Behandeling van patiënten met geïsoleerde halskliermetastasen

Publicatiedatum: 21-10-2025

Beoordeeld op geldigheid: 08-10-2025

Uitgangsvraag

Wat is de aanbevolen behandeling voor patiënten met definitieve primaire tumor onbekend (PTO) in het hoofd-halsgebied?

Aanbeveling

Behandel patiënten met halskliermetastasen bij onbekende primaire tumor (T0N+) na overleg in een MDO en met patiënt (shared-decision making).

Behandel patiënten conform het histologische tumortype, HPV/p16 status en EBV status en klierstatus:

1. Plaveiselcelcarcinoom/ ongedifferentieerd carcinoom:

1a. T0N+ p16+/HPV+, waarbij tonsillectomie en mucosectomie van de tongbasis is verricht:

Overweeg bij klieren ≤ 3cm met solitaire metastasen primaire halsklierdissectie* of radiotherapie zonder bestraling van de orofaryngeale as als gelijkwaardige opties.
Overweeg bij klieren ≤ 3cm en (verdenking op) meerdere klieren met metastasen primaire radiotherapie zonder de orofaryngeale as te bestralen.
Behandel klieren >3cm bij voorkeur met chemoradiatie.
- Indien chemotherapie niet mogelijk is, behandel dan als volgt:
  - Klieren ≤6 cm: radiotherapie met zo nodig salvage halsklierdissectie. Overweeg de orofaryngeale as niet te bestralen
  - Operabele klieren >6 cm: Halklierdissectie met postoperatieve radiotherapie

1b. T0N+ p16+/HPV+, waarbij tonsillectomie zonder mucosectomie is verricht:

Behandel klieren ≤ 3cm met primaire radiotherapie. Overweeg om de orofaryngeale as mee te bestralen. Wanneer de orofaryngeale as niet wordt bestraald, dan kan de behandeling bestaan uit halsklierdissectie*.
Behandel klieren >3cm met chemoradiatie. Overweeg om de orofaryngeale as mee te bestralen.
- Indien chemotherapie niet mogelijk is , behandel dan als volgt:
  - Klieren ≤6 cm: radiotherapie met zo nodig salvage halsklierdissectie. Overweeg om de orofaryngeale as mee te bestralen.
  - Operabele klieren >6 cm: Halklierdissectie met postoperatieve radiotherapie

1c. T0N+ p16- of p16+ en HPV-, EBV-:

Behandel N1 klieren primair met radiotherapie*. Overweeg orofarygeale as electief mee te bestralen.
Overweeg de hypofarynx / supraglottische larynx alleen aanvullend electief te bestralen bij overwegend level III/IV klieren.
Wanneer overwogen wordt niet electief te bestralen, verricht dan halsklierdissectie*.
Behandel N2 en N3-klieren ≤3 cm primair met Radiotherapie*. Overweeg de orofaryngeale as electief te bestralen.
Behandel N2 en N3-klieren >3cm primair met chemoradiatie**.
- Indien chemotherapie niet mogelijk is overweeg:
  - Radiotherapie** met zo nodig salvage halsklier-dissectie (vooral bij de klieren ≤6cm)
  - Halklierdissectie* met postoperatieve radiotherapie** (vooral bij de operabele unilaterale klieren >6cm). Overweeg de orofaryngeale as electief te bestralen. Overweeg bij bilaterale klieren electief de nasofarynx te bestralen.

1d. T0N+ EBV+:

Behandel N1 klieren met primaire radiotherapie. Bestraal de nasofarynx electief en de hals bilateraal. Verricht geen chirurgie.
Behandel N2 of N3 klieren met primaire chemoradiatie. Bestraal de nasofarynx electief en de hals bilateraal. Verricht geen chirurgie.

Bestraal met een equivalente dosis van 50 Gy in 25 fracties, in 5 weken wordt geadviseerd voor de electieve bestraling van de faryngeale as.

Wanneer de orofaryngeale as wordt bestraald, bestraal deze dan minimaal unilateraal en de tongbasis bilateraal.

2. Adenocarcinoom:

Behandel (pre-)parotideale en/of klieren level I-III volgens de richtlijn hoofd-halstumoren voor speekselkliercarcinoom
Behandel level IV-V klieren volgens de richtlijn PTO niet in het hoofd-halsgebied (zie module Behandeling (uitgezonderd geïsoleerde halskliermetastasen)).

_{* minimaal level II-IV, bij voorkeur level II-V}

_{** bij voorkeur level II-V}

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Adenocarcinoom

Bij een adenocarcinoom PTO in de hals met (pre-)parotideale en/of klieren level I-III kan een speekselklier de primaire origine zijn. De behandeling bestaat hier uit primaire chirurgie van de hals met op indicatie postoperatieve radiotherapie: zie richtlijn hoofd-halstumoren. Voor een adenocarcinoom met level IV-V klieren is de primaire origine buiten het hoofd-halsgebied meest waarschijnlijk en worden daarom andere modules van de PTO-richtlijn gevolgd van een PTO niet in het hoofd-halsgebied.

Plaveiselcarcinoom/ ongedifferentieerd carcinoom

Het doel van de uitgangsvraag was te achterhalen wat de aanbevolen behandeling was voor patiënten met definitieve PTO in het hoofd-halsgebied. Het literatuuronderzoek had betrekking op de waarde van electief bestralen ten opzichte van niet electief bestralen in dit gebied. Over geen van de uitkomstmaten (disease-free survival, overall survival of complicaties) konden op basis van de literatuur uitspraken worden gedaan, wegens gebrek aan evidence. Hier liggen duidelijke kennislacunes. Er is dus geen bewijs op basis van gerandomiseerd onderzoek voor de waarde van electieve lokale bestraling bij de behandeling van patiënten met een definitieve PTO in het hoofd-halsgebied. Er zijn wel een groot aantal retrospectieve studies, hieronder besproken, met wisselend toegepaste diagnostische en therapeutische strategieën. Vandaar dat voor dit onderwerp meerdere opties open blijven staan. Bij de aanbevelingen voor de behandeling van de PTO wordt aangesloten op het diagnostisch traject (zie module Diagnostiek bij (geïsoleerde) halskliermetastasen).

Bij het schrijven van de richtlijn wordt de Amerikaanse richtlijn (Maghami, 2020) als uitgangspunt gebruikt. Deze Amerikaanse richtlijn vat de literatuur samen tot 2019. In deze richtlijn wordt eveneens meer recente literatuur meegenomen.

Bij de therapie keuze spelen 2 factoren een belangrijke rol:

de p16/HPV -status en de EBV -status;
de N-status.

De p16/HPV-status en EBV-status hebben invloed op het bestralingsveld en de indicatie om een mucosectomie (verwijdering van de mucosa van de tongbasis) te verrichten. In principe is dit een diagnostische procedure, echter wanneer de tumor hiermee wordt gevonden, kan deze procedure achteraf bij radicaliteit ook als onderdeel van de behandeling worden gezien.

Een p16+ uitslag wordt niet altijd gevolgd door een HPV-test. Een tumor kan echter p16+ zijn en HPV- (zie module Diagnostiek bij (geïsoleerde) halskliermetastasen). In de studie van Mehanna (2023) was 11% van de p16+ orofarynxtumoren HPV-. De prognose voor deze groep (68% 5-jaars ziektevrije overleving) ligt tussen de p16+/HPV+ (85%) en de p16-/HPV- groep (61%) in. De primaire tumorlocatie was tonsil/ tongbasis in 91% vs. 70% voor respectievelijk de p16+/HPV+ en p16+/HPV- groep. Er wordt voorgesteld om voor een p16+/HPV- kliermetastase de behandelingsrichtlijn van p16-/HPV- tumoren te volgen. In de studie van Mehanna (2023) was bij de p16+/HPV- orofarynx tumoren de primaire tumor lokalisatie in 70% in de tonsil of tongbasis, maar het betrof hier geen PTO.

Bij een p16+/HPV+ halsklier wordt de meerderheid van de primaire tumoren gevonden in de orofarynx, m.n. in de tonsil en de tongbasis. Bij blinde biopten uit de tongbasis wordt tot in 50% de primaire tumor gevonden. In een recente review Al-Lami (2022) wordt aangegeven dat, met behulp van (robotgestuurde) mucosectomie, na een tumor negatieve tonsillectomie, bij een p16+/HPV+ halsklier tot in 60-80% een primaire tumor wordt gediagnosticeerd (in een meer recente meta-analyse (Gupta, 2024) wordt een tumor-detectie percentage van 81.5% (95% CI 60.8 – 96.4) gerapporteerd in het geval van HPV-positiviteit. Deze meta-analyse werd echter gepubliceerd na de zoekdatum van deze richtlijn module en is daarom niet verder beschreven). De gepubliceerde studies zijn echter van lage kwaliteit en zeer heterogeen. Deze procedure wordt ook nog niet overal in Nederland toegepast. Momenteel loopt er een multicenter fase 2 studie (RoboCUP trial) om de effectiviteit van mucosectomie met tonsillectomie bij patienten met PTO te beoordelen (Bastit, 2025).

Er is geen bewijs dat mucosectomie met behulp van de robot superieur is aan trans-orale laser micro-chirurgie. In 40% van de publicaties worden de bijwerkingen van de robot mucosectomie niet vermeld. In de overige studies wordt met name een bloeding (in 5%) en pijn vermeld. De duur van de ziekenhuisopname varieerde van 1 tot 7 dagen (Al-Lami, 2022). Wanneer de primaire tumor gevonden wordt, is de resectie frequent irradicaal en moet nog reresectie plaats vinden, dan wel volgt radiotherapie op de tongbasis.

De aanbevelingen van de ASCO richlijn ten aanzien van bestraling zijn (Maghami, 2020):

Ipsilaterale halskliermetastasen, zowel bij HPV+ als HPV-: electief veld ipsilaterale tonsilbed, ipsilaterale palatum molle en gehele tongbasis (matig sterke aanbeveling).
Bilaterale halskliermetastasen, zowel bij HPV+ als HPV-: bilaterale bestraling orofarynx (matig sterke aanbeveling).
Bij voornamelijk level III/IV halskliermetastasen overweeg hypofarynx en (supraglottische) larynx mee te bestralen.
Bij EBV positieve klier en/of positieve retrofaryngeale klieren, bilateraal level II-V klieren, patiënt uit Azië/ Noord-Afrika: advies electief de nasofarynx en electief halsklierlevels II-V bilateraal te bestralen (matig sterke aanbeveling). Bij N2-3 klieren wordt chemoradiatie aanbevolen (sterke aanbeveling).
Bij (pre)parotideale klieren, HPV-, huidtumoren in verleden, oudere patiënt, immunosuppressiva na transplantatie: waarschijnlijk primaire huidtumor: geen electieve mucosale therapie.

In de richtlijn wordt geadviseerd een biologische equivalente dosis van 50 Gy (2 Gy per fractie) op de mucosa van de mogelijke primaire tumor te geven.

Is het zinvol om bij p16+/HPV+ tumoren electief de orofarynx te bestralen?

Wanneer bij een p16+/HPV+ halskliermetastase na tonsillectomie en mucosectomie van de tongbasis geen primaire tumor wordt gevonden (pT0) lijkt electieve bestraling van de orofarynx niet van meerwaarde (Grewal, 2020), al zijn de tot nu toe gepubliceerde studies nog beperkt (Al-Lami, 2022). Wanneer geen mucosectomie is verricht van de tongbasis valt te overwegen de orofarynx electief te bestralen. Routinematige blinde biopten uit de orofarynx hebben een lage opbrengst. De resultaten van een mucosectomie laten een veel hogere detectiekans zien op de primaire tumor. Dit suggereert dat electieve bestraling, bij patiënten die geen mucosectomie hebben ondergaan, van meerwaarde kan zijn. P16+/HPV+ carcinomen kunnen ook op een locatie buiten de orofarynx voorkomen, maar deze kans is klein). De resultaten uit de literatuur zijn niet eenduidig. In een review van Liu (2016) resulteert bestraling van de hals en electief de mucosa versus alleen de hals in een significante winst in 5-jaars ziektevrije overleving en lokale controle, met een RR van 0.12-0.45 voor lokaal recidief. De publicatie is echter gebaseerd op oude literatuur. In de review van Chen (2003) met een literatuuroverzicht van 2002 tot 2023 worden studies aangehaald waarbij het weglaten van de bestraling van de faryngeale mucosa en de contralaterale hals geen verslechtering van de klinische uitkomst geeft. Voor de p16+/HPV+ subgroep kan volgens de publicaties uit deze review worden volstaan met unilaterale hals bestraling in combinatie met oropharyngeale mucosa.

Bij tumornegatieve diagnostische tonsillectomie en tongbasis mucosectomie kunnen wellicht deze mucosale subsites uit het bestralingsveld worden weggelaten.

Behandeling bij een p16-/HPV- halsklier

Bij een p16-/HPV- halsklier is de opbrengst van een mucosectomie klein (maximaal rond 10%) (Al-Lami, 2022) en lijkt mucosectomie dus niet van meerwaarde.

Retrospectieve studies naar de meerwaarde van electieve bestraling van de orofaryngeale as in geval van p16-/HPV- halskliermetastasen tonen zeer wisselende uitkomsten. In sommige studies wordt in de follow-up na niet-electieve bestraling geen primaire tumor gevonden. Bij halsbestraling, en zeker bij bilaterale bestraling, kan echter ook een substantiële dosis in de faryngeale as terecht komen, waardoor mogelijk de tumor in de orofarynx wordt geëlimineerd. Op basis van analyse van de literatuur wordt in de Amerikaanse richtlijn (Maghami, 2020) geadviseerd om bij meerendeels level II klieren de orofarynx wel, maar de hypofarynx en supraglottische larynx niet in het electieve veld op te nemen.

Bestralingsveld: moeten de larynx en hypofarynx ook bestraald worden?

In een artikel van de Leo (2021) bij patiënten met overwegend level IIa klieren, werd geen lokaal recidief gezien wanneer de larynx en hypofarynx niet in het electieve bestralingsveld werden opgenomen. In de studie van Mourad (2014) liet sparen van de larynx, naso- en hypofarynx, en alleen electief bestralen van de oropharynx een kans van 3% zien op een lokaal recidief buiten de orofarynx. De conclusie is dat, met name bij overwegend level IIa klieren, electieve bestraling van alleen de orofarynx volstaat. Bij klieren overwegend op level III/IV valt electieve bestraling van de larynx en hypofarynx overwegen (Maghami, 2020). Bij unilaterale klieren valt te overwegen alleen unilateraal de orofarynx te bestralen. De kans op bijwerkingen ligt hierbij lager. De kans op positieve klieren is bij de supraglottische tumoren veel hoger dan bij tumoren met een oorsprong van de glottis, vandaar de overweging om alleen de supraglottis electief te bestralen bij overwegend level III/IV klieren.

Behandeling bij EBV+ tumor

Bij een tumor die EBV+ is, en met name bij klieren in level V, is de kans op een primaire tumor in de nasofarynx waarschijnlijk. Het advies is dan ook om de nasofarynx electief en halsklierlevels II-V bilateraal te bestralen. Bij N2-N3-klieren wordt chemoradiatie aanbevolen (Maghami, 2020).

Rol van de N-status en kliergrootte

Ten tweede speelt bij de therapie keuze de N-status een belangrijke rol. Deze is van invloed op de chirurgische behandeling van de hals en op de keuze t.a.v. radiotherapie versus chemoradiatie. De kans op curatie van een halsklier wordt bepaald door de kliergrootte, het aantal klieren, uni- dan wel bilaterale / contralaterale klierlocatie en extranodale groei. In de richtlijn hoofd-hals tumoren wordt dit uitgebreid beschreven. De therapeutische aanbevelingen gelden ook bij een definitieve PTO.

De keuze bestaat uit halsklierdissectie met op indicatie postoperatieve (chemo)radiatie, primaire radiotherapie of primaire chemoradiatie.

De ASCO-richtlijn geeft de volgende aanbevelingen t.a.v. een halsklkierdissectie (Maghami 2020):

Halsklierdissectie en radiotherapie zijn gelijkwaardige opties bij laagvolume (niet gespecificeerd) unilaterale of bilaterale halsklieren (matig sterke aanbeveling).
Bij hoogvolume halsklieren en/of extranodale groei heeft primaire chemoradiatie de voorkeur (matig sterke aanbeveling).
Indien voor halsklierdissectie wordt gekozen, dan betreft dit halsklierdissectie van minimaal levels II- IV (bij voorkeur levels II-V) (sterke aanbeveling).

In geval van solitaire unilaterale klier ≤3 cm zonder extranodale groei zijn primaire radiotherapie en chirurgie gelijkwaardig. Bij de keuze speelt de eventuele electieve behandeling van de mucosa een rol. In geval van een solitaire p16+/ HPV+ klier <3 cm met een negatieve tonsillectomie en mucosectomie van de tongbasis kan electieve lokale bestraling van de orofarynx achterwege blijven. Er kan dan volstaan worden met één behandelmodaliteit (radiotherapie of chirurgie van tenminste halsklierlevels II-IV). Afhankelijk van de pathologie bevindingen van het halsklierdissectie preparaat zal in een minderheid postoperatieve (chemo)radiatie volgen (zie richtlijn hoofd-halstumoren). Wanneer geen mucosectomie is verricht van de tongbasis valt te overwegen de orofarynx, tenminste unilateraal, electief te bestralen. Overwogen moet worden om hier de voorkeur te geven aan primaire radiotherapieradiotherapie boven chirurgie, aangezien dan, tenminste unilateraal, de orofarynx kan worden mee behandeld (zie vorige alinea). In geval van een p16-/ HPV- N1 klier speelt eveneens de eventuele behandeling van anatomische mucosale regio’s een rol. Hier gelden dezelfde overwegingen als hier boven aangegeven. Voorkeur voor één behandelmodaliteit, halsklierdissectie dan wel radiotherapie met meenemen van de mogelijke primaire locatie.

Conform de richtlijn hoofd-halstumoren en de ASCO-richtlijn (Maghami, 2020) wordt o.b.v. TNM7-classifictatie bij N2b klierstatus (unilateraal, >1 klier, allen <6 cm, geen extranodale groei) primaire radiotherapie voor klieren ≤3 cm, en primaire chemoradiatie voor klieren >3-6 cm aanbevolen. Conform dezelfde richtlijn wordt voor N2a (unilateraal >3-6 cm, geen extranodale groei), N2c (bilateraal <6 cm), N3 (>6 cm en/of extranodale groei) primaire chemoradiatie aanbevolen. Indien geen mucosectomie is verricht, kan de orofarynx, tenminste unilateraal electief worden bestraald. Voor operabele N3 klier(en) is, conform de richtlijn hoofd-halstumoren, primaire halsklierdissectie gevolgd door chemoradiatie een optie. Bij een bekende primaire tumor (meestal farynx of larynx) wordt vaak voorkeur gegeven aan primaire chemoradiatie omdat dan tegelijkertijd de primaire tumor kan worden mee bestraald. Bij keuze voor primaire halsklierdissectie wordt de behandeling van de primaire tumor uitgesteld met het risico op groei van de primaire tumor. Dit argument geldt niet voor een PTO. Primaire chemoradiotherapie voor een operabele N3 halsklier is echter een goed alternatief.

Wanneer chemotherapie is gecontra-indiceerd, bij een leeftijd boven de 70 en/of slechte performace status , is bij operabele N3 klierstatus halsklierdissectie gevolgd door radiotherapie de behandeling van voorkeur. Dit gezien een hogere kans op tumorcontrole ten opzichte van radiotherapie alleen. Voor de radiotherapietechniek, velden en fractionering kan ook de richtlijn hoofd-halstumoren gevolgd worden. Voor inoperabele N3 klier(en) is chemoradiatie de behandeling van voorkeur. Indien chemotherapie niet mogelijk is, wordt volstaan met radiotherapie. Aanbevolen wordt om zowel bij chirurgie als radiotherapie minimaal halslevels II-IV (bij voorkeur II-V) te behandelen.

De behandeling van patiënten met halskliermetastasen dient in alle gevallen na overleg in het MDO en samen met de patiënt te worden bepaald. De behandeling bij een onbekende primaire tumor in het hoofd-halsgebied (T0N+) kan worden onderverdeeld in de volgende subgroepen:

Tabel 2 behandelschema patiënten met halskliermetastasen bij een onbekende primaire tumor (T0N+)^1,2

T0N+ p16+ en/of HPV+				T0N+ p16- of T0N+ p16+ & HPV- , EBV-		T0N+ EBV+
Tonsillectomie met mucosectomie van de tongbasis		Tonsillectomie zonder mucosectomie tongbasis
Klier ≤ 3cm	Klier >3cm	Klier ≤3cm	Klier >3cm	N1	N2 of N3	N1	N2 of N3
Groep I	Groep II	Groep III	Groep IV	Groep V	Groep VI	Groep VII	Groep VIII
Bij een solitaire klier metastase overweeg als gelijkwaardige opties: Primaire halsklier- dissectie* Primaire radiotherapie* Overweeg orofaryngeale as niet te bestralen Bij (verdenking) op meerdere klieren met een metastase: Primaire radiotherapie* Overweeg orofaryngeale as niet te bestralen	Behandel primair met chemoradiatie Overweeg orofaryngeale as niet te bestralen. Indien chemotherapie niet mogelijk is, overweeg: Radiotherapie met zo nodig salvage halsklierdissectie (vooral bij de klieren ≤6cm) Halklierdissectie* met postoperatieve radiotherapie** (vooral bij de operabele unilaterale klieren >6cm)	Behandel primair met radiotherapie* Overweeg de orofaryngeale as electief mee te bestralen^#. Indien besloten wordt om de orofaryngeale as niet te bestralen, kan behandeling bestaan uit halsklierdissectie*.	Behandel primair met chemoradiatie. Overweeg orofaryngeale as electief mee te bestralen^#. Indien chemotherapie niet mogelijk is overweeg: Radiotherapie met zo nodig salvage halsklier-dissectie (vooral bij de klieren ≤6cm) Halklierdissectie* met postoperatieve radiotherapie** (vooral bij de operabele unilaterale klieren >6cm)	Behandel primair met radiotherapie* Overweeg orofarygeale as electief mee te bestralen^#. Overweeg de hypofarynx / supraglottische larynx alleen aanvullend electief te bestralen bij overwegend level III/IV klieren. Indien besloten wordt om de orofaryngeale as niet te bestralen, kan de behandeling bestaan uit halsklierdissectie*.	klieren ≤3 cm: Behandel primair met radiotherapie*. Overweeg de orofaryngeale as electief te bestralen^#.	Behandel primair met radiotherapie Bestraal de nasofarynx electief en de hals bilateraal**. Verricht geen chirurgie.	Behandel primair met chemoradiatie Bestraal de nasofarynx electief en de hals bilateraal**. Verricht geen chirurgie.
					klieren >3cm : Behandel primair met chemoradiatie Indien chemotherapie niet mogelijk is overweeg: Radiotherapie met zo nodig salvage halsklier-dissectie (vooral bij de klieren ≤6cm) Halklierdissectie* met postoperatieve radiotherapie** (vooral bij de operabele unilaterale klieren >6cm) Overweeg de orofaryngeale as electief te bestralen^#. Overweeg bij bilaterale klieren electief de nasofarynx te bestralen. Overweeg de hypofarynx / supraglottische larynx alleen aanvullend electief te bestralen bij overwegend level III/IV klieren.

_{¹ Bij HPV+ tumoren wordt uitgegaan van kliergrootte, terwijl bij HPV- tumoren uitgegaan wordt van TNM8-classificatie}

_{² Wanneer de primaire tumor is gevonden met mucosectomie van de tongbasis, kan gehandeld worden volgens de behandelprincipes voor hoofd-halstumoren van bekende origine}

_{* Minimaal level II-IV, bij voorkeur level II-V}

_{** Bij voorkeur level II-V}

_{# Wanneer de orofaryngeale as wordt bestraald, bestraal deze dan minimaal unilateraal en de tongbasis bilateraal}

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

In het overleg met de patiënt moeten de mogelijke voor- en nadelen van de diverse therapeutische opties worden besproken. Een mucosectomie van de tongbasis geeft mogelijk in een hogere percentage de primaire tumor, waarbij de aanvullende behandeling (chirurgie of radiotherapie) minder intensief van opzet kan zijn. De superioriteit van een mucosectomie met de robot boven trans-orale laser microchirurgie is (nog) niet aangetoond. Mogelijk geeft robot chirurgie minder kans op bijwerkingen, resulterend in een mogelijk betere kwaliteit van leven. De acute bijwerkingen van een mucosectomie en het feit dat een robotgeleide mucosectomie niet in alle centra mogelijk is, dient te worden besproken. In het laatste geval kan verwezen worden naar een centrum waar wel een robot geassisteerde mucosectomie kan worden verricht.

Bij de keuze voor primaire radiotherapie van de faryngale as moet worden aangegeven dat dit mogelijk minder kans op het later vinden van de primaire tumor (recidief) geeft, maar dat dit ook gepaard gaat met bijwerkingen, zoals slikklachten en een droge mond. Door gebruik te maken van moderne bestralingstechnieken (IMRT, mogelijk protonen) kan deze kans worden verlaagd. De bijwerkingen van een halsklierdissectie moet worden besproken. Bij de keuze voor primaire chirurgie moet worden besproken dat op indicatie er zelfs bij een N1-status nog radiotherapie, eventueel in combinatie met chemotherapie kan volgen. Dit is standaard bij een N2 of N3-status. Om de kans op bijwerkingen, verlaging van de kwaliteit van leven, zoveel mogelijk te voorkomen wordt in het algemeen nagestreefd van zo weinig mogelijk behandelmodaliteiten gebruik te maken. Het uiteindelijke beleid is afhankelijk van het MDO en shared decision making samen met de patiënt.

Kosten (middelenbeslag)

Bij de berekening van de kosten moet rekening gehouden worden dat na halsklierdissectie voor een N1 in +/- 20% er nog een indicatie is voor (chemo)radiatie. Het gebruik van meer dan één behandelmodaliteit verhoogt de kosten. De kans op acute en chronische bijwerkingen moeten in het kostenplaatje worden meegenomen. Voor radiotherapie betreft dit met name acute mucositis, acute slikklachten en op lange termijn een droge mond en (lichte) slikklachten. Bij de combinatie met chemotherapie worden de acute klachten heftiger. Met name is er frequent een indicatie voor sondevoeding. Door electieve bestraling op de faryngale as weg te laten neemt de kans op acute en chronische bijwerkingen af, wat resulteert in een kosten reductie.

Gezien het beperkte aantal patiënten in Nederland met een PTO van het hoofd-halsgebied zijn de kosten van deze patiëntenpopulatie voor de gezondheidszorg relatief laag.

De genoemde behandelingen: chirurgie, met op indicatie postoperatieve (chemo)radiotherapie, en primaire (chemo)radiatie zijn momenteel al standaard. Een stijging van de zorgkosten is dan ook niet te verwachten.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Een mucosectomie van de tongbasis kan plaats vinden met de laser of met de robot. Het aantal publicaties is nog beperkt om de superioriteit van de robotgestuurde mucosectomie aan te tonen. Robotgestuurde mucosectomie is niet in alle centra beschikbaar. Er kan ook worden gekozen om electief de orofarynx (bij p16+/HPV+ tumor) te bestralen zonder mucosectomie. Als nadeel van de electieve mucosabestraling wordt soms aangegeven dat de optie bestraling van een tijdens de follow-up eventueel gevonden primaire tumor in het electieve mucosagebied niet meer mogelijk is. Anderzijds wordt de kans hierop door de electieve bestraling verkleind.

De richtlijn is aanvaardbaar, haalbaar, en is goed te implementeren. Het sluit grotendeels aan bij de huidige praktijk.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De aanbevelingen zijn gebaseerd op de boven genoemde overwegingen. Bij de aanbevelingen wordt onderscheid gemaakt in p16/HPV-status, EBV-status en N-status. Voor HPV-positieve tumoren wordt onderscheid gemaakt tussen een al dan niet verrichte mucosectomie van de tongbasis. Bij de aanbevelingen heeft de ASCO richtlijn een belangrijke rol gespeeld, aangevuld met meer recente literatuur.

Eindoordeel:

Er zijn geen gerandomiseerde studies. In reviews wordt aangegeven dat de meeste retrospectieve studies van matige kwaliteit zijn. De aanbevelingen in deze module zijn daarom grotendeels gebaseerd op expert-opinion.

Onderbouwing

Achtergrond

Patients with lymph node metastases in the head and neck region without a primary tumor (T0N+) belong to one of the favorable subgroups of cancer of unknown primairy (CUP) (the so-called head and neck-like subgroup), for which treatment with curative intent is possible.

Practice variation exists in the treatment of patients with CUP in the head and neck region. There is no clear optimal treatment strategy per nodal stage (N stage). Tumors staged N2 or N3 are usually treated with dual modality (surgery + radiotherapy, or, increasingly, chemoradiotherapy). In the elderly, single modality treatment may take place. With regard to radiotherapy, it is unclear if elective irradiation of the pharyngheal axis has additional value, compared to non-elective irradiation.

In this chapter we will focus on treatment options for the possible primary tumor and for the neck. The decision to treat the possible primary tumor area may depend on the p16/Humaan Papilloma Virus (HPV) status, Epstein Barr Virus (EBV) status and N-status. There is a lot of discussion whether elective irradiation of the pharyngeal axis in case of CUP of the neck is recommended. Therefore, we decided to perform a systematic review on this subject.

Conclusies / Summary of Findings

Summary of Findings

Table 1: summary of findings including GRADE

Outcome	Study results and measurements	Absolute effect estimates*		Certainty of evidence (GRADE)	Conclusions
Outcome	Study results and measurements	Locoregional treatment	Systemic or No treatment		Conclusions
Disease free survival (crucial)	No studies	-		No GRADE	No evidence was found regarding the effect of elective irradiation on disease free survival when compared to non-elective treatment in patients with CUP in the head and neck area.
Overall survival (crucial)	No studies	-		No GRADE	No evidence was found regarding the effect of elective irradiation on overall survival when compared to non-elective treatment in patients with CUP in the head and neck area.
complications (crucial)	No studies	-		No GRADE	No evidence was found regarding the effect of elective irradiation on complications when compared to non-elective treatment in patients with CUP in the head and neck area.

Samenvatting literatuur

Description of studies

No studies were included in the analysis of the literature.

Results

No results are presented as there were no studies included in the analysis of the literature.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question(s):

What are the advantages and disadvantages of elective irradiation of the pharyngeal axis compared to non-elective irradiation in patients with CUP in the head and neck area?

Patients	Patients with a confirmed CUP in the head and neck area
Intervention	Elective irradiation pharyngeal axis (oropharynx/ nasopharynx)
Control	Non elective irradiation of pharyngeal axis
Outcomes	Disease free survival, overall survival, complications
Other selection criteria	Study design: systematic reviews, randomized controlled trials and observational studies. Studies from June 2010 onwards

Relevant outcome measures

The guideline panel considered, disease free survival, overall survival, or adverse effects as a critical outcome measure for decision making; and quality of life or local control as an important outcome measure for decision making.

A priori, the guideline panel did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The guideline panel defined 5% as a minimal clinically (patient) important difference.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until May 28^th 2024. The detailed search strategy is listed under the tab ‘Literature search strategy’. The systematic literature search resulted in 786 hits. Studies were selected based on the following criteria:

Randomized controlled trials, systematic review and/or meta-analysis or observational studies.
Included patients with a CUP in the head and neck area.
Described elective irradiation of the pharyngeal axis.
Described non elective irradiation as comparison.
Described at least one of the outcome measures as described in the PICO.

29 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all 29 studies were excluded (see the exclusion table under the tab ‘Evidence tabellen’).

Referenties

1 - Al-Lami A, Gao C, Saddiq M, Al Zuhir N, Simo R, Arora A, Jeannon JP. Reducing the unknowns: A systematic review & meta-analysis of the effectiveness of trans-oral surgical techniques in identifying head and neck primary cancer in carcinoma unknown primary. Oral Oncol. 2022 Mar;126:105748.
2 - Bastit V, Lequesne J, Leconte A, Deneuve S, Mouawad F, Quak E, Jeanne C, Clarisse B, Thariat J. Effectiveness of bilateral tongue base mucosectomy by transoral robotic surgery or transoral laser microsurgery in combination with tonsillectomy in identifying head and neck primary cancer of unknown primary: a randomized phase 2 protocol (RoboCUP trial). BMC Cancer. 2025 Mar 27;25(1):551. doi: 10.1186/s12885-025-13913-7. PMID: 40148848; PMCID: PMC11948765.
3 - Chen AM. Management of unknown primary head and neck cancer with radiation therapy in the era of human papillomavirus (HPV): No longer cutting down the tree to get an apple. Radiother Oncol. 2023.
4 - De Leo AN, Mendenhall WM, Dagan R, Hitchcock KE, Dziegielewski PT, Morris CG, Amdur RJ. Sparing the Larynx and Hypopharynx With Radiation Therapy for Squamous Cell Carcinoma of Unknown Primary Site and Predominant Adenopathy in Level IIA. Pract Radiat Oncol. 2021 Sep-Oct;11(5):366-373.
5 - Grewal AS, Rajasekaran K, Cannady SB, Chalian AA, Ghiam AF, Lin A, LiVolsi V, Lukens JN, Mitra N, Montone KT, Newman JG, O'Malley BW Jr,, Rassekh CH, Weinstein GS, Swisher-McClure S. Pharyngeal-sparing radiation for head and neck carcinoma of unknown primary following TORS assisted work-up. Laryngoscope. 2020 Mar;130(3):691-697.
6 - Gupta KK, Khan H, Mughal Z, De M, Sharma N, Garas G. Primary Tumour Detection in Carcinoma of Unknown Primary with Transoral Robotic Surgery (TORS) Tongue Base Mucosectomy: A Meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2024 Sep;31(9):6065-6076.
7 - Liu X, Li D, Li N, Zhu X. Optimization of radiotherapy for neck carcinoma metastasis from unknown primary sites: a meta-analysis. Oncotarget. 2016 Nov 29;7(48):78736-78746.
8 - Maghami E, Ismaila N, Alvarez A, Chernock R, Duvvuri U, Geiger J, Gross N, Haughey B, Paul D, Rodriguez C, Sher D, Stambuk HE, Waldron J, Witek M, Caudell J. Diagnosis and Management of Squamous Cell Carcinoma of Unknown Primary in the Head and Neck: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020 Aug 1;38(22):2570-2596.
9 - Mehanna H, Taberna M, von Buchwald C, Tous S, Brooks J, Mena M, Morey F, Grønhøj C, Rasmussen JH, Garset-Zamani M, Bruni L, Batis N, Brakenhoff RH, Leemans CR, Baatenburg de Jong RJ, Klussmann JP, Wuerdemann N, Wagner S, Dalianis T, Marklund L, Mirghani H, Schache A, James JA, Huang SH, O'Sullivan B, Nankivell P, Broglie MA, Hoffmann M, Quabius ES, Alemany L; HNCIG-EPIC group. Prognostic implications of p16 and HPV discordance in oropharyngeal cancer (HNCIG-EPIC-OPC): a multicentre, multinational, individual patient data analysis. Lancet Oncol. 2023 Mar;24(3):239-251.
10 - Mourad WF, Hu KS, Shasha D, Concert C, Ishihara D, Lin W, Shourbaji RA, Ryniak M, Gamez ME, Lukens JN, Li Z, Culliney BE, Khorsandi AS, Tran T, Jacobson A, Manolidis S, Schantz S, Urken M, Persky MS, Harrison LB. Initial experience with oropharynx-targeted radiation therapy for metastatic squamous cell carcinoma of unknown primary of the head and neck. Anticancer Res. 2014 Jan;34(1):243-8.

Evidence tabellen

Evidence tables

Not applicable.

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
Chen AM. Management of unknown primary head and neck cancer with radiation therapy in the era of human papillomavirus (HPV): No longer cutting down the tree to get an apple. Radiother Oncol. 2023 Dec;189:109952. doi: 10.1016/j.radonc.2023.109952. Epub 2023 Oct 14. PMID: 37844736.	No direct comparison I and C
Al-Lami A, Gao C, Saddiq M, Al Zuhir N, Simo R, Arora A, Jeannon JP. Reducing the unknowns: A systematic review & meta-analysis of the effectiveness of trans-oral surgical techniques in identifying head and neck primary cancer in carcinoma unknown primary. Oral Oncol. 2022 Mar;126:105748. doi: 10.1016/j.oraloncology.2022.105748. Epub 2022 Feb 7. PMID: 35144209.	No direct comparison I and C
Pinkiewicz M, Dorobisz K, Zatoński T. A Systematic Review of Cancer of Unknown Primary in the Head and Neck Region. Cancer Manag Res. 2021 Sep 18;13:7235-7241. doi: 10.2147/CMAR.S319179. PMID: 34566429; PMCID: PMC8457440.	Wrong study design (narrative review)
Liu X, Li D, Li N, Zhu X. Optimization of radiotherapy for neck carcinoma metastasis from unknown primary sites: a meta-analysis. Oncotarget. 2016 Nov 29;7(48):78736-78746. doi: 10.18632/oncotarget.12852. PMID: 27791201; PMCID: PMC5346673.	No direct comparison I and C
Dharmawardana N, Campbell JM, Carney AS, Boase S. Effectiveness of primary surgery versus primary radiotherapy on unknown primary head and neck squamous cell carcinoma: a systematic review protocol. JBI Database System Rev Implement Rep. 2018 Feb;16(2):308-315. doi: 10.11124/JBISRIR-2017-003476. PMID: 29419616.	Wrong study design (protocol no SR)
Iqbal MS, Jackson M, Paterson C. Radiotherapy to the neck after neck dissection for head and neck squamous cell carcinoma from an unknown primary: A narrative review. Clin Otolaryngol. 2024 Jul;49(4):376-383. doi: 10.1111/coa.14155. Epub 2024 Mar 28. PMID: 38545823.	Wrong study design (narrative review) and no direct comparison I and C
Rassy E, Nicolai P, Pavlidis N. Comprehensive management of HPV-related squamous cell carcinoma of the head and neck of unknown primary. Head Neck. 2019 Oct;41(10):3700-3711. doi: 10.1002/hed.25858. Epub 2019 Jul 13. PMID: 31301162.	Wrong study design (narrative review) ) and no direct comparison I and C
Cerezo L, Raboso E, Ballesteros AI. Unknown primary cancer of the head and neck: a multidisciplinary approach. Clin Transl Oncol. 2011 Feb;13(2):88-97. doi: 10.1007/s12094-011-0624-y. PMID: 21324796.	Wrong study design (narrative review) ) and no direct comparison I and C
Dou S, Li R, Zhang L, Wang Z, Xie L, Zhang C, Zhu G. Long-term results of elective mucosal irradiation for head and neck cancer of unknown primary in Chinese population: The EMICUP study. Cancer Med. 2020 Mar;9(5):1712-1720. doi: 10.1002/cam4.2856. Epub 2020 Jan 17. PMID: 31953927; PMCID: PMC7050068.	No direct comparison I and C
Richards TM, Bhide SA, Miah AB, Del Rosario L, Bodla S, Thway K, Gujral DM, Rooney KP, Schick U, McGovern T, Grove L, Newbold KL, Harrington KJ, Nutting CM. Total Mucosal Irradiation with Intensity-modulated Radiotherapy in Patients with Head and Neck Carcinoma of Unknown Primary: A Pooled Analysis of Two Prospective Studies. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2016 Sep;28(9):e77-e84. doi: 10.1016/j.clon.2016.04.035. Epub 2016 May 11. PMID: 27180092.	Wrong study design (feasibility study)
de Almeida JR, Martino R, Hosni A, Goldstein DP, Bratman SV, Chepeha DB, Waldron JN, Weinreb I, Perez-Ordonez B, Yu E, Metser U, Hansen AR, Xu W, Su SJ, Kim J. Transoral Robotic Surgery and Radiation Volume Deintensification in Unknown Primary Squamous Cell Carcinoma of the Neck: The Phase 2 FIND Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2024 Jun 1;150(6):463-471. doi: 10.1001/jamaoto.2024.0423. PMID: 38602692; PMCID: PMC11009865.	No direct comparison I and C
Kamal M, Mohamed ASR, Fuller CD, Sturgis EM, Johnson FM, Morrison WH, Gunn GB, Hutcheson KA, Phan J, Volpe S, Ng SP, Ferrarotto R, Frank SJ, Skinner HD, Rosenthal DI, Garden AS. Outcomes of patients diagnosed with carcinoma metastatic to the neck from an unknown primary source and treated with intensity-modulated radiation therapy. Cancer. 2018 Apr 1;124(7):1415-1427. doi: 10.1002/cncr.31235. Epub 2018 Jan 16. PMID: 29338089; PMCID: PMC11362832.	Wrong comparison
Platek A, Mix M, Chowdhry V, Farrugia M, Lacombe MA, Bogart JA, Degraaf L, Iovoli A, Arshad H, Wooten K, Gupta V, Hicks WL Jr, Platek ME, Hahn SS, Singh AK. Evaluation of radiation treatment volumes for unknown primaries of the head and neck in the era of FDG PET. PLoS One. 2020 Apr 10;15(4):e0231042. doi: 10.1371/journal.pone.0231042. PMID: 32275670; PMCID: PMC7147765.	No direct comparison I and C
Pflumio C, Troussier I, Sun XS, Salleron J, Petit C, Caubet M, Beddok A, Calugaru V, Servagi-Vernat S, Castelli J, Miroir J, Krengli M, Giraud P, Romano E, Khalifa J, Doré M, Blanchard N, Coutte A, Dupin C, Sumodhee S, Pointreau Y, Patel S, Rehailia-Blanchard A, Catteau L, Bensadoun RJ, Tao Y, Roth V, Geoffrois L, Faivre JC, Thariat J. Unilateral or bilateral irradiation in cervical lymph node metastases of unknown primary? A retrospective cohort study. Eur J Cancer. 2019 Apr;111:69-81. doi: 10.1016/j.ejca.2019.01.004. Epub 2019 Feb 28. PMID: 30826659.	Wrong design (prognostic) and no direct comparison I and C
Mizuta M, Kitamura M, Tateya I, Tamaki H, Tanaka S, Asato R, Shinohara S, Takebayashi S, Maetani T, Kitani Y, Kumabe Y, Kojima T, Ushiro K, Ichimaru K, Honda K, Yamada K, Omori K. Unknown primary squamous cell carcinoma of the head and neck: retrospective analysis of 80 cases. Acta Otolaryngol. 2018 Jun;138(6):590-596. doi: 10.1080/00016489.2017.1422141. Epub 2018 Jan 8. PMID: 29310489.	No direct comparison I and C
Mourad WF, Hu KS, Shasha D, Concert C, Ishihara D, Lin W, Shourbaji RA, Ryniak M, Gamez ME, Lukens JN, Li Z, Culliney BE, Khorsandi AS, Tran T, Jacobson A, Manolidis S, Schantz S, Urken M, Persky MS, Harrison LB. Initial experience with oropharynx-targeted radiation therapy for metastatic squamous cell carcinoma of unknown primary of the head and neck. Anticancer Res. 2014 Jan;34(1):243-8. PMID: 24403470.	No direct comparison I and C
Sittitrai P, Ruenmarkkaew D, Chitapanarux I, Muangwong P, Kangsadarnwiroon K, Benjawongsatien R, Srivanitchapoom C, Donchalermpak S, Asakij T. Head and Neck Cancer of Unknown Primary: A Multicenter Retrospective Cohort study in Northern Thailand, an Endemic Nasopharyngeal Cancer Area. Asian Pac J Cancer Prev. 2024 Feb 1;25(2):699-708. doi: 10.31557/APJCP.2024.25.2.699. PMID: 38415558; PMCID: PMC11077134.	No direct comparison I and C
Axelsson L, Holmberg E, Nyman J, Högmo A, Sjödin H, Gebre-Medhin M, von Beckerath M, Ekberg T, Farnebo L, Talani C, Spak LN, Notstam I, Hammerlid E. Swedish National Multicenter Study on Head and Neck Cancer of Unknown Primary: Prognostic Factors and Impact of Treatment on Survival. Int Arch Otorhinolaryngol. 2021 Jul;25(3):e433-e442. doi: 10.1055/s-0040-1712106. Epub 2020 Sep 30. PMID: 34377181; PMCID: PMC8321641.	No direct comparison I and C
Brenet E, Philouze P, Schiffler C, Pommier P, Crozes C, Benzerdjeb N, Monchet E, Boulagnon-Rombi C, Ton Van J, Podeur F, Servagi-Vernat S, Liem X, Merol JC, Ceruse P, Serre AA, Chabaud S, Julieron M, Deneuve S. Influence of postoperative radiotherapy target volumes in unilateral head and neck carcinoma of unknown primary: A multicentric study using propensity score. Radiother Oncol. 2021 Jul;160:1-8. doi: 10.1016/j.radonc.2021.04.002. Epub 2021 Apr 27. PMID: 33845043.	No direct comparison I and C
Morse R., Ganju R.G., Chen A.M. Patterns of care in the radiotherapeutic management of head and neck cancer of unknown primary origin: in search of a standard. Precision Radiation OncologyVolume 6, Issue 1 p. 39-45. https://doi.org/10.1002/pro6.1144	No direct comparison I and C
Haussmann, J., Budach, W. Cervical lymph node metastases of unknown primaries: With special emphasis on radiotherapy. Onkologe 2017 vol 23 986-992 https://doi.org/10.1007/s00761-017-0266-y	German language
Wallace A, Richards GM, Harari PM, Kirwan JM, Morris CG, Katakam H, Mendenhall WM. Head and neck squamous cell carcinoma from an unknown primary site. Am J Otolaryngol. 2011 Jul-Aug;32(4):286-90. doi: 10.1016/j.amjoto.2010.05.004. Epub 2010 Aug 17. PMID: 20719404.	No direct comparison I and C
Al Kadah B, Papaspyrou G, Linxweiler M, Schick B, Rübe C, Büchler BS, Niewald M. Cancer of unknown primary (CUP) of the head and neck: retrospective analysis of 81 patients. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2017 Jun;274(6):2557-2566. doi: 10.1007/s00405-017-4525-8. Epub 2017 Mar 17. PMID: 28314959.	No direct comparison I and C
Le NS, Janik S, Simmel H, Erovic BM. Bilateral vs ipsilateral adjuvant radiotherapy in patients with cancer of unknown primary of the head and neck: An analysis of the clinical outcome and radiation-induced side effects. Head Neck. 2019 Jun;41(6):1785-1794. doi: 10.1002/hed.25637. Epub 2019 Jan 19. PMID: 30659688.	No direct comparison I and C
Straetmans J, Vent J, Lacko M, Speel EJ, Huebbers C, Semrau R, Hoebers F, Mujagic Z, Klussmann JP, Preuss SF, Kremer B. Management of neck metastases of unknown primary origin united in two European centers. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2015 Jan;272(1):195-205. doi: 10.1007/s00405-014-2934-5. Epub 2014 Mar 11. PMID: 24615648.	No direct comparison I and C
Maghami E, Ismaila N, Alvarez A, Chernock R, Duvvuri U, Geiger J, Gross N, Haughey B, Paul D, Rodriguez C, Sher D, Stambuk HE, Waldron J, Witek M, Caudell J. Diagnosis and Management of Squamous Cell Carcinoma of Unknown Primary in the Head and Neck: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020 Aug 1;38(22):2570-2596. doi: 10.1200/JCO.20.00275. Epub 2020 Apr 23. PMID: 32324430.	Guideline diagnosis and management. No direct comparison I and C
Janssen S, Glanzmann C, Huber G, Studer G. Individualized IMRT treatment approach for cervical lymph node metastases of unknown primary. Strahlenther Onkol. 2014 Apr;190(4):386-93. doi: 10.1007/s00066-013-0508-x. Epub 2014 Feb 7. PMID: 24638240.	German language
Troussier I, Klausner G, Blais E, Giraud P, Lahmi L, Pflumio C, Faivre JC, Geoffrois L, Babin E, Morinière S, Maingon P, Thariat J. Évolutions dans la prise en charge des métastases ganglionnaires cervicales sans cancer primitif retrouvé : doses et volumes cibles de la radiothérapie avec modulation d’intensité [Advances in the management of cervical lymphadenopathies of unknown primary with intensity modulated radiotherapy: Doses and target volumes]. Cancer Radiother. 2018 Sep;22(5):438-446. French. doi: 10.1016/j.canrad.2017.10.008. Epub 2018 May 3. PMID: 29731331.	French language
Troussier I, Barry B, Baglin AC, Leysalle A, Janot F, Baujat B, Fakhry N, Sun XS, Marcy PY, Dufour X, Bensadoun RJ, Thariat J. Volumes cibles en radiothérapie des adénopathies cervicales de primitif inconnu : état des lieux et pistes vers une approche sélective raisonnée sous l'égide du Refcor (Réseau d'expertise français des cancers ORL rares) [Target volumes in cervical lympadenopathies of unknown primary: toward a selective customized approach? On behalf of REFCOR]. Cancer Radiother. 2013 Nov;17(7):686-94. French. doi: 10.1016/j.canrad.2013.07.132. Epub 2013 Oct 4. PMID: 24095636.	French language

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum : 21-10-2025

Beoordeeld op geldigheid : 08-10-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Pathologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie
Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg
Missie Tumor Onbekend

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een primaire tumor onbekend.

Werkgroep

prof. dr. P. (Petur) Snaebjornsson (voorzitter), Patholoog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVVP
dr. M.L. (Marc) Ooft, Patholoog, Rijnstate, Arnhem, NVVP
dr. L.I. (Leonie) Kroeze, Klinisch moleculair bioloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVVP
dr. D.G.J. (Debbie) Robbrecht, Internist, Erasmus MC, Rotterdam, NIV/NVMO
dr. A.J. (Yes) van de Wouw, Internist, VieCuri Medisch Centrum, Venlo, NIV/NVMO
dr. M.A. (Marieke) Vollebergh, Internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
prof. dr. A.J. (Anthonie) van der Wekken, Longarts, UMCG, Groningen, NVALT
dr. A.M.J. (Anke) Kuijpers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
dr. Q. (Quirijn) Tummers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
dr. M. (Martin) Lacko, KNO-arts/ Hoofd-hals chirurg, MUMC, Maastricht, NVKNO
dr. J. (Jessie) Westerhof, MDL-arts, UMCG, Groningen, NVMDL
dr. M.C. (Maartje) van Rijk, Nucleair geneeskundige, Radboud UMC, Nijmegen, NVNG
W.A. (Warnyta) Minnaard, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
F.C.M. (Francine) van der Heijden, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
prof. dr. C.H.J. (Chris) Terhaard, Radiotherapeut-oncoloog, UMCU, Utrecht, NVRO
dr. D.M.H.J. (Deirdre) Hekkelman-ten Berge, Radioloog, ADRZ, Goes, NVvR
dr. A. (Alexander) de Graeff, Internist-oncoloog/hospice-arts, UMCU, Utrecht, Palliactief
C. (Christien) de Jong, GZ-psycholoog/psychotherapeut, Amsterdams Instituut voor Gezins- en Relatietherapie, Amsterdam, NVPO
D. (Daphne) Rethmeier, oncologieverpleegkundige, Radboud UMC, Nijmegen, V&VN
D. (Diane) van Biessen, verpleegkundig specialist, Erasmus MC, Rotterdam, V&VN
dr. C. (Caroline) Loef, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland, Utrecht

Klankbordgroep

dr. E. (Esther) van Meerten, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam, NIV

Met ondersteuning van

dr. C.M.W. (Charlotte) Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
drs. I. (Isabelle) Laseur, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. M. (Merel) Wassenaar, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. L. (Linda) Oostendorp, Senior Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. J. (Jana) Tuijtelaars, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
D.P. (Diana) Gutierrez, projectmedewerker, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
dr. J. (Jing) de Haan-Du, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Naam	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke Financiële Belangen	Persoonlijke Relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intell. belangen en reputatie	Overige belangen	Datum
Alexander de Graeff	Arts Academisch Hospice Demeter, De Bilt	Adviseur richtlijnen IKNL	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	14-07-2022
Anke Kuijpers	Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	24-11-2023
Anthonie van der Wekken	Longarts	geen	geen	geen	Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda	Specialisten panel Patiënten vereniging 'Longkanker Nederland'	Adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda	23-05-2022
Anthonie van der Wekken (aanvulling in 2024)	Longarts	geen	geen	geen	Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda	Specialisten panel Patiëntenvereniging 'Longkanker Nederland'. Daarnaast specialist panel ‘ROS1ders’ en adviseur NFU en FMS.	Deelgenomen aan adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda en Lilly.	6-03-2024
Caroline Loef (heeft de werkgroep in juli 2023 verlaten ivm een wisseling van baan)	IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald	Kanker.nl - moderator - onbetaald Missie Tumor Onbekend - Lid Raad van Advies - onbetaald CUPP-NL - Ambt. Secretaris - onbetaald Brinkman & Loef - CEO, VOF in oprichting - onbetaald ten tijde van oprichting Ethical Hacker/Informatie Security Officer - DIVD - onbetaald	Geen	nee	nee	geen belang	geen belang	24-05-2022
Caroline Loef (aanvulling belangen in augustus 2022)	IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald	Lid raad van Advies - Missie Tumor onbekend Moderator/vraag het de expert - Kanker.nl Co-founder/Ambt. Secretaris - CUPP-NL Deelnemer Data werkgroep - DI-CUP	geen, alle nevenfuncties zijn ook op vrijwillige basis	geen	geen	Uiteraard geeft dit voor alle deelnemers aan de richtlijnrevisie een zekere erkenning dan wel reputatie/positie of versterking daarvan in het werkveld. Dus dat geldt ook voor mijn persoon, tenminste wanneer de namen vermeldt worden. Zo niet, dan zal er geen belang zijn.	geen	4-08-2022
Chris Terhaard	Radiotherapeut-oncoloog, emeritus gastaanstelling bij afdeling radiotherapie UMC Utrecht	Voor ELEKTA beoordeling AI van OAR hoofd-hals	Geen financieel voordeel	Geen	Geen deelname onderzoek	Geen	Geen	9-11-2022
Debbie Robbrecht	Medisch specialist (internist-oncoloog)	geen	Nee	Nee	Nee	Nee	Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. Dit protocol is nog niet uitgerold, maar verwachting is dat dit per september zal gebeuren. Dit is een samenwerking van NVMO, NVVP, IKNL en HMF. Betrokken als mede-onderzoeker bij protocol waarvoor grant aanvraag geschreven is en ingediend bij KWF: "[18}F-FAPI PET/CT to identify Carcinoma of hitherto Unknown Primary origin'. Studie loopt nog niet.	13-05-2022
Deirdre Hekkelman-ten Berge	Radioloog, ADRZ, betaald	Arts onderzoeker longgeneeskunde, onbetaald	geen belangenverstrengelingen	Geen	Geen	Niet van toepassing	Niet van toepassing	13-07-2022
Diane van der Biessen (heeft de werkgroep in januari 2024 verlaten)	Verpleegkundig specialist, Center for Drug Development, Erasmus MC Kanker Instituut. Werkzaamheden: Standaard medische zorg en verpleegkundige zorg bij patiënten met vergevorderde kanker die deelnemen aan vroeg klinisch onderzoek. Betaald	Betaald: Examinator MANP, Hogeschool Leider, Master verpleegkunde. Werkzaamheden: beoordelen Master thesis verpleegkundigen in opleiding tot specialist. Onbetaald: Voorzitter Werkgroep Wetenschap V&VN oncologie/VS: stimuleren wetenschappelijk denken en toepassen bij verpleegkundig specialisten binnen de oncologie. Lid Scientific Advisory Board meeting KWF 'Improving personalised treatment in oncology'.	Geen	Geen	Geen Ik ben betrokken bij de uitvoer van medisch wetenschappelijk onderzoek binnen de afdeling Interne Oncologie van het Erasmus MC.	Geen	Geen	9-08-2022
Francine van der Heijden	Zangeres/zangdocent Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend	Vertegenwoordiger patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	opdrachtgever, zonder financieel belang, van de e-learning Palliatieve zorg voor kankerpatiënten met een korte levensverwachting	Niet van toepassing	30-05-2022
Houke Klomp (heeft de werkgroep eind 2023 verlaten)	chirurg Antoni van Leeuwenhoek (NKI-AVL)	lid raad van commissarissen Prinses Maxima Centrum vicevoorzitter raad van toezicht IJsselland Ziekenhuis	patent WO2010116003 A2, PCT/EP2010/054772, dit is ongerelateerd aan de richtlijn PTO	-	ja	-	-	8-07-2022
Jessie Westerhof	MDL-arts	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing. Ben wel MDL arts met oncologische interesse. Dus doe bijvoorbeeld diagnostiek / endo-echo bij pt met primaire onbekende tumor	Niet van toepassing	23-05-2022
Leonie Kroeze	Klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP) - Radboudumc Nijmegen. Verantwoordelijk voor moleculaire diagnostiek op weefsels, met name van tumoren (betaald)	Geen	Geen	Geen persoonlijke relaties	Betrokken bij een KWF project als Principal Investigator. (Dit project heeft geen raakvlakken met deze richtlijncommissie)	Geen	Geen	31-05-2022
Leonie Kroeze (aanvulling in juli 2022)	Klinisch moleculair bioloog in de pathologie - Radboudumc Nijmegen Werkzaamheden: DNA en RNA analyses op (met name) tumorweefsel	Geen	Geen	Geen	Ik heb zelf geen financiering binnengehaald afgelopen 3 jaar. Uiteraard ben ik zo af en toe wel betrokken bij projecten waarvoor externe financiering beschikbaar is (als onze afdeling gevraagd wordt de NGS analyses uit te voeren), echter sta ik niet als persoon genoemd op deze beursaanvragen.	Geen	Ik ben betrokken bij het opzetten van de zorgpad voor PTO-patiënten binnen het Radboudumc.	22-07-2022
Maartje van Rijk	Nucleair Geneeskundige/Nucleair Radioloog te RadboudUMC	lid CKB NVNG (Commissie Kwaliteits Bewaking NVNG), onbetaald Docent Boerhaave Nascholing te Leiden, betaald (1 dag/jaar) Lid werkgroep diagnostiek BOOG (BOrstkanker Onderzoek Groep), onbetaald	Pfizer aandelen (update 29-06-2022: heeft geen aandelen Pfizer meer)	Nee	Nee	Nee	Nee	28-04-2022
Marc Ooft	Patholoog	patholoog werkzaam in pathologie DNA locatie Rijnstate	Niet van belang	Ik werk in hetzelfde ziekenhuis met een oncoloog welke de DI CUP richtlijn geschreven heeft	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	15-06-2022
Marieke Vollebergh	internist-oncoloog	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. Dit protocol is nog niet uitgerold, maar verwachting is dat dit per september zal gebeuren. Dit is een samenwerking van NVMO, NVVP, IKNL en HMF.	16-05-2022
Martin Lacko	KNO-arts/hoofd-hals chirurg MUMC+ afd. KNO en hoofd-hals chirurgie Maastricht	geen	Geen	Nee	Nee	Geen	Geen	24-08-2022
Petur Snaebjornsson (voorzitter)	Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland.	1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) sinds 2018 (onbetaald). 2) Bestuur Cancer of unknown primary platform the Netherlands (CUPP-NL) sinds 2021 (onbetaald). 3) Bestuur Expertisegroep GE pathologie van NVVP sinds 2021 (onbetaald). 4) Ik geef les aan Hogeschool Leiden over uitsnijden sinds 2019 (betaald).	1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. 2) Op 8 oktober 2020: deelname als expert aan nascholing Colorectaal Carcinoom (talkshow). Onderwerp: gemetastaseerd colorectaalcarcinoom. Georganiseerd door MEDtalks. Hiervoor betaling aan AVL. 3) Op 14 december 2020: Bayer, Vitrakvi EU consultancy. Hiervoor betaling aan AVL.	Geen.	Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). Ik ben betrokken bij de DI-CUP protocol als patholoog in de datawerkgroep. De DI-CUP protocol is op dit moment niet extern gefinanceerd. In AVL liep er zgn. WIDE studie sinds van ca. 2018 tot einde 2020. Het betrof een studie naar de haalbaarheid van whole genome sequencing (WGS) in de standaard zorg en klinische validatie van WGS (zie PMID: 33167975 voor gepubliseerde studieprotocol en studiedoeleinden). De studie was gefinancieerd door ZonMw (Project Nr. 446002004) en Hartwig Medical Foundation (HMF). Als een substudie werd ook onderzoek naar CUP/PTO verricht, d.w.z. naar de haalbaarheid van WGS om de primaire tumor/tumortype te detecteren. De substudie is afgelopen en de paper is in submission fase. In deze substudie was ik betrokken, zowel als patholoog in mijn dagelijkse werk (bij diagnostiek van CUP/PTO) als bij het onderzoek (data analyse, input naar HMF omtrent tumorclassificatie ter verbetering van WGS-algoritmen voor detectie van primaire tumor).	Geen.	Geen.	5-05-2022
Petur Snaebjornsson (voorzitter) (aanvulling in 2024)	Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland.	1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) van 2018 tot oktober 2022 (onbetaald). 2) Bestuur Cancer of unknown primary platform the Netherlands (CUPP-NL) sinds 2021 (onbetaald). 3) Bestuur Expertisegroep GE pathologie van NVVP sinds 2021 (onbetaald). 4) Ik geef les aan Hogeschool Leiden over uitsnijden sinds 2019 (betaald). 5) World CUP Alliance advisory committee vanaf februari 2024 (onbetaald).	1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. 2) Op 8 oktober 2020: deelname als expert aan nascholing Colorectaal Carcinoom (talkshow). Onderwerp: gemetastaseerd colorectaalcarcinoom. Georganiseerd door MEDtalks. Hiervoor betaling aan AVL. 3) Op 14 december 2020: Bayer, Vitrakvi EU consultancy. Hiervoor betaling aan AVL.	Geen.	Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). Ik ben betrokken bij de DI-CUP protocol als patholoog in de datawerkgroep. De DI-CUP protocol is op dit moment niet extern gefinanceerd. In AVL liep er zgn. WIDE studie sinds van ca. 2018 tot einde 2020. Het betrof een studie naar de haalbaarheid van whole genome sequencing (WGS) in de standaard zorg en klinische validatie van WGS (zie PMID: 33167975 voor gepubliseerde studieprotocol en studiedoeleinden). De studie was gefinancieerd door ZonMw (Project Nr. 446002004) en Hartwig Medical Foundation (HMF). Als een substudie werd ook onderzoek naar CUP/PTO verricht, d.w.z. naar de haalbaarheid van WGS om de primaire tumor/tumortype te detecteren. De substudie is afgelopen en de paper is in submission fase. In deze substudie was ik betrokken, zowel als patholoog in mijn dagelijkse werk (bij diagnostiek van CUP/PTO) als bij het onderzoek (data analyse, input naar HMF omtrent tumorclassificatie ter verbetering van WGS-algoritmen voor detectie van primaire tumor).	Geen.	Aanvulling 2024: Ik ben een hoofdonderzoeker van een project waarbij de doel is om de WGS predictie tool van HMF (CUPPA) te verbeteren. De hypothese is dat met verfijning van de tumorclassificatie in het referentiedataset van de CUPPA tool het mogelijk wordt om tumoren van onbekende origine beter te classificeren. Het is dus de bedoeling om alle casustiek in AVL en zo mogelijk in externe zkh, waar WGS bij HMF is verricht, te doornemen en de registratie van tumortype/origine op orde te brengen. Dit project kent tot nu toe geen financiering. Ik ben ook betrokken als mede-onderzoeker van het genomische landscape van PTO (dit onderzoek wordt in EMC verricht).	5-03-2024
Quirijn Tummers (vervanger van Anke Kuijpers tijdens haar zwangerschapsverlof)	Chirurg Antoni van Leeuwenhoek - Nederlands Kanker Instituut	Geen	Geen	Geen	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	13-06-2024
Warnyta Minnaard	Investment manager bij Noaber Ventures (betaalde baan in venture capital met focus op digital health/preventie)	Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend (patiëntenorganisatie)	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	8-05-2022
Warnyta Minnaard (aanvulling in maart 2024)	Project manager bij het Nederlands Kanker Collectief op de uitgelichte doelen zeldzame kanker en rookpreventie van de Nederlandse Kanker Agenda (parttime betaalde baan)	- Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend - Oprichter en vrijwilliger bij World CUP Alliance (internationale alliantie van PTO-patiëntenorganisaties) - Onbezoldigd lid bestuurd CUPP-NL	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	Niet van toepassing	- Lid van de Data Access Board van Hartwig Medical Foundation (op persoonlijke titel) - Lid van de PAR (Patiënten Advies Raad) van Pfizer Nederland (namens Missie Tumor Onbekend) -- Lid van de Toetsingscommissie bij FarmInform (op persoonlijke titel)	5-03-2024
Yes van de Wouw	Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. Werkzaam binnen stafmaatschap	Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL	Geen	Geen	Geen	Nvt	Nvt	14-10-2023
Yes van de Wouw (aanvulling in maart 2024)	Gepensioneerd Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. Wel nog werkzaam binnen stafmaatschap als arts-onderzoeker	Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL	Geen	Geen	Geen	Nvt	Nvt	5-03-2024
Daphne Rethmeier	Oncologieverpleegkundige/ casemanager	Als geschoold oncologieverpleegkundige begeleid ik in mijn rol als casemanager patiënten met borstkanker of een primaire tumor onbekend tijdens hun behandeltraject (24 uur per week, betaald). ik fungeer als hun eerste aanspreekpunt voor hun vragen en zorgen. Ik houd zicht op hun behandelproces en onderhoud contact met alle betrokken zorgverleners. Als oncologieverpleegkundige ben ik ook 8 uur per 2 weken een dag werkzaam op ons callcenter (betaald) voor uitvoer van triage.	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	9-1-2025

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de afgevaardigde patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend in de werkgroep. De afgevaardigde heeft meebeslist bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Missie Tumor Onbekend en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000 per jaar.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met PTO. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn PTO op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, de V&VN en de patiëntorganisatie Missie Tumor Onbekend.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werden de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Algemene informatie

Cluster/richtlijn: NVVP Herziening richtlijn Primaire tumor onbekend
Uitgangsvraag/modules: UV14 Wat is de aanbevolen behandeling voor patiënten met definitieve PTO in het hoofd-halsgebied?
Database(s): Embase.com, Ovid/Medline	Datum: 28 mei 2024
Periode: vanaf 2010	Talen: geen restrictie
Literatuurspecialist: Alies Oost	Rayyan review: https://rayyan.ai/reviews/1046693
BMI-zoekblokken: voor verschillende opdrachten wordt (deels) gebruik gemaakt van de zoekblokken van BMI-Online https://blocks.bmi-online.nl/ Deduplication: voor het ontdubbelen is gebruik gemaakt van http://dedupendnote.nl/
Toelichting: Voor deze vraag is gezocht op de elementen: Primaire tumor onbekend (PTO) Hoofd- halsgebied Bestralen De sleutelartikelen worden gevonden met deze search.
Te gebruiken voor richtlijntekst: In de databases Embase.com en Ovid/Medline is op 28 mei 2024 systematisch gezocht naar systematische reviews, RCTs en observationele studies over bestralen bij patiënten met een PTO in het hoofd-halsgebied. De literatuurzoekactie leverde 786 unieke treffers op.

Zoekopbrenst

	EMBASE	OVID/MEDLINE	Ontdubbeld
SR	70	33	73
RCT	149	71	175
Observationele studies	502	257	538
Overig	301	169	321
Totaal	1022	530	786*

*in Rayyan

Zoekstrategie

Embase.com

No.	Query	Results
#1	(((unknown OR undetermined OR unidentified OR undefined OR undifferentiat* OR uncertain OR 'no detectable') NEAR/6 (primar* OR origin)):ti,ab,kw) AND ('cancer'/exp OR cancer:ti,ab,kw OR neoplasm:ti,ab,kw OR tumo:ti,ab,kw OR carcinoma:ti,ab,kw OR adeno:ti,ab,kw OR metasta:ti,ab,kw OR micrometasta:ti,ab,kw OR malignan:ti,ab,kw OR lymphoma:ti,ab,kw OR sarcoma:ti,ab,kw OR melanoma:ti,ab,kw) OR 'cancer of unknown primary site'/exp OR ((occult NEAR/3 (cancer* OR neoplasm* OR tumo* OR carcinoma* OR adeno* OR metasta* OR micrometasta* OR malignan* OR lymphoma* OR sarcoma* OR melanoma*)):ti,ab,kw)	35822
#2	'head'/exp OR 'neck'/exp OR 'head and neck cancer'/exp OR 'head and neck squamous cell carcinoma'/exp OR (((head OR neck OR eye* OR face OR jaw OR jaws OR laryn* OR lip OR lips OR mouth OR nose OR orbit OR pharyn* OR oropharyn* OR nasopharyn* OR 'salivary gland' OR tongue OR tonsil) NEAR/4 (cancer OR neoplasm* OR tumo* OR carninom* OR adeno* OR malignan* OR lymphom* OR sarcom* OR melanom*)):ti,ab,kw) OR 'hn-scc':ti,ab,kw OR 'hnscc':ti,ab,kw OR lascchn:ti,ab,kw OR scchn:ti,ab,kw OR head:ti,kw OR neck:ti,kw	1157374
#3	'radiotherapy'/exp OR 'stereotactic radiotherapy'/exp OR 'radiosurgery'/exp OR 'radical radiotherapy'/exp OR 'proton radiation'/exp OR (((radiat* OR irradiat* OR radio) NEAR/3 (therap OR treatment)):ti,ab,kw) OR radiotherap:ti,ab,kw OR radiati:ti,ab,kw OR irradiati:ti,ab,kw OR (((proton OR photon) NEAR/3 (therap* OR beam OR irradiat* OR recoil OR radiat* OR radio)):ti,ab,kw) OR sbrt:ti,ab,kw OR sabr:ti,ab,kw OR radiosurg:ti,ab,kw OR chemoradiat:ti,ab,kw OR chemoradio:ti,ab,kw	1403055
#4	#1 AND #2 AND #3 NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp)	1652
#5	#4 AND [2010-2024]/py	1022
#6	'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly:ti,ab OR 'meta analy':ti,ab OR metanaly:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview)):ti,ab) OR ((systemic NEAR/1 review):ti,ab) OR (((systemati OR literature OR database* OR 'data base') NEAR/10 search):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic) NEAR/3 search):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review):ti,ab) AND (search:ti,ab OR database:ti,ab OR 'data base':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes)):ti) OR ((((critical OR rapid) NEAR/3 (review OR overview* OR synthes)):ab) AND (search:ab OR database:ab OR 'data base':ab)) OR metasynthes:ti,ab OR 'meta synthes':ti,ab	1032033
#7	'clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo:ab,ti	4040257
#8	'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'case control study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'comparative study'/de OR 'cohort analysis'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti)	8247902
#9	'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo:ti,ab,kw OR 'sham-control':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom:ti,ab,kw OR 'non-random':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control)):ti,ab,kw) OR ((match NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patient* OR subject* OR participant)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor OR match)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal:ti,ab,kw OR prospective:ti,ab,kw OR retrospective:ti,ab,kw OR observational:ti,ab,kw OR 'cross sectional':ti,ab,kw OR cross?ectional:ti,ab,kw OR multicent:ti,ab,kw OR 'multi-cent':ti,ab,kw OR consecutive:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar:ti,ab,kw OR 'odds ratio':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab)))	15122588
#10	#5 AND #6 - SR	70
#11	#5 AND #7 NOT #10 - RCT	149
#12	#5 AND (#8 OR #9) NOT (#10 OR #11) - observationeel	502
#13	#5 NOT (#10 OR #11 OR #12) - overig	301

Ovid/Medline

#	Searches	Results
1	(((unknown or undetermined or unidentified or undefined or undifferentiat* or uncertain or 'no detectable') adj6 (primar* or origin)).ti,ab,kf. and (exp Neoplasms/ or cancer.ti,ab,kf. or neoplasm.ti,ab,kf. or tumo.ti,ab,kf. or carcinoma.ti,ab,kf. or adeno.ti,ab,kf. or metasta.ti,ab,kf. or micrometasta.ti,ab,kf. or malignan.ti,ab,kf. or lymphoma.ti,ab,kf. or sarcoma.ti,ab,kf. or melanoma.ti,ab,kf.)) or exp Neoplasms, Unknown Primary/ or (occult adj3 (cancer* or neoplasm* or tumo* or carcinoma* or adeno* or metasta* or micrometasta* or malignan* or lymphoma* or sarcoma* or melanoma*)).ti,ab,kf.	23744
2	exp Head/ or exp Neck/ or exp Eye Neoplasms/ or exp "Head and Neck Neoplasms"/ or ((head or neck or eye* or face or jaw or jaws or laryn* or lip or lips or mouth or nose or orbit or pharyn* or oropharyn* or nasopharyn* or 'salivary gland' or tongue or tonsil) adj4 (cancer or neoplasm* or tumo* or carninom* or adeno* or malignan* or lymphom* or sarcom* or melanom*)).ti,ab,kf. or 'hn-scc'.ti,ab,kf. or 'hnscc'.ti,ab,kf. or lascchn.ti,ab,kf. or scchn.ti,ab,kf. or head.ti,kf. or neck.ti,kf.	783712
3	exp Radiotherapy/ or Neoplasms/rt or exp Radiosurgery/ or ((radiat* or irradiat* or radio) adj3 (therap or treatment)).ti,ab,kf. or radiotherap.ti,ab,kf. or radiati.ti,ab,kf. or irradiati.ti,ab,kf. or ((proton or photon) adj3 (therap* or beam or irradiat* or recoil or radiat* or radio)).ti,ab,kf. or sbrt.ti,ab,kf. or sabr.ti,ab,kf. or radiosurg.ti,ab,kf. or chemoradiat.ti,ab,kf. or chemoradio.ti,ab,kf.	896733
4	(1 and 2 and 3) not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/)	1125
5	limit 4 to yr="2010 -Current"	530
6	meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview)).ti,ab,kf. or (systemic adj1 review).ti,ab,kf. or ((systemati or literature or database* or data-base) adj10 search).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic) adj3 search).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review) and (search or database* or data-base)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review or overview* or synthes)).ti. or (((critical or rapid) adj3 (review or overview* or synthes)) and (search or database* or data-base)).ab. or (metasynthes or meta-synthes*).ti,ab,kf.	748710
7	exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random.ti,ab. or (clinic adj trial).tw. or ((singl or doubl* or treb* or tripl) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo.tw.	2730365
8	Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective.tw. or prospective.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies]	4734507
9	Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind or masked)) or nonrandom* or "non-random" or "quasi-experiment" or "parallel group" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case adj6 (matched or control)) or (match adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patient* or subject* or participant)) or (propensity adj6 (scor or match))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust).ti,ab. or (versus or vs or compar).ti. or ((exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent' or consecutive).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar).ti,ab,kf. or ('odds ratio' or 'relative odds' or 'risk ratio' or 'relative risk' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.))	5698228
10	5 and 6 - SR	33
11	(5 and 7) not 10 - RCT	71
12	(5 and (8 or 9)) not (10 or 11) - observationeel	257
13	5 not (10 or 11 or 12) - overig	169