Voor een uitgebreide systematische literatuur review en nadere beoordeling van genoemde (netwerk-)meta-analyses was bij de huidige herziening geen mogelijkheid. Deze module geeft daarom -zoveel mogelijk onderbouwd met wetenschappelijke literatuur- op expert opinion gebaseerde algoritmes aan voor 1) ‘lichte depressie’, 2) ‘matig ernstige en ernstige depressie’ en 3) psychotische depressie’. Het onderscheid lichte depressie (1) versus matig ernstige, ernstige en psychotische depressie (2 & 3) correspondeert met het onderscheid in de NHG-standaard: ‘depressie zonder ernstig sociaal disfunctioneren, grote lijdensdruk of ernstige comorbiditeit’ versus ‘depressie met ernstig sociaal disfunctioneren, grote lijdensdruk, en/of veel comorbiditeit’. In de algoritmes wordt niet aangegeven wanneer doorverwijzing naar de SGGZ of tertiaire/TOP-GGZ of klinische opname aangewezen is. Uitgangspunt is dat een algoritme onafhankelijk van setting en echelon kan worden gevolgd.

Bij alle algoritmes wordt tenminste gebruik gemaakt van (een combinatie van) de basisinterventies: Psychoeducatie en Zelfmanagement, Activeren (en dagstructurering) en Monitoren (en evalueren). Voor de matig ernstige en ernstige depressie wordt op basis van de Module Combinatiebehandeling een algoritme gepresenteerd waarin qua behandeling gelijktijdig met farmacotherapie en/of psychotherapie wordt behandeld. De Werkgroep is van mening bij het doorlopen van het algoritme ook een combinatiebehandeling met neuromodulatie zou kunnen worden overwogen.

Uitgangspunt bij het volgen van deze algoritmes is dat regelmatig (‘kritische beslismomenten’) op basis van gedeelde besluitvorming tussen hulpverlener, patiënt en naasten wordt gekozen voor vervolgstappen (farmacotherapie, psychotherapie of neuromodulatie). Hierbij wordt het optreden van ongewenste bijwerkingen en het niveau van klachten gemonitord, wat een aanleiding kan zijn om tot snellere opvolging van stappen of tussenliggende aanpassingen te besluiten.

Op elk kritisch beslismoment zal bij onvoldoende verbetering nagegaan moeten worden of:

• de diagnostiek volledig/adequaat is
• de behandeling optimaal is uitgevoerd (bv adequate dosering, bloedspiegelcontroles (bij TCA), juiste frequentie/intensiteit van de psychotherapiesessies of neuromodulatie
• de therapietrouw voldoende is
• er in standhoudende factoren bestaan zoals comorbiditeit, en/of ongunstige sociale omstandigheden (waaronder disbalans inspanning/ontspanning of slaap) bestaan, die aandacht behoeven

Algemene aanwijzingen:

• Bij elk algoritme geldt: volg het (indien mogelijk) consequent, en ga bij geen/onvoldoende effect door naar de volgende stap
• Bespreek het algoritme vooraf met de patiënt en pas aan waar nodig o.b.v. gedeelde besluitvorming
• Overweeg farmacogenetisch onderzoek vooral bij herhaalde ineffectiviteit en/of opvallend veel bijwerkingen (Leidraad farmacogenetica voor de dagelijkse psychiatrische praktijk)
• Wijk niet zonder goede onderbouwing (bijv. CYP P450 poor-metabolism) af door lager dan de minimaal effectieve dosering te gebruiken.
• Bij twijfel over de diagnostiek of het te voeren behandelbeleid kan een second opinion van een in stemmingsstoornissen gespecialiseerde collega of instelling behulpzaam zijn.

 Algoritme ‘Lichte depressie’

• Bij een lichte depressie wordt altijd gestart met de basisinterventies.
• In overleg met de patiënt worden 1 of 2 Eerste-stapinterventies toegevoegd.
• Mocht dit na 2 maanden onvoldoende verbetering geven, dan wordt een kortdurende psychotherapie (begeleide eHealth met CGT, dan wel PST of KDB) gestart.
• Mocht dit na 6 weken onvoldoende resultaat opleveren dan is een behandeling met psychotherapie aangewezen (zie de modules Eerste keuze psychotherapie voor de verschillende leeftijdsgroepen).

_{1. Dit algoritme is van toepassing op kinderen en adolescenten, volwassenen en ouderen.}

Algoritme ‘Matig ernstige en ernstige depressie’

• Naast de basisinterventies wordt in principe gestart met een gecombineerde behandeling van psychotherapie en farmacotherapie (zie module Combinatiebehandeling van psychotherapie en farmacotherapie).
• Psychotherapeutisch wordt gestart met individuele CGT.
• Wat betreft farmacotherapie wordt als 1e stap gestart met een van de voorkeur SSRI’s (citalopram, escitalopram, fluoxetine of sertraline) (zie Figuur 8.2).
• Voor adviezen ten aanzien van frequentie van contacten, beleid bij bijwerkingen farmacotherapie zie module Algemene principes voor de behandeling van depressie.
• Breng het beloop in kaart met een klachtenvragenlijst (bv PHQ-9, IDS-SR, HDRS, MADRS, CDI (voor kinderen)) vooraf en daarna elke 4 weken.

_{1. Dit algoritme is – met de aanpassing zoals beschreven in de voetnoten - van toepassing op kinderen en adolescenten, volwassenen en ouderen.}

Vervolgstappen Psychotherapie

Psychotherapie na onvoldoende respons op een eerdere psychotherapeutische behandeling lijkt zinvol bij matig ernstige/ernstige, ook al is er soms beperkt meta-analytisch bewijs (Van Bronswijk et al., 2019). De topicgroep Psychotherapie vindt de evidentie onvoldoende om aanbevelingen te doen voor een algoritme waarin een volgorde wat betreft type psychotherapie wordt bepaald. De volgorde van psychotherapie na CGT zal daarom afhangen van het oordeel van de behandelaar, het beschikbare aanbod van een instelling en gedeelde besluitvorming.

Mogelijke aanpassingen van de psychotherapie zijn (zie module Psychotherapie):

• Intensiveren van de psychotherapie naar 2x/week
• Langer doorgaan met dezelfde vorm van psychotherapie
• Wisselen naar een andere vorm van psychotherapie (zie module Psychotherapie)

Wanneer patiënten met een depressie na respons op een acute behandeling met antidepressiva nog restsymptomen hebben, dient cognitieve gedragstherapie overwogen te worden.

Vervolgstappen Farmacotherapie

• De eerste evaluatie van de effecten van de farmacotherapie vindt plaats na 4 weken behandeling.
• Als er >25% verbetering is opgetreden kan de behandeling nog 2-4 weken worden gecontinueerd alvorens een definitief besluit wordt genomen of de depressie voldoende respondeert op de ingezette behandeling.
• Indien er bij 4 weken ≤25% verbetering op een gebruikte meetschaal is, wordt meteen overgegaan naar de 2^e/volgende stap.
• Verdere evaluaties van farmacotherapie vinden steeds 4-6 weken na de start van een behandelstap plaats, waarbij steeds getracht wordt tenminste 4 weken op een adequate dosering te hebben behandeld voordat een evaluatie plaatsvindt.

Als tweede stap wordt gewisseld naar een van de andere moderne antidepressiva (stap 2a. andere SSRI: citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline of stap 2b. SNRI/ander modern antidepressivum: agomelatine, bupropion, duloxetine, mirtazapine, venlafaxine, vortioxetine). Overigens is de evidentie voor switchen beperkt (Bschor et al., 2018), er is een beperkte meerwaarde van een ‘between-class’ ten opzichte van een ‘within-class’ wissel van het antidepressivum (Ruhe et al., 2006; Papakostas et al., 2008). Bij hinderlijke bijwerkingen op een 1^e SSRI is een andere SSRI vaak een goede optie.

Voor stap 3 is op grond van diverse (netwerk-)meta-analyses besloten dat augmentatie strategieën effectief zijn als patiënten onvoldoende respons vertonen op twee eerdere farmacotherapeutische stappen, ook als dit SSRIs en SNRIs zijn geweest (Zhou et al., 2015a,b; Strawbridge et al., 2019, Nuñez et al.,2022, Vazquez et al., 2021, Yan et al., 2022). Hoewel de augmentatie-strategie in sommige originele studies in de genoemde (netwerk) meta-analyses toegepast werd bij het eerste antidepressivum, adviseert de werkgroep augmentatie als derde stap. Overweeg augmentatie zeker bij partiele respons of respons zonder remissie. In een recente studie bij ouderen die niet reageerden op tenminste twee antidepressieve behandelingen was augmentatie met aripiprazol of buproprion eveneens significant effectiever dan switch naar bupropion (Lenze et al. 2023), zodat de werkgroep bij ouderen hetzelfde algoritme aangewezen acht.

In de grootste netwerk meta-analyses wordt een beperkte meerwaarde van de augmentatie met atypische antipsychotica (maar ook T3) ten opzichte van lithium-augmentatie gezien (Zhou et al., 2015; Nuñez et al., 2022). T3 augmentatie (niet te verwarren met T4 suppletie) wordt relatief weinig toegepast in Nederland. Dit blijkt in eerdere meta-analyses effectief bij TCA’s, maar mogelijk niet bij SSRI’s (Cooper-Kazaz & Lerer, 2008).

Hierbij zijn van de atypische antipsychotica aripiprazol en quetiapine het meest onderzocht en meest effectief, en is risperidon minder goed onderzocht maar wel effectief (Zhou et al., 2015, Nunez et al., 2022, Yan et al., 2022). Voor augmentatie met atypische antipsychotica is het aan te bevelen deze atypische antipsychotica qua dosering geleidelijk op te hogen tot de maximaal onderzochte doseringen voor augemntatie, omdat lage doseringen minder effectief zijn (versus hogere doseringen) (Zhou et al., 2015). In tabel 8.1 staan de doserings-ranges zoals gebruikt in de onderliggende studies in de meta-analyses. De maximale dosering komt overeen met de gebruikelijke standaarddoseringen voor psychose. Echter, de dosis-respons relatie van bijvoorbeeld aripiprazol als augmentatiestrategie is niet lineair waarbij in een specifiekere analyse boven 5mg onzekerheid is over de toename van de effectiviteit (Furukawa et al., 2022). Het is onduidelijk hoe dit voor andere atypische antipsychotica is.  In de praktijk zal men de dosering van atypische antipsychotica i.v.m. evt. bijwerkingen laag starten en bij voldoende effect op geleide van verdraagbaarheid verder ophogen tot doseringen zoals gebruikt als standaarddosering bij psychotische stoornissen.

Tabel 8.1 Doserings-ranges zoals gebruikt in atypische antipsychotica augmentatie studies voor depressie¹

1. Bron: Scholte, Muit, Ruhé (manuscript in voorbereiding).

De augmentatie met lithium is in de praktijk veel toegepast, is effectief ten opzichte van placebo (Nuñez et al., 2022; Zhou et al., 2015; Vazquez et al., 2021) en kan bij alle antidepressiva worden toegepast. Bij lithium-augmentatie dient een bloedspiegel van ≥0.5 mmol/l nagestreefd te worden.

De Werkgroep heeft gezien de ervaring met lithium besloten om als 3^e stap daarom een augmentatie met hetzij een atypisch antipsychoticum, lithium of T3 te adviseren.

Voor stap 4 wordt het wisselen naar een TCA (meestal nortriptyline) aangegeven als stap 4a, omdat deze stap al jarenlang in Nederland worden gebruikt (Spijker & Nolen, 2010). Deze stap wordt door de Werkgroep op grond van expert opinion aanbevolen, er is zeer beperkte literatuur die wisselen naar TCA’s onderzoekt (Ruhe et al., 2006). Bloedspiegels van TCA’s zijn essentieel (Vis et al., 2013).

Naast een switch naar een TCA is de Werkgroep van mening dat een augmentatie met esketamine neusspray (An et al., 2021; Papakostas et al., 2020) een alternatief kan zijn (stap 4b). Dit is passend bij de thans geldende criteria voor gepast gebruik (onvoldoende verbetering op tenminste 3 behandelstappen waaronder tenminste 1 augmentatiestrategie) (ZIN, 2020), waarbij expliciet opgemerkt moet worden dat er meer kennis over de effectiviteit van esketamine neusspray moet worden verkregen om de positionering van dit middel te heroverwegen. Tot op heden ontbreekt een goede netwerk meta-analyse waarin de augmentatie met esketamine neusspray wordt vergeleken met andere behandelstappen (Vazquez et al., 2021; Strawbridge et al., 2019). Als voor augmentatie met esketamine neusspray (stap 4b) wordt gekozen voordat een TCA is geprobeerd is beveelt de Werkgroep aan om bij onvoldoende effectiviteit alsnog naar een TCA te wisselen (stap 4a).

Voor stap 5 beveelt de Werkgroep opnieuw een augmentatiestrategie aan. Belangrijkste reden hiervoor is dat ook bij TCA’s een augmentatiestrategie effectief kan zijn. De Werkgroep is van mening dat lithium-augmentatie tenminste ergens in het behandelalgoritme toegepast zou moeten worden; hetzij als stap 3 of als stap 5.

Als stap 6 wordt het wisselen naar een irreversibele MAO-remmer aanbevolen, wederom omdat deze stap al jarenlang in Nederland worden gebruikt (Spijker & Nolen, 2010). Deze stap wordt door de Werkgroep op grond van expert opinion aanbevolen. Er is zeer beperkte literatuur over de effectiviteit van MAO-remmers bij moeilijk behandelbare of therapieresistente depressie (Van den Eynde et al., 2022). Voor therapieresistente depressie wordt veelal tranylcypromine gebruikt, bij atypische kenmerken is er enige voorkeur voor fenelzine. Bij onverdraaglijke bijwerkingen is een wissel tussen beide MAO-remmers te overwegen.

Als stap 7 is het mogelijk om antidepressiva of evt. combinaties die nog niet zijn geprobeerd toe te passen.

De Werkgroep beveelt aan om bij stap 7 maar ook hiervoor en überhaupt terughoudend te zijn met combinatiebehandelingen (combinatie van verschillende antidepressiva). De reden hiervoor is dat er ondanks aanvankelijk veelbelovende eerste resultaten (Blier et al., 2010) in latere onderzoeken een beperkte meerwaarde van combinatiebehandelingen werd gevonden t.o.v. ongewijzigd doorbehandelen of monotherapie (Henssler et al., 2016, 2022). Bij een nadere analyse van de effectiviteit van een combinatiebehandeling bij non-responders/moeilijk behandelbare/ therapieresistente depressies daalde de gevonden effect inschatting aanzienlijk (Henssler et al., 2016, 2022). Mocht voor een combinatiebehandeling worden gekozen dat is de combinatie met een antagonist van de presynaptische α2-autoreceptoren (mirtazapine/mianserine) het meest effectief (Henssler et al., 2016, 2022). Een grote netwerk meta-analyse die farmacologische combinatiebehandeling vergelijkt met andere stappen in het voorgestelde algoritme ontbreekt.

Vervolgstappen Neuromodulatie

De Werkgroep beveelt aan dat rTMS kan worden ingezet parallel aan, of als alternatief voor de 3^e stap farmacotherapie (toegevoegd aan de 2^e stap), of daarna. Bij ernstige bijwerkingen op psychofarmaca is rTMS eerder in het algoritme te overwegen.

Electroconvulsietherapie (ECT) wordt door de Werkgroep aanbevolen als alternatief voor de farmacotherapeutische stap 6 (wisselen naar een irreversibele MAO-remmer). ECT is een van de meest effectieve behandelingen voor depressie (Mutz et al., 2019). Daarom geldt ook voor ECT dat deze stap eerder kan worden ingezet (zie ook de Richtlijn electroconvulsietherapie).

• Overweeg ECT onverwijld bij levensbedreigende situaties (ernstige suicidaliteit, katatone verschijnselen bij depressie);
• Overweeg ECT eerder dan alleen behandelen met farmacotherapie en afwachten bij dehydratie en uithongering bij depressie;
• Overweeg ECT eerder dan een volgende medicatie stap bij positief voorspellende factoren van ECT-effectiviteit bij depressie, zoals psychotische depressie, geremde depressie, hogere leeftijd, een eerdere effectieve ECT-kuur;
• Overweeg ECT bij therapieresistente depressie. ECT wordt  door de Werkgroep aanbevolen als alternatief voor de farmacotherapeutische stap 6 (wisselen naar een irreversibele MAO-remmer).
• ECT kan eerder worden ingezet bijvoorbeeld bij ernstige bijwerkingen op psychofarmaca

De Werkgroep is van mening dat voor elke patiënt met een moeilijk behandelbare/therapieresistente depressie ECT zou moeten worden overwogen, wat in Nederland nog onvoldoende plaatsvindt (Scheepens et al., 2019).

Diepe Hersenstimulatie voor moeilijk behandelbare depressie wordt in Nederland uitgevoerd in onderzoekssituaties bij patiënten die niet reageerden op eerdere behandelingen (stap 7) (Dandekar et al., 2018; Drobisz & Damborská, 2019;  Figee et al., 2022; Kisely et al., 2018; Kruizinga et al., 2021).

Algoritme ‘Psychotische depressie’

• Bij een psychotische depressie wordt altijd behandeld met een combinatie van een antidepressivum en een atypisch antipsychoticum (zie de module Farmacotherapeutische behandeling van psychotische depressie).
• Er is op basis van de literatuur geen absolute uitspraak te doen of het antidepressivum een SSRI, SNRI (stap 1a) of TCA (stap 1b) moet zijn. Ook voor de keuze van het atypische antipsychoticum is geen expliciete voorkeur te geven. In de praktijk wordt vaak venlafaxine (tot 375mg) met quetiapine (tot 600mg), en nortrilen (bloedspiegel) met olanzapine (10mg) toegepast.
• Bij onvoldoende effect beveelt de Werkgroep aan om als 2^e stap Electroconvulsie therapie (ECT) te overwegen, aangezien ECT zeer effectief is bij een psychotische depressie (Van Diermen et al., 2018, Richtlijn electroconvulsietherapie). Bij levensbedreigende situaties kan ECT ook als 1^e stap ingezet worden.
• Als 3^e stap beveelt de Werkgroep -op basis van expert-opinion- een MAO-remmer (in combinatie met een antipsychoticum) aan.
• Hierna zijn als 4^e en latere stappen geen specifieke aanbevelingen bij de behandeling van psychotische depressie te geven.

_{1. Dit algoritme is van toepassing op volwassenen en ouderen.}