Chemotherapie
Uitgangsvraag
Welke chemotherapie wordt aanbevolen bij patiënten met definitieve primaire tumor onbekend (PTO)?
Aanbeveling
Bij gunstige subgroepen van PTO:
- Adviseer bij de breast-like en ovary-like subgroepen chemotherapie in combinatie met locoregionale therapie volgens de overeenkomstige richtlijnen.
- Overweeg bij prostate-like subgroep te behandelen volgens de overeenkomstige richtlijn.
- Overweeg bij de colon-like subgroep chemotherapie volgens de overeenkomstige richtlijn.
Bij ongunstige subgroep van PTO:
- Overweeg alleen chemotherapie als de patiënt dat wil en bij een ECOG-performance status 0-1;
- Indien voor chemotherapie wordt gekozen, overweeg dan een combinatie van carboplatin met paclitaxel.
- Benoem uitsluitend best supportive care als een reëel alternatief.
Behandel indien mogelijk binnen studieverband.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Chemotherapie gaat gepaard met bijwerkingen en is belastend voor patiënten.
Er is geen wetenschappelijk bewijs dat chemotherapie + best supportive care beter is dan alleen best supportive care. Desondanks wordt chemotherapie op basis van expert opinion door de ESMO-richtlijn aanbevolen als standaardzorg. Hierbij wordt bewijskracht van level 3 evidentie (gebaseerd op prospectieve cohortstudies) aangegeven en een graad B aanbeveling (globale aanbeveling op basis van sterke tot matige evidentie met beperkt klinisch effect), zowel bij de hierboven genoemde gunstige subgroepen als bij de ongunstige subgroep. Kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit zijn niet onderzocht.
Gunstige subgroepen
Chemotherapie bij de breast-like en ovary-like subgroepen wordt in de neo-adjuvante of adjuvante setting gegeven in combinatie met locoregionale therapie (chirurgie en/of radiotherapie) en is curatief van opzet. Zie voor de rol van locoregionale therapie module Locoregionale behandeling: radiotherapie en chirurgie. In de ESMO-richtlijn worden geen klinische studies met betrekking tot chemotherapie bij deze subgroepen besproken.
De rol van chemotherapie bij de head-and-neck like subgroep wordt besproken in module Behandeling van patiënten met geïsoleerde halskliermetastasen.
Chemotherapie bij de prostate-like en colon-like subgroepen is palliatief van opzet. De ESMO-richtlijnen vermeldt geen studies over chemotherapie bij de prostate-like subgroep. Bij het colon-like subgroep worden alleen retrospectieve data gegeven.
Het is onduidelijk waar de level III evidentie van de ESMO-richtlijn bij de gunstige subgroepen op gebaseerd is.
Ongunstige subgroep
Chemotherapie bij de ongunstige groep is palliatief van opzet. De ESMO-richtlijn vermeldt twee systematische reviews over chemotherapie bij de ongunstige subgroep (Golfinopoulos, 2009; Lee, 2013) waarin met name gerandomiseerde fase II studies zijn opgenomen. De mediane overleving bedraagt 8-12 maanden. Een significant verschil in overleving (mediaan en na 1 jaar) wordt alleen gevonden bij taxaan-bevattende chemotherapie; het verschil in overleving na 2 jaar is niet meer significant. Een recente studie liet een aanzienlijk langere overleving (mediaan 19 maanden) zien, echter dit betrof grotendeels patiënten met enkel kliermetastasen en dus tot een gunstige subgroep behorend (Liu, 2024).
De ESMO-richtlijn raadt een combinatie van cis- of carboplatin met een taxaan of gemcitabine aan.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun naasten
Er is geen op evidence gebaseerd behandeladvies te geven. Het is dus van groot belang patiënten hierover goed voor te lichten alvorens samen te beslissen voor chemotherapeutische behandeling of juist te kiezen voor ‘best supportive care’.
Het doel van de behandeling is om te proberen de klachten te verminderen en het leven te verlengen. De verlenging bedraagt in de meeste gevallen hooguit mediaan enkele maanden. De lage bewijslast, de beperkte winst en een aanzienlijke kans op bijwerkingen zijn zaken die goed moeten worden uitgelegd en die moeten worden meegenomen in de uiteindelijke beslissing over wel of niet behandelen. Daarbij staat uiteraard de patiëntenwens voorop. Het is dus heel erg belangrijk is om de waardes en voorkeuren van een patiënt te achterhalen. Het is nuttig om hierbij ook tijdig door te verwijzen naar psychosociale begeleiding, omdat de onzekerheid aanwezig blijft.
Kosten (middelenbeslag)
Er zijn geen kosteneffectiviteitsstudies verricht binnen deze patiëntengroep. De middelen van het voorkeursschema behoren niet tot de dure geneesmiddelen, maar het toedienen en begeleiden van de behandeling, evenals het opvangen van bijwerkingen brengen natuurlijk kosten met zich mee. De geformuleerde aanbevelingen leiden niet tot verandering in kosten ten opzichte van huidige beleid.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De werkgroep verwacht geen problemen ten aanzien van de toepassing van de geadviseerde chemotherapie aangezien internist-oncologen ervaring hebben met alle genoemde behandelingen en de kosten vergelijkbaar zijn met andere combinaties van cytostatica.
De geformuleerde aanbevelingen leiden niet tot veranderingen in aanvaardbaarheid en/of haalbaarheid ten opzichte van de huidige praktijk.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Chemotherapie is alleen aan de orde als de patiënt dat wil en als zijn of haar toestand dat toelaat. Daarbij wordt een ECOG-performance status van 0 of 1 aangehouden. Er is geen bewijs dat behandelen met chemotherapie beter is dan ‘best supportive care’.
Hoewel niet onderbouwd door onderzoek, is de werkgroep van mening dat de kans op een positief effect van chemotherapie groter is bij de gunstige subgroepen dan bij de ongunstige subgroep.
Chemotherapie in de (neo-)adjuvante setting bij de breast-like en ovary-like gunstige subgroepen (evt. in combinatie met antihormonale therapie en/of targeted therapy) is curatief van opzet. Bij de prostate-like en colon-like gunstige subgroepen is de behandeling palliatief van opzet. Voor de keuze van de behandeling bij de gunstige subgroepen wordt verwezen naar de overeenkomstige richtlijnen.
Uit gerandomiseerde fase 2 studies bij de ongunstige subgroep komt naar voren dat een combinatie met drie middelen te veel bijwerkingen geeft ten opzichte van twee middelen. Verder bevatten de meeste onderzochte schema’s een combinatie van platinum en een taxaan of gemcitabine. Deze richtlijn raadt een combinatie van carboplatin met paclitaxel aan omdat de meta-analyse van Lee (2013) meerwaarde van een taxaan suggereert en dit schema in Nederland veel wordt toegepast (met name bij het ovariumcarcinoom).
Best supportive care blijft echter gezien de geringe bewijslast een goede optie. Om meer bewijs voor behandelen te krijgen blijft het behandelen binnen studieverband de voorkeur hebben.
Het is van groot belang om de patiënt goed voor te lichten (zie module Voorlichting en communicatie) en samen te besluiten tot ofwel chemotherapie ofwel tot alleen best supportive care. Daarbij wordt besproken dat:
- Er beperkte evidentie is;
- De behandeling palliatief van opzet is (met uitzondering van de breast-like en ovarian-like gunstige subgroep);
- De behandeling gepaard gaat met bijwerkingen die soms ernstig kunnen zijn.
Onderbouwing
Achtergrond
In the case of extensively metastasized disease where no primary tumor is found and there is a diagnosis of definitive cancer of unknown primary (CUP), international guidelines (ESMO and NCCN) allow for the selection of a number of generic chemotherapy regimens. The choice of the specific regimen depends on the direction of the differential diagnosis, whether or not there is a favorable subgroup, comorbidities, and the condition and preferences of the patient.
Zoeken en selecteren
No systematic search was performed, because a relevant guideline from the European Society for Medical Oncology (ESMO) was available (ESMO, 2023). A summary of information provided about chemotherapy in this guideline is provided below.
A short search of PubMed did not show any relevant clinical studies on chemotherapy in CUP in 2023 and 2024 (up until May).
European Society for Medical Oncology (ESMO) guideline (2023)
The ESMO guideline for CUP provides recommendations for the diagnosis, staging, and treatment of patients with CUP. This includes indications for systemic chemotherapy and recommendations for the choice of regimen in patients with CUP. Recommendations are almost always based on randomized phase II studies and (mostly) prospective cohort studies. There are no randomized studies comparing treatment with placebo or no treatment.
Confirmed CUP can be classified into favorable (20%) and unfavorable (80%) subgroups.
20% of all patients with CUP are classified as favorable (Krämer, 2023). The ESMO guideline recommends specific chemotherapy in the following favorable subgroups (level III evidence, grade B recommendation):
- women with isolated axillary lymph node metastases (breast-like): neo- adjuvant or adjuvant chemotherapy as in breast cancer;
- women with peritoneal carcinomatosis of a serous papillary adenocarcinoma (ovary-like): chemotherapy as in metastatic ovarian cancer;
- squamous cell carcinoma involving cervical lymph nodes (head and neck-like CUP): chemotherapy as in head and neck cancer;
- men with blastic bone metastases and/or IHC or serum PSA expression: chemotherapy as in metastatic prostatic cancer (prostate-like);
- adenocarcinoma with colon-like IHC profile (CK7-negative, CK720-positive, CDX2-positive) or colon-like molecular profile: chemotherapy as in metastatic colorectal cancer.
Despite the judgement of level III evidence, the guideline provides clinical evidence for chemotherapy only in the colon-like subgroup.
Patients with unfavorable CUP are defined as those who do not belong to any of the more favorable subgroups (that can be treated as the equivalent tumors). For these patients, the ESMO guideline recommends platinum-based doublet chemotherapy as the standard of care, although there is no randomized evidence of superiority of this treatment over best supportive care. Cure is usually not possible; treatment is aimed at modest survival benefit at best and symptom palliation with preservation of quality of life.
The efficacy of a variety of chemotherapy combinations have been assessed in clinical trials, including platinum salts, taxanes, gemcitabine, vinca alkaloids, and irinotecan. However, these provide no evidence for superior efficacy for any specific regimen. Yet, doublet chemotherapy regimens, particularly those pairing platinum-based agents with either taxanes (such as paclitaxel) or gemcitabine, are widely accepted as the gold standard due to their more favorable efficacy-toxicity ratio, while triplet chemotherapy adds excessive toxicity (Hainsworth, 2010) which is not recommended. Regarding specific drug combinations, one randomized phase II trial has shown cisplatin-gemcitabine to have a superior efficacy-toxicity ratio when compared to cisplatin-irinotecan (Culine, 2003). Another phase II trial has shown that paclitaxel-carboplatin may be more feasible than gemcitabine-vinorelbine in terms of administering at least two cycles of treatment and reaching an overall survival of at least eight months (52.4% versus 42.2%; not statistically significant, Huebner, 2008).
A systematic review included 10 randomised studies in a total of 683 patients, comparing different chemotherapeutic regimens (Golfinopoulos, 2009). Eight RCTs were used for a meta-analysis. Here, median survival varied from 3-5 months. For the 6 trials published after 2000 median survival varied from 8-12 months. There were no significant differences in survival for any comparison. A comparison of taxane versus no taxane was not provided.
A meta-analysis of 32 studies of chemotherapy (platinums and taxanes) in unfavorable CUP showed a median survival of 9.4 months with platinum-based chemotherapy, compared to 7.2 months in the non-platinum group (p=0.43) (Lee, 2013). One-year survival was 37% in the platinum group and 30% in the non-platinum group (p=0.52); two-year survival was 19% in the platinum group and 12% in the non-platinum group (p=0.60).
Median survival with taxane-based chemotherapy was 9.6 months versus 8.3 months in the non-taxane group (p=0.03). One-year survival was 41% in the taxane group versus 31% in the non-taxane group (p=0.05), The difference at 2 years (21% versus 16%) was no longer significant (p=0.77).
A recent trial (which was not included in the meta-analysis and in the ESMO guideline) compared site-specific therapy guided by a 90-gene expression assay with empirical chemotherapy with carbo- or cisplatin plus paclitaxel and gemcitabine in patients with cancer of unknown primary (Luo, 2023). As the gene expression assay is not available in The Netherlands, the results of the experimental arm are not relevant for this module. Median progression-free survival in the control arm was 6.6. months (95%CI 5.5-7.9). Median survival was 19.0 months (95%CI 17.1-26.4), which is much better than the survival in the review of Golfinopoulos (8-12 months) (2009) and the meta-analysis of Lee (9.4 months) (2013).
Regarding histological subtypes, there is no available data differentiating treatment efficacy between squamous cell carcinoma of unknown primary and adenocarcinoma of unknown primary. However, platinum-based doublet chemotherapy is generally recommended for unfavorable CUP regardless of histology based on extrapolation from other common squamous cell carcinoma entities. Finally, there is no clinical trial data available for second-line chemotherapy, but in progressing patients, switching between established CUP chemotherapy protocols appears reasonable.
The ESMO guideline committee considered the level of evidence for recommending platinum-based doublet chemotherapy to be 3B (prospective cohort studies, showing strong or moderate evidence for efficacy but with a limited clinical benefit, generally recommended). Several potential conflicts of interest were disclosed by the guideline panel, including funding from the pharmaceutical industry. Therefore, there is a potential risk of bias.
Referenties
- 1 - Culine S, Lortholary A, Voigt JJ, Bugat R, Théodore C, Priou F, Kaminsky MC, Lesimple T, Pivot X, Coudert B, Douillard JY, Merrouche Y, Allouache J, Goupil A, Négrier S, Viala J, Petrow P, Bouzy J, Laplanche A, Fizazi K; Trial for the French Study Group on Carcinomas of Unknown Primary (GEFCAPI 01). Cisplatin in combination with either gemcitabine or irinotecan in carcinomas of unknown primary site: results of a randomized phase II study--trial for the French Study Group on Carcinomas of Unknown Primary (GEFCAPI 01). J Clin Oncol. 2003 Sep 15;21(18):3479-82. doi: 10.1200/JCO.2003.12.104. PMID: 12972523.
- 2 - Golfinopoulos V, Pentheroudakis G, Salanti G, Nearchou AD, Ioannidis JP, Pavlidis N. Comparative survival with diverse chemotherapy regimens for cancer of unknown primary site: multiple-treatments meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2009 Nov;35(7):570-3. doi: 10.1016/j.ctrv.2009.05.005. Epub 2009 Jun 17. PMID: 19539430.
- 3 - Hainsworth JD, Daugaard G, Lesimple T, Hübner G, Greco FA, Stahl MJ, Büschenfelde CM, Allouache D, Penel N, Knoblauch P, Fizazi KS. Paclitaxel/carboplatin with or without belinostat as empiric first-line treatment for patients with carcinoma of unknown primary site: A randomized, phase 2 trial. Cancer. 2015 May 15;121(10):1654-61. doi: 10.1002/cncr.29229. Epub 2015 Jan 21. PMID: 25611313.
- 4 - Huebner G, Link H, Kohne CH, Stahl M, Kretzschmar A, Steinbach S, Folprecht G, Bernhard H, Al-Batran SE, Schoffski P, Burkart C, Kullmann F, Otremba B, Menges M, Hoffmann M, Kaiser U, Aldaoud A, Jahn A; German CUP Study Group. Paclitaxel and carboplatin vs gemcitabine and vinorelbine in patients with adeno- or undifferentiated carcinoma of unknown primary: a randomised prospective phase II trial. Br J Cancer. 2009 Jan 13;100(1):44-9. doi: 10.1038/sj.bjc.6604818. Epub 2008 Dec 9. PMID: 19066607; PMCID: PMC2634671.
- 5 - Krämer A, Bochtler T, Pauli C, Baciarello G, Delorme S, Hemminki K, Mileshkin L, Moch H, Oien K, Olivier T, Patrikidou A, Wasan H, Zarkavelis G, Pentheroudakis G, Fizazi K; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):228-246. doi: 10.1016/j.annonc.2022.11.013. Epub 2022 Dec 20. PMID: 36563965.
- 6 - Lee J, Hahn S, Kim DW, Kim J, Kang SN, Rha SY, Lee KB, Kang JH, Park BJ. Evaluation of survival benefits by platinums and taxanes for an unfavourable subset of carcinoma of unknown primary: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2013 Jan 15;108(1):39-48. doi: 10.1038/bjc.2012.516. Epub 2012 Nov 22. PMID: 23175147; PMCID: PMC3553519.
- 7 - Liu X, Zhang X, Jiang S, Mo M, Wang Q, Wang Y, Zhou L, Hu S, Yang H, Hou Y, Chen Y, Lu X, Wang Y, Zhou X, Li W, Chang C, Yang X, Chen K, Cao J, Xu Q, Sun Y, Luo J, Luo Z, Hu X. Site-specific therapy guided by a 90-gene expression assay versus empirical chemotherapy in patients with cancer of unknown primary (Fudan CUP-001): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2024 Aug;25(8):1092-1102.
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 21-10-2025
Beoordeeld op geldigheid : 08-10-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een primaire tumor onbekend.
Werkgroep
- prof. dr. P. (Petur) Snaebjornsson (voorzitter), Patholoog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVVP
- dr. M.L. (Marc) Ooft, Patholoog, Rijnstate, Arnhem, NVVP
- dr. L.I. (Leonie) Kroeze, Klinisch moleculair bioloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVVP
- dr. D.G.J. (Debbie) Robbrecht, Internist, Erasmus MC, Rotterdam, NIV/NVMO
- dr. A.J. (Yes) van de Wouw, Internist, VieCuri Medisch Centrum, Venlo, NIV/NVMO
- dr. M.A. (Marieke) Vollebergh, Internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
- prof. dr. A.J. (Anthonie) van der Wekken, Longarts, UMCG, Groningen, NVALT
- dr. A.M.J. (Anke) Kuijpers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- dr. Q. (Quirijn) Tummers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- dr. M. (Martin) Lacko, KNO-arts/ Hoofd-hals chirurg, MUMC, Maastricht, NVKNO
- dr. J. (Jessie) Westerhof, MDL-arts, UMCG, Groningen, NVMDL
- dr. M.C. (Maartje) van Rijk, Nucleair geneeskundige, Radboud UMC, Nijmegen, NVNG
- W.A. (Warnyta) Minnaard, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
- F.C.M. (Francine) van der Heijden, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
- prof. dr. C.H.J. (Chris) Terhaard, Radiotherapeut-oncoloog, UMCU, Utrecht, NVRO
- dr. D.M.H.J. (Deirdre) Hekkelman-ten Berge, Radioloog, ADRZ, Goes, NVvR
- dr. A. (Alexander) de Graeff, Internist-oncoloog/hospice-arts, UMCU, Utrecht, Palliactief
- C. (Christien) de Jong, GZ-psycholoog/psychotherapeut, Amsterdams Instituut voor Gezins- en Relatietherapie, Amsterdam, NVPO
- D. (Daphne) Rethmeier, oncologieverpleegkundige, Radboud UMC, Nijmegen, V&VN
- D. (Diane) van Biessen, verpleegkundig specialist, Erasmus MC, Rotterdam, V&VN
- dr. C. (Caroline) Loef, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland, Utrecht
Klankbordgroep
- dr. E. (Esther) van Meerten, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam, NIV
Met ondersteuning van
- dr. C.M.W. (Charlotte) Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- drs. I. (Isabelle) Laseur, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. M. (Merel) Wassenaar, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. L. (Linda) Oostendorp, Senior Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. J. (Jana) Tuijtelaars, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- D.P. (Diana) Gutierrez, projectmedewerker, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. J. (Jing) de Haan-Du, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke Financiële Belangen |
Persoonlijke Relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intell. belangen en reputatie |
Overige belangen |
Datum |
|
Alexander de Graeff |
Arts Academisch Hospice Demeter, De Bilt |
Adviseur richtlijnen IKNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
14-07-2022 |
|
Anke Kuijpers |
Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
24-11-2023 |
|
Anthonie van der Wekken |
Longarts |
geen |
geen |
geen |
Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda |
Specialisten panel Patiënten vereniging 'Longkanker Nederland' |
Adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda |
23-05-2022 |
|
Anthonie van der Wekken (aanvulling in 2024) |
Longarts |
geen |
geen |
geen |
Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda |
Specialisten panel Patiëntenvereniging 'Longkanker Nederland'. Daarnaast specialist panel ‘ROS1ders’ en adviseur NFU en FMS. |
Deelgenomen aan adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda en Lilly. |
6-03-2024 |
|
Caroline Loef (heeft de werkgroep in juli 2023 verlaten ivm een wisseling van baan) |
IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald |
Kanker.nl - moderator - onbetaald |
Geen |
nee |
nee |
geen belang |
geen belang |
24-05-2022 |
|
Caroline Loef (aanvulling belangen in augustus 2022) |
IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald |
Lid raad van Advies - Missie Tumor onbekend |
geen, alle nevenfuncties zijn ook op vrijwillige basis |
geen |
geen |
Uiteraard geeft dit voor alle deelnemers aan de richtlijnrevisie een zekere erkenning dan wel reputatie/positie of versterking daarvan in het werkveld. Dus dat geldt ook voor mijn persoon, tenminste wanneer de namen vermeldt worden. Zo niet, dan zal er geen belang zijn. |
geen |
4-08-2022 |
|
Chris Terhaard |
Radiotherapeut-oncoloog, emeritus |
Voor ELEKTA beoordeling AI van OAR hoofd-hals |
Geen financieel voordeel |
Geen |
Geen deelname onderzoek |
Geen |
Geen |
9-11-2022 |
|
Debbie Robbrecht |
Medisch specialist (internist-oncoloog) |
geen |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. |
13-05-2022 |
|
Deirdre Hekkelman-ten Berge |
Radioloog, ADRZ, betaald |
Arts onderzoeker longgeneeskunde, onbetaald |
geen belangenverstrengelingen |
Geen |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
13-07-2022 |
|
Diane van der Biessen (heeft de werkgroep in januari 2024 verlaten) |
Verpleegkundig specialist, Center for Drug Development, Erasmus MC Kanker Instituut. Werkzaamheden: Standaard medische zorg en verpleegkundige zorg bij patiënten met vergevorderde kanker die deelnemen aan vroeg klinisch onderzoek. Betaald |
Betaald: |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
9-08-2022 |
|
Francine van der Heijden |
Zangeres/zangdocent Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend |
Vertegenwoordiger patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
opdrachtgever, zonder financieel belang, van de e-learning Palliatieve zorg voor kankerpatiënten met een korte levensverwachting |
Niet van toepassing |
30-05-2022 |
|
Houke Klomp (heeft de werkgroep eind 2023 verlaten) |
chirurg Antoni van Leeuwenhoek (NKI-AVL) |
lid raad van commissarissen Prinses Maxima Centrum |
patent WO2010116003 A2, PCT/EP2010/054772, dit is ongerelateerd aan de richtlijn PTO |
- |
ja |
- |
- |
8-07-2022 |
|
Jessie Westerhof |
MDL-arts |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing. |
Niet van toepassing |
23-05-2022 |
|
Leonie Kroeze |
Klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP) - Radboudumc Nijmegen. Verantwoordelijk voor moleculaire diagnostiek op weefsels, met name van tumoren (betaald) |
Geen |
Geen |
Geen persoonlijke relaties |
Betrokken bij een KWF project als Principal Investigator. (Dit project heeft geen raakvlakken met deze richtlijncommissie) |
Geen |
Geen |
31-05-2022 |
|
Leonie Kroeze (aanvulling in juli 2022) |
Klinisch moleculair bioloog in de pathologie - Radboudumc Nijmegen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ik heb zelf geen financiering binnengehaald afgelopen 3 jaar. Uiteraard ben ik zo af en toe wel betrokken bij projecten waarvoor externe financiering beschikbaar is (als onze afdeling gevraagd wordt de NGS analyses uit te voeren), echter sta ik niet als persoon genoemd op deze beursaanvragen. |
Geen |
Ik ben betrokken bij het opzetten van de zorgpad voor PTO-patiënten binnen het Radboudumc. |
22-07-2022 |
|
Maartje van Rijk |
Nucleair Geneeskundige/Nucleair Radioloog te RadboudUMC |
lid CKB NVNG (Commissie Kwaliteits Bewaking NVNG), onbetaald |
Pfizer aandelen (update 29-06-2022: heeft geen aandelen Pfizer meer) |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
28-04-2022 |
|
Marc Ooft |
Patholoog |
patholoog werkzaam in pathologie DNA locatie Rijnstate |
Niet van belang |
Ik werk in hetzelfde ziekenhuis met een oncoloog welke de DI CUP richtlijn geschreven heeft |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
15-06-2022 |
|
Marieke Vollebergh |
internist-oncoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. |
16-05-2022 |
|
Martin Lacko |
KNO-arts/hoofd-hals chirurg |
geen |
Geen |
Nee |
Nee |
Geen |
Geen |
24-08-2022 |
|
Petur Snaebjornsson (voorzitter) |
Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland. |
1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) sinds 2018 (onbetaald). |
1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. |
Geen. |
Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). |
Geen. |
Geen. |
5-05-2022 |
|
Petur Snaebjornsson (voorzitter) (aanvulling in 2024) |
Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland. |
1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) van 2018 tot oktober 2022 (onbetaald). |
1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. |
Geen. |
Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). |
Geen. |
Aanvulling 2024: Ik ben een hoofdonderzoeker van een project waarbij de doel is om de WGS predictie tool van HMF (CUPPA) te verbeteren. De hypothese is dat met verfijning van de tumorclassificatie in het referentiedataset van de CUPPA tool het mogelijk wordt om tumoren van onbekende origine beter te classificeren. Het is dus de bedoeling om alle casustiek in AVL en zo mogelijk in externe zkh, waar WGS bij HMF is verricht, te doornemen en de registratie van tumortype/origine op orde te brengen. Dit project kent tot nu toe geen financiering. Ik ben ook betrokken als mede-onderzoeker van het genomische landscape van PTO (dit onderzoek wordt in EMC verricht). |
5-03-2024 |
|
Quirijn Tummers (vervanger van Anke Kuijpers tijdens haar zwangerschapsverlof) |
Chirurg Antoni van Leeuwenhoek - Nederlands Kanker Instituut |
Geen |
Geen |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
13-06-2024 |
|
Warnyta Minnaard |
Investment manager bij Noaber Ventures (betaalde baan in venture capital met focus op digital health/preventie) |
Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend (patiëntenorganisatie) |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
8-05-2022 |
|
Warnyta Minnaard (aanvulling in maart 2024) |
Project manager bij het Nederlands Kanker Collectief op de uitgelichte doelen zeldzame kanker en rookpreventie van de Nederlandse Kanker Agenda (parttime betaalde baan) |
- Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend - Onbezoldigd lid bestuurd CUPP-NL |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
- Lid van de Data Access Board van Hartwig Medical Foundation (op persoonlijke titel) |
5-03-2024 |
|
Yes van de Wouw |
Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. |
Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Nvt |
Nvt |
14-10-2023 |
|
Yes van de Wouw (aanvulling in maart 2024) |
Gepensioneerd Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. |
Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Nvt |
Nvt |
5-03-2024 |
|
Daphne Rethmeier |
Oncologieverpleegkundige/ casemanager |
Als geschoold oncologieverpleegkundige begeleid ik in mijn rol als casemanager patiënten met borstkanker of een primaire tumor onbekend tijdens hun behandeltraject (24 uur per week, betaald). ik fungeer als hun eerste aanspreekpunt voor hun vragen en zorgen. Ik houd zicht op hun behandelproces en onderhoud contact met alle betrokken zorgverleners. Als oncologieverpleegkundige ben ik ook 8 uur per 2 weken een dag werkzaam op ons callcenter (betaald) voor uitvoer van triage. |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
9-1-2025 |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de afgevaardigde patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend in de werkgroep. De afgevaardigde heeft meebeslist bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Missie Tumor Onbekend en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000 per jaar.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met PTO. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn PTO op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, de V&VN en de patiëntorganisatie Missie Tumor Onbekend.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werden de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.