biessen (heeft de werkgroep in januari 2024 verlaten) |
Verpleegkundig specialist, Center for Drug Development, Erasmus MC Kanker Instituut. Werkzaamheden: Standaard medische zorg en verpleegkundige zorg bij patiënten met vergevorderde kanker die deelnemen aan vroeg klinisch onderzoek. Betaald |
Betaald: |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
9-08-2022 |
|
Francine van der Heijden |
Zangeres/zangdocent Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend |
Vertegenwoordiger patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
opdrachtgever, zonder financieel belang, van de e-learning Palliatieve zorg voor kankerpatiënten met een korte levensverwachting |
Niet van toepassing |
30-05-2022 |
|
Houke Klomp (heeft de werkgroep eind 2023 verlaten) |
chirurg Antoni van Leeuwenhoek (NKI-AVL) |
lid raad van commissarissen Prinses Maxima Centrum |
patent WO2010116003 A2, PCT/EP2010/054772, dit is ongerelateerd aan de richtlijn PTO |
- |
ja |
- |
- |
8-07-2022 |
|
Jessie Westerhof |
MDL-arts |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing. |
Niet van toepassing |
23-05-2022 |
|
Leonie Kroeze |
Klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP) - Radboudumc Nijmegen. Verantwoordelijk voor moleculaire diagnostiek op weefsels, met name van tumoren (betaald) |
Geen |
Geen |
Geen persoonlijke relaties |
Betrokken bij een KWF project als Principal Investigator. (Dit project heeft geen raakvlakken met deze richtlijncommissie) |
Geen |
Geen |
31-05-2022 |
|
Leonie Kroeze (aanvulling in juli 2022) |
Klinisch moleculair bioloog in de pathologie - Radboudumc Nijmegen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ik heb zelf geen financiering binnengehaald afgelopen 3 jaar. Uiteraard ben ik zo af en toe wel betrokken bij projecten waarvoor externe financiering beschikbaar is (als onze afdeling gevraagd wordt de NGS analyses uit te voeren), echter sta ik niet als persoon genoemd op deze beursaanvragen. |
Geen |
Ik ben betrokken bij het opzetten van de zorgpad voor PTO-patiënten binnen het Radboudumc. |
22-07-2022 |
|
Maartje van Rijk |
Nucleair Geneeskundige/Nucleair Radioloog te RadboudUMC |
lid CKB NVNG (Commissie Kwaliteits Bewaking NVNG), onbetaald |
Pfizer aandelen (update 29-06-2022: heeft geen aandelen Pfizer meer) |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
28-04-2022 |
|
Marc Ooft |
Patholoog |
patholoog werkzaam in pathologie DNA locatie Rijnstate |
Niet van belang |
Ik werk in hetzelfde ziekenhuis met een oncoloog welke de DI CUP richtlijn geschreven heeft |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
15-06-2022 |
|
Marieke Vollebergh |
internist-oncoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. |
16-05-2022 |
|
Martin Lacko |
KNO-arts/hoofd-hals chirurg |
geen |
Geen |
Nee |
Nee |
Geen |
Geen |
24-08-2022 |
|
Petur Snaebjornsson (voorzitter) |
Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland. |
1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) sinds 2018 (onbetaald). |
1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. |
Geen. |
Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). |
Geen. |
Geen. |
5-05-2022 |
|
Petur Snaebjornsson (voorzitter) (aanvulling in 2024) |
Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland. |
1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) van 2018 tot oktober 2022 (onbetaald). |
1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. |
Geen. |
Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). |
Geen. |
Aanvulling 2024: Ik ben een hoofdonderzoeker van een project waarbij de doel is om de WGS predictie tool van HMF (CUPPA) te verbeteren. De hypothese is dat met verfijning van de tumorclassificatie in het referentiedataset van de CUPPA tool het mogelijk wordt om tumoren van onbekende origine beter te classificeren. Het is dus de bedoeling om alle casustiek in AVL en zo mogelijk in externe zkh, waar WGS bij HMF is verricht, te doornemen en de registratie van tumortype/origine op orde te brengen. Dit project kent tot nu toe geen financiering. Ik ben ook betrokken als mede-onderzoeker van het genomische landscape van PTO (dit onderzoek wordt in EMC verricht). |
5-03-2024 |
|
Quirijn Tummers (vervanger van Anke Kuijpers tijdens haar zwangerschapsverlof) |
Chirurg Antoni van Leeuwenhoek - Nederlands Kanker Instituut |
Geen |
Geen |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
13-06-2024 |
|
Warnyta Minnaard |
Investment manager bij Noaber Ventures (betaalde baan in venture capital met focus op digital health/preventie) |
Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend (patiëntenorganisatie) |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
8-05-2022 |
|
Warnyta Minnaard (aanvulling in maart 2024) |
Project manager bij het Nederlands Kanker Collectief op de uitgelichte doelen zeldzame kanker en rookpreventie van de Nederlandse Kanker Agenda (parttime betaalde baan) |
- Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend - Onbezoldigd lid bestuurd CUPP-NL |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
- Lid van de Data Access Board van Hartwig Medical Foundation (op persoonlijke titel) |
5-03-2024 |
|
Yes van de Wouw |
Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. |
Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Nvt |
Nvt |
14-10-2023 |
|
Yes van de Wouw (aanvulling in maart 2024) |
Gepensioneerd Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. |
Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Nvt |
Nvt |
5-03-2024 |
|
Daphne Rethmeier |
Oncologieverpleegkundige/ casemanager |
Als geschoold oncologieverpleegkundige begeleid ik in mijn rol als casemanager patiënten met borstkanker of een primaire tumor onbekend tijdens hun behandeltraject (24 uur per week, betaald). ik fungeer als hun eerste aanspreekpunt voor hun vragen en zorgen. Ik houd zicht op hun behandelproces en onderhoud contact met alle betrokken zorgverleners. Als oncologieverpleegkundige ben ik ook 8 uur per 2 weken een dag werkzaam op ons callcenter (betaald) voor uitvoer van triage. |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
9-1-2025 |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de afgevaardigde patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend in de werkgroep. De afgevaardigde heeft meebeslist bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Missie Tumor Onbekend en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000 per jaar.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met PTO. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn PTO op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, de V&VN en de patiëntorganisatie Missie Tumor Onbekend.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werden de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.