Farmacotherapie van eerste keuze bij volwassenen

Beoordeeld: 01-03-2024

Uitgangsvraag

Welk antidepressivum/antidepressiva wordt/worden aanbevolen om als eerste stap farmacotherapie bij depressie bij volwassenen in te zetten?

De uitgebreide literatuur over de medicamenteuze behandeling van depressie geeft een consistent beeld van de werkzaamheid van antidepressiva in het algemeen op de klachten van een depressie. Antidepressiva geven globaal gezien klachtenreductie bij 50 tot 55% van alle depressieve patiënten, terwijl bij behandeling met placebo bij 30 tot 35% van de patiënten klachten reductie wordt gezien. Deze percentages gelden zowel voor patiënten die in de ggz behandeld worden als voor patiënten in de eerste lijn (Anderson et al., 2001; Verhoeven & Bijl, 2002; Williams et al., 2000; Arroll et al., 2009; Vinkers et al., 2021). Het is echter de vraag welke antidepressiva het meest werkzaam (uitgedrukt als respons (≥50% verbetering) of remissie (symptoomniveaus beneden een bepaalde score op een meetschaal)) en verdraagbaar zijn (onder andere als gevolg van bijwerkingen) bij de behandeling van een depressie (Claassen et al., 2022).

Aanbeveling

We bevelen aan om bij een indicatie voor medicamenteuze behandeling van een depressie als eerste stap bij voorkeur één van de volgende middelen voor te schrijven: citalopram, sertraline, escitalopram of fluoxetine. Deze middelen zijn vergelijkbaar met betrekking tot werkzaamheid, hoeveelheid en ernst van bijwerkingen, interacties, contra-indicaties, toepasbaarheid, gebruiksgemak en kosten. De overige middelen hebben een gelijkwaardige werkzaamheid en uitval, maar hebben óf veel en/of belangrijke bijwerkingen en/of onttrekkingsverschijnselen bij het staken (agomelatine, amitriptyline, paroxetine, venlafaxine) óf veel nadelen op het gebied van toepasbaarheid of gebruiksgemak (bupropion, duloxetine, mirtazapine) óf een lagere GRADE-waardering (vortioxetine) (Claassen et al., 2022). TCA’s worden door de Werkgroep niet als eerste keus antidepressivum gezien. Deze aanbeveling wil niet zeggen dat gebruik van andere middelen dan citalopram, sertraline, escitalopram of fluoxetine ontraden wordt. In specifieke gevallen, bijvoorbeeld bij eerdere werkzaamheid en tevredenheid, kan besloten worden een van deze middelen ook als eerste stap voor te schrijven (Claassen et al., 2022). Andere middelen dan citalopram, sertraline, escitalopram of fluoxetine zijn ook te gebruiken als vervolgstap in het algoritme voor medicamenteuze behandeling.
We bevelen aan om bij de start van de behandeling in samenspraak met de patiënt een keuze tussen de voorkeursmiddelen te maken o.b.v. voorkeuren qua bijwerkingenprofiel van de patiënt. Neem hierbij ook een langetermijnperspectief mee.
We bevelen aan om alleen in specifieke gevallen af te wijken van de algemene voorkeursmiddelen, bijvoorbeeld bij eerdere effectiviteit en tevredenheid m.b.t. een ander middel of eerdere non-respons op citalopram, sertraline, escitalopram en fluoxetine.
Overweeg bij opgenomen patiënten een behandeling met een TCA. Omdat bij opgenomen patiënten de kans op non-respons op eerdere behandelstappen groter is beveelt de Werkgroep aan ook bij opgenomen patiënten vooral het stappenplan (zie module Algoritme(s) voor de behandeling van depressie) voor behandeling te volgen.
We bevelen aan om in het begin van de behandeling frequent (minimaal 1x/week) contact met de patiënt te hebben om bijwerkingen, suïcidaliteit en mogelijke verbetering van de klachten te monitoren.
We bevelen aan om (bij herhaling) adequate voorlichting te geven over de kans op effect, c.q. het aanslaan van antidepressiva en de voor- en nadelen ervan. Ook is het van belang eventuele noodzakelijke vervolgstappen vroegtijdig te bespreken.
We bevelen aan om bij jongvolwassenen (18-25 jaar) te benoemen dat er in het begin van de behandeling een verhoogde kans is op suïcidaliteit waarvoor frequente monitoring geadviseerd wordt.
We bevelen aan het effect van de behandeling met een antidepressivum te objectiveren met een specifieke depressie ernst-meetschaal.
We bevelen aan om naast een behandeling met antidepressiva altijd ook aandacht te hebben voor leefstijl; gezondheid, voeding, bewegen, bioritme en in het bijzonder slaappatroon.

Overwegingen

Interacties

Het risico op interacties is voor alle middelen ongeveer even groot. Alle antidepressiva hebben een relatief groot risico op interacties met 10-20 andere middelen (zie https://kennisbank.knmp.nl)

Farmacogenetica

Farmacogenetica speelt mogelijk een rol bij het gebruik van antidepressiva, echter de leidraad farmacogenetica stelt dat de huidige wetenschappelijke kennis nog niet tot concrete aanbevelingen voor de dagelijkse praktijk leidt. Als het genotype bekend is, is het raadzaam om hier bij het doseren rekening mee te houden. Variaties in DNA kunnen invloed hebben op de effectiviteit en verdraagbaarheid van sommige antidepressiva. Zo kan een genetisch bepaalde afwijkende activiteit van één van de cytochroom-P450-enzymen (enzymen die een rol spelen bij het metaboliseren van medicatie in de lever) de oorzaak zijn van ineffectiviteit van antidepressiva en/of het ervaren van veel bijwerkingen bij bepaalde patiëntengroepen. Momenteel is het onderzoeksveld met betrekking tot farmacogenetica en antidepressiva nog vol in ontwikkeling (Hiemke et al., 2018; Milosavljevic et al., 2021; Leidraad farmacogenetica) (Claassen et al., 2022). Het is nog onvoldoende duidelijk bij hoeveel antidepressiva en in welke mate (nog onontdekte) farmacogenetische aspecten een rol spelen. Om deze reden hebben wij besloten farmacogenetische aspecten (nog) niet mee te wegen bij de selectie van voorkeursmiddelen. Voor meer informatie over farmacogenetica en de relatie met antidepressiva verwijzen wij naar de Leidraad farmacogenetica voor de dagelijkse psychiatrische praktijk.

Rijvaardigheid

Medicijnen kunnen invloed op rijvaardigheid hebben. Dit kan grote consequenties hebben voor arbeidsparticipatie en algehele sociale participatie. Het is van belang om dit langetermijnperspectief voor eventuele responders op de medicatie mee te wegen bij de keuze van een antidepressivum in de acute fase van de behandeling. Overigens worden in de Regeling eisen geschiktheid 2000 (https://wetten.overheid.nl/BWBR0011362/2021-07-01#Bijlage) algemene voorwaarden genoemd waaronder mensen met een depressieve stoornis geschikt kunnen worden verklaard voor het besturen van motorrijtuigen. Hierover moeten patiënten geïnformeerd worden.

De verschillende antidepressiva hebben een verschillende invloed op de rijvaardigheid (zie rijveiligmetmedicijnen.nl, geraadpleegd 21-03-23) waarover patënten geïnformeerd moeten worden (ook als dit voor de betreffende patiënt niet meeweegt in de keuze van een middel).

Citalopram, escitalopram, fluoxetine en sertraline hebben weinig negatieve invloed op de rijvaardigheid (categorie 1). Het advies is om niet te rijden bij het optreden van bijwerkingen. Bupropion, duloxetine en vortioxetine zijn geneesmiddelen met een lichte tot matig negatieve invloed op de rijvaardigheid (categorie II). Het advies is om gedurende de eerste week niet te rijden (bupropion, duloxetine) of om gedurende de eerste twee weken tot 12 uur na inname niet te rijden (vortioxetine).

Mirtazapine is een geneesmiddel met een ernstige of potentieel gevaarlijke invloed op de rijvaardigheid (categorie III). Het advies is afhankelijk van de gebruikte dosering. Bij mirtazapine is het advies om bij een dosering van 30 mg/dag de eerste 7 dagen van het gebruik niet te rijden. Na deze eerste week geldt dit advies voor de eerste 13 uur na de inname (Claassen et al., 2022). Daarnaast kan het gebruik van invloed zijn op het verstrekken van een rijbewijs door het CBR. Het CBR verstrekt geen rijbewijs bij mirtazapine > 45 mg/dag of meerdere doses per dag. Indien de dosering gedurende 3 maanden gelijk is gebleven en mirtazapine 3 maanden zonder onderbrekingen is gebruikt, wordt het rijbewijs weer afgegeven (Claassen et al., 2022).

Bij gebruik van andere antidepressiva zoals citalopram en sertraline wordt het advies gegeven om niet te rijden bij het optreden van bijwerkingen (Claassen et al., 2022).

Gebruiksgemak

Het gebruiksgemak van de diverse middelen kent meerdere aspecten. Allereerst is de beschikbaarheid van verschillende sterktes en toedieningsvormen van belang (in verband met het goed kunnen titreren en te zijner tijd afbouwen). Ook een zo laag mogelijke gebruiksfrequentie draagt bij aan het gebruiksgemak (in verband met betere therapietrouw). Ook verbetert het gebruiksgemak als het gebruik aan zo weinig mogelijk voorwaarden is gebonden (het is ongunstig als rondom de start van een middel bijvoorbeeld bloedonderzoek of een hartfilmpje nodig is). In de beoordeling van het algemene gebruiksgemak zijn al deze aspecten meegewogen (Claassen et al., 2022).

Het al dan niet moeilijk kunnen afbouwen van de verschillende middelen als gevolg van ontwenningsverschijnselen is hierboven besproken onder Bijwerkingen (Claassen et al., 2022).

Het algemene gebruiksgemak is beoordeeld als voldoende indien het middel in ≥ 3 sterktes beschikbaar is en/of eenmaal daags gedoseerd kan worden (bupropion, citalopram, escitalopram, fluoxetine, mirtazapine, sertraline, vortioxetine) (Claassen et al., 2022).

Het algemene gebruiksgemak is beoordeeld als laag indien het middel in ≤ 2 sterktes beschikbaar is én tweemaal daags gedoseerd moet worden, of als er bij (een deel van de) patiënten extra diagnostiek nodig is rondom de start van de medicatie (duloxetine) (Claassen et al., 2022).

Patiëntenperspectief

Vanuit het patiëntenperspectief wordt benadrukt dat:

Start bij hoge lijdensdruk en doodsgedachten bij voorkeur direct met medicatie.
Start bij een recidiverende depressie (matig, ernstig), in overleg met patiënt en afhankelijk van eerdere resultaten, zo nodig direct met medicatie.
De voorschrijver moet adequate voorlichting geven over de kans op effect/aanslaan en over de voor- en nadelen van medicatie. In verband met concentratieproblemen dient deze informatie regelmatig herhaald te worden Denk hierbij aan mogelijke bijwerkingen, de tijdsperiode totdat een medicijn aanslaat, hoe en wanneer de dosis moet worden opgehoogd of naar een ander medicijn wordt gewisseld.
De patiënt moet ook informatie krijgen over het later weer gaan afbouwen van de medicatie en de risico's daarvan (onttrekkingsverschijnselen, kans op terugval).
Bespreek ook wat de patiënt zélf kan doen, met name bij lichte depressie, maar ook bij matig-ernstige depressie kan hier veel winst mee behaald worden.
Bespreek samen met de patiënt leefstijl; gezondheid, voeding, bewegen, bioritme en in het bijzonder slaappatroon. Zet samen de punten die nog verbeterd kunnen worden op een rij en maak een plan om hiermee aan de slag te gaan. Verwijs indien gewenst naar ergotherapie, diëtist of andere disciplines die hierin kunnen begeleiden.
Verstoorde slaap kan de oorzaak zijn van veel stress. Patiënten ervaren dit vaak als een van de grootste problemen. Ga hier daarom direct en als eerste mee aan de slag met slaaphygiëne-adviezen en evt. CGT-interventies gericht op de slaap.
Naast slaap kunnen er nog meer oorzaken van stress zijn, bijvoorbeeld werk, relatie, geldproblemen, extra zorgen om kinderen en/of ouders. Breng de belangrijkste stressbron(nen) in kaart en maak samen een actieplan om tot vermindering van deze stress te komen. Kijk ook hier of doorverwijzen noodzakelijk en/of gewenst is.
Het is belangrijk is om (de kans op/dreigende) werkgerelateerde problemen te identificeren en indien dat het geval is te adviseren om contact op te nemen met bedrijfsarts (voor patiënten met een werkgever) of verzekeringsarts (voor patiënten die werkloos/uitzendkracht zijn). Zie ook de module Arbeidsgerichte zorg bij depressie en de Generieke module ‘Arbeid als medicijn’.
Monitor het beloop tijdens het opbouwen van antidepressiva. De patiënt heeft veel baat bij tenminste wekelijks contact en vaker indien nodig. Dit is mede afhankelijk van de ondersteuning die de patiënt heeft uit zijn omgeving; stem dit met elkaar af.
Houdt tijdens de eerste 4-6 weken na de start van antidepressiva contact (bijv. wekelijks face-to-face of belafspraak) over het beloop van de klachten en eventuele bijwerkingen. Plan vooraf een evaluatiemoment (na 4-6 weken) om te beoordelen of er een positief effect is, of dat (indien nodig) er een overstap naar een ander middel moet plaatsvinden.
Overleg bij goed effect, over hoe lang antidepressiva gebruikt kunnen worden, plan ook daarna vaste evaluatie momenten (elke 2-3 maanden) om samen te bekijken hoe verder te gaan met de behandeling: doorgaan of afbouw proberen.
Verstrek niet jarenlang automatische herhaalrecepten zonder contact.

Professioneel perspectief

Het voorschrijven van antidepressiva vindt altijd plaats in samenhang met de andere onderdelen van het in gang zetten en opvolgen van het behandelbeleid bij depressie. Depressiebehandeling moet dan ook altijd verder gaan dan het bereiken van een respons of remissie van de depressieklachten. Uiteindelijk is functioneel herstel en hernieuwde sociale participatie (inclusief arbeidsparticipatie) het doel van een behandeling. Sociale participatie wordt nog niet vaak meegenomen als (primaire) uitkomstmaat in studies naar de effectiviteit van antidepressiva.

Het is belangrijk het effect van een behandeling met antidepressiva op de symptomatologie goed te monitoren door middel van specifieke depressie ernst vragenlijsten. Neem deze vragenlijsten voor de start van een behandeling en tenminste bij kritische evaluatiemomenten af (zie module Meetinstrumentarium voor de screening, classificatie en ernstmeting en module Meetinstrumentarium specifiek voor kinderen en adolescenten).

Het is belangrijk om elk consult naar bijwerkingen van farmacotherapie te vragen. Bijwerkingen (bijv. sedatie) kunnen patiënten ook pas hinderen nadat zij zijn hersteld. Het betreft dan met name seksuele bijwerkingen, gewichtstoename en sedatie die op lange termijn hinderlijk blijven of zelfs meer hinderlijk worden bij verder herstel. Overweeg bij de keuze van een antidepressivum de invloed op rijvaardigheid op lange termijn omdat dit grote consequenties kan hebben voor arbeidsparticipatie en algehele sociale participatie. Dergelijke bijwerkingen kunnen ook een reden zijn om medicatie te stoppen (of wisselend in te nemen met daaraan gekoppelde nadelen).

Ten aanzien van verschillende middelen zijn de volgende overwegingen genoemd in de Werkgroep:

Het aangeven van een eerste keus middel is relatief omdat tot 50% van de patiënten (bij non-respons of het niet verdragen van een middel) alsnog zal wisselen naar een ander middel (zie module Algoritme(s) voor de behandeling van depressie)
De dosering van mirtazapine is in de praktijk vaak te laag (minimaal effectieve dosering is 30mg/dag). De Werkgroep vraagt zich af of de sederende effecten van mirtazapine een deel van het positieve effect van mirtazapine op depressie veroorzaakt en dat dit daarmee een vertekenende factor in de effectiviteit is. Ditzelfde geldt voor de sederende eigenschappen van amitriptyline.
Amitriptyline wordt qua bijwerkingen in de praktijk slechter verdragen, de Werkgroep heeft dan een voorkeur voor nortriptyline. Zowel amitriptyline als nortriptyline zijn geen middel van eerste keus.
Voor agomelatine is een nadeel voor gebruik de noodzaak van leverfunctiebepalingen.
Vortioxetine is nog in patent en daarmee duurder
Bupropion geeft relatief weinig bijwerkingen

De Werkgroep raadt aan bij voorkeur een beperkt aantal antidepressiva te gebruiken als eerste stap in de behandeling van depressie. Citalopram, escitalopram, sertraline en fluoxetine hebben een gelijkwaardige werkzaamheid en uitval, en ook hun bijwerkingen, toepasbaarheid en gebruiksgemak zijn vergelijkbaar. Bovendien is de kwaliteit van het onderliggende bewijs bij deze middelen tenminste als ‘redelijk’ gewaardeerd volgens GRADE.

De overige middelen hebben op basis van de literatuur ook een gelijkwaardige werkzaamheid en uitval, maar hebben, zoals hiervoor beschreven, óf veel en/of belangrijke bijwerkingen en/of onttrekkingsverschijnselen bij het staken (agomelatine, amitriptyline, mirtazapine, paroxetine, venlafaxine) óf veel nadelen op het gebied van toepasbaarheid of gebruiksgemak (bupropion, duloxetine, mirtazapine) (Claassen et al., 2022) of hebben een lagere GRADE waardering (vortioxetine). Dit wil niet zeggen dat gebruik van deze middelen ontraden wordt. In specifieke gevallen, bijvoorbeeld bij eerdere werkzaamheid en tevredenheid, als vervolgstap in het algoritme voor medicamenteuze behandeling (zie module Algoritme(s) voor de behandeling van depressie) kan besloten worden een van deze middelen voor te schrijven.

Voor de stelling dat een ‘opgenomen’ patiënt altijd met een TCA behandeld moet worden is alleen oude evidentie, die meta-analytisch is samengevoegd en vergeleken. Het betreft met name een effect bij het gebruik van amitriptyline. Het is onduidelijk wat de unieke karakteristiek is van een opgenomen patiënt, het betreft niet de ernst van de depressie, mogelijk eerdere therapieresistentie en/of toegenomen suïcidaliteit. Omdat de generaliseerbaarheid van die oude studies naar de huidige, Nederlandse organisatie van zorg beperkt is, er een beperkt risicoverschil bestaat (effect-size van -0.23 (95%BI -0.05 tot -0.4)) kan een TCA als (eerste) behandelmogelijkheid hoogstens een overweging zijn en wordt vooral geadviseerd het stappenplan (zie module Algoritme(s) voor de behandeling van depressie) voor behandeling te volgen (Anderson, 1998).

Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en suïcide (aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie optreedt. De beste behandeling van suïcidaliteit bij depressie is het snel en efficiënt behandelen van de depressie. Bij depressieve patiënten die zich gesuïcideerd hebben blijkt meestal dat zij niet, of niet adequaat met antidepressiva zijn behandeld (Bruijn & Moleman, 2007). Bij volwassenen vanaf 25 jaar en ouderen wordt na start van alle antidepressiva juist een verlaagd risico op suïcidaliteit (doodswens of erger) gevonden. Uit naturalistisch onderzoek komt naar voren dat het suïciderisico bij het gebruik van antidepressiva vermindert ten opzichte van de periode voorafgaand aan de start van antidepressiva (Simon et al., 2006). Zie ook de module Risico op suïcidaliteit door antidepressiva.

Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken of langer geen verbetering optreedt, moeten patiënten goed gevolgd worden tot een dergelijke verbetering wel optreedt en moeten duidelijke afspraken over bereikbaarheid worden gemaakt. Een effectieve manier om suïcides te verminderen, is dit onderwerp als evident symptoom van de aandoening te bespreken met de patiënt, eventuele familie of huisgenoten. Hiermee wordt tevens een meer adequate inschatting van het risico mogelijk.

Voor het gebruik van antidepressiva bij jongvolwassenen, zie de module Farmacotherapie van eerste keuze bij jongvolwassenen (18-25 jaar).

Organisatie van zorg

Waarschijnlijk vergt het voorschrijven van antidepressiva geen bijzondere aanpassingen in de organisatie van zorg. Opgepast moet worden dat bij een gebrek aan andere behandelvormen (bijvoorbeeld bij de indicatie voor gecombineerde psychotherapeutische en farmacologische zorg) vanwege wachttijden slechts de farmacotherapie kan worden opgestart of dat in een te hoog of te laag echelon wordt gestart. Het waarborgen van de veiligheid, in het bijzonder bij suïcidaliteit, moet in alle behandelsettingen kunnen worden gerealiseerd.

Maatschappelijk perspectief

Hoewel antidepressiva alleen ingezet moeten worden als deze nodig zijn, vindt de Werkgroep het ongewenst dat er maatschappelijk ongenuanceerd of negatief over het gebruik van antidepressiva wordt geschreven en gesproken. Adequate voorlichting en publiekelijk beschikbare informatie zijn van groot belang. Professionals wordt gevraagd om op en constructieve wijze bij te dragen aan dit debat.

Het is van groot belang betere kennis te verkrijgen over de indicaties wanneer antidepressiva weer kunnen worden gestopt (zie onderdeel Voortgezette/onderhoudsfase).

Bij jongvolwassenen kan een depressie leiden tot ziekteverzuim op het werk of op school. Het kan ook leiden tot instroom in werkeloosheidsuitkeringen/arbeidsongeschiktheidsuitkeringen (participatiewet, Wajong, WIA). Effectieve behandeling is belangrijk voor sociale participatie en het voorkomen van langdurige maatschappelijk kosten door verminderde participatie.

Middelenbeslag

Inzet van effectieve behandeling voor depressie kan mogelijk leiden tot vermindering van maatschappelijke kosten door verzuim of arbeidsongeschiktheid. Uit een kosteneffectiviteitsanalyse parallel aan een RCT bleek dat de kosten van farmacotherapeutische behandeling van depressie in het algemeen hoger waren dan ‘usual care’, maar dat de kosten per QALY vergelijkbaar zijn met andere in de (huisarts-) praktijk veel voorkomende behandelingen (Lave, et al., 1998).

Voor een indicatie van de kosten van de individuele middelen is medicijnkosten.nl geraadpleegd in april 2021 (tabel 13.1). Antidepressiva zijn goedkoop en de kosten van de meeste middelen ontlopen elkaar niet veel. De dagprijs van citalopram, sertraline, escitalopram en fluoxetine is ≤ €0,04/dag. Vortioxetine en bupropion zijn duurder met prijzen van respectievelijk €1,16 en €0,99/dag. Deze middelen vallen hiermee af als eerste voorkeursmiddelen.

Tabel 13.1 Kosten per middel

Middel	Aantal mg	Kosten per dag (in €)
Citalopram tablet, omhuld	20	0,04
Sertraline tablet, filmomhuld	50	0,04
Escitalopram tablet	10	0,03
Mirtazapine tablet*	15	0,11
Fluoxetine capsule	20	0,04
Vortioxetine tablet*	10	1,16
Duloxetine capsule mga*	60	0,35
Bupropion tablet mga*	150	0,99

* Afgevallen als eerste keuzemiddel. Bron: https://www.medicijnkosten.nl

Onderbouwing

Conclusies

Clomipramine, fluvoxamine en trazodon vallen af als potentiële voorkeursmiddelen vanwege minder werkzaamheid en meer uitval t.o.v. de ander antidepressiva af voor de behandeling van een depressie bij volwassenen (Claassen et al., 2022).
De overige antidepressiva vallen niet op voorhand af omdat er grote verschillen lijken te zijn ten aanzien van verdraagbaarheid en effectiviteit. Het betreft: agomelatine, amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine mirtazapine, paroxetine, sertraline, venlafaxine en vortioxetine. Deze antidepressiva worden meegenomen in het verdere selectieproces (deel B) (Claassen et al., 2022).
Agomelatine en amitriptyline geven de (potentieel) ernstigste bijwerkingen. Amitriptyline geeft meer bijwerkingen dan de andere antidepressiva. Paroxetine en venlafaxine zijn lastiger af te bouwen dan andere SSRI’s. Op basis hiervan besluiten we deze vier antidepressiva te laten afvallen als middelen van eerste keus bij de behandeling van een depressie. Van de overige acht antidepressiva (escitalopram, mirtazapine, vortioxetine, bupropion, duloxetine, fluoxetine, sertraline en citalopram) beoordelen we de toepasbaarheid en het gebruiksgemak (Claassen et al., 2022).

Samenvatting literatuur

In een systematische review met netwerk meta-analyse (NMA) (Cipriani et al., 2018) werden 522 gepubliceerde en niet-gepubliceerde RCT’s geïncludeerd waarbij de werkzaamheid (respons: totaal aantal patiënten met ≥50% reductie in depressie symptomen) en uitval (stoppen met het antidepressivum) van 21 verschillende antidepressiva werden onderzocht (waarvan 15 in Nederland beschikbaar). Naast uitval werden geen andere maten voor verdraagbaarheid (zoals bijvoorbeeld bijwerkingen) gerapporteerd. In de NMA zaten 116.477 patiënten (44 jaar (SD=9); 62,3% vrouw) met een matige tot ernstige depressie. De mediane behandelduur was 8 weken, waarbij de helft van de studies een behandelduur tussen de 6 en 8 weken had (Claassen et al., 2022).

De NMA lijkt goed uitgevoerd. Ten eerste lijken in het gehele netwerk de kenmerken van de populaties die met elkaar werden vergeleken vergelijkbaar te zijn. Deze homogeniteit in populaties komt door strenge criteria met betrekking tot methodologische kwaliteit van het onderzoek (dubbel blinde RCT’s), geïncludeerde populaties en dosering van de antidepressiva. Bovendien includeerden de auteurs ook ongepubliceerd onderzoek (helaas konden ze hierbij veel onderzoek niet achterhalen). Ten tweede is goed duidelijk gemaakt waar zwakheden liggen. Allereerst is de is de consistentie in het netwerk gecontroleerd. Vervolgens is met behulp van een GRADE beoordeling (gestructureerde kwaliteitsbeoordeling) ook duidelijk gemaakt waar inconsistenties liggen tussen individuele vergelijkingen (Claassen et al., 2022).

Uit de kwaliteitsbeoordeling blijkt dat 2 aspecten een negatief effect hadden op het netwerk: de heterogeniteit die de placebogroep creëerde in het netwerk en de onduidelijkheden rondom de wijze van randomisatie in de geïncludeerde RCT’s. Als gevolg hiervan is door de auteurs van de review besloten de placebogroep buiten het netwerk te laten en voor vergelijkingen met placebo aparte analyses te verrichten. Dit heeft de algehele kwaliteit van (lees: vertrouwen in) de uitkomsten van de vergelijkingen vergroot (Claassen et al., 2022).

Werkzaamheid en uitval ten opzichte van placebo

Voor de vergelijking antidepressiva versus placebo worden in tabel 13.3 de resultaten gepresenteerd. Hierbij zijn de grenswaarden voor klinische relevantie van een OR gehanteerd die door Cipriani et al. zijn vastgesteld: namelijk 0.80 en 1.25. Dit wil zeggen dat bij een geschatte OR >1 de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval boven de 1.25 zou moeten liggen en bij een geschatte OR < 1 de bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval onder de 0.80 zou moeten liggen. Indien dit niet het geval was werden resultaten afgewaardeerd. Voor de vergelijking antidepressiva versus placebo zijn geen GRADE profielen beschikbaar (Claassen et al., 2022).

De auteurs concludeerden op basis van de vergelijkingen met placebo dat er voor de middelen mirtazapine, paroxetine, escitalopram, sertraline en agomelatine een gunstige verhouding is met betrekking tot werkzaamheid en uitval. Voor de middelen fluvoxamine en trazodon is er juist sprake van een ongunstige verhouding (Claassen et al., 2022).

Tabel 13.3 Werkzaamheid (respons) antidepressiva versus placebo (Claassen et al., 2022)

Antidepressivum	Respons *OR (95% Crl)**	Uitval *OR (95% Crl)**
Agomelatine	1,65 (1,44–1,88)+	0,84 (0,72–0,97) @
Amitriptyline	2,13 (1,89–2,41)+	0,95 (0,83–1,08) ¶
Bupropion	1,58 (1,35–1,86) +	0,96 (0,81–1,14) ¶
Citalopram	1,52 (1,33–1,74) +	0,94 (0,80–1,09) ¶
Clomipramine	1,49 (1,21–1,85) #	1,30 (1,01–1,68)$
Duloxetine	1,85 (1,66–2,07) +	1,09 (0,96–1,23) ¶
Escitalopram	1,68 (1,50–1,87) +	0,90 (0,80–1,02) ¶
Fluoxetine	1,52 (1,40–1,66) +	0,88 (0,80–0,96) @
Fluvoxamine	1,69 (1,41–2,02) +	1,10 (0,91–1,33) @
Mirtazapine	1,89 (1,64–2,20) +	0,99 (0,85–1,15) ¶
Paroxetine	1,75 (1,61–1,90) +	0,95 (0,87–1,03) ¶
Sertraline	1,67 (1,49–1,87) +	0,96 (0,85–1,08) ¶
Trazodon	1,51 (1,25–1,83) #	1,15 (0,93–1,42)@
Venlafaxine	1,78 (1,61–1,96) +	1,04 (0,93–1,15) ¶
Vortioxetine	1,66 (1,45–1,92) +	1,01 (0,86–1,19) ¶

* Credibility Interval (Crl).

+ OR (en Crl) wijst op een voordeel van antidepressivum.

# Het Crl overschrijdt grens van niet klinische relevantie, OR wijst op een voordeel van het antidepressivum.

$ Het Crl overschrijdt grens van niet klinische relevantie, de OR wijst op klinisch relevant voordeel voor placebo.

¶ OR (en Crl) wijst op geen klinisch relevant verschil.

@ Het Crl overschrijdt grens van niet klinische relevantie, OR wijst op geen klinisch relevant verschil.

Werkzaamheid en uitval (o.b.v. alléén onderlinge vergelijkingen)

Conclusies worden vanwege onze vraagstelling (welke antidepressiva hebben op basis van werkzaamheid en uitval de voorkeur boven andere antidepressiva?) alleen getrokken over de onderlinge vergelijkingen van antidepressiva. In onze conclusies hebben we de vergelijkingen met een zeer lage kwaliteit van bewijs en de vergelijkingen waarbij er geen verschil werd gevonden tussen twee middelen niet meegenomen. Dit is gedaan om beter te differentiëren tussen middelen die beter werken en slechter werken in vergelijking met andere middelen (Claassen et al., 2022).

Om de resultaten en conclusies overzichtelijk te houden worden de GRADE conclusies per vergelijking gepresenteerd in tabel 13.4. De weergave van resultaten in OR’s en betrouwbaarheidsintervallen van de onderlinge vergelijkingen (o.b.v. directe en indirecte vergelijkingen tussen individuele middelen in de netwerk meta-analyse) met betrekking tot respons en uitval staan in figuur 4 in het artikel van Cipriani et al. (2018) en in het supplementaire materiaal (gedownload op 11 november 2020: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32802-7/fulltext#supplementaryMaterial) staan de GRADE profielen (respons: blz. 237-249 en uitval (stoppen met het antidepressivum): blz. 255-265).

In tabel 13.4 staat per rij in de eerste kolom een antidepressivum. In de kolommen daarachter (werkzaamheid en uitval) staan andere antidepressiva die op basis van de (head-to-head) netwerk meta-analyse slechter op deze uitkomsten presteren dan het middel uit de eerste kolom. We maken hierbij een onderscheid voor kwaliteit van de onderliggende studies op basis van GRADE (lage of redelijke kwaliteit van bewijs). In de laatste twee kolommen worden de middelen genoemd die juist beter presteren qua werkzaamheid of uitval (met de aanduiding van kwaliteit van het bewijs) (Claassen et al., 2022).

Samenvattend geeft deze tabel weer dat in head-to-head vergelijkingen (middelen met elkaar vergeleken) escitalopram en mirtazapine het qua werkzaamheid met redelijke zekerheid beter doen dan een aantal andere middelen (Claassen et al., 2022). Wat betreft uitval deed escitalopram met redelijk bewijs het beter dan vijf andere middelen en was er bij mirtazepine geen opvallend verschil. Voorts deed amitriptyline het qua werkzaamheid beter dan een aantal andere middelen, echter amitriptyline gaf ten opzichte van een aantal andere middelen meer kans op uitval. Agomelatine was wat betreft uitval superieur ten opzichte van andere middelen, echter dat is niet het geval qua werkzaamheid.

Vortioxetine en bupropion deden het qua werkzaamheid met lage zekerheid beter dan andere middelen. Vortioxetine had in vergelijking met veel andere middelen minder uitval en bupropion voor enkele (Claassen et al., 2022). Duloxetine, venlafaxine en paroxetine lieten in head-to-head vergelijkingen over het algemeen geen superioriteit of inferioriteit zien. Er was meer uitval bij duloxetine in vergelijking met andere middelen. Fluoxetine, sertraline en citalopram werken ten opzichte van enkele middelen minder goed. Sertraline doet het met betrekking tot uitval beter dan een aantal andere middelen. Clomipramine en trazodone zijn mogelijk ten opzichte van andere antidepressiva minder effectief en hebben meer uitval (Claassen et al., 2022).

Tabel 13.4 Werkzaamheid en uitval individuele antidepressiva ten opzichte van de andere antidepressiva (Claassen et al., 2022)

Antidepressivum	Middelen met slechtere werkzaamheid		Middelen met meer uitval		Middelen met een betere werkzaamheid	Middelen met minder uitval
	lage kwaliteit/GRADE	redelijke kwaliteit/GRADE	lage kwaliteit/GRADE	redelijke kwaliteit/GRADE
Escitalopram	-	Clomipramine Citalopram Fluoxetine Fluvoxamine Trazodon	-	Amitriptyline Clomipramine Duloxetine Fluvoxamine Trazodon Venlafaxine	-
Mirtazapine	-	Fluoxetine Fluvoxamine Clomipramine Trazodon	-	Clomipramine Duloxetine		Vortioxetine (lage kwaliteit)
Amitriptyline	Fluoxetine Fluvoxamine	Trazodon	Clomipramine	-		Vortioxetine (lage kwaliteit) Escitalopram, Agomelatine, Sertraline, Citalopram (redelijke kwaliteit)
Vortioxetine	Venlafaxine Sertraline Fluvoxamine Trazodon	-	Bupropion Fluoxetine Mirtazapine Paroxetine Sertraline Trazodon Citalopram Amitriptyline Clomipramine Duloxetine Venlafaxine	-
Agomelatine	-	Trazodon	Venlafaxine Duloxetine Fluvoxamine	Amitriptyline Bupropion Clomipramine Duloxetine Trazodon
Bupropion	Citalopram Clomipramine Fluoxetine Fluvoxamine Trazodon	Trazodon	Clomipramine Duloxetine	-		Vortioxetine (lage kwaliteit) Agomelatine (redelijke kwaliteit)
Paroxetine	-	Trazodon	Clomipramine	Duloxetine
Sertraline	Trazodon	-	Clomipramine Duloxetine	Amitriptyline	Vortioxetine (lage kwaliteit)	Vortioxetine (lage kwaliteit)
Fluoxetine	-	-	Clomipramine	Duloxetine	Amitriptyline, Bupropion (lage kwaliteit) Escitalopram, Mirtazapine (redelijke kwaliteit)	Vortioxetine (lage kwaliteit)
Citalopram	-	-	Clomipramine	Amitriptyline Trazodon Duloxetine	Bupropion (lage kwaliteit Escitalopram (redelijke kwaliteit)	Vortioxetine (lage kwaliteit)
Venlafaxine	Trazodon	-	Clomipramine	-	Sertraline (lage kwaliteit	Vortioxetine, Agomelatine (lage kwaliteit) Escitalopram (redelijke kwaliteit)
Onderscheid voor kwaliteit van de onderliggende studies is gebaseerd op de GRADE waarderingen van de onderliggende studies (lage of redelijke kwaliteit van bewijs). Middelen in de laatste twee kolommen: middelen die op deze uitkomst juist beter presteren dan het in de eerste kolom genoemde antidepressivum. Van de middelen duloxetine, clomipramine, trazodon en fluvoxamine is in deze tabel geen individueel overzicht opgenomen, omdat geen van deze middelen m.b.t. werkzaamheid of uitval beter presteerde dan (een van) de andere beschikbare middelen. Bron: Directe en indirecte head-to-head vergelijkingen (figuur 4) in het artikel van Cipriani et al. (2018).
Uitleg/voorbeeld bij de tabel: mirtazapine heeft waarschijnlijk een betere werkzaamheid dan fluoxetine, fluvoxamine, clomipramine en trazodon. En er is waarschijnlijk minder kans op uitval dan bij gebruik van clomipramine en duloxetine. Hier tegenover staat dat mirtazapine meer kans lijkt te geven op uitval in vergelijking met vortioxetine.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs van de uitkomsten van de review varieerde, bij 73% van de onderzoeken was er sprake van een matig risico op vertekening, bij 9% was dat risico hoog. De kwaliteit was overwegend redelijk voor de meeste vergelijkingen m.b.t. agomelatine, escitalopram, citalopram en mirtazapine. Met betrekking tot vortioxetine, clomipramine, bupropion en amitriptyline was de kwaliteit van bewijs van de meeste vergelijkingen overwegend laag tot zeer laag. De kwaliteit van het bewijs van de vergelijkingen met betrekking tot de overige middelen varieerde van (zeer) laag tot redelijk (Claassen et al., 2022).

Ondanks dat de review-auteurs zich erg hebben ingespannen om zoveel mogelijk ongepubliceerd werk mee te nemen in de analyses, zijn toch alle uitkomsten afgewaardeerd voor publicatie bias. Dit komt omdat de auteurs zelf vonden dat ze niet konden garanderen dat zij alle verrichtte onderzoeken hadden kunnen vinden en omdat in dit onderzoeksgebied van oudsher publicatiebias een groot probleem is. Tenslotte is het grootste deel van de gevonden studies gefinancierd door de farmaceutische industrie. Bewijs van zeer lage kwaliteit is per definitie ‘onduidelijk’ en niet meegenomen in de analyses om het overzicht van de resultaten te verbeteren (Claassen et al., 2022).

In de beschreven netwerk meta-analyse is alleen naar uitval op de korte termijn gekeken en is geen informatie gegeven over bijvoorbeeld bijwerkingen op de lange termijn. Verder zijn er geen subgroepanalyses gedaan voor bijvoorbeeld patiënten uit de eerste lijn of ouderen. Er is niet expliciet gekeken naar de effectiviteit van de verschillende antidepressiva als vervolgbehandeling na een eerdere ineffectieve behandeling of voor patiënten met een psychotische depressie. Tot slot dient opgemerkt te worden dat er strenge in- en exclusiecriteria gehanteerd zijn voor RCT’s (Claassen et al., 2022).

Samenvatting van bewijs

We zijn ondanks deze grote netwerk meta-analyse onzeker over welke antidepressiva het meest effectief zijn en het best verdragen worden. Op basis van directe vergelijkingen en placebovergelijkingen zijn mogelijk amitriptyline, escitalopram, paroxetine en mirtazipine de meest effectieve antidepressiva en zijn clomipramine en trazodon de minst effectieve antidepressiva. Mogelijk zijn de effecten van trazodon en clomipramine niet klinisch relevant (Claassen et al., 2022).

Op basis van directe vergelijkingen worden mogelijk agomelatine, citalopram en escitalopram het best verdragen en worden amitryptiline, clomipramine en duloxetine het minst verdragen. Deze verschillen worden echter niet bevestigd in de placebovergelijkingen (Claassen et al., 2022).

Rationale

Het doel van het literatuuronderzoek was om te onderzoeken welke antidepressiva werkzamer en het beste te verdragen zijn ten opzichte van andere antidepressiva. Alle antidepressiva blijken ten opzichte van placebo werkzaam bij de behandeling van een depressie bij volwassenen. Clomipramine, fluvoxamine en trazodon zijn ten opzichte van andere antidepressiva minder werkzaam en hebben meer uitval. Over de overige antidepressiva was er meer zekerheid over werkzaamheid en uitval (agomelatine, amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine mirtazapine, paroxetine, sertraline, venlafaxine, vortioxetine) (Claassen et al., 2022).

Selectie van voorkeursmiddelen antidepressiva

Op basis van literatuuronderzoek zijn 12 antidepressiva geselecteerd die het meest werkzaam blijken en de laagste uitval geven bij de behandeling van depressie bij volwassenen. Uit deze 12 antidepressiva selecteren we de middelen die bij behandeling van depressie de voorkeur hebben. Doel is te komen tot een beperkte selectie van gelijkwaardige middelen waartussen voorschrijver en patiënt voor de eerste stap in de farmacologische behandeling van een depressie een afgewogen keuze kunnen maken op basis van de voorkeuren van de patiënt, eventuele eerdere ervaringen, bijwerkingen, toepasbaarheid en gebruikskenmerken. Omdat er op groepsniveau geen goede vergelijkingen zijn en het literatuuronderzoek geen overtuigende verschillen in effectiviteit opleverde, beoordelen we deze antidepressiva op (ernstige) bijwerkingen, toepasbaarheid, gebruiksgemak en kosten (NHG-Werkwijze keuze geneesmiddelen) (Claassen et al., 2022). Het gaat om de volgende geneesmiddelengroepen:

SSRI: citalopram, escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline
SNRI: duloxetine, venlafaxine
TCA: amitriptyline
noradrenerg en specifiek serotonerg antidepressivum (NaSSA): mirtazapine
melatonineagonist en serotonineantagonist: agomelatine
overige antidepressiva: bupropion, vortioxetine

Bijwerkingen

Er zijn geen goede wetenschappelijke onderzoeken die het vóórkomen van bijwerkingen beschrijven voor alle antidepressiva. De bijwerkingen (ernstig en niet-ernstig) zijn divers en zijn daardoor lastig met elkaar te vergelijken. Hieronder volgt een kort overzicht van de belangrijkste ernstige bijwerkingen, de meest voorkomende bijwerkingen en de mogelijke onttrekkingsverschijnselen bij afbouwen. Als een specifiek antidepressivum uit een groep een uitzondering vormt wordt dat apart vermeld. Voor specifieke aanbevelingen omtrent bijwerkingen bij antidepressiva zie de generieke module Bijwerkingen (Claassen et al., 2022).

Vóórkomen van bijwerkingen

Alle antidepressiva geven bijwerkingen (bijlage). Veel beschreven bijwerkingen zijn slaperigheid, hoofdpijn, misselijkheid en braken, seksuele dysfunctie en gewichtstoename (Claassen et al., 2022).

Zie tabel 13.5 voor een (niet uitputtend en onvolledig) overzicht van de meest gerapporteerde bijwerkingen [KNMP kennisbank]. In Tabel 13.6 wordt de frequentie van bijwerkingen bij de verschillende middelen weergegeven.

Tabel 13.5 Meest voorkomende bijwerkingen van antidepressiva¹

Antidepressivum	Meest (≥ 10%) gerapporteerde bijwerkingen
Citalopram	Misselijkheid, droge mond, hoofdpijn, slaperigheid, slapeloosheid en overmatig zweten.
Escitalopram	Misselijkheid en hoofdpijn
Fluoxetine	Hoofdpijn, slapeloosheid, diarree, misselijkheid en vermoeidheid
Paroxetine	Misselijkheid en seksuele disfunctie
Sertraline	Misselijkheid, diarree, droge mond, hoofdpijn, slaperigheid, slapeloosheid, duizeligheid, ejaculatiestoornissen en vermoeidheid
Duloxetine	Hoofdpijn, slaperigheid, vermoeidheid, misselijkheid en droge mond
Venlafaxine (IR en XR)	Slapeloosheid, duizeligheid, sedatie, hoofdpijn, droge mond, obstipatie, misselijkheid en overmatig zweten
Amitriptyline	Droge mond, obstipatie, misselijkheid, slaperigheid, sufheid, tremor, agressie, dysartrie, duizeligheid, hoofdpijn, hartkloppingen, tachycardie, orthostatische hypotensie, gewichtstoename, accommodatiestoornissen, verstopte neus en overmatig zweten
Mirtazapine	Toegenomen eetlust, gewichtstoename, slaperigheid, sedatie, sufheid, hoofdpijn en een droge mond.
Agomelatine	Hoofdpijn
Bupropion	Hoofdpijn, droge mond, misselijkheid, braken en slapeloosheid
Vortioxetine	Misselijkheid

¹Bron: KNMP Kennisbank

Belangrijkste ernstige bijwerkingen

TCA’s (zoals amitriptyline) kunnen bij een overdosering ernstig toxisch zijn en relatief snel een levensbedreigend effect hebben, met name door cardiotoxiciteit. Vaak voorkomende bijwerkingen (1-10% van de gebruikers) zijn bijvoorbeeld atrioventriculair blok, bundeltakblok, abnormaal ECG, verlengd QTc-interval en verlengd QRS-complex. Ook hyponatriëmie wordt gezien bij 1-10% van de gebruikers. Gelijktijdig gebruik van een TCA en een serotonerg middel verhoogt de kans op het serotoninesyndroom (Claassen et al., 2022).
Bij gebruik van SSRI’s en SNRI’s (waaronder citalopram, escitalopram, paroxetine, venlafaxine, duloxetine, fluoxetine en sertraline) komen over het algemeen weinig ernstige bijwerkingen voor. Extrapiramidale verschijnselen (zoals parkinsonisme) worden zelden (0,1-0,01%) gemeld. Bij hogere doses, maar vooral wanneer men 2 serotonerge middelen combineert, kan het serotoninesyndroom optreden. Gastro-intestinale bloedingen komen zelden (0,1-0,01%) voor; bij risicofactoren en/of gelijktijdig gebruik van andere medicatie die de bloedingsneiging verhoogt, wordt maagbescherming geadviseerd. Bij citalopram wordt gewaarschuwd voor een verlenging van de QTc-tijd, met name bij hogere doseringen (Claassen et al., 2022).
Bij gebruik van bupropion (een NDRI) zijn zelden (0,1%) convulsies beschreven. Ook extrapiramidale verschijnselen zoals parkinsonisme worden zelden (0,1-0,01%) gemeld. Vooral in combinatie met gebruik van nicotinepleisters (bij het stoppen met roken) komt ernstige hypertensie zelden (0,1-0,01%) voor (Claassen et al., 2022).
Bij gebruik van vortioxetine zijn zeer zelden hyponatriëmie, serotoninesyndroom en gastro-intestinale bloedingen gemeld (Claassen et al., 2022).
Bij gebruik van mirtazapine zijn zelden myoclonus, pancreatitis en stijging van transaminasewaarden gemeld. Acathisie, gekenmerkt door psychomotorische rusteloosheid, kan vooral optreden in de eerste weken van de behandeling. Bij optreden hiervan kan verhoging van de dosering schadelijk zijn. Verder zijn zeer zelden gemeld agranulocytose, aplastische anemie, granulocytopenie, trombocytopenie, eosinofilie, hyponatriëmie, convulsies, serotoninesyndroom en verlenging van het QTc-interval (Claassen et al., 2022).
Bij gebruik van agomelatine wordt bij 1-10% van de patiënten een stijging van de transaminasewaarden gezien. Zelden worden hepatitis, geelzucht, leverfalen en acathisie gezien. De bijwerkingen op de lever treden meestal op gedurende de eerste maanden van de behandeling. Er zijn gevallen van leverfalen gemeld met fatale afloop of resulterend in levertransplantatie (Claassen et al., 2022). Bij het gebruik van agomelatine wordt daarom geadviseerd voor de start van de behandeling en na 3, 6, 12 en 24 weken de leverfunctie te controleren, daarna op klinische indicatie.

Tabel 13.6 Bijwerkingen van antidepressiva^{*, **}

Centraal zenuw stelsel

Cardiovasculair

Zeldzaam/ potentieel ernstig

Stofnaam

Sedatie

Insomnia

Opwin-ding

Hoofdpijn

Insulten

Anticholinerg

Tremor

Orthosta-tische hypotensie

Tachy-cardie

ECG verande-ringen

Maag-darm proble-men

Gewichtstoename

Seksuele stoornissen

Placebo

SSRIs

Citalopram

+¹

escitalopram

+¹

+++

Fluoxetine

-¹

+++²

fluvoxamine

-¹

+++

Paroxetine

+¹

+++²

Sertraline

+¹

+++

+++²

TCAs

amitriptyline

+++

++ ³

+++

clomipramine

++³

+++

dosulepine

++³

doxepine

+++

+³

imipramine

+++

++³

+++

maprotiline

-³

nortriptyline

+³

Overige

agomelatine

Bupropion

- ⁴

- ²

Duloxetine

+++

Trazodon

+++

- ²

reboxetine

+⁵

venlafaxine

+++

+++ ²

vortioxetine

NaSSas

mianserine

+++ ⁶

+++

Beenmerg suppressie

mirtazapine

+++ ⁶

+++

MAOIs RIMAs

Fenelzine

++¹

- ⁷

+++ ²

Hypertensieve crisis

Tranylcypromine

++¹

-⁷

+ ²

moclobemide

* Het optreden van bijwerkingen is gebaseerd op groepsgemiddelden van frequentie van voorkomen en niet op vergelijkingen tussen middelen. Dat betekent dat het niet vanzelfsprekend is dat als een patiënt een bepaalde bijwerking ervaart die vaak bij een antidepressivum voorkomt, hij/zij die bijwerking niet zal hebben bij een ander antidepressivum waar de bijwerking minder vaak voorkomt.

** Bronnen: Ruhe et al. (2015). Handboek Depressie H22; aangepast van Kennedy et al. (2001), bijsluiterteksten agomelatine, duloxetine, vortioxetine; Ruhe HG, Batelaan NM, Vinkers CH. Antidepressiva. In: Praktische psychofarmacologie. Geheel herziene editie. Red.: Naarding P, Risselada A, Vinkers CH. Houten, Prelum. 2022.

- < 2%

+ ≥ 2%

++ ≥ 10%

+++ ≥ 30%

1 Verminderde hartfrequentie gerapporteerd (Kennedy et al., 2001; Ruhé et al., 2016; Ruhé et al., 2022).

2 Priapisme gerapporteerd.

3 Verminderde geleidingssnelheid.

4 Gerapporteerd bij dosis ≥ 450 mg (maximaal geregistreerde dosering is 300 mg per dag).

5 Met name erectiele dysfunctie en ejaculatiestoornissen.

6 Sedatie vermindert bij hogere dosis (> 15mg).

7 Korter QTC interval.

Onttrekkingsverschijnselen

Deze paragraaf is gebaseerd op de NHG-Standaard Depressie (Claassen et al., 2022), met uitzondering van de verwijzing naar het multidisciplinair document “Afbouwen overige antidepressiva (2023)”.

Bijwerkingen treden niet alleen op bij het starten van antidepressiva. Juist ook bij het staken van antidepressiva kunnen bijwerkingen voorkomen in de vorm van onttrekkingsverschijnselen. Voorbeelden van onttrekkingsverschijnselen zijn griepachtige klachten, slaapstoornissen en gastro-intestinale symptomen (acronym o.b.v. de engelse taal: FINISH). Deze verschijnselen kunnen het stoppen van antidepressiva bemoeilijken, terwijl het noodzakelijk of gewenst is om te stoppen. Bij alle antidepressiva zijn onttrekkingsverschijnselen beschreven. Schattingen van de prevalentie van ernstige onttrekkingsverschijnselen bij het abrupt staken van antidepressiva lopen uiteen van 20% (Warner et al., 2006) tot 78% (Fava et al., 1997). Geleidelijk afbouwen geeft minder onttrekkingsverschijnselen dan abrupt stoppen (van Geffen et al., 2005). Een belangrijke beïnvloedende factor lijkt de halfwaardetijd van het antidepressivum te zijn; bij middelen met een lange halfwaardetijd treden minder vaak onttrekkingsverschijnselen op (Rosenbaum et al., 1998, Warner et al., 2006, Groot, 2013). Van de SSRI’s geeft paroxetine waarschijnlijk de meeste kans op onttrekkingsverschijnselen. Ook bij venlafaxine worden vaak ontrekkingsverschijnselen beschreven. Fluoxetine geeft vanwege de lange halfwaardetijd de minste kans op onttrekkingsverschijnselen (Multidisciplinair document ‘Afbouwen SSRI’s & SNRI’s’, 2019) Voor vortioxetine zijn -mogelijk i.v.m. de langere halfwaardetijd- geen onttrekkingsverschijnselen gerapporteerd (Multidisciplinair document ‘Afbouwen overige antidepressiva’, 2023). Ook bij het stoppen van TCA’s wordt geadviseerd om geleidelijk af te bouwen (Multidisciplinair document ‘Afbouwen overige antidepressiva’, 2023).

Suïcidaliteit

Een verhoging van het risico op suïcidaliteit is een bijwerking van antidepressiva die bij adolescenten en jongvolwassenen is beschreven (Claassen et al., 2022). Deze bijwerking moet worden afgewogen tegen de effectiviteit. Zie de modules Farmacotherapie van eerste keuze bij jongvolwassenen (18-25 jaar) en Risico op suïcidaliteit door antidepressiva.

Toepasbaarheid en gebruiksgemak

Het criterium ‘toepasbaarheid’ bepaalt of een antidepressivum bij het grootste deel van de patiënten met een indicatie voor medicamenteuze behandeling kan worden toegepast. Bij de keuze tussen antidepressiva spelen factoren als geslacht of etniciteit geen beperkende rol. Voor leeftijd speelt dit wel, zie de modules Farmacotherapie van eerste keuze bij kinderen en adolescenten, Farmacotherapie van eerste keuze bij jongvolwassenen (18-25 jaar) en Farmacotherapie van eerste keuze bij ouderen (≥ 60 jaar)

De toepasbaarheid van antidepressiva bij zwangerschap en lactatie wordt hieronder meegewogen (Claassen et al., 2022) (zie tabel 13.8).

Contra-indicaties

In tabel 13.7 worden de (relatieve) contra-indicaties voor verschillende antidepressiva o.b.v. de SmPC teksten weergegeven. Sommige contra-indicaties zijn belangrijk omdat ze ernstig zijn (ook al zijn ze soms zeldzaam), andere contra-indicaties zijn belangrijk omdat ze erg vaak voorkomen (ook al zijn ze soms mild). De meeste antidepressiva hebben contra-indicaties zoals levercirrose, lange QT-tijd, andere ritmeproblematiek (zoals het brugadasyndroom), aanwezigheid van manie of bipolaire stoornis en epilepsie (Bron: KNMP Kennisbank, geraadpleegd 4-4-2022) (Claassen et al., 2022).

Bupropion en duloxetine zijn ook gecontra-indiceerd bij aandoeningen zoals epilepsie, eetstoornissen, drug- of alcoholmisbruik (bupropion) en hypertensie en tachycardie (duloxetine). Deze opsomming is niet uitputtend (Claassen et al., 2022).

Mirtazapine is gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen. Voorzichtigheid is geboden bij lichte tot matige leverinsufficiëntie in verband met verminderde klaring (Claassen et al., 2022).

Tabel 13.7 Relatieve contra-indicaties volgens SmPC van antidepressiva^*

Contra-indicatie	klassieke antidepressiva	ssri/snri	overige
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen	Alle	Alle	alle
Leverfunctiestoornissen	amitriptyline, doxepine, maprotiline	duloxetine, sertraline	agomelatine, bupropion, mirtazapine, tranylcypromine
Nierfunctiestoornissen	amitriptyline, doxepine, maprotiline	Duloxetine	mirtazapine
acuut myocardinfarct	Alle	Trazodon	tranylcypromine, fenelzine
congenitaal lang qt-syndroom	Clomipramine	(es)citalopram, fluoxetine
Hartgeleidingsstoornis	maprotiline, nortriptyline
epilepsie e.d.a	amitriptyline, doxepine, maprotiline	paroxetine, sertraline, venlafaxine	bupropion, mianserine
verhoogde bloedingsneiging		Alle	vortioxetine
Urineretentie	Alle		mirtazapine
tumor czs			bupropion
Feochromocytoom			tranylcypromine, fenelzine, moclobemide
Eetstoornissen			bupropion
Glaucoom	doxepine, maprotilineb		Mirtazapine
Lichtovergevoeligheid			hypericum
acute verwardheid			moclobemide
combinaties i.v.m. interacties	elk specifiek	elk specifiek	elk specifiek

* Bronnen: Ruhe et al. (2015). Handboek Depressie H22; aangepast van Kennedy et al. (2001), bijsluiterteksten agomelatine, duloxetine, vortioxetine; Ruhe HG, Batelaan NM, Vinkers CH. Antidepressiva. In: Praktische psychofarmacologie. Geheel herziene editie. Red.: Naarding P, Risselada A, Vinkers CH. Houten, Prelum. 2022.

a. Verschillende teksten bij verschillende middelen.

b. Ook bij andere TCA’s is vanwege de anticholinerge bijwerkingen glaucoom een mogelijke contraindicatie, maar dit wordt niet altijd genoemd in de SmPCs. Middelen in grijs zijn voor de volledigheid opgenomen, maar zijn geen middelen die als de eesrte keus middelen zijn overwogen in dit hoofdstuk.

Zwangerschap en lactatie

Binnen de SSRI’s hebben citalopram en sertraline de voorkeur bij behandeling van een depressie tijdens de zwangerschap, met name omdat de ervaring met deze middelen groot is. Bij behandeling van een depressie tijdens de lactatie heeft sertraline de voorkeur in verband met het feit dat dit middel het veiligst is (zie https://www.lareb.nl/mvm-kennis, geraadpleegd 4 September 2022). In Tabel 13.8 wordt een uitgebreidere aanduiding van veiligheid tijdens zwangerschap en lactatie aangegeven voor andere veelgebruikte middelen (Claassen et al., 2022).

Tabel 13.8 Veiligheid van antidepressiva tijdens zwangerschap en lactatie

Tijdens zwangerschap

Tijdens lactatie

Waarschijnlijk veilig:

Citalopram (eerste en tweede trimester)*
Fluoxetine (eerste en tweede trimester)*
Sertraline (eerste en tweede trimester)*
Escitalopram (eerste en tweede trimester)
Bupropion (eerste en tweede trimester)
Mirtazapine (eerste en tweede trimester)
Duloxetine (eerste en tweede trimester)

Meest veilig:

Sertraline*

Waarschijnlijk veilig:

Citalopram
Escitalopram
Fluoxetine
Mirtazapine
Duloxetine

Mogelijk risico:

Citalopram (derde trimester)
Escitalopram (derde trimester)
Fluoxetine (derde trimester)
Sertraline (derde trimester)
Bupropion (derde trimester)
Mirtazapine (derde trimester)
Duloxetine (derde trimester)

Mogelijk risico:

Bupropion

Risico onbekend:

Vortioxetine

Risico onbekend:

Vortioxetine

* Binnen de SSRI’s hebben fluoxetine, citalopram en sertraline de voorkeur bij behandeling van een depressie tijdens de zwangerschap, met name omdat de ervaring met deze middelen groot is. Bij behandeling van een depressie tijdens lactatie heeft sertraline de voorkeur in verband met het feit dat dit middel het meest veilig is.

Zoeken en selecteren

Tabel 13.2 PICO*

Patiënts	Volwassenen (patiënten ≥18 jaar) met een depressieve stoornis
Intervention	Antidepressiva (bijv. SSRI’s, TCA’s)
Control	Placebo of ander antidepressivum
Outcome	Werkzaamheid (bijv. respons of depressiesymptomen) Verdraagbaarheid (bijv. uitval door stoppen met het antidepressivum)

* Alleen reviews die twee of meer antidepressiva met elkaar en/of placebo vergelijken.

Geïncludeerde en geëxcludeerde onderzoeken

Er is in samenwerking met het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) bij de herziening van de NHG-standaard Depressie (Claassen et al., 2022) een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews uitgevoerd in Pubmed en Embase op 10 december 2021. Er is gezocht naar systematische reviews die sinds 2012 zijn gepubliceerd.

De zoekactie leverde 1432 hits op. Op basis van screening van titel en abstract werden 40 artikelen geselecteerd voor een full-tekst beoordeling. Van deze 40 artikelen voldeden 10 artikelen aan de inclusiecriteria. Uiteindelijk werd één meest relevante en complete systematische review geselecteerd (Cipriani et al., 2018).

Referenties

Anderson, I. M. (1998). SSRIS versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: A meta- analysis of efficacy and tolerability. Depression and Anxiety, 7(Suppl 1)11-17.
Anderson, I. M. (2001). Meta-analytical studies on new antidepressants. British Medical Bulletin, 57, 161-178. https://doi.org/10.1093/bmb/57.1.161
Arroll, B., Elley, C. R., Fishman, T., Goodyear-Smith, F. A., Kenealy, T., Blashki, G., Kerse, N., & Macgillivray, S. (2009). Antidepressants versus placebo for depression in primary care. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 3, CD007954. https://doi.org/10.1002/14651858.CD007954
Bruijn, J. A., & Moleman, P. (2007). Suïcidaliteit en suïcide bij behandeling met antidepressiva. Psyfar, 2(2), 13-16.
Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., Chaimani, A., Atkinson, L. Z., Ogawa, Y., Leucht, S., Ruhe, H. G., Turner, E. H., Higgins, J. P. T., Egger, M., Takeshima, N., Hayasaka, Y., Imai, H., Shinohara, K., Tajika, A., Ioannidis, J. P. A., & Geddes, J. R. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet (London, England), 391(10128), 1357-1366. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32802-7
Claassen, N., Groeneweg, B. F., Heineman, H., Kool, M., Kurver, M. J., Magnee, T., Oud, M., Ruhé, H. G., van der Does, A. M. B., & Zelst-Wind, L. A. (2022). NHG-Standaard Depressie (M44). NHG-Richtlijnen. https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/depressie
Fava, M., Mulroy, R., Alpert, J., Nierenberg, A. A., Rosenbaum, J. F. (1997). Emergence of adverse events following discontinuation of treatment with extended-release venlafaxine. Am J Psychiatry;154:1760-2
van Geffen, E. C. G., Hugtenburg, J. G., Heerdink, E. R., van Hulten, R. P., Egberts, A. C. G. (2005). Discontinuation symptoms in users of selective serotonin reuptake inhibitors in clinical practice: tapering versus abrupt discontinuation. Eur J Clin Pharmacol;61:303-7
Groot PC, Consensusgroep Tapering. (2013). Taperingstrips voor paroxetine en venlafaxine. Tijdschr Psychiatr;55:789-794
Hiemke, C., Bergemann, N., Clement, H. W., Conca, A., Deckert, J., Domschke, K., Eckermann, G., Egberts, K., Gerlach, M., Greiner, C., Gründer, G., Haen, E., Havemann-Reinecke, U., Hefner, G., Helmer, R., Janssen, G., Jaquenoud, E., Laux, G., Messer, T., Baumann, P. (2018). Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry, 51(1-02), 9-62. https://doi.org/10.1055/s-0043-116492
Hiemke, C., Bergemann, N., Clement, H.W., et al. (2018). Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017.Pharmacopsychiatry;51(1-02):9-62.
Horikx, A., Jelsma, H., Groeneweg, B. F., Roosjen-de Feiter, L. M., Avendonk, M. J. P., van, Woutersen-Koch, H., Kurt-Grotenhuis, L., Mulder, H., & Ruhé, H. G. (2019). Multidisciplinair document 'Afbouwen SSRI's & SNRI's' - 1e revisie. https://www.knmp.nl/richtlijnen/afbouwen-ssris-snris
Horikx, A., Leest, K., de, Groeneweg, B. F., Eijnden, M. J. M., van den, Kurver, M. J., Hooymans, C. D. M., Veereschild, M., Hermans, L. A. M., & Ruhé, H. G. (2023). Multidisciplinair document 'Afbouwen overige antidepressiva' (anders dan SSRI's en SNRI's). https://www.knmp.nl/actueel/nieuws/multidisciplinair-document-afbouwen-overige-antidepressiva-biedt-handvatten-voor
Kennedy, S. H., Lam, R. W., Cohen, N. L., & Ravindran, A. V. (2001). Clinical guidelines for the treatment of depressive disorders. IV. Medications and other biological treatments. Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne de Psychiatrie, 46 Suppl 1, 38S-58S.
Lave JR, Frank RG, H C Schulberg HC, Kamlet MS (1998) Cost-effectiveness of treatments for major depression in primary care practice. Arch Gen Psychiatry 55, 645-51.
Milosavljevic, F., Bukvic, N., Pavlovic, Z., Miljevic, C., Pešic, V., Molden, E., Ingelman-Sundberg, M., Leucht, S., & Jukic, M. M. (2021). Association of CYP2C19 and CYP2D6 Poor and Intermediate Metabolizer Status With Antidepressant and Antipsychotic Exposure: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry, 78(3), 270-280. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2020.3643
Rosenbaum JF, Fava M, Hoog SL, Ascroft RC, Krebs WB. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial. Biol Psychiatry 1998;44:77-87.
Ruhé, H. G., Batelaan, N. M., Vinkers, C. H. (2022). Antidepressiva. In: Praktische psychofarmacologie. Geheel herziene editie. Red.: Naarding P, Risselada A, Vinkers CH. Houten, Prelum.
Ruhé, H. G., Verkes, R. J., & van Rijswijk, E. (2016). Farmacotherapie bij depressie. In A. H. Schene, P. Spinhoven, B. Sabbe, & H. G. Ruhé (Eds.), Handboek Depressie. Volledig herziene editie. De Tijdstroom.
Simon, G. E., Savarino, J., Operskalski, B., & Wang, P. S. (2006). Suicide risk during antidepressant treatment. The American Journal of Psychiatry, 163(1), 41-47. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.163.1.41
Verhoeven, W. M. A., & Bijl, D. (2002). Antidepressiva bij depressie: een kritische beschouwing. Geneesmiddelen Bulletin, 36(5), 51-59. https://www.ge-bu.nl/artikel/antidepressiva-bij-depressie-een-kritische-beschouwing
Vinkers, C. H., De Wit, L. E., Maarsingh, O. R., Ligthart, S. A., & Ruhé, H. G. (2021). [Rational prescription of antidepressants for depression]. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde, 165.
Warner, C. H., Bobo, W., Warner, C., Reid, S., Rachal, J. (2006). Antidepressant discontinuation syndrome. Am Fam Physician;74:449-56
Williams, J. W. J., Mulrow, C. D., Chiquette, E., Noël, P. H., Aguilar, C., & Cornell, J. (2000). A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary. Annals of Internal Medicine, 132(9), 743-756. https://doi.org/10.7326/0003-4819-132-9-200005020-00011

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-03-2024

Laatst geautoriseerd : 01-03-2024

Geplande herbeoordeling : 01-03-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
Nederlands Instituut van Psychologen
Nederlandse Vereniging voor Verzekeringsgeneeskunde
Federatie Vaktherapeutische Beroepen
Beroepsvereniging van Professionals in Sociaal Werk
MIND Landelijk Platform Psychische Gezondheid
Nederlandse Vereniging voor Psychotherapie

Algemene gegevens

Voor de Multidisciplinaire richtlijn Depressie (2013) zijn in het kader van de onderhavige richtlijnherziening nieuwe modules ontwikkeld. In deze modules wordt ingegaan op de beantwoording van uitgangsvragen bij actuele knelpunten in de praktijk van de zorg voor depressie. Uitzondering hierop vormen de modules Diagnostiek, Basisinterventies en eerste-stap interventies en Ondersteunende interventies, voor deze module heeft alleen een tekstrevisie plaatsgevonden.

Samenstelling werkgroep

De Multidisciplinaire richtlijn Depressie is ontwikkeld door de Werkgroep Depressie, in opdracht van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP) en Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De Werkgroep bestond uit: psychiaters, psychologen, verpleegkundig specialisten, een huisarts en ervaringsdeskundigen, welke door de respectievelijke beroepsverenigingen en patiëntenverenigingen werden afgevaardigd. Voorafgaande aan het ontwikkeltraject werden kennismakingsgesprekken gevoerd met verscheidene kandidaat-leden voor werkgroep deelname. Naast de Werkgroep waren enkele adviseurs betrokken, welke delen hebben meegeschreven en die werden gevraagd voorafgaand aan de commentaarfase schriftelijk te reageren op onderdelen van de concepttekst. Deze adviseurs konden tevens worden gevraagd om tijdens een werkgroep bijeenkomst mee te denken over een specifieke uitgangsvraag. De Werkgroep werd methodologisch, inhoudelijk en organisatorisch ondersteund door het technisch team van het Trimbos-instituut. Dit technisch team bestond uit een projectleider, redacteur/richtlijnontwikkelaar, informatiespecialist, literatuur reviewers, een notulist en projectassistenten. Onderstaande schema's geven een overzicht van de samenstelling van de Werkgroep, de adviseurs en het ondersteunend technisch team.

Leden Werkgroep

	Naam	Organisatie	Beroepsvereniging
1.	Jan Spijker (voorzitter)	Pro Persona	Psychiater, NVvP
2.	Eric Ruhé (vicevoorzitter)	Radboud UMC	Psychiater, NVvP
3.	Claudi Bockting	Amsterdam UMC	Psycholoog, NIP
3.	Philip van Eijndhoven	Radboud UMC	Psychiater, NVvP
4.	Bart Groeneweg	Depressievereniging	Ervaringsdeskundige, MIND
5.	Rob Kok	Parnassia	Psychiater, NVvP
6.	Miranda Kurver	NHG	Huisarts, NHG
7.	Josephine van der Lande	GGZ InGeest	Verpleegkundig specialist, V&VN
8.	Nicoline Lous	Depressievereniging	Ervaringsdeskundige, MIND
9.	Catrien Reichart	Curium-LUMC	Psychiater, NVvP
10.	Marie-Louise Seelen	PsyQ	Verpleegkundig specialist, V&VN
11.	Marc Verbraak	Pro Persona	Psycholoog, NIP
12.	Christiaan Vinkers	Amsterdam UMC en GGZ InGeest	Psychiater, NVvP
13.	Yvonne Suijkerbuijk	Amsterdam UMC/NVVG/UWV	Verzekeringsarts, NVVG

Adviseurs

Hoofdstuk	Naam	Organisatie	Beroep
Psychotherapie / stadiëring en profilering	Ellen Driessen	Pro Persona/ Radboud Universiteit	GZ-psycholoog
Psychotherapie / Jeugd	Yvonne Stikkelbroek	GGZ Oost-Brabant / Universiteit Utrecht	Klinisch psycholoog
Psychotherapie / Ouderen	Arjan Videler	GGZ Breburg	Psychotherapeut, GZ-psycholoog
Neuromodulatie	Ysbrand van der Werf	A’dam UMC	Neurowetenschapper
Jeugd	Daan Creemers	GGZ Oost-Brabant	Klinisch psycholoog
Jeugd	Fleur Velders	UMC Utrecht	Psychiater
Ouderen	Gert-Jan Hendriks	Pro Persona	Psychiater
Ouderen	Mardien Oudega	GGZ InGeest	Psychiater
Ouderen	Angela Carlier	Pro Persona	Psychiater
Ouderen	Hans Jeuring	UMCG	Psychiater
Vaktherapie	Sonja Aalbers	NHL Stenden	Muziektherapeut
Vaktherapie	Cees Boerhout	Windesheim / Lentis	Psychomotorisch therapeut
Arbeidsgerichte zorg	Jeroen Roggekamp	Zelfstandige	Maatschappelijk werker / systeemtherapeut
Arbeidsgerichte zorg	Marjolein Bastiaansen	Radboud UMC	Bedrijfsarts
Organisatie van de zorg voor depressie	Bea Tiemens	ProPersona

Methodologische, inhoudelijke en organisatorische ondersteuning

Naam	Ondersteuning
Nicole van Erp / Piet Post	Projectleider, Trimbos-instituut
Jolanda Meeuwissen	Redacteur en richtlijnontwikkelaar, Trimbos-instituut
Egbert Hartstra	Reviewer, Trimbos-instituut
Matthijs Oud	Reviewer, Trimbos-instituut
Elena Vos	Reviewer, Trimbos-instituut
Erika Papazoglou	Reviewer, Trimbos-instituut
Bram Zwanenburg	Reviewer, Trimbos-instituut
Lex Hulsbosch	Reviewer, Trimbos-instituut
Beatrix Vogelaar	Reviewer, Trimbos-instituut
Rikie Deurenberg	Informatiespecialist, namens Trimbos-instituut
Chris van der Grinten / Jannita Paters	Notulist, namens Trimbos-instituut
Joyce Huls / Nelleke van Zon / Isa Reijgersberg	Projectassistent, Trimbos-instituut

In totaal kwam de Werkgroep Depressie voorafgaand aan de commentaarfase 10 keer bijeen in de periode november 2020 - april 2023. In deze periode werden de stappen van de methodiek voor evidence-based richtlijnontwikkeling (EBRO) doorlopen. De informatiespecialist verrichtte in overleg met de werkgroepleden op systematische wijze literatuuronderzoek en de reviewers maakten per uitgangsvraag een selectie in de gevonden onderzoeken (zie voor informatie over de zoekstrategie en de selectiecriteria: het reviewprotocol). De reviewers beoordeelden de kwaliteit en inhoud van de aldus verkregen literatuur en verwerkten deze per uitgangsvraag in evidence-tabellen, GRADE-profielen, beschrijvingen van de wetenschappelijke onderbouwing en wetenschappelijke (gewogen) conclusies (per module beschreven onder “Onderbouwing”). Leden van de Werkgroep gingen op basis van de gevonden literatuur met elkaar in discussie over praktijkoverwegingen (per module beschreven onder “Overwegingen”) en aanbevelingen (per module beschreven onder “Aanbevelingen”). De werkgroepleden schreven samen met het technisch team van het Trimbos-instituut de concepttekst, welke ter becommentariëring openbaar is gemaakt. De ontvangen commentaren worden verwerkt in een commentaartabel, die tijdens een werkgroep bijeenkomst wordt besproken. Na het doorvoeren van op deze bijeenkomst voorgestelde wijzigingen wordt de definitieve richtlijn aan de opdrachtgever aangeboden.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

EBRO-methode voor wetenschappelijke onderbouwing

Deze multidisciplinaire richtlijn is ontwikkeld volgens de methodiek van evidence-based richtlijnontwikkeling (EBRO). Hierbij werd de GRADE-methodiek toegepast. Er zijn ook hoofdstukken overgenomen vanuit de vorige versie van de MDR Depressie (2013). Hierin zijn conclusies gebaseerd op de ‘levels of evidence’.

Levels of evidence

Bij ‘levels of evidence’ krijgt een individuele publicatie een mate van bewijskracht toegekend. Vervolgens wordt er naar alle bewijskracht over een onderwerp gekeken en kort samengevat in een conclusie, met daarbij een niveau van bewijs. Zie hieronder voor de indeling van bewijskracht en de verschillende conclusieniveaus.

Indeling van de literatuur naar de mate van bewijskracht

Voor artikelen betreffende preventie of therapie
A1	systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn
A2	gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie
B	gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek)
C	niet-vergelijkend onderzoek
D	mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

Voor artikelen betreffende diagnostiek
A1	onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests
A2	onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de 'gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie
B	vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd
C	niet-vergelijkend onderzoek
D	mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

Niveau van de conclusies
1	gebaseerd op minimaal 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2
2	gebaseerd op tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
3	gebaseerd op 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek(en) van niveau C
4	gepubliceerde mening van deskundigen of mening van de werkgroepleden

GRADE-methodiek

Sinds de introductie van de GRADE-methodiek in 2004 werd dit wereldwijd al snel de methode van voorkeur om wetenschappelijk bewijs te graderen ten behoeve van richtlijnontwikkeling (Guyatt et al., 2008), inclusief deze richtlijn. De GRADE-methodiek gaat er van uit dat de zekerheid van het wetenschappelijk bewijs uit randomized controlled trials (RCT’s) in beginsel hoog is vanwege de, mits goed uitgevoerd, kleine kans op vertekening (bias). In geval van observationele (niet gerandomiseerde) studies is de uitgangspositie van de zekerheid van bewijs laag. De zekerheid van het bewijs per uitkomstmaat wordt, behalve door de methodologische kwaliteit van de individuele onderzoeken, ook bepaald door andere factoren, zoals de mate van consistentie van de gevonden resultaten uit de verschillende onderzoeken en de precisie van de gevonden uitkomst (zie tabel 1.1). Bij observationeel onderzoek kan het bewijs in bepaalde gevallen omhoog worden gegradeerd.

Tabel 1.1 GRADE: Factoren voor downgraden en upgraden ¹

	*We downgraden* de zekerheid van bewijs van studies met een hoge uitgangspositie (RCT’s), bij:**		*We upgraden* de zekerheid van bewijs van observationele studies bij:**
*Beperkingen in de onderzoeksopzet of uitvoering (study limitations):* hierbij gaat het om de methodologische kwaliteit. Voorbeelden zijn dat de randomisatie-procedure niet optimaal was, dat beoordelaars van subjectieve uitkomsten niet geblindeerd waren, dat er selectief is gerapporteerd over de uitkomsten en dat er veel uitvallers waren.		*Een groot effect (large magnitude of effect):* hiervan is sprake als er in de resultaten een groot effect of een sterk bewijs van associatie gevonden wordt. Dit kan tot uitdrukking komen in de hoogte van het relatieve risico (RR).
*Inconsistentie van de resultaten (inconsistency):* hierbij gaat het om heterogeniteit van de resultaten van verschillende studies. Er kunnen beperkingen zijn als er een grote variatie is in de schattingen van het effect van een behandeling of als er nauwelijks overlap is tussen de 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI’s).		*Mogelijke confounders die het ‘ware’ effect verminderd hebben (plausible confounding):* hiervan kan sprake zijn als er een achterliggende variabele is, zoals de ernst van de aandoening van de patiënten die met het onderzoek meedoen, die van invloed is op het effect van de interventie.
*Indirect bewijs (indirectness):* er worden twee soorten indirect bewijs onderscheiden. Enerzijds gaat het om indirecte vergelijkingen, bijvoorbeeld wanneer er alleen interventies met een placebo worden vergeleken en geen interventies met elkaar worden vergeleken. Anderzijds gaat het om verschillen in patiëntenpopulatie, inhoud van de interventie of keuze van de uitkomstmaten tussen de beschikbare studies en de uitgangsvraag die in de richtlijn of richtlijn wordt gesteld.		*Bewijs van een verband tussen de dosering en de repons (dose-response gradient):* hiervan kan sprake zijn als een stijgende dosering van een bepaald medicijn meer effect geeft.
*Onnauwkeurigheid van de resultaten (imprecision):* hierbij gaat het om de onzekerheid van de uitkomst, bijvoorbeeld als de 95%-BI’s heel breed zijn vanwege kleine patiënten aantallen.
*Kans op selectieve publicatie (publication bias) van onderzoeken of uitkomstmaten.* Een voorbeeld van een beperking is wanneer niet alle studies gepubliceerd worden, bijvoorbeeld kleine studies die geen effecten ten gunste van de interventie konden aantonen.

1. De zekerheid van het bewijs (zeer laag, laag, matig en hoog) verwijst naar de mate van vertrouwen dat men heeft in de schatting van het effect van een behandeling.

Bij de beoordeling van het wetenschappelijke bewijs ten aanzien van bovenstaande factoren werd uitgegaan van ‘Grade guidelines’, zoals ook te raadplegen in het ‘Grade handbook’ (Guyatt et al., 2013; Handbook for grading the quality of evidence and the strength of recommendations using the GRADE approach).

Legenda GRADE

Na vaststelling van het niveau van bewijs wordt dit in de bijbehorende conclusies als volgt verwoord:

Zekerheid	Symbolen		Signaalwoorden
Hoog	⊕⊕⊕⊕	“Het is aangetoond dat…”	geeft, heeft (een effect), resulteert in
Redelijk	⊕⊕⊕◯	“Het is aannemelijk...”	waarschijnlijk
Laag	⊕⊕◯◯	“Er zijn aanwijzingen…”	zou kunnen, lijkt, suggereert
Zeer laag	⊕◯◯◯	“Het is onzeker, maar er zijn aanwijzingen dat…”	onzeker

Van bewijs naar aanbevelingen: Overwegingen

Naast het wetenschappelijk bewijs bepalen enkele andere factoren mede of een instrument of behandeling wordt aanbevolen. In de teksten van de vorige richtlijn-versies werd dit onder “Overige Overwegingen” beschreven.

Mee te wegen factoren om te bepalen of een instrument of behandeling wordt aanbevolen:

1. Kwaliteit van bewijs

Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.

2. Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.

Toelichting:

Bespreken effectiviteit in relatie tot bijwerkingen en complicaties in het licht van de kwaliteit van bewijs, de precisie van de effectgrootte en minimaal klinisch relevant geacht voordeel;
Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie;
Aanwezigheid van comorbiditeit;
Klinisch niet relevantie van het effect.

3. Patiëntenperspectief

Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.

4. Professioneel perspectief

Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling.

Toelichting:

Kennis en ervaring met technieken/therapieën;
Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie;
Verwachte tijdbesparing;
Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie.

5. Middelenbeslag

Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling.

6. Organisatie van zorg

Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling.

Toelichting:

De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen;
De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden/grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie;
Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET-scan.

Formulering van aanbevelingen

Afhankelijk van deze factoren kun je een instrument of behandeling wel of niet aanbevelen. We maken daarbij onderscheid tussen zwakke en sterke aanbevelingen. In het geval van een sterke aanbeveling zou je behandeling X voor alle patiënten met Y willen aanbevelen. Bij een zwakke aanbeveling is dit bijvoorbeeld afhankelijk van de voorkeuren van de patiënt in kwestie. Het is belangrijk in deze sectie expliciet te vermelden op grond waarvan een behandeling wel of niet wordt aanbevolen en ook waarom die aanbeveling zwak of sterk zou moeten zijn.

Voor de formulering van ‘sterke’ (onvoorwaardelijke) en ‘zwakke’ (voorwaardelijke) aanbevelingen is de volgende indeling aangehouden (zie tabel 1.2):

Tabel 1.2 GRADE Voorkeursformulering sterke / zwakke aanbevelingen

Gradering aanbeveling	Betekenis	Voorkeursformulering*
STERK VOOR	De voordelen zijn groter dan de nadelen voor bijna alle patiënten. Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie kiezen.	We bevelen [interventie] aan.
ZWAK VOOR	De voordelen zijn groter dan de nadelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen. De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie kiezen.	Overweeg [interventie], bespreek de voor- en nadelen).
ZWAK TEGEN	De nadelen zijn groter dan de voordelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen. De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie kiezen.	Wees terughoudend met [interventie], bespreek de voor- en nadelen).
STERK TEGEN	De nadelen zijn groter dan de voordelen voor bijna alle patiënten. Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie kiezen.	We bevelen [interventie] niet aan.

* Het gaat hier om voorkeursaanbevelingen, deze kunnen in een enkele geval afwijken. Voor bepaalde hoofdstukken is GRADE niet toegepast (bijv. Organisatie van zorg) daar zijn uit praktisch oogpunt ook de aanbevelingen niet volgens GRADE.

Leeswijzer

Klachten of symptomen die horen bij een depressieve stoornis (depressie) noemen we ‘depressieklachten’ of ‘depressiesymptomen’. Met ‘depressieve klachten’ bedoelen we stemmingsklachten waar iemand hinder van ondervindt, waarbij niet wordt voldaan aan de DSM-criteria voor een depressieve stoornis (depressie).

Als we spreken van een depressieve stoornis of depressie wordt een unipolaire depressieve stoornis bedoeld, al dan niet chronisch, en inclusief de persisterende depressieve stoornis. Behalve van ‘(psychische/depressieve) stoornis’ spreken we in deze richtlijn, rechtdoende aan het patiëntenperspectief, bij voorkeur van ‘aandoening’.

Met kinderen en adolescenten bedoelen we kinderen van 8 tot 12 jaar en adolescenten van 12 tot 18 jaar. Met jongvolwassenen bedoelen we volwassenen van 18 tot 25 jaar. Met volwassenen bedoelen we mensen van 25 tot 60 jaar. Met ouderen bedoelen we oudere volwassenen van 60 jaar en ouder.

Metapsy

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is gebruik gemaakt van metapsy.org. Metapsy is een onderzoeksinitiatief van de Vrije Universiteit Amsterdam, onder leiding van professor Pim Cuijpers. Het hoofddoel van Metapsy is het verschaffen van toegang tot een meta-analytische database van klinische studies die de effecten van psychologische interventies, zoals psychotherapie, preventieve interventies en psychoeducatie, op diverse psychische aandoeningen en geestelijke gezondheidsproblemen onderzoeken.

Metapsy bevat twee R-pakketten waarmee met behulp van klinische variabelen van interesse (PICO) een meta-analyse kan worden uitgevoerd en waarbij alle relevante informatie om tot een GRADE conclusie te komen over de effecten van psychotherapie op depressieve symptomen wordt gepresenteerd in een (pdf) rapport of online zijn te bekijken.

Richtlijnendatabase

Depressie

Depressie

Farmacotherapie van eerste keuze bij volwassenen

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Bijlagen