Moleculaire diagnostiek voor identificatie primaire origine

Beoordeeld: 08-10-2025

Uitgangsvraag

Wat zijn de aanbevolen moleculaire bepalingen voor het opsporen van een primaire tumor

bij patiënten met voorlopige primaire tumor onbekend (PTO)?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Welke moleculaire analyses zijn beschikbaar die kunnen bijdragen aan het opsporen van de primaire origine?
Welke test wordt geadviseerd om in te zetten?

Aanbeveling

Voor de plaats van moleculaire diagnostiek in het traject en de definitie voorlopige PTO, zie module Patiëntprofiel en diagnostische stratgie.

Indien het een patiënt betreft met een voorlopige PTO, waarbij ingeschat wordt dat de conditie therapie toelaat:

Verricht WGS-analyse indien vriesmateriaal beschikbaar is of kan worden afgenomen met minimaal 20% neoplastische cellen.
Verricht uitgebreide moleculaire analyse middels een uitgebreid DNA-panel (>1 Mb kankergerelateerde genen), bij voorkeur gecombineerd met uitgebreide RNA fusiegen-analyse, indien alleen bestaand FFPE of cytologisch materiaal beschikbaar is en/of het percentage neoplastische cellen te laag is in het vriesmateriaal (<20%).
Informeer de patiënt vooraf dat er een mogelijkheid is tot het vinden van aanwijzingen voor een mogelijke erfelijke aanleg, zie voor verdere informatie en beleid:
- De richtlijn Informatie en informed consent moleculaire tumordiagnostiek
- Leidraad voor verwijzing na DNA onderzoek in (tumor)weefsel

Indien het een patiënt betreft met een voorlopige PTO, waarbij ingeschat wordt dat de conditie de meeste behandelingsmogelijkheden niet meer toelaat:

Verricht geen moleculaire analyse omdat de voordelen niet opwegen tegen de nadelen.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de verschillende moleculaire bepalingen en de kwaliteit van het bewijs

Het belangrijkste voordeel van het uitvoeren van een moleculaire test voor het bepalen van de primaire origine is dat wanneer een origine wordt gevonden, de patiënt volgens het protocol van het betreffende tumortype kan worden behandeld. Op deze manier krijgt de patiënt de meest passende behandeling en prognose. Tevens neemt het een beetje onrust bij patiënt en diens naaste(n) weg wanneer ze meer duidelijkheid hebben over de ziekte; dit zal bijdragen aan een betere kwaliteit van leven. Nadelen van het uitvoeren van een extra moleculaire test zijn:

Soms zal een nieuw (vries)biopt moeten worden afgenomen wat zorgt voor extra belasting voor de patiënt. Daarnaast is dit soms niet mogelijk bij een matige conditie van de patiënt of lastig te bereiken locatie van de tumor.
Er zal niet altijd een aanwijzing worden gevonden voor de primaire origine.
De test zal extra directe kosten met zich meebrengen. Daar tegenover staat dat het uiteindelijk mogelijk weer kan leiden tot kostenbesparing, doordat bij het vinden van de primaire origine een passende behandeling kan worden gegeven en geen geld verloren gaat aan onjuiste behandeling/overbehandeling.

Bij het selecteren van een test kunnen de volgende factoren worden meegenomen:

Beschikbaarheid van de test in Nederland (wordt de test in een Nederlands pathologie laboratorium aangeboden).
De opbrengst van de test.
Het type weefsel dat beschikbaar is / te verkrijgen is bij de patiënt.
Het tegelijkertijd kunnen gebruiken van de test voor het identificeren van therapietargets.

In de literatuursamenvatting zijn 16 studies opgenomen die rapporteren over de opbrengst van de verschillende testen. Deze artikelen kunnen een indicatie geven van de te verwachten opbrengst. Er zijn echter vrijwel geen vergelijkende studies beschikbaar die de keuze voor een test kunnen onderbouwen.

Met de testen die op dit moment beschikbaar zijn in Nederlandse pathologie laboratoria, WGS of uitgebreide DNA + RNA panels, zal naar alle waarschijnlijkheid een aanwijzing voor de origine kunnen worden gevonden in >40% van de patiënten (Moon, 2023; Schipper, 2022). Het voordeel is dat deze testen tegelijkertijd gebruikt kunnen worden voor het identificeren van therapietargets.

Daarnaast kunnen andere testen als expressie profiling en methylatie profiling mogelijk een aanwijzing geven voor de primaire origine. Deze testen zijn echter (nog) niet beschikbaar in Nederland voor PTO-vraagstellingen. Uitsturen naar het buitenland zou mogelijk zijn, echter wordt dit niet geadviseerd omdat 1) dit zal zorgen voor langere doorlooptijden en 2) deze testen minder goed in staat zijn om therapietargets te detecteren.

De meerwaarde van reguliere (‘site-directed’) behandeling bij een voorlopige PTO-patiënt waarbij de primaire origine gevonden is met behulp van moleculaire diagnostiek, is nog onduidelijk; sommige studies tonen geen meerwaarde aan, terwijl andere studies wel een gunstig effect laten zien, waaronder de gerandomiseerde fase 2 CUPISCO studie (Hayashi, 2019; Hainsworth, 2012; Ding, 2022); De origine is in deze studies veelal bepaald met expressie profiling of methylatie profiling. Meer onderzoek is nodig om de meerwaarde in kaart te brengen van gerichte behandeling na het vinden van de primaire origine met WGS of uitgebreide DNA en RNA-analyses.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun naasten)

Het is wenselijk om tot een gezamenlijke beslissing te komen met patiënt en naaste(n) met betrekking tot zorg, diagnostiek (waaronder moleculaire analyse voor het bepalen van de primaire origine) en behandeling, met daarbij in acht nemend de behandelwensen van de patiënt. Ook kan gezamenlijk worden besproken of een patiënt fysiek naar een specialistisch centrum voor PTO wil worden doorverwezen of dat de casus daar alleen wordt besproken inclusief het inzetten van moleculaire diagnostiek en bespreken van de resultaten hiervan. Gezien het veelal snelle ziektebeloop, heeft het de voorkeur dat de moleculaire diagnostiek zo snel mogelijk en eventueel gelijktijdig wordt ingezet met andere aanvullende diagnostiek. Voor patiënten met lage gezondheidsvaardigheden is het moeilijk om in te schatten wat de voor- en nadelen zijn van een moleculaire test. Een goed gesprek waarin uitleg gegeven wordt over de moleculaire test, inclusief de mogelijkheid tot het vinden van mogelijke aanwijzing voor erfelijke aanleg is daarom erg belangrijk. Zie voor verdere informatie en beleid: (1) De richtlijn informeren en informed consent bij uitgebreide moleculaire diagnostiek, (2) Leidraad voor verwijzing na DNA onderzoek in (tumor)weefsel. In dit gesprek moet tevens genoeg ruimte zijn voor patiënt en naaste(n) om vragen te stellen en twijfels te bespreken. Uiteraard zal er bij keuzes rekening gehouden worden met de wensen van de patiënt met betrekking tot geloofsovertuigingen.

Samengevat moeten de volgende onderwerpen minimaal met de patiënt worden besproken:

Doorsturen naar een gespecialiseerd centrum
Informatie over beloop van het diagostisch en behandeltraject
Eventueel inzetten van aanvullende diagnostiek, waaronder moleculaire diagnostiek
Kans op vinden van aanwijzingen voor erfelijke aanleg

Kosten (middelenbeslag)

Aangezien de prognose voor patiënten met PTO doorgaans slecht is, is het van belang om zo snel mogelijk de therapiemogelijkheden in kaart te brengen. Voor patiënten met PTO kan het identificeren van de origine en het vinden van mogelijke aanknopingspunten voor doelgerichte therapie beide leiden tot een betere (op maat) behandeling voor de patiënt. Kostentechnisch is het het meest wenselijk om zowel de origine als therapie-targets met 1 test te kunnen onderzoeken. De kosten van WGS en een combinatie van een uitgebreid DNA + RNA panel liggen ongeveer in dezelfde orde van grootte. De verwachting is dat de kosten voor sequencing de komende jaren zullen afnemen.

Voor de patiënten waarbij de conditie zo slecht is dat ze waarschijnlijk niet meer in aanmerking komen voor de meeste behandelingsmogelijkheden, wegen de voordelen mogelijk niet op tegen de nadelen (extra kosten, afname vriesbiopt indien nodig) en wordt dan ook geadviseerd om geen extra moleculaire analyses in te zetten. Dit zal uiteraard met patiënt en naasten worden besproken.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Uitgebreide moleculaire DNA en RNA-analyses worden in steeds meer (grotere) Nederlandse pathologie-laboratoria standaard uitgevoerd. Daarnaast kan WGS uitgevoerd worden; deze test wordt door de zorgverzekeraar vergoed voor patiënten met PTO. WGS is de meest uitgebreide moleculaire test waarbij middels een ingebouwde predictie-tool (CUPPA) een uitspraak wordt gedaan over de mogelijke primaire origine. Met name de mogelijkheid om deze predictie-tool toe te kunnen passen, maakt dat WGS de voorkeur heeft over andere brede DNA-panels. Voor WGS moet bloed en vers ingevroren weefsel (fresh frozen) met minimaal 20% neoplastische cellen beschikbaar zijn om de analyse uit te voeren. Indien vers ingevroren weefsel beschikbaar is, blijkt WGS in 93% van de gevallen succesvol te kunnen worden uitgevoerd (van Putten, 2023). Vers ingevroren weefsel zal echter niet voor alle patiënten beschikbaar zijn, en soms is extra afname van vers weefsel niet mogelijk vanwege de locatie van de tumor en/of conditie van de patiënt. Indien er enkel bestaand FFPE of cytologisch materiaal beschikbaar is, kan gebruik worden gemaakt van andere uitgebreide DNA-panels met kankergerelateerde genen (>1Mb) of whole exome sequencing (WES), bij voorkeur gecombineerd met een uitgebreide RNA-analyse om een breed scala aan (tumor-type specifieke) fusiegenen te kunnen detecteren. Ondanks dat de CUPPA predictie-tool niet kan worden toegepast, kunnen de resultaten van deze uitgebreide DNA en RNA-analyses op basis van literatuur, en in combinatie met de pathologie en kliniek (met name beeldvorming), aanknopingspunten geven voor de primaire origine. Vanuit de ziekenhuizen zonder PTO zorgpad en Moleculaire Tumor Board, zullen PTO-patiënten bij een specialistisch centrum kunnen worden aangemeld en/of besproken, waarna binnen het PTO zorgpad kan worden bepaald of en welke moleculaire analyse zal worden ingezet.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Bij het formuleren van aanbevelingen is met name rekening gehouden met de beschikbaarheid van verschillende testen in Nederland. Daarnaast is er ook rekening gehouden met het type materiaal dat beschikbaar is voor de analyse; vriesweefsel zal niet voor alle patiënten beschikbaar zijn, dus is er ook gekeken naar testen geschikt voor bestaand FFPE/cytologisch materiaal. Indien vriesmateriaal beschikbaar is heeft WGS de voorkeur boven andere brede DNA panels, omdat middels de ingebouwde predictie-tool (CUPPA) een uitspraak kan worden gedaan over de mogelijke primaire origine. Om de kosten acceptabel te houden is meegewogen dat bij voorkeur testen worden gebruikt waarbij ook therapietargets kunnen worden geïdentificeerd. Tevens is er rekening gehouden met de conditie van de patiënt; indien de conditie zo slecht is dat een patiënt waarschijnlijk niet meer in aanmerking komt voor de meeste behandelingsmogelijkheden, wegen de voordelen niet op tegen de nadelen (extra kosten, afname nieuw (vries)biopt indien nodig).

Onderbouwing

Achtergrond

Op dit moment is er nog veel praktijkvariatie wat betreft moleculaire diagnostiek voor PTO-patiënten in Nederland. Voor een deel van de patiënten zal geen moleculaire analyse worden verricht, soms wordt een klein Next-Generation Sequencing (NGS) panel gedaan en voor een selectie van patiënten wordt er gebruik gemaakt van uitgebreide DNA en RNA-gebaseerde NGS-panels of Whole Genome Sequencing (WGS). Uitgebreide moleculaire testen zijn de laatste jaren in veel laboratoria geïmplementeerd en worden dan ook steeds vaker toegepast. Daarnaast kunnen andere testen als expressieprofiling en methylatieprofiling mogelijk ook een aanwijzing geven voor een primaire origine. De meerwaarde en beschikbaarheid van deze verschillende testen die kunnen bijdragen bij het bepalen van de primaire origine is nog onvoldoende in kaart gebracht. Zie module Patiëntprofiel en diagnostische strategie voor de plaats van brede moleculaire diagnostiek in het diagnostische traject bij patiënten met PTO. Zie module Biomarkers/targets voor doelgerichte behandeling en behandeling met immuuncheckpointremmers voor moleculaire diagnostiek t.b.v. behandeltargets.

Conclusies / Summary of Findings

There are indications that comprehensive molecular analyses (gene-expression based assays, micro-RNA based expression assays, DNA sequencing assays, and DNA methylation assays) can identify the primary origin in the majority of patients with provisional cancer of unknown primary where the initial diagnostic work up has not led to the identification of the primary tumor.

Sources: Greco, 2010; Greco, 2013; Greco, 2015; Hainsworth, 2013; Möhrmann, 2022; Monzon, 2010; Moran, 2016; Morawietz, 2010; Pentheroudakis, 2013; Posner, 2023; Schipper, 2022; Thomas, 2018; Qi, 2022; Varadhachary, 2011; Vibert, 2021; Ye, 2020

Samenvatting literatuur

International guidelines

In the current national and international guidelines for CUP, advice on performing molecular analyses to identify the primary origin is often lacking or only briefly described. In the Dutch CUP guideline from 2012 it was mentioned that RNA expression profiling could help to identify the primary origin, however this was not yet recommended because the applicability was unclear. In several international guidelines molecular analyses are briefly mentioned. In the ‘NCCN Guideline - Occult primary (2021)’, and the ‘NICE Clinical guideline - Metastatic malignant disease of unknown primary origin (2010-2017)’ it is mentioned that gene expression profiling may help to identify the primary origin. Both guidelines mention that the clinical benefit is still unclear, therefore the NICE guideline only recommends gene expression profiling in a research setting. In the ‘SEOM 2021 guideline (from Spain)’ (Losa, 2022) gene expression, microRNA expression and methylation profiling are described as possible techniques to identify the primary tumor. However, in their recommendations they mention that molecular profiling is recommended not so much to identify the most likely primary tumor, but to characterize genomic alterations (using mutation profiling) that may be associated with personalized targeted therapy. In the ‘clinical practice guidance for NGS in clinical cancer diagnosis and treatment - 2018’ from Japan (Sunami, 2018), a general statement is made (not specifically for CUP) that NGS gene panels can help to support the diagnosis.

Results

Question 1 ‘Which molecular analyses are available to identify the tissue of origin?’

Description of studies

The review by Rassy (2020) includes an overview of the different assays developed to identify the tissue of origin. This overview was adapted based on the results from our systematic search, using the overviews in the reviews combined with the information from the selected original studies.

Table 1 shows an overview of molecular tests that can help to identify the primary origin. For each test, the table also indicates which tissue type can be used and whether the test is available in the Netherlands for CUP.

Results

Table 1. Overview of molecular tests available to predict the primary origin (based on Table 3 in Rassy 2020 in combination with information from original articles)

Method*	Type of tissue	Analyte	References	Available in NL for CUP
Gene expression profiling (whole transcriptome)	FF	RNA	Vibert, 2021; Möhrmann, 2022	No (only for childhood cancers)
Gene expression profiling (gene panel)	FF / FFPE	RNA	Qi, 2022; Ye, 2020; Thomas, 2018; Greco, 2010; Greco, 2013, Greco, 2015; Hainsworth, 2013; Monzon, 2010; Morawietz, 2010; Posner, 2023	No
miRNA expression profiling (panel)	FF / FFPE	miRNA	Pentheroudakis, 2013; Varadhachary, 2011	No
Methylation profiling	FF / FFPE	DNA	Moran, 2016; Möhrmann, 2022	No (only for classifying specific tumor types e.g. sarcoma, central nervous system tumors)
NGS RNA-based fusion gene-analysis	FF / FFPE / cytology	RNA	expert opinion. e.g. Archer	Yes
NGS DNA-analysis (gene panel > 1Mb)	FF / FFPE / cytology	DNA	Posner, 2023; Moon, 2023#	Yes
Whole exome sequencing (WES)	FF / FFPE / cytology	DNA	Expert opinion	Yes
Whole genome sequencing (WGS)	FF	DNA	Schipper 2022	Yes
* Different bio-informatic algorithms can be used to classify the tumor using the obtained data # Published after literature search

^{Abbreviations:}

^{CUP, cancer of unknown primary;}

^{FF, fresh frozen;}

^{FFPE, formalin-fixed paraffin-embedded;}

^{miRNA, microRNA;}

Question 2 ‘Which molecular analysis should be used for a particular patient?’

Description of studies

Sixteen studies were included in the analysis of the literature. These studies reported on the diagnostic yield in terms of indication for primary origin found. Studies were divided into five categories, based on the type of comprehensive molecular analysis used:

Gene-expression based assays (n=10)
Micro-RNA based assays (n=2)
DNA sequencing assays (n=1)
DNA methylation assays (n=1)
Combination or comparison of different assays (n=2)

Important study characteristics and results are summarized in Table 2.

Results

Most studies reported results for one type of analysis, and showed that the origin could be identified in the majority of patients. The study by Posner (2023) compared the results from RNA and DNA tests and concluded that DNA sequencing was more informative than gene expression profiling (GEP).

1.1 Gene-expression based assays

Ten studies reported results for indication of primary origin using gene-expression based assays (Qi, 2022; Vibert, 2021; Ye, 2020; Thomas, 2018; Greco, 2015; Greco, 2013; Hainsworth, 2013; Greco, 2010; Monzon, 2010; Morawietz, 2010). These studies included a total of 1288 patients (range 21-444) and were conducted in China (n=2), the USA (n=6), France (n=1) and Germany (n=1).

The proportion of patients with reportable results ranged from 71% to 100%. In one study, the analysis was performed two to five years after biopsies were taken, resulting in a lower proportion of patients with reportable results (57%). Among patients with reportable results, the proportion of patients for whom the test resulted in an indication for primary origin ranged between 76-100% (Qi, 2022; Vibert, 2021; Thomas, 2018; Greco, 2015; Greco, 2013; Hainsworth, 2013; Greco, 2010; Monzon, 2010). Results were consistent or compatible with clinicopathologic features in 72% of patients (Ye, 2020) and 62% of patients (Monzon, 2010). In 15/20 patients (75%), predictions were correct, corresponding to the actual latent primary sites identified after the initial diagnosis of CUP (Greco, 2010). In 11 out of 16 patients, additional immunohistochemistry (IHC) and genetic testing supported the diagnosis provided by the molecular cancer classifier assay (Greco, 2015). In 13/24 patients (54%), IHC and GEP yielded the same indication for primary origin that was also supported by the clinical findings (Morawietz, 2010).

2.2 Micro-RNA based assays

Two studies reported results for indication of primary origin using micro-RNA based assays (Pentheroudakis, 2013; Varadhachary, 2011). These studies included 92 and 87 patients, for a total of 179 patients, and were conducted in Greece and the USA.

The proportion of patients with reportable results was 85% and 91%, respectively. In one study, results from the microRNA based assay was in accordance with the clinical diagnosis after patient management in 70% of patients, and was in accordance with the final clinical diagnosis reached with supplemental immunohistochemical stains in 92% of patients (Pentheroudakis, 2013). In the other study, results from the assay were consistent or compatible with clinicopathologic features in 84% of patients with reportable results.

2.3 DNA sequencing assays

One study reported results for indication of primary origin using DNA sequencing assays (Schipper, 2022). This study included 72 patients and was conducted in the Netherlands.

The proportion of patients with cancer of unknown primary origin with reportable results was not described in the paper. The CUPPA algorithm using whole genome sequencing identified a primary tumor type for 49 out of 72 patients (68%).

2.4 DNA methylation assays

One study reported results for indication of primary origin for DNA methylation assays (Moran, 2016). This study included 216 patients and was conducted in the USA, Spain, Germany, Italy, and Australia. The proportion of patients with reportable results was not described in the paper. The DNA methylation assay identified a primary tumor type for 188 out of 216 patients (87%).

2.5 Combination or comparison of different assays

One study reported results for indication of primary origin for a combination or comparison of different assays (Posner, 2023). This study included 215 patients and was conducted in Australia. The proportion of patients with reportable results was not described in the paper. RNA and DNA tests provided high confidence to medium confidence predictions for 80% of patients, and 94% of predictions were concordant with pathology (Posner, 2023).

One study reported results for indication of primary origin for four molecular testing methods (Möhrmann, 2022). This study included 70 patients and was conducted in Germany. All patients underwent transcriptome or methylome analysis, the proportion of reportable results for both tests was 79%. Transcriptome and methylome analysis provided evidence for the underlying entity in 62/70 (89%) patients. In 48 patients, classification was possible by both transcriptome and methylome analysis, however in only 20 patients the same entity was predicted by both methods.

Table 2. Overview of studies providing results on indication of origin for various comprehensive molecular analyses

	Study reference	Study characteristics (Aim, design, country)	Definition of CUP used	Type of analysis Number of tumor types in classification system	Type of material	Number of CUP patients		Outcomes	Comments
	Study reference	Study characteristics (Aim, design, country)	Definition of CUP used		Type of material	Total	Number with reportable results (%)	Outcomes	Comments
Gene-expression based assays
1	Qi, 2022	To describe the clinicopathological, molecular, and prognostic characteristics of Chinese CUP patients Retrospective single center study China	Definition according to ESMO Patients clinically diagnosed with CUP with histopathologically confirmed metastatic tumors without a detectable tumor tissue of origin after standard evaluation (medical history, physical examination, blood counts, chest-abdomen-pelvis computed tomography scans, and directed assessment of all symptomatic areas	90-gene expression assay 21 tumor types	FFPE	58	53 (91%)	In 53 out of 58 patients (and 100% of patients with reportable results), a primary site was identified. The most common diagnoses were: breast (N = 9, 17%) gastroesophageal (N = 7, 13%) ovary (N = 6, 11%) colorectum (N = 6, 11%) lung (N = 6, 11%)	Authors’ conclusion Cancer of unknown primary remains a difficult cancer to diagnose and manage. Our findings improve our understanding of Chinese CUP patient characteristics, leading to improved care and outcomes for CUP patients.
2	Vibert, 2021	To develop and evaluate a classifier tool based on the training of a variational autoencoder to predict tissue of origin based on RNA-sequencing data. Retrospective single center study France	Diagnostic workup included standard biological and radiological procedures to search for the primary tumor, as well as appropriate extensive pathologic examination and immunohistochemistry (IHC) testing.	RNA sequencing (TransCUPtomics) 39 tumor types	Fresh frozen	48	48 (100%)*	The tissue of origin (TOO) could be identified in 38 (79%) of 48 CUP patients.	Authors’ conclusion TransCUPtomics confidently predicted TOO for CUP and enabled tailored treatments leading to significant clinical responses.
3	Ye, 2020	To develop a gene expression assay for tumor molecular classification and integrate it with clinicopathologic evaluations to identify the tissue origin for cancer of uncertain primary Retrospective multicenter study China	Population not clearly described. Physical examination, imaging, light microscopy, and immunohistochemical (IHC) staining were done at each participating center.	90-gene expression assay 21 tumor types	FFPE	157	141 (90%)	In a real-life cohort of 141 CUP patients, predictions by the 90-gene expression signature were consistent or compatible with the clinicopathologic features in 71.6% of patients (101/141). The most common diagnoses were: breast cancer (26; 18%), lung cancer (14; 10%), pancreatic cancer (11; 8%), hepatocellular carcinoma or cholangiocarcinoma (10; 7%), head and neck carcinoma (9; 6%), colorectal carcinoma (9; 6%), and gastroesophageal carcinoma (8; 6%).	Authors’ conclusion Findings suggest that this novel gene expression assay could efficiently predict the primary origin for a broad spectrum of tumor types and support its diagnostic utility of molecular classification in difficult-to-diagnose metastatic cancer. Additional studies are ongoing to further evaluate the clinical utility of this novel gene expression assay in predicting primary site and directing therapy for CUP patients.
4	Thomas, 2018	To assess the clinical impact of the 92-gene assay on diagnostic and treatment decisions for patients with unknown or uncertain diagnoses. Prospective multicenter study USA	Factors that contributed to an oncologist’s decision to order the 92-gene assay were multidisciplinary and included the following: no primary site of origin after clinical review and imaging (42%), a pathology report that indicated a differential diagnosis (21%) or that indicated an unknown primary site (20%), and distinguishing between new cancer versus recurrence (16%). Data that were collected to better characterize the sequence of diagnostic testing demonstrated that 72% of physicians responded that patients had pathology and IHC studies performed before the 92-gene assay, 14% of samples were submitted for pathology and IHC evaluation and the 92-gene assay concurrently, and approximately 14% of samples were submitted without an indication of the diagnostic sequence. The most common imaging tests were computed tomography scans (86%), fusion positron emission tomography/computed tomography scans (57%), magnetic resonance imaging (29%), ultrasound (28%), regular film radiographs (11%), or mammogram (11%; data not shown). For pathologists, inconclusive IHC (50%) was the most common reason for ordering the 92-gene assay. In these cases, 90% were submit- ted for 92-gene assay testing after the first set of IHC stains were performed. The mean number of IHC stains performed before the molecular assay was ordered was 10 (median, nine; range, zero to 23; data not shown).	92-gene expression assay (CancerTYPE ID) 50 tumor types	Not reported?	444	397 (89%)	Of the 397 patients with sufficient tissue and RNA for a reportable result, the 92-gene assay provided a molecular-based tumor type and histologic subtype diagnosis in 379 patients (95.5%), whereas 4.5% had an indeterminate molecular diagnosis. Across all submitted cases, the assay predicted 22 different tumor types. The most common diagnoses were pancreaticobiliary (21.9%), squamous cell carcinoma (10.1%), lung adenocarcinoma (9.3%), and intestinal (8.6%) type tumors.	Authors’ conclusion This study demonstrated that the 92-gene assay affected diagnosis and treatment selection in a significant proportion of patients, which supports the clinical utility of the assay as a standardized molecular approach to help streamline additional diagnostic testing in patients with metastatic cancer with unknown or uncertain diagnoses.
5	Greco, 2015	To identify CUP patients with undifferentiated neoplasms seen at our referral center, and perform gene expression profiling on archived biopsy tissue in an attempt to accurately identify the tumor lineage. Retrospective multicenter study USA	Twenty-eight of 30 patients presented with advanced cancers (two patients had single-site lesions) and had no anatomical primary site detected after a standard work-up for CUP.	92-gene expression assay (CancerTYPE ID) Number of tumor types not described	FFPE	30	29 (97%)	Lineage diagnoses were made by MCCA in 25 of 30 (83 %) patients, including ten carcinomas (three germ cell, two neuroendocrine, five others), eight sarcomas [three peritoneal mesotheliomas, one primitive neuroectodermal tumor (PNET), four others], five melanomas, and two lymphomas. Additional IHC and genetic testing [BRAF, i(12)p] supported the MCCA diagnoses in 11 of 16 tumors.	Authors’ conclusion The MCCA provided a specific lineage diagnosis and tissue of origin in most patients with PDNs unclassifiable by standard pathologic evaluation. Earlier use of MCCA will expedite diagnosis and direct appropriate first-line therapy, which is potentially curative for several of these tumor types.
6	Greco, 2013	To better define the accuracy of the molecular tumor profiling assay and its role in the diagnostic evaluation of cancer of unknown primary patients Prospective (n=151) and retrospective (n=20) single center study USA	Patients where no anatomical primary site was detected after an evaluation consisting of complete history; physical examination; complete blood count; chemistry profile; prostate specific antigen (PSA) in men; urinalysis; computed tomography scans of chest, abdomen, and pelvis; mammography in women; and appropriate additional targeted evaluation of any specific signs or symptoms.	92-gene expression assay (CancerTYPE ID) 26 tumor types	FFPE	171	149 (87%)	In five patients, the assay was successful but was not diagnostic of a single tissue of origin (unclassifiable). In 144 of 149 patients with adequate tumor specimens, a single diagnosis was rendered (96%). Twenty-three tumor types were predicted. Eighteen of 24 patients with latent primaries discovered months to years later had correct diagnoses by MTP (75%), and these diagnoses compared favorably with IHC. Single IHC diagnoses matched MTP diagnoses in 40 of 52 patients (77%). IHC predictions of 2 or more possible primaries compared poorly with MTP diagnoses. However, additional targeted IHC and clinical/histologic evaluation supported the MTP diagnosis in 26 of 35 patients (74%). Clinical features were usually consistent with MTP diagnoses (70%).	Authors’ conclusion The diagnostic accuracy of this MTP assay was supported by a high level of agreement with identified latent primaries (75%), single IHC diagnoses (77%), and additional directed IHC and/or clinical/histologic findings (74%) prompted by the MTP diagnoses. MTP complements standard pathologic evaluation in determining the tissue of origin in patients with CUP, particularly when IHC is inconclusive.
7	Hainsworth, 2013	To evaluate the clinical value of molecular tumor profiling to determine the tissue of origin in patients with carcinoma of unknown primary site Prospective trial at 14 sites in the Sarah Cannon Oncology Research Consortium USA	Eligible patients had a diagnosis of CUP after a standard evaluation (medical history, physical examination, blood counts, chemistry profile, chest/ abdomen computed tomography scans, positron emission tomography scan, and directed evaluation of all symptomatic areas).	92-gene expression assay (CancerTYPE ID) Type I of the assay: 26 tumor types (n=61) Type II of the assay: 50 tumor types (n=228)	FFPE	289	252 (89%)	The molecular profiling assay predicted a tissue of origin in 247 (98%) of 252 patients. Twenty-six different tissues of origin were predicted. The four most commonly predicted tissues of origin were biliary tract, urothelium, colorectal, and non– small-cell lung cancer (NSCLC); these sites accounted for 55% of all patients. One hundred nineteen assay predictions (48%) were made with 80% probability, whereas 128 (52%) were made with less than 80% probability.	Authors’ conclusion In this large prospective trial, molecular tumor profiling predicted a tissue of origin in most patients with CUP. The median survival time of 12.5 months for patients who received assay-directed site-specific therapy compares favorably with previous results using empiric CUP regimens. Patients with CUP predicted to have more responsive tumor types had longer survival compared with patients with less responsive tumor types. Molecular tumor profiling contributes to the management of patients with CUP and should be a part of their standard evaluation.
8	Greco, 2010	To evaluate the accuracy of tissue-of-origin prediction by molecular profiling in patients with carcinoma of unknown primary site Retrospective multicenter study USA	All patients fulfilled our definition of CUP and had no detectable primary site after a diagnostic evaluation consisting of: a complete history, physical examination, CBC, chemistry profile, and computed tomography (CT) scans of the chest, abdomen, and pelvis; mammography in women; and evaluation of serum prostate-specific antigen (PSA) in men.	92-gene expression assay (Cancer Type ID) 39 tumor types	FFPE	28	20 (71%)	In 18 out of 20 patients (90%) a prediction of the site of origin was available. Fifteen of the 20 assay predictions (75%) were correct (95% confidence interval, 60%–85%), corresponding to the actual latent primary sites identified after the initial diagnosis of CUP. Primary sites correctly identified included breast (four patients), ovary/primary peritoneal (four patients), non-small cell lung (three patients), colorectal (two patients), gastric (one patient), and melanoma (one patient). Three predictions were incorrect (intestinal, testicular, sarcoma) in patients with gastro-esophageal, pancreatic, and non-small cell lung cancer, respectively, and two were unclassifiable in patients with non-small cell lung cancer.	Authors’ conclusion These data validate the reliability of this assay in predicting the primary site in CUP patients and may form the basis for more successful site-directed therapy, when used in concert with clinicopathologic data.
9	Monzon, 2010	To evaluate the clinical utility of the TOO test (a microarray-based gene expression test) in identifying the primary site in specimens from patients diagnosed with CUP Retrospective study using specimens from several tissue banks USA	Most patients whose specimens were included had received a complete history, physical, and full clinical, laboratory, imaging, and pathologic workups, including standard histologic and IHC examination, prior to their designation as CUP.	Pathwork® TOO Test (gene expression test of 1550 genes) 15 tumor types	Fresh-frozen	21	21 (100%)	The TOO Test yielded a clear single positive call for the primary site in 16 of 21 (76%) specimens and was indeterminate in 5 (24%). The positive results were consistent with clinicopathologic suggestions in 10 of the 16 cases (62%). In the remaining six cases the positive results were considered plausible based on clinical information. Positive calls included colorectal (5), breast (4), ovarian (3), lung (2), and pancreas (2). The TOO Test ruled out an average of 11 primary tissues in each CUP specimen.	Authors’ conclusion The Pathwork TOO Test reduced diagnostic uncertainty in all CUP cases and could be a valuable addition or alternative to current diagnostic methods for classifying uncertain primary cancers.
10	Morawietz, 2010	To compare results and feasibility of GEP with results from an experienced histopathological institute utilizing a broad spectrum of immunohistochemical markers on patients with true CUP syndrome. Prospective multicenter study (analysis of samples from patients who participated in a randomized phase II trial) Germany	Complete history, physical examination, chest X-ray, CT scan of chest and abdomen, upper intestinoscopy, colonoscopy, mammography (in women), PSA, AFP, and hCG (in men), and directed workup of symptomatic areas were mandatory before inclusion in the RCT.	Gene expression profiling (CupPrint array, 495 genes) 49 tumor types	FFPE	42	24 (57%)	In 13 out of the remaining 24 cases (54%), the same primary was proposed by IHC and GEP and was supported by the clinical findings, furthermore leading to the doubtless identification of the primary in four out of these. In seven cases, there was discordance between IHC and GEP, with the clinical picture being more in line with IHC in three and with GEP in four cases. Four cases had to remain undecided because the primary tumors suggested by IHC and GEP were not supported.	Authors’ conclusion Overlap between IHC and GEP results and the clinical presentation was noted in the majority of those true CUP cases that were evaluable with both techniques. Therefore, GEP can be a complementary diagnostic technique assisting immunohis- tochemical profiling of cancer biopsies with unknown primary.
Micro-RNA based assays
11	Pentheroudakis, 2013	To test the performance of a microRNA-based assay in formalin-fixed paraffin-embedded samples from 84 CUP patients Retrospective multicenter study Greece	Patients diagnosed with CUP according to a standardized clinico-pathologic diagnostic algorithm	64 microRNA assay 42 tumor types	FFPE	92	84 (91%)	The microRNA based assay agreed with the clinical diagnosis at presentation in 70% of patients; it agreed with the clinical diagnosis obtained after patient management, taking into account response and outcome data, in 89% of patients; it agreed with the final clinical diagnosis reached with supplemental immunohistochemical stains in 92% of patients, indicating a 22% improvement in agreement from diagnosis at presentation to the final clinical diagnosis. In 18 patients the assay disagreed with the presentation diagnosis and was in agreement with the final clinical diagnosis, which may have resulted in the administration of more effective chemotherapy. In three out of four discordant cases in which supplemental IHC was performed, the IHC results validated the assay’s molecular diagnosis.	Authors’ conclusion This novel microRNA-based assay shows high accuracy in identifying the final clinical diagnosis in a real-life CUP patient cohort and could be a useful tool to facilitate administration of optimal therapy.
12	Varadhachary, 2011	To prospectively evaluate the clinical utility of ToO predictions generated by this micro-RNA-based assay for metastases in CUP patients in the context of currently available immunohistochemistry (IHC) and clinicopathologic "working diagnoses” Prospective single center study USA	All patients were diagnosed with CUP at presentation, in that a primary cancer was not detected after a complete history and physical examination, detailed laboratory studies, imaging, and when indicated, invasive studies including endoscopy and colonoscopy as directed by symptoms, signs, and pathology.	microRNA-based assay (48 microRNAs) 25 tumor types	FFPE	87	74 (85%)	The assay result was consistent or compatible with the clinicopathologic features in 84% of cases processed successfully (71% of all samples attempted). In 65 patients, pathology and immunohistochemistry (IHC) suggested a diagnosis or (more often) a differential diagnosis. Out of those, the assay was consistent or compatible with the clinicopathologic presentation in 55 (85%) cases. Of the 9 patients with noncontributory IHC, the assay provided a ToO prediction that was compatible with the clinical presentation in 7 cases.	Authors’ conclusion In this prospective study, the microRNA diagnosis was compatible with the clinicopathologic picture in the majority of cases. Comparative effectiveness research trials evaluating the added benefit of molecular profiling in appropriate CUP subsets are warranted. MicroRNA profiling may be particularly helpful in patients in whom the IHC profile of the metastasis is nondiagnostic or leaves a large differential diagnosis.
DNA sequencing assays
13	Schipper, 2022	To investigate the clinical value of whole genome sequencing (WGS) in terms of primary tumor identification and detection of actionable events, in the routine diagnostic work-up of CUP patients. Retrospective single center study The Netherlands	Patients with a clinical diagnosis of CUP, for whom extensive pathological, radiological, and endoscopic modalities failed to identify a primary tumor type	WGS (CUPPA algorithm) 29 tumor types	Fresh frozen	72	72 (100%)*	When integrated in the diagnostic work-up of CUP patients, CUPPA could identify a primary tumor type for 49/72 patients (68%).	Authors’ conclusion Genome-based tumor type prediction can predict cancer diagnoses with high accuracy when integrated in the routine diagnostic work-up of patients with metastatic cancer. With identification of the primary tumor type in the majority of patients and detection of actionable events, WGS is a valuable diagnostic tool for patients with CUP.
DNA methylation assays
14	Moran, 2016	To examine the feasibility of using DNA methylation profiles to determine the occult original cancer in cases of cancer of unknown primary. Retrospective and prospective multicenter study USA, Spain, Germany, Italy, Australia	Cancers of unknown primary was defined following the European Society of Medical Oncology guidelines as metastatic tumours for which the standardised diagnostic work-up failed to identify the site of origin at the time of diagnosis. Each health center had their own cancer of unknown primary institutional diagnostic work-up. Molecular screening of alterations in the main oncodrivers, and immunohistochemical stainings routinely analysed in clinical care were done at each participating centre.	DNA methylation based assay 38 tumor types	FFPE or fresh frozen	216	216 (100%)*	DNA methylation profiling predicted a primary cancer of origin in 188 (87%) of 216 patients with cancer with unknown primary. The six most commonly predicted tissues of origin were non-small-cell lung carcinoma (NSCLC; 39 [21%] of 188), head and neck squamous cell carcinoma (18 [10%]), breast carcinoma (17 [9%]), colon carcinoma (16 [9%]), hepatocellular carcinoma (14 [7%]), and pancreatic carcinoma (14 [7%]).	Authors’ conclusion We show that the development of a DNA methylation based assay can significantly improve diagnoses of cancer of unknown primary and guide more precise therapies associated with better outcomes. Epigenetic profiling could be a useful approach to unmask the original primary tumour site of cancer of unknown primary cases and a step towards the improvement of the clinical management of these patients.
Combination or comparison of different assays
15	Posner, 2023	To compare the diagnostic utility of RNA and DNA tests in 215 CUP patients (82% received both tests) in a prospective Australian study Prospective multicenter study Australia	Patients presenting with carcinoma of no confirmed primary site and who had a preliminary diagnostic workup including, but not limited to, a detailed clinical assessment; a CT scan of the chest, abdomen, and pelvis; pathological review of tumour tissue; and other gender-appropriate diagnostic tests;	RNA and DNA tests RNA: microarray [CUPGuide, numer of tumor types unknown] or custom Nanostring 18-class GEP test (18 tumor types) DNA: Comprehensive DNA panel sequencing of 386 cancer-related genes (22 tumor types)	FFPE tumour blocks or unstained sections, blood	215	215 (100%)*	Classification performance in clinicopathology-resolved CUPs: 80% had high–medium predictions and 94% were concordant with pathology. Notably, only 56% of the clinicopathology-unresolved CUPs had high–medium confidence GEP predictions. Among the clinicopathology-unresolved CUPs, mutations and mutational signatures provided additional diagnostic evidence in 31% of cases. GEP classification was useful in only 13% of cases and oncoviral detection in 4%. Among CUPs where genomics informed TOO, lung and biliary cancers were the most frequently identified types, while kidney tumours were another identifiable subset. We showed that DNA and RNA tests help to resolve a third of CUP cases where clinicopathological data alone were insufficient to designate a likely TOO diagnosis. Importantly, despite GEP being the most commonly explored molecular diagnostic test for CUP to date, we found that DNA sequencing may be of greater diagnostic value, as many CUP tumours appear to have an atypical transcriptional profile yet retain identifiable and compelling diagnostic mutational features.	Authors’ conclusion In conclusion, DNA and RNA profiling supported an unconfirmed TOO diagnosis in one-third of CUPs otherwise unresolved by clinicopathology assessment alone. DNA mutation profiling was the more diagnostically informative assay.
16	Möhrmann, 2022	To describe a cohort of 70 CUP patients characterized by comprehensive molecular profiling within the MASTER program of the National Center for Tumor Diseases and the German Cancer Consortium (NCT/DKTK) combining whole-exome/ genome sequencing, transcriptome and methylome analysis in a clinical workflow to identify therapeutic targets. Retrospective multicenter study Germany	Seventy CUP patients were included of whom 61 met the criteria defined by the ESMO clinical practice guideline. In the remaining nine cases documentation of necessary initial imaging procedures was lacking (such as CT scans of thorax, abdomen and pelvis).	RNA sequencing (n=70, 100%) Methylome analysis (n=70, 100%)	Fresh frozen, FFPE, peripheral blood	70	RNA sequencing: 55 (79%) Methylome analysis: 55 (79%)	Transcriptome and methylome analysis provided evidence for the underlying entity in 62/70 (89%) patients. In 48 patients, classification was possible by both transcriptome and methylome analysis, however in only 20 patients the same entity was predicted by both methods	Authors’ conclusion Our findings indicate that comprehensive molecular analysis of CUP patients can be highly beneficial even at late stages or following several rounds of prior treatment. We provide valuable insight into the heterogenic genomic, transcriptomic and epigenetic landscape of CUP and show potentially actionable alterations in a large proportion of patients. Further prospective clinical studies to assess the impact of genomics-based personalized cancer therapy are warranted.

_{* No failed analyses are reported in the paper, however it is not clear whether only successfully analyzed patients are included in the study}

_{CUP: Cancer of unknown primary}

_{FFPE: Formalin-Fixed Paraffin-Embedded}

_{TOO: Tissue of Origin}

Level of evidence of the literature

The level of evidence was not assessed since 15 out of 16 studies did not have a comparative design.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the diagnostic yield, in terms of finding an indication for primary origin, of different comprehensive molecular analyses compared to no molecular analyses in patients with provisional CUP where the initial diagnostic work up has not led to the identification of the primary tumor?

P:	Patients with provisional PTO where the initial diagnostic work up has not led to the identification of the primary tumor
I:	whole genome sequencing (WGS), or alternatively, other comprehensive molecular analyses (including methylation profiling, expression profiling and comprehensive NGS panels)
C:	No molecular analysis to identify primary origin
R:	Follow-up
O:	Indication for primary origin

The definition of ‘initial diagnostic work up’ is provided in module Patiëntprofiel en diagnostische strategie of this guideline.

Relevant outcome measures

The guideline development group considered indication for primary origin as a critical outcome measure for decision making. A priori, the working group did not define the outcome measure listed above but used the definitions used in the studies.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 9 January 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 636 hits. Studies were selected based on the following criteria: (1) full text publication in English or Dutch, published since the previous search for the guideline in 2010; (2) population and intervention according to the PICO. 77 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 60 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods). For question 1, the review by Rassy (2020) provided a table with an overview of comprehensive molecular analyses used to identify the tissue of origin. This table was used as a starting point to create an overview of comprehensive molecular analyses available. For question 2, 16 original studies provided relevant information about the diagnostic yield of comprehensive molecular analyses.

Referenties

1 - Ding Y, Jiang J, Xu J, Chen Y, Zheng Y, Jiang W, Mao C, Jiang H, Bao X, Shen Y, Li X, Teng L, Xu N. Site-specific therapy in cancers of unknown primary site: a systematic review and meta-analysis. ESMO Open. 2022 Apr;7(2):100407. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100407. Epub 2022 Mar 3. PMID: 35248824; PMCID: PMC8897579.
2 - Greco FA, Spigel DR, Yardley DA, Erlander MG, Ma XJ, Hainsworth JD. Molecular profiling in unknown primary cancer: accuracy of tissue of origin prediction. Oncologist. 2010;15(5):500-6. doi: 10.1634/theoncologist.2009-0328. Epub 2010 Apr 28. PMID: 20427384; PMCID: PMC3227979.
3 - Greco FA, Lennington WJ, Spigel DR, Hainsworth JD. Molecular profiling diagnosis in unknown primary cancer: accuracy and ability to complement standard pathology. J Natl Cancer Inst. 2013 Jun 5;105(11):782-90. doi: 10.1093/jnci/djt099. Epub 2013 May 2. PMID: 23641043.
4 - Greco FA, Lennington WJ, Spigel DR, Hainsworth JD. Poorly differentiated neoplasms of unknown primary site: diagnostic usefulness of a molecular cancer classifier assay. Mol Diagn Ther. 2015 Apr;19(2):91-7. doi: 10.1007/s40291-015-0133-8. PMID: 25758902.
5 - Hainsworth JD, Schnabel CA, Erlander MG, Haines DW 3rd, Greco FA. A retrospective study of treatment outcomes in patients with carcinoma of unknown primary site and a colorectal cancer molecular profile. Clin Colorectal Cancer. 2012 Jun;11(2):112-8. doi: 10.1016/j.clcc.2011.08.001. Epub 2011 Oct 14. PMID: 22000811.
6 - Hainsworth JD, Rubin MS, Spigel DR, Boccia RV, Raby S, Quinn R, Greco FA. Molecular gene expression profiling to predict the tissue of origin and direct site-specific therapy in patients with carcinoma of unknown primary site: a prospective trial of the Sarah Cannon research institute. J Clin Oncol. 2013 Jan 10;31(2):217-23. doi: 10.1200/JCO.2012.43.3755. Epub 2012 Oct 1. PMID: 23032625.
7 - Hayashi H, Kurata T, Takiguchi Y, Arai M, Takeda K, Akiyoshi K, Matsumoto K, Onoe T, Mukai H, Matsubara N, Minami H, Toyoda M, Onozawa Y, Ono A, Fujita Y, Sakai K, Koh Y, Takeuchi A, Ohashi Y, Nishio K, Nakagawa K. Randomized Phase II Trial Comparing Site-Specific Treatment Based on Gene Expression Profiling With Carboplatin and Paclitaxel for Patients With Cancer of Unknown Primary Site. J Clin Oncol. 2019 Mar.
8 - Krämer A, Bochtler T, Pauli C, Shiu KK, Cook N, de Menezes JJ, Pazo-Cid RA, Losa F, Robbrecht DG, Tomášek J, Arslan C, Özgüroğlu M, Stahl M, Bigot F, Kim SY, Naito Y, Italiano A, Chalabi N, Durán-Pacheco G, Michaud C, Scarato J, Thomas M, Ross JS, Moch H, Mileshkin L. Molecularly guided therapy versus chemotherapy after disease control in unfavourable cancer of unknown primary (CUPISCO): an open-label, randomised, phase 2 study. Lancet. 2024 Aug 10;404(10452):527-539. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00814-6. Epub 2024 Jul 31. PMID: 39096924. 1;37(7):570-579. doi: 10.1200/JCO.18.00771. Epub 2019 Jan 17. PMID: 30653423.
9 - Losa F, Fernández I, Etxaniz O, Giménez A, Gomila P, Iglesias L, Longo F, Nogales E, Sánchez A, Soler G. SEOM-GECOD clinical guideline for unknown primary cancer (2021). Clin Transl Oncol. 2022 Apr;24(4):681-692. doi: 10.1007/s12094-022-02806-x. Epub 2022 Mar 23. PMID: 35320504; PMCID: PMC8986666.
10 - Möhrmann L, Werner M, Oleś M, Mock A, Uhrig S, Jahn A, Kreutzfeldt S, Fröhlich M, Hutter B, Paramasivam N, Richter D, Beck K, Winter U, Pfütze K, Heilig CE, Teleanu V, Lipka DB, Zapatka M, Hanf D, List C, Allgäuer M, Penzel R, Rüter G, Jelas I, Hamacher R, Falkenhorst J, Wagner S, Brandts CH, Boerries M, Illert AL, Metzeler KH, Westphalen CB, Desuki A, Kindler T, Folprecht G, Weichert W, Brors B, Stenzinger A, Schröck E, Hübschmann D, Horak P, Heining C, Fröhling S, Glimm H. Comprehensive genomic and epigenomic analysis in cancer of unknown primary guides molecularly-informed therapies despite heterogeneity. Nat Commun. 2022 Aug 2;13(1):4485. doi: 10.1038/s41467-022-31866-4. PMID: 35918329; PMCID: PMC9346116.
11 - Monzon FA, Medeiros F, Lyons-Weiler M, Henner WD. Identification of tissue of origin in carcinoma of unknown primary with a microarray-based gene expression test. Diagn Pathol. 2010 Jan 13;5:3. doi: 10.1186/1746-1596-5-3. PMID: 20205775; PMCID: PMC2823680.
12 - Moon I, LoPiccolo J, Baca SC, Sholl LM, Kehl KL, Hassett MJ, Liu D, Schrag D, Gusev A. Machine learning for genetics-based classification and treatment response prediction in cancer of unknown primary. Nat Med. 2023 Aug;29(8):2057-2067. doi: 10.1038/s41591-023-02482-6. Epub 2023 Aug 7. Erratum in: Nat Med. 2023 Nov 15;: PMID: 37550415.
13 - Moran S, Martínez-Cardús A, Sayols S, Musulén E, Balañá C, Estival-Gonzalez A, Moutinho C, Heyn H, Diaz-Lagares A, de Moura MC, Stella GM, Comoglio PM, Ruiz-Miró M, Matias-Guiu X, Pazo-Cid R, Antón A, Lopez-Lopez R, Soler G, Longo F, Guerra I, Fernandez S, Assenov Y, Plass C, Morales R, Carles J, Bowtell D, Mileshkin L, Sia D, Tothill R, Tabernero J, Llovet JM, Esteller M. Epigenetic profiling to classify cancer of unknown primary: a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol. 2016 Oct;17(10):1386-1395. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30297-2. Epub 2016 Aug 27. PMID: 27575023.
14 - Morawietz L, Floore A, Stork-Sloots L, Folprecht G, Buettner R, Rieger A, Dietel M, Huebner G. Comparison of histopathological and gene expression-based typing of cancer of unknown primary. Virchows Arch. 2010 Jan;456(1):23-9. doi: 10.1007/s00428-009-0867-y. Epub 2009 Dec 10. PMID: 20012089.
15 - National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical practice guideline. Occult Primary (Cancer of Unknown Primary [CUP]). Version 1.2022 – September 2, 2021. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf.
16 - National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Clinical guideline [CG104]. Published 2010, last updated 2023. Metastatic malignant disease of of unknown primary origin in adults: diagnosis and management. https://www.nice.org.uk/guidance/cg104.
17 - Pentheroudakis G, Pavlidis N, Fountzilas G, Krikelis D, Goussia A, Stoyianni A, Sanden M, St Cyr B, Yerushalmi N, Benjamin H, Meiri E, Chajut A, Rosenwald S, Aharonov R, Spector Y. Novel microRNA-based assay demonstrates 92% agreement with diagnosis based on clinicopathologic and management data in a cohort of patients with carcinoma of unknown primary. Mol Cancer. 2013 Jun 10;12:57. doi: 10.1186/1476-4598-12-57. PMID: 23758919; PMCID: PMC3695805.
18 - Posner A, Prall OW, Sivakumaran T, Etemadamoghadam D, Thio N, Pattison A, Balachander S, Fisher K, Webb S, Wood C, DeFazio A, Wilcken N, Gao B, Karapetis CS, Singh M, Collins IM, Richardson G, Steer C, Warren M, Karanth N, Wright G, Williams S, George J, Hicks RJ, Boussioutas A, Gill AJ, Solomon BJ, Xu H, Fellowes A, Fox SB, Schofield P, Bowtell D, Mileshkin L, Tothill RW. A comparison of DNA sequencing and gene expression profiling to assist tissue of origin diagnosis in cancer of unknown primary. J Pathol. 2023 Jan;259(1):81-92. doi: 10.1002/path.6022. Epub 2022 Nov 30. PMID: 36287571; PMCID: PMC10099529.
19 - Van Putten J, Koster R, Snaebjornsson P, van Wezel T, Bosch LJW, Cuppen E, Monkhorst K. 1249P Whole genome sequencing-based cancer diagnostics in routine clinical practice: An interim analysis of two years of real-world data. Ann Oncol. 2023. 34(Supplement 2), S727.
20 - Rassy E, Pavlidis N. Progress in refining the clinical management of cancer of unknown primary in the molecular era. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep;17(9):541-554. doi: 10.1038/s41571-020-0359-1. Epub 2020 Apr 29. PMID: 32350398.
21 - Schipper LJ, Samsom KG, Snaebjornsson P, Battaglia T, Bosch LJW, Lalezari F, Priestley P, Shale C, van den Broek AJ, Jacobs N, Roepman P, van der Hoeven JJM, Steeghs N, Vollebergh MA, Marchetti S, Cuppen E, Meijer GA, Voest EE, Monkhorst K. Complete genomic characterization in patients with cancer of unknown primary origin in routine diagnostics. ESMO Open. 2022 Dec;7(6):100611. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100611. Epub 2022 Dec 1. PMID: 36463731; PMCID: PMC9808446.
22 - Sunami K, Takahashi H, Tsuchihara K, Takeda M, Suzuki T, Naito Y, Sakai K, Dosaka-Akita H, Ishioka C, Kodera Y, Muto M, Wakai T, Yamazaki K, Yasui W, Bando H, Fujimoto Y, Fukuoka S, Harano K, Kawazoe A, Kimura G, Koganemaru S, Kogawa T, Kotani D, Kuboki Y, Matsumoto H, Matsumoto S, Mishima S, Nakamura Y, Sawada K, Shingaki S, Shitara K, Umemoto K, Umemura S, Yasuda K, Yoshino T, Yamamoto N, Nishio K; Japanese Society of Medical Oncology; Japan Society of Clinical Oncology; Japanese Cancer Association. Clinical practice guidance for next-generation sequencing in cancer diagnosis and treatment (Edition 1.0). Cancer Sci. 2018 Sep;109(9):2980-2985. doi: 10.1111/cas.13730. PMID: 30187675; PMCID: PMC6125473.
23 - Thomas SP, Jacobson LE, Victorio AR, Operaña TN, Schroeder BE, Schnabel CA, Braiteh F. Multi-Institutional, Prospective Clinical Utility Study Evaluating the Impact of the 92-Gene Assay (CancerTYPE ID) on Final Diagnosis and Treatment Planning in Patients With Metastatic Cancer With an Unknown or Unclear Diagnosis. JCO Precis Oncol. 2018 Nov;2:1-12. doi: 10.1200/PO.17.00145. PMID: 35135112.
24 - Qi P, Sun Y, Liu X, Wu S, Wo Y, Xu Q, Wang Q, Hu X, Zhou X. Clinicopathological, molecular and prognostic characteristics of cancer of unknown primary in China: An analysis of 1420 cases. Cancer Med. 2023 Jan;12(2):1177-1188. doi: 10.1002/cam4.4973. Epub 2022 Jul 13. PMID: 35822433; PMCID: PMC9883567.
25 - Varadhachary GR, Spector Y, Abbruzzese JL, Rosenwald S, Wang H, Aharonov R, Carlson HR, Cohen D, Karanth S, Macinskas J, Lenzi R, Chajut A, Edmonston TB, Raber MN. Prospective gene signature study using microRNA to identify the tissue of origin in patients with carcinoma of unknown primary. Clin Cancer Res. 2011 Jun 15;17(12):4063-70. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2599. Epub 2011 Apr 29. PMID: 21531815.
26 - Vibert J, Pierron G, Benoist C, Gruel N, Guillemot D, Vincent-Salomon A, Le Tourneau C, Livartowski A, Mariani O, Baulande S, Bidard FC, Delattre O, Waterfall JJ, Watson S. Identification of Tissue of Origin and Guided Therapeutic Applications in Cancers of Unknown Primary Using Deep Learning and RNA Sequencing (TransCUPtomics). J Mol Diagn. 2021 Oct;23(10):1380-1392. doi: 10.1016/j.jmoldx.2021.07.009. Epub 2021 Jul 26. PMID: 34325056.
27 - Ye Q, Wang Q, Qi P, Chen J, Sun Y, Jin S, Ren W, Chen C, Liu M, Xu M, Ji G, Yang J, Nie L, Xu Q, Huang D, Du X, Zhou X. Development and Clinical Validation of a 90-Gene Expression Assay for Identifying Tumor Tissue Origin. J Mol Diagn. 2020 Sep;22(9):1139-1150. doi: 10.1016/j.jmoldx.2020.06.005. Epub 2020 Jun 28. Erratum in: J Mol Diagn. 2023 Feb;25(2):132. PMID: 32610162.

Evidence tabellen

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
Reviews
Binder C, Matthes KL, Korol D, Rohrmann S, Moch H. Cancer of unknown primary-Epidemiological trends and relevance of comprehensive genomic profiling. Cancer Med. 2018 Sep;7(9):4814-4824. doi: 10.1002/cam4.1689. Epub 2018 Jul 17. PMID: 30019510; PMCID: PMC6144156.	More recent review available (Rassy, 2020), more focused on treatment then origin
Kato S, Alsafar A, Walavalkar V, Hainsworth J, Kurzrock R. Cancer of Unknown Primary in the Molecular Era. Trends Cancer. 2021 May;7(5):465-477. doi: 10.1016/j.trecan.2020.11.002. Epub 2021 Jan 28. PMID: 33516660; PMCID: PMC8062281.	More comprehensive overview available (Rassy, 2020)
Dermawan JK, Rubin BP. The role of molecular profiling in the diagnosis and management of metastatic undifferentiated cancer of unknown primary✰: Molecular profiling of metastatic cancer of unknown primary. Semin Diagn Pathol. 2021 Nov;38(6):193-198. doi: 10.1053/j.semdp.2020.12.001. Epub 2020 Dec 4. PMID: 33309276.	More comprehensive overview available (Rassy, 2020)
Hainsworth JD, Greco FA. Gene expression profiling in patients with carcinoma of unknown primary site: from translational research to standard of care. Virchows Arch. 2014 Apr;464(4):393-402. doi: 10.1007/s00428-014-1545-2. Epub 2014 Feb 1. PMID: 24487792.	More recent review available (Rassy, 2020)
Economopoulou P, Mountzios G, Pavlidis N, Pentheroudakis G. Cancer of Unknown Primary origin in the genomic era: Elucidating the dark box of cancer. Cancer Treat Rev. 2015 Jul;41(7):598-604. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.05.010. Epub 2015 May 28. PMID: 26033502.	More recent review available (Rassy, 2020)
Massard C, Loriot Y, Fizazi K. Carcinomas of an unknown primary origin--diagnosis and treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2011 Nov 1;8(12):701-10. doi: 10.1038/nrclinonc.2011.158. PMID: 22048624.	More recent review available (Rassy, 2020)
Meleth S, Whitehead N, Evans TS, Lux L. Technology Assessment on Genetic Testing or Molecular Pathology Testing of Cancers with Unknown Primary Site to Determine Origin [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013 Feb 20. PMID: 25855837.	More recent review available (Rassy, 2020)
Greco FA. Cancer of unknown primary site: evolving understanding and management of patients. Clin Adv Hematol Oncol. 2012 Aug;10(8):518-24. PMID: 23073050.	More recent review available (Rassy, 2020)
Greco FA, Oien K, Erlander M, Osborne R, Varadhachary G, Bridgewater J, Cohen D, Wasan H. Cancer of unknown primary: progress in the search for improved and rapid diagnosis leading toward superior patient outcomes. Ann Oncol. 2012 Feb;23(2):298-304. doi: 10.1093/annonc/mdr306. Epub 2011 Jun 27. PMID: 21709138.	More recent review available (Rassy, 2020)
Varadhachary GR. Carcinoma of unknown primary: focused evaluation. J Natl Compr Canc Netw. 2011 Dec;9(12):1406-12. doi: 10.6004/jnccn.2011.0119. PMID: 22157558.	More recent review available (Rassy, 2020)
Wittmann J, Jäck HM. Serum microRNAs as powerful cancer biomarkers. Biochim Biophys Acta. 2010 Dec;1806(2):200-7. doi: 10.1016/j.bbcan.2010.07.002. Epub 2010 Jul 13. PMID: 20637263.	More recent review available (Rassy, 2020)
Igbokwe A, Lopez-Terrada DH. Molecular testing of solid tumors. Arch Pathol Lab Med. 2011 Jan;135(1):67-82. doi: 10.5858/2010-0413-RAR.1. PMID: 21204713.	More recent review available (Rassy, 2020)
Monzon FA, Koen TJ. Diagnosis of metastatic neoplasms: molecular approaches for identification of tissue of origin. Arch Pathol Lab Med. 2010 Feb;134(2):216-24. doi: 10.5858/134.2.216. PMID: 20121609.	More recent review available (Rassy, 2020)
Greco FA. Cancer of unknown primary site: improved patient management with molecular and immunohistochemical diagnosis. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013:175-81. doi: 10.14694/EdBook_AM.2013.33.175. PMID: 23714493.	More recent review available (Rassy, 2020)
Stella GM, Senetta R, Cassenti A, Ronco M, Cassoni P. Cancers of unknown primary origin: current perspectives and future therapeutic strategies. J Transl Med. 2012 Jan 24;10:12. doi: 10.1186/1479-5876-10-12. PMID: 22272606; PMCID: PMC3315427.	More recent review available (Rassy, 2020)
Monzon FA, Dumur CI. Diagnosis of uncertain primary tumors with the Pathwork tissue-of-origin test. Expert Rev Mol Diagn. 2010 Jan;10(1):17-25. doi: 10.1586/erm.09.75. PMID: 20014919.	More recent review available (Rassy, 2020)
Hendifar AE, Ramirez RA, Anthony LB, Liu E. Current Practices and Novel Techniques in the Diagnosis and Management of Neuroendocrine Tumors of Unknown Primary. Pancreas. 2019 Oct;48(9):1111-1118. doi: 10.1097/MPA.0000000000001391. PMID: 31609931; PMCID: PMC6830950.	Narrative review on neuroendocrine tumours only
Krawczyk P, Jassem J, Wojas-Krawczyk K, Krzakowski M, Dziadziuszko R, Olszewski W. New Genetic Technologies in Diagnosis and Treatment of Cancer of Unknown Primary. Cancers (Basel). 2022 Jul 14;14(14):3429. doi: 10.3390/cancers14143429. PMID: 35884492; PMCID: PMC9318615.	More comprehensive overview available (Rassy, 2020)
Dolled-Filhart MP, Rimm DL. Gene expression array analysis to determine tissue of origin of carcinoma of unknown primary: cutting edge or already obsolete? Cancer Cytopathol. 2013 Mar;121(3):129-35. doi: 10.1002/cncy.21228. Epub 2012 Aug 23. PMID: 22927160.	More recent review available (Rassy, 2020)
Berghoff AS, Bartsch R, Wöhrer A, Streubel B, Birner P, Kros JM, Brastianos PK, von Deimling A, Preusser M. Predictive molecular markers in metastases to the central nervous system: recent advances and future avenues. Acta Neuropathol. 2014 Dec;128(6):879-91. doi: 10.1007/s00401-014-1350-7. Epub 2014 Oct 7. PMID: 25287912.	More recent review available (Rassy, 2020)
Doxtader EE, Chute DJ. Evaluation of Carcinoma of Unknown Primary on Cytologic Specimens. Surg Pathol Clin. 2018 Sep;11(3):545-562. doi: 10.1016/j.path.2018.04.006. PMID: 30190140.	More recent review available (Rassy, 2020)
Lee MS, Sanoff HK. Cancer of unknown primary. BMJ. 2020 Dec 7;371:m4050. doi: 10.1136/bmj.m4050. PMID: 33288500.	More comprehensive overview available (Rassy, 2020)
Bochtler T, Löffler H, Krämer A. Diagnosis and management of metastatic neoplasms with unknown primary. Semin Diagn Pathol. 2018 May;35(3):199-206. doi: 10.1053/j.semdp.2017.11.013. Epub 2017 Nov 26. PMID: 29203116.	More recent review available (Rassy, 2020)
Bhatt A, Mishra S, Glehen O. Histopathological Evaluation and Molecular Diagnostic Tests for Peritoneal Metastases with Unknown Primary Site-a Review. Indian J Surg Oncol. 2023 Jun;14(Suppl 1):15-29. doi: 10.1007/s13193-022-01612-9. Epub 2022 Aug 4. PMID: 37359927; PMCID: PMC10284789.	More comprehensive overview available (Rassy, 2020)
Green AC. Cancer of unknown primary: does the key lie in molecular diagnostics? Cytopathology. 2015 Feb;26(1):61-3. doi: 10.1111/cyt.12235. PMID: 25683360.	More recent review available (Rassy, 2020)
Batistatou, A. and Pentheroudakis, G. and Pavlidis, N. Cancer of unknown primary site: The pathologist's point of view. Journal of OncoPathology. 2013. 1(1):47-54.	More recent review available (Rassy, 2020)
Stevenson M, Potti A. A pathway-based approach to identify molecular biomarkers in cancer. Ann Surg Oncol. 2012 Jul;19 Suppl 3:S620-4. doi: 10.1245/s10434-011-1855-4. Epub 2011 Nov 3. PMID: 22048630.	More recent review available (Rassy, 2020)
Rassy E, Pavlidis N. The diagnostic challenges of patients with carcinoma of unknown primary. Expert Rev Anticancer Ther. 2020 Sep;20(9):775-783. doi: 10.1080/14737140.2020.1807948. Epub 2020 Sep 2. PMID: 32779501.	More comprehensive overview available (Rassy, 2020)
Natoli C, Ramazzotti V, Nappi O, Giacomini P, Palmeri S, Salvatore M, Landriscina M, Zilli M, Natali PG, Tinari N, Iacobelli S. Unknown primary tumors. Biochim Biophys Acta. 2011 Aug;1816(1):13-24. doi: 10.1016/j.bbcan.2011.02.002. Epub 2011 Mar 1. PMID: 21371531.	More recent review available (Rassy, 2020)
Takei H, Monzon FA. Gene-expression assays and personalized cancer care: tissue-of-origin test for cancer of unknown primary origin. Per Med. 2011 Jul;8(4):429-436. doi: 10.2217/pme.11.37. PMID: 29783334.	More recent review available (Rassy, 2020)
Pavlidis N, Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site. Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1428-35. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61178-1. Epub 2012 Mar 12. PMID: 22414598.	More recent review available (Rassy, 2020)
Original studies
Vikeså J, Møller AK, Kaczkowski B, Borup R, Winther O, Henao R, Krogh A, Perell K, Jensen F, Daugaard G, Nielsen FC. Cancers of unknown primary origin (CUP) are characterized by chromosomal instability (CIN) compared to metastasis of know origin. BMC Cancer. 2015 Mar 19;15:151. doi: 10.1186/s12885-015-1128-x. PMID: 25885340; PMCID: PMC4404593.	Wrong outcome (comparison with metastases of known origin)
Saeed OAM, Armutlu A, Cheng L, Longe HO, Saxena R. Tumor Genomic Profiling to Determine Tissue Origin of Cancers of Unknown Primary: A Single Institute Experience With its Utility and Impact on Patient Management. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2022 Oct 1;30(9):592-599. doi: 10.1097/PAI.0000000000001057. Epub 2022 Sep 6. PMID: 36083154.	Intervention not clearly described
Kim M, Jeong JY, Park NJ, Park JY. Clinical Utility of Next-generation Sequencing in Real-world Cases: A Single-institution Study of Nine Cases. In Vivo. 2022 May-Jun;36(3):1397-1407. doi: 10.21873/invivo.12844. PMID: 35478134; PMCID: PMC9087115.	Population not clearly described
Kang, S., Jeong, J.H., Yoon, S. et al. Real-world data analysis of patients with cancer of unknown primary. Sci Rep 11, 23074 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-02543-1	No relevant outcomes, focus on treatment
Lawrence L, Kunder CA, Fung E, Stehr H, Zehnder J. Performance Characteristics of Mutational Signature Analysis in Targeted Panel Sequencing. Arch Pathol Lab Med. 2021 Nov 1;145(11):1424-1431. doi: 10.5858/arpa.2020-0536-OA. PMID: 33571361.	Wrong intervention (no real CUP classifier)
Bochtler T, Wohlfromm T, Hielscher T, Stichel D, Pouyiourou M, Kraft B, Neumann O, Endris V, von Deimling A, Stenzinger A, Krämer A. Prognostic impact of copy number alterations and tumor mutational burden in carcinoma of unknown primary. Genes Chromosomes Cancer. 2022 Sep;61(9):551-560. doi: 10.1002/gcc.23047. Epub 2022 Apr 30. PMID: 35430765.	No relevant outcomes, focus on treatment
Bochtler T, Endris V, Leichsenring J, Reiling A, Neumann O, Volckmar AL, Kirchner M, Allgäuer M, Schirmacher P, Krämer A, Stenzinger A. Comparative genetic profiling aids diagnosis and clinical decision making in challenging cases of CUP syndrome. Int J Cancer. 2019 Dec 1;145(11):2963-2973. doi: 10.1002/ijc.32316. Epub 2019 Apr 29. PMID: 30963573.	No relevant outcomes. Focus on CUP patients with documented prior malignancies.
Gatalica Z, Xiu J, Swensen J, Vranic S. Comprehensive analysis of cancers of unknown primary for the biomarkers of response to immune checkpoint blockade therapy. Eur J Cancer. 2018 May;94:179-186. doi: 10.1016/j.ejca.2018.02.021. Epub 2018 Mar 20. PMID: 29571084.	No relevant outcomes, focus on treatment
Bae JM, Ahn JY, Lee H, Jang H, Han H, Jeong J, Cho NY, Kim K, Kang GH. Identification of tissue of origin in cancer of unknown primary using a targeted bisulfite sequencing panel. Epigenomics. 2022 May;14(10):615-628. doi: 10.2217/epi-2021-0477. Epub 2022 Apr 27. PMID: 35473295.	Wrong population (no CUP cohort, only tumours with known origin)
Stella GM, Benvenuti S, Gramaglia D, Scarpa A, Tomezzoli A, Cassoni P, Senetta R, Venesio T, Pozzi E, Bardelli A, Comoglio PM. MET mutations in cancers of unknown primary origin (CUPs). Hum Mutat. 2011 Jan;32(1):44-50. doi: 10.1002/humu.21374. Epub 2010 Nov 9. PMID: 20949619.	Wrong intervention (no CUP classifier, only MET mutations)
Grenert JP, Smith A, Ruan W, Pillai R, Wu AH. Gene expression profiling from formalin-fixed, paraffin-embedded tissue for tumor diagnosis. Clin Chim Acta. 2011 Jul 15;412(15-16):1462-4. doi: 10.1016/j.cca.2011.04.001. Epub 2011 Apr 7. PMID: 21497155.	Wrong population (no CUP cohort, only tumours with known origin)
Azueta A, Maiques O, Velasco A, Santacana M, Pallares J, Novell A, Llombart-Cussac A, Gonzalez-Tallada X, Mozos A, Prat J, Pillai R, Mata M, Matias-Guiu X. Gene expression microarray-based assay to determine tumor site of origin in a series of metastatic tumors to the ovary and peritoneal carcinomatosis of suspected gynecologic origin. Hum Pathol. 2013 Jan;44(1):20-8. doi: 10.1016/j.humpath.2012.04.018. Epub 2012 Aug 30. PMID: 22939961.	Wrong population (limited to 7 gynecological tumours, no IHC performed yet)
Dumur CI, Fuller CE, Blevins TL, Schaum JC, Wilkinson DS, Garrett CT, Powers CN. Clinical verification of the performance of the pathwork tissue of origin test: utility and limitations. Am J Clin Pathol. 2011 Dec;136(6):924-33. doi: 10.1309/AJCPDQPFO73SSNFR. PMID: 22095379.	Wrong study design (only 7 patients with CUP)
Laprovitera N, Riefolo M, Porcellini E, Durante G, Garajova I, Vasuri F, Aigelsreiter A, Dandachi N, Benvenuto G, Agostinis F, Sabbioni S, Berindan Neagoe I, Romualdi C, Ardizzoni A, Trerè D, Pichler M, D'Errico A, Ferracin M. MicroRNA expression profiling with a droplet digital PCR assay enables molecular diagnosis and prognosis of cancers of unknown primary. Mol Oncol. 2021 Oct;15(10):2732-2751. doi: 10.1002/1878-0261.13026. Epub 2021 Jun 23. PMID: 34075699; PMCID: PMC8486570.	Population not clearly described
Meiri E, Mueller WC, Rosenwald S, Zepeniuk M, Klinke E, Edmonston TB, Werner M, Lass U, Barshack I, Feinmesser M, Huszar M, Fogt F, Ashkenazi K, Sanden M, Goren E, Dromi N, Zion O, Burnstein I, Chajut A, Spector Y, Aharonov R. A second-generation microRNA-based assay for diagnosing tumor tissue origin. Oncologist. 2012;17(6):801-12. doi: 10.1634/theoncologist.2011-0466. Epub 2012 May 22. PMID: 22618571; PMCID: PMC3380879.	Population not clearly described
Ferracin M, Pedriali M, Veronese A, Zagatti B, Gafà R, Magri E, Lunardi M, Munerato G, Querzoli G, Maestri I, Ulazzi L, Nenci I, Croce CM, Lanza G, Querzoli P, Negrini M. MicroRNA profiling for the identification of cancers with unknown primary tissue-of-origin. J Pathol. 2011 Sep;225(1):43-53. doi: 10.1002/path.2915. Epub 2011 Jun 1. PMID: 21630269; PMCID: PMC4325368.	Population not clearly described
Mueller WC, Spector Y, Edmonston TB, St Cyr B, Jaeger D, Lass U, Aharonov R, Rosenwald S, Chajut A. Accurate classification of metastatic brain tumors using a novel microRNA-based test. Oncologist. 2011;16(2):165-74. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0305. Epub 2011 Jan 27. PMID: 21273512; PMCID: PMC3228095.	Population not clearly described
Chen K, Zhang F, Yu X, Huang Z, Gong L, Xu Y, Li H, Yu S, Fan Y. A molecular approach integrating genomic and DNA methylation profiling for tissue of origin identification in lung-specific cancer of unknown primary. J Transl Med. 2022 Apr 5;20(1):158. doi: 10.1186/s12967-022-03362-2. PMID: 35382836; PMCID: PMC8981640.	Wrong population (lung-specific CUP) and wrong study design (n=16)
Fusco MJ, Knepper TC, Balliu J, Del Cueto A, Laborde JM, Hooda SM, Brohl AS, Bui MM, Hicks JK. Evaluation of Targeted Next-Generation Sequencing for the Management of Patients Diagnosed with a Cancer of Unknown Primary. Oncologist. 2022 Feb 3;27(1):e9-e17. doi: 10.1093/oncolo/oyab014. PMID: 35305098; PMCID: PMC8842368.	Population not clearly described
Abraham J, Heimberger AB, Marshall J, Heath E, Drabick J, Helmstetter A, Xiu J, Magee D, Stafford P, Nabhan C, Antani S, Johnston C, Oberley M, Korn WM, Spetzler D. Machine learning analysis using 77,044 genomic and transcriptomic profiles to accurately predict tumor type. Transl Oncol. 2021 Mar;14(3):101016. doi: 10.1016/j.tranon.2021.101016. Epub 2021 Jan 16. PMID: 33465745; PMCID: PMC7815805.	Population not clearly described
Cobain EF, Wu YM, Vats P, Chugh R, Worden F, Smith DC, Schuetze SM, Zalupski MM, Sahai V, Alva A, Schott AF, Caram MEV, Hayes DF, Stoffel EM, Jacobs MF, Kumar-Sinha C, Cao X, Wang R, Lucas D, Ning Y, Rabban E, Bell J, Camelo-Piragua S, Udager AM, Cieslik M, Lonigro RJ, Kunju LP, Robinson DR, Talpaz M, Chinnaiyan AM. Assessment of Clinical Benefit of Integrative Genomic Profiling in Advanced Solid Tumors. JAMA Oncol. 2021 Apr 1;7(4):525-533. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.7987. PMID: 33630025; PMCID: PMC7907987.	Population not clearly described
Posner A, Prall OWJ, Sivakumaran T, Etemadamoghadam D, Thio N, Pattison A, Balachander S, Fisher K, Webb S, Wood C, DeFazio A, Wilcken N, Gao B, Karapetis CS, Singh M, Collins IM, Richardson G, Steer C, Warren M, Karanth N, Wright G, Williams S, George J, Hicks RJ, Boussioutas A, Gill AJ, Solomon BJ, Xu H, Fellowes A, Fox SB, Schofield P, Bowtell D, Mileshkin L, Tothill RW. DNA sequencing and gene-expression profiling assists in making a tissue of origin diagnosis in cancer of unknown primary. Preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2022.06.24.22276729	Duplicate, pre-print of Posner (2023)
Tothill RW, Shi F, Paiman L, Bedo J, Kowalczyk A, Mileshkin L, Buela E, Klupacs R, Bowtell D, Byron K. Development and validation of a gene expression tumour classifier for cancer of unknown primary. Pathology. 2015 Jan;47(1):7-12. doi: 10.1097/PAT.0000000000000194. PMID: 25485653.	Population not clearly described
Moiso E, Farahani A, Marble HD, Hendricks A, Mildrum S, Levine S, Lennerz JK, Garg S. Developmental Deconvolution for Classification of Cancer Origin. Cancer Discov. 2022 Nov 2;12(11):2566-2585. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1443. PMID: 36041084; PMCID: PMC9627133.	Wrong population
Tessier-Cloutier B, Grewal JK, Jones MR, Pleasance E, Shen Y, Cai E, Dunham C, Hoang L, Horst B, Huntsman DG, Ionescu D, Karnezis AN, Lee AF, Lee CH, Lee TH, Twa DD, Mungall AJ, Mungall K, Naso JR, Ng T, Schaeffer DF, Sheffield BS, Skinnider B, Smith T, Williamson L, Zhong E, Regier DA, Laskin J, Marra MA, Gilks CB, Jones SJ, Yip S. The impact of whole genome and transcriptome analysis (WGTA) on predictive biomarker discovery and diagnostic accuracy of advanced malignancies. J Pathol Clin Res. 2022 Jul;8(4):395-407. doi: 10.1002/cjp2.265. Epub 2022 Mar 8. PMID: 35257510; PMCID: PMC9161328.	Wrong population
Tothill RW, Li J, Mileshkin L, Doig K, Siganakis T, Cowin P, Fellowes A, Semple T, Fox S, Byron K, Kowalczyk A, Thomas D, Schofield P, Bowtell DD. Massively-parallel sequencing assists the diagnosis and guided treatment of cancers of unknown primary. J Pathol. 2013 Dec;231(4):413-23. doi: 10.1002/path.4251. PMID: 24037760.	Wrong population (purposive selection of a spectrum of common CUP clinical presentations), small sample (n=16)
Laouri M, Halks-Miller M, Henner WD, Nystrom JS. Potential clinical utility of gene-expression profiling in identifying tumors of uncertain origin. Per Med. 2011 Nov;8(6):615-622. doi: 10.2217/pme.11.65. PMID: 29776206.	Population not clearly described
Zhang Y, Xia L, Ma D, Wu J, Xu X, Xu Y. 90-Gene Expression Profiling for Tissue Origin Diagnosis of Cancer of Unknown Primary. Front Oncol. 2021 Oct 7;11:722808. doi: 10.3389/fonc.2021.722808. PMID: 34692498; PMCID: PMC8529103.	Population not clearly described
Chauhan A, Farooqui Z, Silva SR, Murray A, Hodges KB, Yu Q, Myint ZW, Raajesekar AK, Weiss H, Arnold S, Evers BM, Anthony L. Integrating a 92-Gene Expression Analysis for the Management of Neuroendocrine Tumors of Unknown Primary. Asian Pac J Cancer Prev. 2019 Jan 25;20(1):113-116. doi: 10.31557/APJCP.2019.20.1.113. PMID: 30678389; PMCID: PMC6485590.	Population not clearly described, only neuroendocrine tumors of unknown primary

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 08-10-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Pathologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie
Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg
Missie Tumor Onbekend

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een primaire tumor onbekend.

Werkgroep

prof. dr. P. (Petur) Snaebjornsson (voorzitter), Patholoog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVVP
dr. M.L. (Marc) Ooft, Patholoog, Rijnstate, Arnhem, NVVP
dr. L.I. (Leonie) Kroeze, Klinisch moleculair bioloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVVP
dr. D.G.J. (Debbie) Robbrecht, Internist, Erasmus MC, Rotterdam, NIV/NVMO
dr. A.J. (Yes) van de Wouw, Internist, VieCuri Medisch Centrum, Venlo, NIV/NVMO
dr. M.A. (Marieke) Vollebergh, Internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
prof. dr. A.J. (Anthonie) van der Wekken, Longarts, UMCG, Groningen, NVALT
dr. A.M.J. (Anke) Kuijpers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
dr. Q. (Quirijn) Tummers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
dr. M. (Martin) Lacko, KNO-arts/ Hoofd-hals chirurg, MUMC, Maastricht, NVKNO
dr. J. (Jessie) Westerhof, MDL-arts, UMCG, Groningen, NVMDL
dr. M.C. (Maartje) van Rijk, Nucleair geneeskundige, Radboud UMC, Nijmegen, NVNG
W.A. (Warnyta) Minnaard, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
F.C.M. (Francine) van der Heijden, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
prof. dr. C.H.J. (Chris) Terhaard, Radiotherapeut-oncoloog, UMCU, Utrecht, NVRO
dr. D.M.H.J. (Deirdre) Hekkelman-ten Berge, Radioloog, ADRZ, Goes, NVvR
dr. A. (Alexander) de Graeff, Internist-oncoloog/hospice-arts, UMCU, Utrecht, Palliactief
C. (Christien) de Jong, GZ-psycholoog/psychotherapeut, Amsterdams Instituut voor Gezins- en Relatietherapie, Amsterdam, NVPO
D. (Daphne) Rethmeier, oncologieverpleegkundige, Radboud UMC, Nijmegen, V&VN
D. (Diane) van Biessen, verpleegkundig specialist, Erasmus MC, Rotterdam, V&VN
dr. C. (Caroline) Loef, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland, Utrecht

Klankbordgroep

dr. E. (Esther) van Meerten, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam, NIV

Met ondersteuning van

dr. C.M.W. (Charlotte) Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
drs. I. (Isabelle) Laseur, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. M. (Merel) Wassenaar, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. L. (Linda) Oostendorp, Senior Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. J. (Jana) Tuijtelaars, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
D.P. (Diana) Gutierrez, projectmedewerker, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. J. (Jing) de Haan-Du, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Naam	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke Financiële Belangen	Persoonlijke Relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intell. belangen en reputatie	Overige belangen	Datum
Alexander de Graeff	Arts Academisch Hospice Demeter, De Bilt	Adviseur richtlijnen IKNL	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	14-07-2022
Anke Kuijpers	Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	24-11-2023
Anthonie van der Wekken	Longarts	geen	geen	geen	Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda	Specialisten panel Patiënten vereniging 'Longkanker Nederland'	Adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda	23-05-2022
Anthonie van der Wekken (aanvulling in 2024)	Longarts	geen	geen	geen	Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda	Specialisten panel Patiëntenvereniging 'Longkanker Nederland'. Daarnaast specialist panel ‘ROS1ders’ en adviseur NFU en FMS.	Deelgenomen aan adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda en Lilly.	6-03-2024
Caroline Loef (heeft de werkgroep in juli 2023 verlaten ivm een wisseling van baan)	IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald	Kanker.nl - moderator - onbetaald Missie Tumor Onbekend - Lid Raad van Advies - onbetaald CUPP-NL - Ambt. Secretaris - onbetaald Brinkman & Loef - CEO, VOF in oprichting - onbetaald ten tijde van oprichting Ethical Hacker/Informatie Security Officer - DIVD - onbetaald	Geen	nee	nee	geen belang	geen belang	24-05-2022
Caroline Loef (aanvulling belangen in augustus 2022)	IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald	Lid raad van Advies - Missie Tumor onbekend Moderator/vraag het de expert - Kanker.nl Co-founder/Ambt. Secretaris - CUPP-NL Deelnemer Data werkgroep - DI-CUP	geen, alle nevenfuncties zijn ook op vrijwillige basis	geen	geen	Uiteraard geeft dit voor alle deelnemers aan de richtlijnrevisie een zekere erkenning dan wel reputatie/positie of versterking daarvan in het werkveld. Dus dat geldt ook voor mijn persoon, tenminste wanneer de namen vermeldt worden. Zo niet, dan zal er geen belang zijn.	geen	4-08-2022
Chris Terhaard	Radiotherapeut-oncoloog, emeritus gastaanstelling bij afdeling radiotherapie UMC Utrecht	Voor ELEKTA beoordeling AI van OAR hoofd-hals	Geen financieel voordeel	Geen	Geen deelname onderzoek	Geen	Geen	9-11-2022
Debbie Robbrecht	Medisch specialist (internist-oncoloog)	geen	Nee	Nee	Nee	Nee	Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. Dit protocol is nog niet uitgerold, maar verwachting is dat dit per september zal gebeuren. Dit is een samenwerking van NVMO, NVVP, IKNL en HMF. Betrokken als mede-onderzoeker bij protocol waarvoor grant aanvraag geschreven is en ingediend bij KWF: "[18}F-FAPI PET/CT to identify Carcinoma of hitherto Unknown Primary origin'. Studie loopt nog niet.	13-05-2022
Deirdre Hekkelman-ten Berge	Radioloog, ADRZ, betaald	Arts onderzoeker longgeneeskunde, onbetaald	geen belangenverstrengelingen	Geen	Geen	Niet van toepassing	Niet van toepassing	13-07-2022
Diane van der Biessen (heeft de werkgroep in januari 2024 verlaten)	Verpleegkundig specialist, Center for Drug Development, Erasmus MC Kanker Instituut. Werkzaamheden: Standaard medische zorg en verpleegkundige zorg bij patiënten met vergevorderde kanker die deelnemen aan vroeg klinisch onderzoek. Betaald	Betaald: Examinator MANP, Hogeschool Leider, Master verpleegkunde. Werkzaamheden: beoordelen Master thesis verpleegkundigen in opleiding tot specialist. Onbetaald: Voorzitter Werkgroep Wetenschap V&VN oncologie/VS: stimuleren wetenschappelijk denken en toepassen bij verpleegkundig specialisten binnen de oncologie. Lid Scientific Advisory Board meeting KWF 'Improving personalised treatment in oncology'.	Geen	Geen	Geen Ik ben betrokken bij de uitvoer van medisch wetenschappelijk onderzoek binnen de afdeling Interne Oncologie van het Erasmus MC.	Geen	Geen	9-08-2022
Francine van der Heijden	Zangeres/zangdocent Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend	Vertegenwoordiger patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	opdrachtgever, zonder financieel belang, van de e-learning Palliatieve zorg voor kankerpatiënten met een korte levensverwachting	Niet van toepassing	30-05-2022
Houke Klomp (heeft de werkgroep eind 2023 verlaten)	chirurg Antoni van Leeuwenhoek (NKI-AVL)	lid raad van commissarissen Prinses Maxima Centrum vicevoorzitter raad van toezicht IJsselland Ziekenhuis	patent WO2010116003 A2, PCT/EP2010/054772, dit is ongerelateerd aan de richtlijn PTO	-	ja	-	-	8-07-2022
Jessie Westerhof	MDL-arts	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing. Ben wel MDL arts met oncologische interesse. Dus doe bijvoorbeeld diagnostiek / endo-echo bij pt met primaire onbekende tumor	Niet van toepassing	23-05-2022
Leonie Kroeze	Klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP) - Radboudumc Nijmegen. Verantwoordelijk voor moleculaire diagnostiek op weefsels, met name van tumoren (betaald)	Geen	Geen	Geen persoonlijke relaties	Betrokken bij een KWF project als Principal Investigator. (Dit project heeft geen raakvlakken met deze richtlijncommissie)	Geen	Geen	31-05-2022
Leonie Kroeze (aanvulling in juli 2022)	Klinisch moleculair bioloog in de pathologie - Radboudumc Nijmegen Werkzaamheden: DNA en RNA analyses op (met name) tumorweefsel	Geen	Geen	Geen	Ik heb zelf geen financiering binnengehaald afgelopen 3 jaar. Uiteraard ben ik zo af en toe wel betrokken bij projecten waarvoor externe financiering beschikbaar is (als onze afdeling gevraagd wordt de NGS analyses uit te voeren), echter sta ik niet als persoon genoemd op deze beursaanvragen.	Geen	Ik ben betrokken bij het opzetten van de zorgpad voor PTO-patiënten binnen het Radboudumc.	22-07-2022
Maartje van Rijk	Nucleair Geneeskundige/Nucleair Radioloog te RadboudUMC	lid CKB NVNG (Commissie Kwaliteits Bewaking NVNG), onbetaald Docent Boerhaave Nascholing te Leiden, betaald (1 dag/jaar) Lid werkgroep diagnostiek BOOG (BOrstkanker Onderzoek Groep), onbetaald	Pfizer aandelen (update 29-06-2022: heeft geen aandelen Pfizer meer)	Nee	Nee	Nee	Nee	28-04-2022
Marc Ooft	Patholoog	patholoog werkzaam in pathologie DNA locatie Rijnstate	Niet van belang	Ik werk in hetzelfde ziekenhuis met een oncoloog welke de DI CUP richtlijn geschreven heeft	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	15-06-2022
Marieke Vollebergh	internist-oncoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. Dit protocol is nog niet uitgerold, maar verwachting is dat dit per september zal gebeuren. Dit is een samenwerking van NVMO, NVVP, IKNL en HMF.	16-05-2022
Martin Lacko	KNO-arts/hoofd-hals chirurg MUMC+ afd. KNO en hoofd-hals chirurgie Maastricht	geen	Geen	Nee	Nee	Geen	Geen	24-08-2022
Petur Snaebjornsson (voorzitter)	Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland.	1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) sinds 2018 (onbetaald). 2) Bestuur Cancer of unknown primary platform the Netherlands (CUPP-NL) sinds 2021 (onbetaald). 3) Bestuur Expertisegroep GE pathologie van NVVP sinds 2021 (onbetaald). 4) Ik geef les aan Hogeschool Leiden over uitsnijden sinds 2019 (betaald).	1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. 2) Op 8 oktober 2020: deelname als expert aan nascholing Colorectaal Carcinoom (talkshow). Onderwerp: gemetastaseerd colorectaalcarcinoom. Georganiseerd door MEDtalks. Hiervoor betaling aan AVL. 3) Op 14 december 2020: Bayer, Vitrakvi EU consultancy. Hiervoor betaling aan AVL.	Geen.	Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). Ik ben betrokken bij de DI-CUP protocol als patholoog in de datawerkgroep. De DI-CUP protocol is op dit moment niet extern gefinanceerd. In AVL liep er zgn. WIDE studie sinds van ca. 2018 tot einde 2020. Het betrof een studie naar de haalbaarheid van whole genome sequencing (WGS) in de standaard zorg en klinische validatie van WGS (zie PMID: 33167975 voor gepubliseerde studieprotocol en studiedoeleinden). De studie was gefinancieerd door ZonMw (Project Nr. 446002004) en Hartwig Medical Foundation (HMF). Als een substudie werd ook onderzoek naar CUP/PTO verricht, d.w.z. naar de haalbaarheid van WGS om de primaire tumor/tumortype te detecteren. De substudie is afgelopen en de paper is in submission fase. In deze substudie was ik betrokken, zowel als patholoog in mijn dagelijkse werk (bij diagnostiek van CUP/PTO) als bij het onderzoek (data analyse, input naar HMF omtrent tumorclassificatie ter verbetering van WGS-algoritmen voor detectie van primaire tumor).	Geen.	Geen.	5-05-2022
Petur Snaebjornsson (voorzitter) (aanvulling in 2024)	Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland.	1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) van 2018 tot oktober 2022 (onbetaald). 2) Bestuur Cancer of unknown primary platform the Netherlands (CUPP-NL) sinds 2021 (onbetaald). 3) Bestuur Expertisegroep GE pathologie van NVVP sinds 2021 (onbetaald). 4) Ik geef les aan Hogeschool Leiden over uitsnijden sinds 2019 (betaald). 5) World CUP Alliance advisory committee vanaf februari 2024 (onbetaald).	1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. 2) Op 8 oktober 2020: deelname als expert aan nascholing Colorectaal Carcinoom (talkshow). Onderwerp: gemetastaseerd colorectaalcarcinoom. Georganiseerd door MEDtalks. Hiervoor betaling aan AVL. 3) Op 14 december 2020: Bayer, Vitrakvi EU consultancy. Hiervoor betaling aan AVL.	Geen.	Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). Ik ben betrokken bij de DI-CUP protocol als patholoog in de datawerkgroep. De DI-CUP protocol is op dit moment niet extern gefinanceerd. In AVL liep er zgn. WIDE studie sinds van ca. 2018 tot einde 2020. Het betrof een studie naar de haalbaarheid van whole genome sequencing (WGS) in de standaard zorg en klinische validatie van WGS (zie PMID: 33167975 voor gepubliseerde studieprotocol en studiedoeleinden). De studie was gefinancieerd door ZonMw (Project Nr. 446002004) en Hartwig Medical Foundation (HMF). Als een substudie werd ook onderzoek naar CUP/PTO verricht, d.w.z. naar de haalbaarheid van WGS om de primaire tumor/tumortype te detecteren. De substudie is afgelopen en de paper is in submission fase. In deze substudie was ik betrokken, zowel als patholoog in mijn dagelijkse werk (bij diagnostiek van CUP/PTO) als bij het onderzoek (data analyse, input naar HMF omtrent tumorclassificatie ter verbetering van WGS-algoritmen voor detectie van primaire tumor).	Geen.	Aanvulling 2024: Ik ben een hoofdonderzoeker van een project waarbij de doel is om de WGS predictie tool van HMF (CUPPA) te verbeteren. De hypothese is dat met verfijning van de tumorclassificatie in het referentiedataset van de CUPPA tool het mogelijk wordt om tumoren van onbekende origine beter te classificeren. Het is dus de bedoeling om alle casustiek in AVL en zo mogelijk in externe zkh, waar WGS bij HMF is verricht, te doornemen en de registratie van tumortype/origine op orde te brengen. Dit project kent tot nu toe geen financiering. Ik ben ook betrokken als mede-onderzoeker van het genomische landscape van PTO (dit onderzoek wordt in EMC verricht).	5-03-2024
Quirijn Tummers (vervanger van Anke Kuijpers tijdens haar zwangerschapsverlof)	Chirurg Antoni van Leeuwenhoek - Nederlands Kanker Instituut	Geen	Geen	Geen	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	13-06-2024
Warnyta Minnaard	Investment manager bij Noaber Ventures (betaalde baan in venture capital met focus op digital health/preventie)	Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend (patiëntenorganisatie)	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	8-05-2022
Warnyta Minnaard (aanvulling in maart 2024)	Project manager bij het Nederlands Kanker Collectief op de uitgelichte doelen zeldzame kanker en rookpreventie van de Nederlandse Kanker Agenda (parttime betaalde baan)	- Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend - Oprichter en vrijwilliger bij World CUP Alliance (internationale alliantie van PTO-patiëntenorganisaties) - Onbezoldigd lid bestuurd CUPP-NL	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	- Lid van de Data Access Board van Hartwig Medical Foundation (op persoonlijke titel) - Lid van de PAR (Patiënten Advies Raad) van Pfizer Nederland (namens Missie Tumor Onbekend) -- Lid van de Toetsingscommissie bij FarmInform (op persoonlijke titel)	5-03-2024
Yes van de Wouw	Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. Werkzaam binnen stafmaatschap	Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL	Geen	Geen	Geen	Nvt	Nvt	14-10-2023
Yes van de Wouw (aanvulling in maart 2024)	Gepensioneerd Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. Wel nog werkzaam binnen stafmaatschap als arts-onderzoeker	Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL	Geen	Geen	Geen	Nvt	Nvt	5-03-2024
Daphne Rethmeier	Oncologieverpleegkundige/ casemanager	Als geschoold oncologieverpleegkundige begeleid ik in mijn rol als casemanager patiënten met borstkanker of een primaire tumor onbekend tijdens hun behandeltraject (24 uur per week, betaald). ik fungeer als hun eerste aanspreekpunt voor hun vragen en zorgen. Ik houd zicht op hun behandelproces en onderhoud contact met alle betrokken zorgverleners. Als oncologieverpleegkundige ben ik ook 8 uur per 2 weken een dag werkzaam op ons callcenter (betaald) voor uitvoer van triage.	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	9-1-2025

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de afgevaardigde patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend in de werkgroep. De afgevaardigde heeft meebeslist bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Missie Tumor Onbekend en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000 per jaar.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met PTO. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn PTO op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, de V&VN en de patiëntorganisatie Missie Tumor Onbekend.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werden de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Algemene informatie

Richtlijn: Primaire Tumor Onbekend
Uitgangsvraag: UV6 Pathologie – moleculaire diagnostiek voor identificatie primaire origine
Database(s): Ovid/Medline, Embase	Datum: 9-1-12023
Periode: 2010-	Talen: nvt
Literatuurspecialist: Ingeborg van Dusseldorp
BMI zoekblokken: voor verschillende opdrachten wordt (deels) gebruik gemaakt van de zoekblokken van BMI-Online https://blocks.bmi-online.nl/ Bij gebruikmaking van een volledig zoekblok zal naar de betreffende link op de website worden verwezen.
Toelichting: Voor deze vraag is gezocht met de volgende concepten: Primaire tumor onbekend EN moleculaire diagnostiek Van de zeven sleutelartikelen wordt 1 publicatie niet gevonden omdat het een conference paper betreft. Schipper LJSP, et al. 1133P Whole genome sequencing can classify diagnostically challenging tumors ESMO congress 2021 abstract book. Ann Oncol 2021; 32: S924–S925. (conference paper) Het artikel van Schipper is inmiddels gepubliceerd en wordt gevonden. Complete genomic characterization in patients with cancer of unknown primary origin in routine diagnostics Schipper L.J.; Samsom K.G.; Snaebjornsson P.; Battaglia T.; Bosch L.J.W.; Lalezari F.; Priestley P.; Shale C.; van den Broek A.J.; Jacobs N.; Roepman P.; van der Hoeven J.J.M.; Steeghs N.; Vollebergh M.A.; Marchetti S.; Cuppen E.; Meijer G.A.; Voest E.E.; Monkhorst K. ESMO open (2022) 7:6 (100611). Date of Publication: 1 Dec 2022
Te gebruiken voor richtlijnen tekst: In de databases Embase en Ovid/Medline is op 9-1-2023 systematisch gezocht naar studies over de moleculaire diagnostiek voor de identificatie primaire origine. De literatuurzoekactie leverde 636 unieke treffers op.

Zoekopbrengst

	EMBASE	OVID/MEDLINE	Ontdubbeld
SRs	20	11	25
RCTs	79	26	83
Observationele studies	240	127	271
Overig	228	247	257
Totaal			636

Zoekstrategie

Embase

No.	Query	Results
#28	#12 AND #28 Artikel Schipper gevonden	1
#27	'complete genomic characterization in patients with cancer of unknown primary origin in routine diagnostics'	1
#26	schipper AND whole AND genome AND sequencing	20
#25	#12 NOT #21 NOT #20 NOT #19 Overige	228
#24	#19 OR #20 OR #21	339
#23	#21 NOT #20 NOT #19 OBS	240
#22	#20 NOT #19RCT	79
#21	#12 AND (#17 OR #18)	302
#20	#12 AND #16	79
#19	#12 AND #15 SR	20
#18	'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo:ti,ab,kw OR 'sham-control':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom:ti,ab,kw OR 'non-random':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control)):ti,ab,kw) OR ((match NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patient* OR subject* OR participant)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor OR match)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal:ti,ab,kw OR prospective:ti,ab,kw OR retrospective:ti,ab,kw OR observational:ti,ab,kw OR 'cross sectional':ti,ab,kw OR cross?ectional:ti,ab,kw OR multicent:ti,ab,kw OR 'multi-cent':ti,ab,kw OR consecutive:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar:ti,ab,kw OR 'odds ratio':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab)))	13679059
#17	'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'case control study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'comparative study'/de OR 'cohort analysis'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti)	6767914
#16	'clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo:ab,ti	3302394
#15	'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly:ti,ab OR 'meta analy':ti,ab OR metanaly:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview)):ti,ab) OR ((systemic NEAR/1 review):ti,ab) OR (((systemati OR literature OR database* OR 'data base') NEAR/10 search):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic) NEAR/3 search):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review):ti,ab) AND (search:ti,ab OR database:ti,ab OR 'data base':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes)):ti) OR ((((critical OR rapid) NEAR/3 (review OR overview* OR synthes)):ab) AND (search:ab OR database:ab OR 'data base':ab)) OR metasynthes:ti,ab OR 'meta synthes':ti,ab	733409
#14	#8 NOT #12	1
#13	#8 AND #12	6
#12	#11 AND [1-1-2010]/sd NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp)	567
#11	#9 AND #10	1053
#10	'rna sequencing'/exp OR 'molecular diagnostics'/exp/mj OR 'molecular diagnosis'/exp/mj OR 'gene expression profiling'/exp OR 'whole genome sequencing'/exp OR 'high throughput sequencing'/de OR 'wes analys':ti,ab,kw OR (((exom OR genome* OR 'high throughput' OR 'next generation') NEAR/2 (sequenc* OR profil* OR landscape)):ti,ab,kw) OR 'wgs analys':ti,ab,kw OR 'comprehensive genomic profiling'/exp OR (((expres* OR product* OR set) NEAR/3 gene* NEAR/3 (analys* OR profile* OR kit OR test OR testing OR tests)):ti,ab,kw) OR 'mutational profil':ti,ab,kw OR 'rna seq':ti,ab,kw OR rnaseq:ti,ab,kw OR (((methylation OR epigen) NEAR/3 profil):ti,ab,kw) OR tso500:ti,ab,kw OR 'tso 500':ti,ab,kw OR ((molecular NEAR/2 (diagnos OR genetic*)):ti,ab,kw) OR 'somatic mutation':ti,ab,kw	721096
#9	(((unknown OR undetermined OR unidentified OR undefined) NEAR/2 (primar* OR origin)):ti,ab,kw) AND ('cancer'/exp OR cancer:ti,ab,kw OR neoplasm:ti,ab,kw OR tumo:ti,ab,kw OR carcinoma:ti,ab,kw OR adeno:ti,ab,kw OR metasta:ti,ab,kw OR micrometasta:ti,ab,kw OR malignan:ti,ab,kw OR lymphoma:ti,ab,kw OR sarcoma:ti,ab,kw OR melanoma:ti,ab,kw) OR 'cancer of unknown primary site'/exp OR ((occult NEAR/3 (cancer* OR neoplasm* OR tumo* OR carcinoma* OR adeno* OR metasta* OR micrometasta* OR malignan* OR lymphoma* OR sarcoma* OR melanoma*)):ti,ab,kw)	28709
#8	#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 sleutelartikelen	7
#7	mining AND mutation AND contexts AND across AND the AND cancer AND genome AND to AND map AND tumor AND site AND of AND origin	1
#6	evaluating AND dna AND methylation, AND gene AND expression, AND somatic AND mutation, AND their AND combinations AND in AND inferring AND tumor AND 'tissue of origin'	1
#5	molecular AND gene AND expression AND profiling AND to AND predict AND tissue AND origin AND direct AND 'site specific' AND therapy AND in AND patients AND with AND carcinoma AND unknown AND primary AND site AND a AND prospective AND trial AND of AND the AND sarah AND cannon AND research AND institute AND hainsworth NOT scri	1
#4	tumortracer AND method AND to AND identify AND tissue AND origin AND from AND the AND somatic AND mutations AND of AND a AND tumor AND specimen	1
#3	a AND tool AND for AND inferring AND cancer AND tissue AND of AND origin AND molecular AND subtype AND using AND rna AND 'gene expression' AND data AND artificial AND intelligence	1
#2	whole AND genome AND sequencing AND can AND classify AND diagnostically AND challenging AND tumors AND schipper	1
#1	machine AND 'learning based' AND tissue AND origin AND classification AND for AND cancer AND of AND unknown AND primary AND diagnostics AND using AND 'genome wide' AND mutation AND features NOT schipper	1

Ovid/Medline

#	Searches	Results
15	5 not 12 not 11 not 10 Overige	247
14	12 not 11 not 10 OBS	127
13	11 not 10 RCT	26
12	5 and (8 or 9)	143
11	5 and 7	27
10	5 and 6 SR	11
9	Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind or masked)) or nonrandom* or "non-random" or "quasi-experiment" or "parallel group" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case adj6 (matched or control)) or (match adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patient* or subject* or participant)) or (propensity adj6 (scor or match))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust).ti,ab. or (versus or vs or compar).ti. or ((exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent' or consecutive).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar).ti,ab,kf. or ('odds ratio' or 'relative odds' or 'risk ratio' or 'relative risk' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.))	5324402
8	Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective.tw. or prospective.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies]	4330206
7	exp randomized controlled trial/ or randomized controlled trials as topic/ or random.ti,ab. or rct?.ti,ab. or ((pragmatic or practical) adj "clinical trial").ti,ab,kf. or ((non-inferiority or noninferiority or superiority or equivalence) adj3 trial*).ti,ab,kf.	1574889
6	meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview)).ti,ab,kf. or (systemic adj1 review).ti,ab,kf. or ((systemati or literature or database* or data-base) adj10 search).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic) adj3 search).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review) and (search or database* or data-base)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review or overview* or synthes)).ti. or (((critical or rapid) adj3 (review or overview* or synthes)) and (search or database* or data-base)).ab. or (metasynthes or meta-synthes*).ti,ab,kf.	639972
5	4 not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/) not (letter/ or comment/ or editorial/)	411
4	limit 3 to yr="2010 -Current"	435
3	1 and 2	548
2	High-Throughput Nucleotide Sequencing/ or Sequence Analysis, RNA/ or Pathology, Molecular/ or exp Gene Expression Profiling/ or exp Whole Genome Sequencing/ or wes analys.ti,ab,kf. or ((exom or genome* or high throughput or next generation) adj2 (sequenc* or profil* or landscape)).ti,ab,kf. or wgs analys.ti,ab,kf. or ((expres* or product* or set) adj3 gene* adj3 (analys* or profile* or kit or test or testing or tests)).ti,ab,kf. or mutational profil.ti,ab,kf. or rna seq.ti,ab,kf. or rnaseq.ti,ab,kf. or ((methylation or epigen) adj3 profil).ti,ab,kf. or tso500.ti,ab,kf. or tso 500.ti,ab,kf. or (molecular adj2 (diagnos or genetic*)).ti,ab,kf. or somatic mutation.ti,ab,kf.	551643
1	(((unknown or undetermined or unidentified or undefined) adj2 (primar* or origin)).ti,ab,kf. and (exp Neoplasms/ or cancer.ti,ab,kf. or neoplasm.ti,ab,kf. or tumo.ti,ab,kf. or carcinoma.ti,ab,kf. or adeno.ti,ab,kf. or metasta.ti,ab,kf. or micrometasta.ti,ab,kf. or malignan.ti,ab,kf. or lymphoma.ti,ab,kf. or sarcoma.ti,ab,kf. or melanoma.ti,ab,kf.)) or (occult adj3 (cancer* or neoplasm* or tumo* or carcinoma* or adeno* or metasta* or micrometasta* or malignan* or lymphoma* or sarcoma* or melanoma*)).ti,ab,kf. or Neoplasms, Unknown Primary/	19443

Primaire tumor onbekend

Primaire tumor onbekend

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies / Summary of Findings

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies