Wat is de beste diagnostische strategie in histopathologisch onderzoek (morfologie, histochemie, immunohistochemie) naar tumortype en primaire origine bij patiënten met een voorlopige primaire tumor onbekend (PTO)?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1. Hoe omgaan met meerdere biopten? In 1 cassette of verdelen om iets over te houden?
2. Welke histochemische en immunohistochemische markers zijn richtinggevend bij het zoeken naar tumortype en primaire origine bij patiënten met een metastase van een PTO?
3. Welke informatie dient het pathologieverslag tenminste te bevatten?

Deelvraag 1: Hoe omgaan met meerdere biopten? In 1 cassette of verdelen om iets over te houden?

Naast immuunhistochemie hoort ook brede moleculaire diagnostiek (zie module Moleculaire diagnostiek voor identificatie primaire origine) tot de mogelijkheden door de diagnostiek bij deze tumorgroep. Optimalisatie van het ingeleverde materiaal is van essentieel belang bij de PTO-vraagstelling. Naar aanleiding van de morfologie kunnen meerdere ronden van immunohistochemisch onderzoek volgen ter typering van de tumor. Ook dient er bedacht te worden of er eventueel FFPE-materiaal nodig zal zijn voor moleculair onderzoek. Weefselmanagement hoort dus ook bij de (predictieve) diagnostiek van PTOs. In de meest ideale situatie wordt er materiaal afgenomen voor zowel diagnostiek als vriesmateriaal voor eventuele whole genome sequencing (WGS) analyse. In geval er geen vriesmateriaal aanwezig is moet nog steeds strategisch worden omgegaan met het weefsel aangezien er een indicatie kan zijn voor brede moleculaire analyse op FFPE-materiaal.

Er werd geen wetenschappelijke literatuur over dit onderwerp gevonden. In een richtlijn van College of American Pathologists (CAP) over het verwerken van weefsel staat dat bij naaldbiopten 1 of maximaal enkele fragmenten (minder dan 5) per cassette worden ingesloten (Lott, 2023). In een consensus statement van de Spaanse vereniging van pathologie en oncologie van 2018 wordt dit onderwerp ook besproken. Daar wordt het verdelen van materiaal over meerdere cassettes/paraffineblokjes geadviseerd; met het doel om materiaal voor verschillende bepalingen te kunnen gebruiken (Losa, 2018). In dezelfde richtlijn wordt het maken van blanco´s voor immunohistochemie ook geadviseerd. In Britse pathologierichtlijn RCPath van 2024 wordt het verdelen van biopten over enkele weefselblokjes en het maken van blanco coupes voor immunohistochemie in het algemeen besproken maar worden er geen specifieke adviezen gegeven (Schofield, 2024).

Deelvraag 2: Welke histochemische en immunohistochemische markers zijn richtinggevend bij het zoeken naar tumortype en primaire origine bij patiënten met een metastase van een PTO?

PTO is de Nederlandse vertaling van cancer of unknown primary (CUP). In verschillende internationale richtlijnen en reviewpapers wordt gespecificeerd dat PTOs “epitheliale tumoren” omvatten. Daarmee worden deze twee histologische tumortypen bedoeld: carcinoom en ongedifferentieerde maligne neoplasie (e. undifferentiated malignant neoplasm of poorly differentiated neoplasm). Dit houdt in dat bepaalde andere tumortypen niet onder het begrip PTO vallen, waaronder met name de volgende tumortypen: neuroendocriene tumor (NET), mesothelioom, kiemceltumoren, melanoom, sarcoom en lymfoom. Het laatste omdat voor deze tumortypen er specifieke behandelingen bestaan, ook als de exacte plaats van origine niet duidelijk is. Zie hieromtrent ook module Patiëntprofiel en diagnostische strategie voor definitie van (voorlopige/definitieve) PTO.

De histologische subtypering van carcinoom van onbekende origine omvat in essentie alle carcinoomsubtypen maar in de meeste gevallen zal het om een adenocarcinoom gaan (60%), en minder frequent om ongedifferentieerde carcinomen (30%), plaveiselcelcarcinoom/ urotheelcelcarcinoom (5-8%), of een neuro-endocrien carcinoom (2-4%) (Loffler, 2014; Qaseem, 2019). Voor discussie omtrent kleincellig carcinoom en grootcellig neuroendocrien carcinoom binnen het begrip PTO, zie discussie in module Patiëntprofiel en diagnostische strategie.

Met de diagnose ongedifferentieerde maligne neoplasie wordt bedoeld het uitblijven van een tumortype ondanks histologisch en immunohistochemisch onderzoek. Soms is het tumortype geheel onduidelijk, en soms betreft het een differentiaaldiagnose, bijvoorbeeld carcinoom versus sarcoom, carcinoom versus mesothelioom, etc. (Greco, 2015). De morfologie van tumoren in deze categorie is variabel, o.a. betreft het epithelioide, rondcellige, spoelvormige of niet specifieke celmorfologie of een combinatie van groeipatronen (Elsheikh, 2019; Zaun, 2018).

Het stappenplan in de PA-diagnostiek van een (mogelijke) PTO is hetzelfde zoals bij alle PA-diagnostiek en bevat 3 onderdelen, welke de volgende vragen beantwoorden:

1. Wat is de klinische context?
2. Kan het tumortype o.b.v. de HE worden vastgesteld? Of zijn hiervoor kleuringen nodig?
3. Wat zijn de differentiaal diagnostische overwegingen m.b.t. primaire origine? Welke panel van immunohistochemische kleuringen zijn daarbij behulpzaam?

Bij onderdeel 2 kunnen zowel histochemie (bijv. PAS-D, Alcian Blue) als immuunhistochemie een rol spelen. Deze stap houdt ook in, zo nodig op grond van de morfologie, bevestiging van een carcinoom en exclusie van een melanocytaire, hematologische, wekedelen, mesotheel of kiemcel origine. Als het tumortype een carcinoom betreft is subtypering van het carcinoom in plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, (grootcellig/kleincellig) neuroendocrien carcinoom, ongedifferentieerd carcinoom (ook genoemd weinig gedifferentieerd carcinoom), etc. geïndiceerd. Het subtype carcinoom is heel relevant voor de differentiaaldiagnose met betrekking tot primaire origine.

In onderdeel 3 gaat het om een orgaan origine proberen te achterhalen (indien mogelijk).

Het uitzoeken van 2 en 3 kan natuurlijk ook simultaan plaatsvinden afhankelijk van de situatie en morfologie.

De immunohistochemische panel(s) voor de diagnose van PTO kunnen heel variabel zijn. Er zijn meerdere review papers (Bellizzi, 2020; Cimino-Mathews, 2021; Ferreira, 2022; Kandukuri, 2017; Lin, 2014; Oien, 2012; Overby, 2019; Pauli, 2021; Rassy, 2020; Selves, 2018; Wang, 2017; Van der Strate, 2023; Wang, 2023; Jhala, 2022; Sangati, 2019; Habermehl, 2019; Sundling, 2018; Doxtader, 2018; Kandalaft, 2016), websites en online tools welke gebruikt kunnen worden voor typering van de tumoren met panels. De pre-analytische, analytische en post-analytische variabelen welke de sensitiviteit en specificiteit (bijv. antilichaam kloon, fixatie, cut-off) van de panels kunnen beïnvloeden vallen buiten de beschouwing van deze module.

Immunohistochemische work-up van PTO met HE-morfologie als uitgangspunt

1. HE-morfologie: duidelijk adenocarcinoom

Adenocarcinomen zijn het meest voorkomende histologische type bij PTO. (Loffler, 2016; Massard, 2011; Neben, 2008) In de PTO-literatuur wordt CK7/CK20 immuunprofiel vaak als uitgangspunt in een stapsgewijs proces gebruikt, d.w.z. als eerste stap, en daarna verdere uitbreiding van immuno´s. Deze benadering komt vanuit de tijd dat er minder immunohistochemische kleuringen waren dan hedendaags beschikbaar zijn. In de huidige praktijk is het efficiënter om meerdere immuno´s als eerste stap (initiële panel) bij adenocarcinomen tegelijkertijd in te zetten, inclusief de CK7/CK20. Dit lijkt een praktische benadering, vanwege besparing van materiaal en tijdsbesparing, en vanwege beperkte specificiteit van een CK7/CK20 profiel. Als de tumorlokalisatie/het metastaseringspatroon bekend is, kan dat de keuze van een initieel immunopanel sturen. Als deze informatie niet aanwezig is, of als het metastaseringspatroon niet specifiek is, dan zou het volgende initiële panel bij een morfologisch duidelijk adenocarcinoom kunnen worden overwogen: CK7, CK20, TTF1, CDX2, PAX8, NKX3.1/PSA, GATA3, waarbij afhankelijk van de context de volgende markers deels of in de 2e ronde kunnen worden meegenomen: ER, PR, HER2, SOX10, AR, WT1, BAP1, SATB2, napsine A, SMAD4, TRPS1.

Hieronder is een tabel met prototypische immuunprofielen van morfologisch duidelijke adenocarcinomen en tips/pitfalls. Bij enige twijfel of het een adenocarcinoom betreft is een bredere benadering van toepassing (zie onder benadering voor weinig gedifferentieerde carcinomen). Waar van toepassing worden ook behulpzame, prototypische moleculaire bevindingen genoemd.

Tabel 1.1. morfologisch duidelijk adenocarcinoom, bijhorend prototypisch immuunprofiel en tips/pitfalls

^{Indien RCC, adrenocorticaal carcinoom of schildkleircarcinoom in dd, zie onder.}

^{(Cimino-Mathews, 2021; Ferreira, 2022; Lin, 2014; Oien, 2012, Selves, 2018; Wang, 2017, Lin, 2014; Shan, 2021; Kei, 2020; Chiesa-Vottero, 2020; Zhao, 2019; Cox, 2018; Berg, 2017; Ash-Kendrick, 2016; Conner, 2015; Chen, 2015; Roma, 2014; Reuter, 2014; Rabban, 2013; Kim, 2010)}

Het is soms behulpzaam om naar differentiaaldiagnosen vanuit het CK7/CK20 profiel te kijken. In tabel 1.2 zijn de differentiaaldiagnoses bij bepaalde CK7/CK20 patronen weergegeven. Let op dat de mate van positiviteit varieert van beperkt tot uitgebreide positiviteit. Verder is het van belang dat CK7 niet als een adenocarcinoom-marker kan worden beschouwd want CK7 positiviteit wordt in wisselende mate in allerlei tumortypen gezien, zoals o.a. ongedifferentieerd carcinoom, neuroendocrien carcinoom, plaveiselcelcarcinoom, urotheelcelcarcinoom, mesothelioom, bepaalde kiemceltumoren en synoviosarcoom. (Kandukuri, 2017; Lin, 2014; Oien, 2012, Pauli, 2021; Selves, 2018; Losa, 2021; Santoro, 2022; Mokhtari, 2022).

Tabel 1.2. Tabel met CK7/CK20 immuunprofielen en bijbehorende prototypische differentiaaldiagnoses (inclusief niet carcinomen) ongeacht van mate van positiviteit

2. HE-morfologie: duidelijk of vermoedelijk plaveiselcelcarcinoom (PCC)

Ongeveer 5% van PTO´s zijn plaveiselcelcarcinomen (Hainsworth, 2024). Plaveiselcelcarcinomen hebben enige morfologische variatie (o.a. verhoornend, niet-verhoornend, ongedifferentieerd of kleincellige morfologie) met beperkte immunohistochemische profielen. Bij een diagnose van plaveiselcelcarcinoom is de primaire origine vaak wat moeizamer te achterhalen, maar niet altijd onmogelijk. Hieronder zijn enkele adviezen voor de diagnostiek van deze tumoren. Zie ook tabel 2.1 en 2.2. Waar van toepassing worden ook behulpzame, prototypische moleculaire bevindingen genoemd.

Adviezen bij het identificeren van een (vermoedelijk) PCC:

• De p40 is iets specifieker voor plaveiselceldifferentiatie dan p63 (Chen, 2022; Bishop, 2014).
• p63 is een tumor suppressorgen en (partiele) expressie komt voor of kan voorkomen in niet-plaveiselcelcarcinomen zoals bijvoorbeeld urotheelcelcarcinoom, myoepitheliale/basale cellen en diffuus grootcellig B-cellymfoom (Moreno, 2023).
• CK5/6 is in meestal positief.
• CK7 kan soms best wat positiviteit laten zien (zie tabel 2.1).

Tabel 2.1. Markers voor origine in plaveiselcelcarcinomen

^{Bellizzi, 2020; Cimino-Mathews, 2021; Ferreira, 2022; Kandukuri, 2017; Lin, 2014; Oien, 2012; Overby, 2019; Pauli, 2021; Rassy, 2020; Selves, 2018; Wang, 2017; Van der Strate, 2023; Wang, 2023; Jhala, 2022; Sangati, 2019; Habermehl, 2019; Sundling, 2018; Doxtader, 2018; Kandalaft, 2016}

Tabel 2.2. Pitfalls/ differentiaal diagnostische overwegingen bij plaveiselcelcarcinomen

^{Bellizzi, 2020; Cimino-Mathews, 2021; Ferreira, 2022; Kandukuri, 2017; Lin, 2014; Oien, 2012; Overby, 2019; Pauli, 2021; Rassy, 2020; Selves, 2018; Wang, 2017; Van der Strate, 2023; Wang, 2023; Jhala, 2022; Sangati, 2019; Habermehl, 2019; Sundling, 2018; Doxtader, 2018; Kandalaft, 2016}

3. HE-morfologie: grootcellig carcinoom of grootcellig epithelioidcellig maligniteit maar verdere differentiatie niet zeker

Grootcellig carcinoom, ongedifferentieerd carcinoom en weinig gedifferentieerd carcinoom worden hier als synoniemen beschouwd.

In dit geval is een wat bredere benadering nodig dan wanneer het een heel duidelijk adenocarcinoom of plaveiselcelcarcinoom betreft. Er zijn namelijk twee vragen welke beantwoord dienen te worden:

1. Wat is het tumortype?
2. Wat is de origine?

Voor de eerste vraag is het nodig om overzicht te hebben en een wat breder panel in te zetten, waarbij natuurlijk ook aan de klinische/ morfologische context moet worden gedacht. Zie hiervoor tabel 3.1.

Bij een carcinoom zonder duidelijke differentiatie/ een weinig gedifferentieerd carcinoom, kan er toch naar typische markers van mogelijke tumortypes worden gekeken. Zie hiervoor tabel 3.2 en tabel 3.3. Waar van toepassing worden ook behulpzame, prototypische moleculaire bevindingen genoemd.

Tabel 3.1. is het een carcinoom of andere tumortype?

^{Bellizzi, 2020; Cimino-Mathews, 2021; Ferreira, 2022; Kandukuri, 2017; Lin, 2014; Oien, 2012; Overby, 2019; Pauli, 2021; Rassy, 2020; Selves, 2018; Wang, 2017; Van der Strate, 2023; Wang, 2023; Jhala, 2022; Sangati, 2019; Habermehl, 2019; Sundling, 2018; Doxtader, 2018; Kandalaft, 2016}

Tabel 3.2. Handige kleuringen bij carcinoom zonder duidelijke differentiatie in de HE-kleuring

^{Bellizzi, 2020; Cimino-Mathews, 2021; Ferreira, 2022; Kandukuri, 2017; Lin, 2014; Oien, 2012; Overby, 2019; Pauli, 2021; Rassy, 2020; Selves, 2018; Wang, 2017; Van der Strate, 2023; Wang, 2023; Jhala, 2022; Sangati, 2019; Habermehl, 2019; Sundling, 2018; Doxtader, 2018; Kandalaft, 2016}

Tabel 3.3. Origine bij weinig gedifferentieerd carcinoom

^{Bellizzi, 2020; Cimino-Mathews, 2021; Ferreira, 2022; Kandukuri, 2017; Lin, 2014; Oien, 2012; Overby, 2019; Pauli, 2021; Rassy, 2020; Selves, 2018; Wang, 2017; Van der Strate, 2023; Wang, 2023; Jhala, 2022; Sangati, 2019; Habermehl, 2019; Sundling, 2018; Doxtader, 2018; Kandalaft, 2016}

Als er bij een carcinoom geen bepaalde differentiatie aangetoond kan worden, dan betreft het een ongedifferentieerd carcinoom (e. undifferentiated carcinoma), ook genoemd weinig gedifferentieerd carcinoom (e. poorly differentiatied carcinoma) en soms grootcellig carcinoom. De diagnose niet-kleincellig carcinoom wordt soms voor weinig gedifferentieerde/ongedifferentieerde carcinomen gebruikt. De diagnose niet-kleincellig carcinoom is echter slecht gedefineerd en is voor PTO-diagnostiek onhandig (betekent in essentie alle carcinoomtypen behalve kleincellig carcinoom maar het wisselt per patholoog wat er exact bedoeld wordt en wat wel of niet uitgesloten is), en wordt derhalve in de context van PTO afgeraden.

4. HE-morfologie: small blue round celtumoren / kleincellige tumoren

De small blue round celltumoren vallen onder de morfologische varianten van PTO met een eigen differentiaaldiagnose, en dienen derhalve apart benoemd te worden. Het betreffen sheets en eilandjes van relatief kleine en vaak cohesieve cellen met donkere nuclei en veel apoptotische cellichamen. Zie tabel 4 voor de differentiaal diagnostische overwegingen van de small blue round celtumoren. Verschillende small blue round celtumoren hebben kenmerkende genalteraties en daarom is moleculaire analyse in deze context behulpzaam.

Tabel 4. Differentiaaldiagnose bij small blue round celtumoren en handige screenende markers

^{Bellizzi, 2020; Cimino-Mathews, 2021; Ferreira, 2022; Kandukuri, 2017; Lin, 2014; Oien, 2012; Overby, 2019; Pauli, 2021; Rassy, 2020; Selves, 2018; Wang, 2017; Van der Strate, 2023; Wang, 2023; Jhala, 2022; Sangati, 2019; Habermehl, 2019; Sundling, 2018; Doxtader, 2018; Kandalaft, 2016}

5. HE-morfologie: sarcomatoide en pleiomorfe tumoren

Sarcomatoide tumoren hebben een heel brede histomorfologische presentatie met vaak discohesieve cellen, cellen welke in sheets zijn gelegen of spoelcellen.

De volgende diagnostische problemen kunnen zich voordoen bij sarcomatoide tumoren in het kader van PTO:

1. Zowel sarcomen, carcinomen als melanomen kunnen een sarcomatoide morfologie tonen. Primaire presentatie van een gemetastaseerd carcinoom, melanoom of lymfoom als mimicker van een sarcoom is een wel eens voorkomende fenomeen (Leinung, 2007).
2. Er moet altijd rekening gehouden worden met het feit dat gemetastaseerde carcinomen en melanomen veel vaker voorkomen dan gemetastaseerde sarcomen. Let hierbij op het volgende:
1. De voorgeschiedenis van de patiënt (resectie van eerdere tumor).
2. Sarcomen hebben relatief zelden hun eerste presentatie als een metastase van elders.
3. De primaire tumor van een sarcomatoid carcinoom is meestal goed zichtbaar, d.w.z. niet occulte tumor.
3. Bij carcinomen zijn de pan-keratine markers (bv. CKAE1/3) typisch positief in zowel de spoelcellige component als epithelioide component (indien bifasisch) in tegenstelling tot sarcomen waar de keratines vaak alleen positief zijn in de epithelioide component van sarcomen.

Carcinomen, mesotheliomen, sarcomen en melanomen kunnen allen een bifasisch (epithelioid en sarcomatoid) groeipatroon tonen.

6. Overige overwegingen

• Kiemceltumoren moeten altijd overwogen worden bij PTOs in het mediastinum, retroperitoneum of gonaden. 
• Het aanvragen van mogelijke clonale verwantschap tussen een PTO en eerdere maligniteit hoort tot de taken van de patholoog. Een eerdere maligniteit wordt in ca. 25% van PTO-patiënten gezien (Bochtler, 2019). Er zijn slechts weinig data aanwezig over de opbrengst betreffende de clonale verwantschap van PTOs en eerdere maligniteiten, echter moet hier wel aan gedacht worden afhankelijk van individuele klinische scenario’s.

Deelvraag 3: Welke informatie dient het pathologieverslag tenminste te bevatten?

Met het pathologieverslag tracht de patholoog informatie over histologisch type en origine op een heldere manier door te geven, zoveel mogelijk met integratie van de klinisch-radiologische context. Tevens bevat het pathologieverslag moleculaire bevindingen, die geïntegreerd dienen te worden in een conclusie (zie hiervoor module Moleculaire diagnostiek voor identificatie primaire origine en module Biomarkers/targets voor doelgerichte behandeling en behandeling met immuuncheckpointsremmers). Het is raadzaam om contact op te nemen met de aanvrager voor extra klinische informatie en voor integratie van die informatie.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun naasten)

Met goede preservatie van het weefsel kan voorkomen worden dat er herhaald gebiopteerd moet worden bij de patiënt. Dit is een voordeel, omdat mogelijke schade die door herhaaldelijk biopteren veroorzaakt zou kunnen worden, hiermee voorkomen kan worden. Weefselpreservatie kan extra onderzoek mogelijk maken waardoor de diagnose vastgesteld kan worden. Dit is ook een voordeel voor de patiënt. Verdere pathologische processen/testen die in deze module beschreven worden, hebben geen implicaties voor de patiënt.

Kosten

Het nadeel van weefselpreservatie zijn de extra kosten die hiermee gemoeid gaan. Er wordt meer materiaal gebruikt (extra cassettes, coupes en bijhorende materiaal). Bovendien kost het insluiten van meerdere cassettes en het snijden van meerdere coupes extra tijd. Deze kosten wegen echter vermoedelijk op tegen de voordelen van weefselpreservatie, omdat hiermee herhaaldelijk biopteren – en daarmee mogelijke schade die de patiënt toekomt – voorkomen kan worden. Daarnaast zijn er kosten gebonden aan elke additionele biopsieprocedure op de radiologieafdeling (tijd, materiaal, invloed op wachtlijsten).

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Het invriezen van weefsels ten behoeve van diagnostiek is niet overal en altijd mogelijk. Hiervoor is namelijk voldoende vriezercapaciteit vereist. Dit is niet aanwezig in alle centra.

Hoe omgaan met meerdere biopten? In 1 cassette of verdelen om iets over te houden?

Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Weefselpreservatie is een belangrijke component in het diagnostische proces van PTOs. Hierbij wordt het insluiten van biopsie materiaal in meerdere cassettes, en het snijden van lintjes en blanco’s sterk aanbevolen aangezien naast brede immunohistochemische panels ook moleculaire diagnostiek aan bod komt. Het nadeel hiervan zijn de kosten (gebruik van meer materiaal) en de inefficiëntie op het lab (insluiten in meerdere cassettes en snijden van meerdere coupes). Het voordeel is echter dat mogelijke schade die de patiënt toekomt bij het afnemen van herhaalde biopten voorkomen kan worden. Verder maakt weefselpreservatie extra onderzoeken mogelijk en daarmee is de kans hoger dat de primaire origine en/of eventuele DNA-targets kunnen worden gevonden.

Het meteen invriezen van materiaal bij een PTO-vraagstelling wordt sterk aanbevolen, indien hiervoor capaciteit is. De logistiek hiervan moet goed met de kliniek besproken worden gezien de extra lasten en kosten welke dit met zich mee kan brengen (extra personeel en andere lab gebonden kosten).

Vanwege de gemetastaseerde setting en complexe diagnostische logistiek van PTO-patiënten zijn snelle doorlooptijden de norm bij een PTO-vraagstelling voor de patholoog. Het is daarom ook raadzaam om PTO immunohistochemische panels te gebruiken voor een zo efficiënt mogelijk verloop van de diagnostiek.

Welke histochemische en immunohistochemische markers zijn richtinggevend bij het zoeken naar tumortype en primaire origine bij patiënten met een metastase van een PTO?

Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Het gebruik van specifieke immunohistochemische panels is afhankelijk van de ervaring van de patholoog met de specifieke morfologie, antilichamen en klinische context bij ook een specifieke PTO-vraagstelling. Er zijn te veel factoren welke invloed kunnen hebben in deze fase van de diagnostiek voor de patholoog. Ook kan het repertoire van antilichamen van pathologisch lab tot pathologisch lab zeer variabel zijn zonder dat dit de kwaliteit van PTO-diagnostiek negatief beïnvloed. De aanbevolen (immuno)histochemische panels in deze richtlijn zijn derhalve zwakke aanbevelingen welke gebruikt kunnen worden als ondersteuning in de praktijk van deze complexe diagnostiek.

Welke informatie dient het pathologieverslag tenminste te bevatten?

Rationale van aanbeveling-3: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Het wordt sterk aanbevolen om in het pathologisch verslag tenminste de termen te includeren welke passen in het PALGA-systeem. Verder moet er na analyse van de morfologie en immuunhistochemie in de klinische context, in de differentiaaldiagnose richting worden gegeven naar een specifiek orgaansysteem, een hiërarchie van geprefereerde orgaansystemen of kan er helemaal geen specifieke locatie van primaire origine worden aangegeven. Het wordt sterk aanbevolen heel duidelijk de differentiaal diagnostische overwegingen aan te geven waarna deze in een (PTO) MDO besproken kunnen worden. Het pathologisch verslag moet makkelijker te interpreteren zijn voor pathologen die de coupes niet meteen voorhanden hebben (bijv. als de patiënt verwezen wordt naar een PTO-centrum) in verband met de efficiëntie en complexiteit van het gehele PTO diagnostische en behandel traject.