Locoregionale behandeling: radiotherapie en chirurgie
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van chirurgie en radiotherapie in de behandeling van patiënten met definitieve primaire tumor onbekend (PTO)?
Aanbeveling
Lymfkliermetastase(n) van een breast-like carcinoom beperkt tot de axilla bij vrouwen
- Behandel de oksel als bij een mammacarcinoom.
Metastasen beperkt tot het peritoneum van sereus papillair adenocarcinoom bij vrouwen
- Behandel als bij een ovariumcarcinoom.
Lymfkliermetastase(n) in één lymfklierstation (anders dan breast-like axillair)
- Behandel geïsoleerde lymfekliermetastasen primair chirurgisch met een curatieve intentie.
- Overweeg radiotherapie als alternatief of aanvulling.
Overige metastasen
- Voer indien mogelijk een lokale radicale behandeling uit bij een solitaire metastase.
- Overweeg lokale behandeling bij oligometastasen (tot maximaal 5 metastasen).
- Behandel, indien de voorkeur uitgaat naar radiotherapie, met stereotactische ablatieve radiotherapie wanneer mogelijk.
- Bespreek de voorkeursmodaliteit in een MDO.
Bespreek de verschillende behandelingsopties met de patiënt in het kader van samen beslissen.
Symptoombehandeling
Overweeg lokale behandeling als onderdeel van de palliatieve behandeling bij patiënten met symptomatische metastasen.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Het doel van deze uitgangsvraag was te achterhalen wat de waarde is van locoregionale behandeling (chirurgie en/of (stereotactische) radiotherapie) in de behandeling van patiënten met een definitieve PTO. Over geen van de uitkomstmaten (event-free/disease-free survival, overall survival, bijwerkingen, kwaliteit van leven, lokale controle) kon op basis van de literatuur uitspraken worden gedaan, wegens gebrek aan evidentie. Hier liggen duidelijke kennislacunes. De overall bewijskracht voor deze uitkomstvraag komt daarmee uit op zeer laag.
De keuze voor een vorm van lokale en/of regionale behandeling is afhankelijk van de intentie van die behandeling, curatief versus palliatief.
Wanneer een PTO als gelokaliseerd wordt beschouwd, dan kan lokale behandeling resulteren in langdurige ziektevrije intervallen, en een verbetering van de prognose geven (Losa, 2022).
Daarnaast worden er in de literatuur enkele PTO-manifestaties geschaard onder ‘favourable’, oftewel de gunstige subgroep van PTO (Krämer, 2023). De behandeling kan hierbij van opzet curatief zijn. Daarbij kan (naast systemische therapie) locoregionale behandeling een (belangrijke) rol spelen.
Onder gunstige subgroepen van PTO vallen:
- Vrouwen met axillaire metastasen van PTO (‘breast-like’ subgroep);
- Vrouwen met peritoneale metastasen van sereus papillair adenocarcinoom van onbekende origine (‘ovary-like’ subgroep);
- Patiënten met een solitaire of oligometastatische ziekte die geschikt is voor lokale ablatieve behandeling.
Lymfkliermetastase(n) van een breast-like carcinoom van onbekende origine beperkt tot de axilla (‘breast-like’ gunstige subgroep)
De werkgroep adviseert conform de ESMO-richtlijn (Krämer, 2023), NICE-richtlijn (NICE, 2010) en NCCN-richtlijn (NCCN, 2025) de oksel (chirurgisch en/of radiotherapeutisch) te behandelen als bij een mammacarcinoom. Zie hiervoor de landelijke richtlijn mammacarcinoom. Voor (neo)adjuvante systemische therapie wordt verwezen naar module Chemotherapie en module Doelgerichte therapie.
Metastasen beperkt tot het peritoneum van sereus papillair adenocarcinoom van onbekende origine (‘ovary-like’ gunstige subgroep)
De werkgroep adviseert conform de ESMO-richtlijn (Krämer, 2023) en NCCN-richtlijn (NCCN, 2025) te behandelen als bij het ovariumcarcinoom. Hierbij kan een debulking worden verricht. Zie hiervoor de landelijke richtlijn ovariumcarcinoom.
Oligometastatische ziekte
Onder solitaire metastasen kunnen zowel solitaire lymfekliermetastasen of lymfkliermetastasen van een enkel lymfklierstation vallen, als ook solitaire metastasen op andere anatomische locaties. Of een PTO onder oligometastatische ziekte valt, kan lastig zijn om vast te stellen. Over het algemeen is de regel dat (gebaseerd op ESMO-richtlijn, Krämer, 2023):
- Het haalbaar moet zijn om alle aanwezige laesies lokaal radicaal te behandelen;
- Met behulp van beeldvorming een maximaal aantal van 5 metastasen gezien wordt.
Enkele studies hebben laten zien dat lokale behandelingen een positief effect hebben met kans op lange termijn overleving in PTO-patiënten met oligometastatische ziekte (Pavlidis, 2012). Er zijn ook enkele specifieke scenario’s waarvoor dit is beschreven, d.w.z. solitaire hersenmetastase, inguinale en iliacale lymfekliermetastasen (Ruda, 2001; Bartelt 2003; Matsuyama, 2015). Echter, ook bij andere lokalisaties van PTO kan een lokale behandeling goede lange termijn uitkomsten geven, als dit technisch haalbaar is (Pouyiourou, 2021). Er zijn vaak meerdere opties voor de modaliteit van de lokale behandeling.
De meeste gepubliceerde resultaten van lokale behandeling van oligometastasen betreffen oligometastasen van een bekende primaire tumor, overwegend long, borst en urogenitaal. In een review van Kim (2022) werden 290 patiënten geselecteerd met 1-5 (voornamelijk 1-3) oligometastasen. Het merendeel werd behandeld met stereotactische radiotherapie 1-3 fracties. Bij oligometastasen van longcarcinoom was in het algemeen sprake van een hogere lokale controle en een hogere progressievrije overleving, maar dit was niet het geval bij oligometastasen van borstkanker. Deze review bevatte echter geen RCTs, maar enkel vergelijkingen met historische controles. Er zijn 2 open label fase II studies gepubliceerd naar de waarde van stereotactische ablatieve radiotherapie versus standaard care palliatieve (chemo)therapie bij patiënten met oligometastasen: de SABR-COMET studie en STOP-trial. (Herrow, 2022; Schellenberg, 2025).
In De SABR-CONMET trial werden 99 patiënten 1 (standaard care) op 2 (standaard care met Stereotactic Ablative Radiotherapy (SABR)) met 1-5 (in meerderheid 1-3) met name long- en botmetastasen gerandomiseerd. Na 5 jaar was de 5 jaaroverleving 17% vs. 42%, de graad ≥2 toxiciteit was 9% vs. 29% respectievelijk in het voordeel van de groep die systemische therapie met SABR ontving. Zowel de progressievrije overleving als algehele overleving was significant hoger bij gelijke kwaliteit van leven. In de STOP-trial was (bij 90 patiënten met dezelfde doelgroep en studie opzet) de lokale controle significant hoger in de stereotactische ablatieve groep, maar de ziektevrije overleving en algehele overleving niet significant hoger. Dit geeft dus aan dat lokale therapie van behandelbare oligometastasen kan resulteren in een betere lokale controle, maar een verlenging van ziektevrije overleving of algehele overleving is niet bewezen.
Vanuit de literatuur zijn geen duidelijke adviezen te geven welke ablatieve techniek (chirurgie dan wel stereotactische ablatieve radiotherapie) de voorkeur heeft. De verschillende opties dienen daarom binnen het MDO besproken te worden en in het kader van samen beslissen (shared decision making) met de patiënt.
Bij symptomatische metastasen kan in een palliatief kader ook een lokale behandeling worden overwogen. Het doel van deze behandeling is om de kwaliteit van leven van de patiënt te verbeteren.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Op basis van de beschikbare literatuur is er geen duidelijke voorkeursbehandeling aan te wijzen. De mogelijkheid tot lokale behandeling, en de verschillende hiertoe passende modaliteiten dienen in een multidisciplinair overleg besproken te worden. Vervolgens dienen deze met patiënt besproken te worden, waarbij de voor- en nadelen van de verschillende behandelopties, evenals risico op complicaties meegenomen worden. In het kader van samen beslissen (shared decision making) kan zo tot een behandelplan gekomen worden. Er zijn hierbij geen subgroepen te noemen waarvoor een andere behandelstrategie geldt.
Kosten (middelenbeslag)
De genoemde behandeling: chirurgie, met op indicatie postoperatieve radiotherapie, en locoregionale (stereotactische) radiotherapie zijn momenteel al standaard. De lagere kans op complicaties met stereotactische radiotherapie weegt op tegen de hogere kosten. Een stijging van de zorgkosten is dan ook niet te verwachten.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De in deze module besproken chirurgische resecties en/of stereotactische radiotherapie worden al uitgevoerd in de praktijk, waardoor er op dit vlak geen implementatieproblemen van de aanbevelingen worden verwacht. De aanbevelingen zijn daarmee in overeenstemming met de huidige zorg
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Bij de aanbevelingen wordt rekening gehouden met het gebrek aan onderbouwing vanuit de literatuur voor behandeling van oligometastasen van de onbekende primaire tumor. Op basis van de beperkte studies voor oligometastasen van bekende primaire origine, met meestal long, borst of urogenitaal als origine, worden de aanbevelingen opgesteld, waarbij uiteindelijk expert opinion in het MDO en samen beslissen (shared decision) met de patiënt een grote rol speelt.
(Zie module Behandeling van patiënten met geïsoleerde halskliermetastasen voor aanbevelingen over behandeling van metastasen in het hoofdhals-gebied).
Onderbouwing
Achtergrond
There are several recommendations in the literature on locoregional therapy for patients with cancer of unknown primary (CUP) with certain clinical presentations, i.e. limited lymph node metastases and solitary metastases. In recent years, little has changed in the treatment of isolated lymph node metastases and symptom treatment for CUP patients. However, in patients with oligometastases of unknown primary, which are not limited to the lymph nodes, there are new developments since the Dutch CUP guideline published in 2012. The value of locoregional treatment compared to systemic treatment or no treatment will be addressed, and what type of locoregional treatment is preferable and can be recommended.
Conclusies / Summary of Findings
|
Outcome |
Study results and measurements |
Absolute effect estimates* |
Certainty |
Conclusions |
|
|
Locoregional treatment |
Systemic or No treatment |
|
|||
|
Event free / disease free survival (crucial) |
No studies |
-
|
|
No GRADE
|
No evidence was found regarding the effect of locoregional therapy on event free survival when compared to systematic treatment or no treatment in patients with CUP outside the head and neck (oligometastases not limited to lymph nodes) |
|
Overall survival (crucial) |
No studies |
-
|
|
No GRADE
|
No evidence was found regarding the effect of locoregional therapy on overall survival when compared to systematic treatment or no treatment in patients with CUP outside the head and neck (oligometastases not limited to lymph nodes) |
|
Adverse effects (crucial) |
No studies |
-
|
|
No GRADE
|
No evidence was found regarding the effect of locoregional therapy adverse effects when compared to systematic treatment or no treatment in patients with CUP outside the head and neck (oligometastases not limited to lymph nodes) |
|
Quality of life (important) |
No studies |
-
|
|
No GRADE
|
No evidence was found regarding the effect of locoregional therapy on quality of life when compared to systematic treatment or no treatment in patients with CUP outside the head and neck (oligometastases not limited to lymph nodes) |
|
Local control (important) |
No studies |
-
|
|
No GRADE
|
No evidence was found regarding the effect of locoregional therapy on local control when compared to systematic treatment or no treatment in patients with CUP outside the head and neck (oligometastases not limited to lymph nodes) |
Samenvatting literatuur
Description of studies
No studies were included in the analysis of the literature.
Results
No results are presented as there were no studies included in the analysis of the literature.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question(s):
What are the advantages or disadvantages of locoregional treatment compared to systematic treatment or no treatment in patients with a confirmed CUP that includes oligometastases not limited to the lymph nodes?
| Patients | Patients with CUP outside the head and neck area (with oligometastases not limited to the lymph nodes) |
| Intervention | Locoregional treatment: surgery and/or (stereotactic) radiotherapy |
| Control | Different types of locoregional treatment or systematic treatment (including immunotherapy, TKIs) or no treatment |
| Outcomes | Event-free survival, disease free survival, overall survival, adverse effects, quality of life, local control |
| Other selection criteria |
Study design: systematic reviews, randomized controlled trials and observational studies. Studies from June 2010 onwards |
Relevant outcome measures
The guideline panel considered event-free survival, disease free survival, overall survival, or adverse effects as a critical outcome measure for decision making; and quality of life or local control as an important outcome measure for decision making.
A priori, the guideline panel did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until May 28th, 2024. The detailed search strategy is listed under the tab ‘Literature search strategy’. The systematic literature search resulted in 203 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Randomized controlled trials, systematic review and/or meta-analysis or observational studies.
- Included patients with CUP outside the head and neck area (oligometastases not limited to lymph nodes).
- Described locoregional treatment; surgery and/or (stereotactic) radiotherapy.
- Described Systematic treatment, no treatment, (placebo) or different types of locoregional treatment.
- Described at least one of the outcome measures as described in the PICO.
24 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all 24 studies were excluded (see the exclusion table under the tab ‘Evidence tabellen’).
Referenties
- 1 - Bartelt S, Lutterbach J. Brain metastases in patients with cancer of unknown primary. J Neurooncol. 2003 Sep;64(3):249-53.
- 2 - Harrow S, Palma DA, Olson R, Gaede S, Louie AV, Haasbeek C, Mulroy L, Lock M, Rodrigues GB, Yaremko BP, Schellenberg D, Ahmad B, Senthi S, Swaminath A, Kopek N, Liu M, Schlijper R, Bauman GS, Laba J, Qu XM, Warner A, Senan S. Stereotactic Radiation for the Comprehensive Treatment of Oligometastases (SABR-COMET): Extended Long-Term Outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022 Nov 15;114(4):611-616.
- 3 - Kim H, Venkatesulu BP, McMillan MT, Verma V, Lin SH, Chang JY, Welsh JW. Local Therapy for Oligoprogressive Disease: A Systematic Review of Prospective Trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022 Nov 15;114(4):676-683. doi: 10.1016/j.ijrobp.2022.08.027. Epub 2022 Aug 13. PMID: 35973624.
- 4 - Krämer A, Bochtler T, Pauli C, Baciarello G, Delorme S, Hemminki K, Mileshkin L, Moch H, Oien K, Olivier T, Patrikidou A, Wasan H, Zarkavelis G, Pentheroudakis G, Fizazi K; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):228-246.
- 5 - Losa F, Fernández I, Etxaniz O, Giménez A, Gomila P, Iglesias L, Longo F, Nogales E, Sánchez A, Soler G. SEOM-GECOD clinical guideline for unknown primary cancer (2021). Clin Transl Oncol. 2022 Apr;24(4):681-692.
- 6 - NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Occult Primary (Cancer of Unknown Primary [CUP]) Version 2.2025 – September 11, 2024. NCCN.org
- 7 - NICE guideline. Metastatic malignant disease of unknown primary origin in adults: diagnosis and management. Clinical guideline. Published: 26 July 2010. www.nice.org.uk/guidance/cg104.
- 8 - Matsuyama S, Nakafusa Y, Tanaka M, Yoda Y, Mori D, Miyazaki K. Iliac lymph node metastasis of an unknown primary tumor: report of a case. Surg Today. 2006;36(7):655-8. doi: 10.1007/s00595-006-3211-z. PMID: 16794805.
- 9 - Pavlidis N, Petrakis D, Golfinopoulos V, Pentheroudakis G. Long-term survivors among patients with cancer of unknown primary. Crit Rev Oncol Hematol. 2012 Oct;84(1):85-92.
- 10 - Pouyiourou M, Wohlfromm T, Kraft B, Hielscher T, Stichel D, von Deimling A, Delorme S, Endris V, Neumann O, Stenzinger A, Krämer A, Bochtler T. Local ablative treatment with surgery and/or radiotherapy in single-site and oligometastatic carcinoma of unknown primary. Eur J Cancer. 2021 Nov;157:179-189.
- 11 - Rudà R, Borgognone M, Benech F, Vasario E, Soffietti R. Brain metastases from unknown primary tumour: a prospective study. J Neurol. 2001 May;248(5):394-8.
- 12 - Schellenberg D, Gabos Z, Duimering A, Debenham B, Fairchild A, Huang F, Rowe LS, Severin D, Giuliani ME, Bezjak A, Lok BH, Raman S, Chung P, Zhao Y, Ho CK, Lock M, Louie AV, Lefresne S, Carolan H, Liu M, Yau V, Ye A, Olson RA, Mou B, Mohamed IG, Petrik DW, Dosani M, Pai H, Valev B, Gaede S, Warner A, Palma DA. Stereotactic Ablative Radiation for Oligoprogressive Cancers: Results of the Randomized Phase 2 STOP Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2025 Jan 1;121(1):28-38.
Evidence tabellen
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Dziggel L, Bajrovic A, Schild SE, Rades D. Stereotactic Radiosurgery Alone for One to Two Brain Metastases from Cancer of Unknown Primary. Anticancer Res. 2018 Jan;38(1):565-567. doi: 10.21873/anticanres.12260. PMID: 29277825. |
No comparison between I and C |
|
Han HJ, Chang WS, Jung HH, Park YG, Kim HY, Chang JH. Optimal Treatment Decision for Brain Metastases of Unknown Primary Origin: The Role and Timing of Radiosurgery. Brain Tumor Res Treat. 2016 Oct;4(2):107-110. doi: 10.14791/btrt.2016.4.2.107. Epub 2016 Oct 31. PMID: 27867920; PMCID: PMC5114180. |
No comparison between I and C
|
|
Kurita T, Yunokawa M, Tanaka Y, Okamoto K, Kanno M, Fusegi A, Omi M, Netsu S, Nomura H, Tonooka A, Kanao H. Local Treatment Efficacy for Single-Area Squamous Cell Carcinoma of the Unknown Primary Site. Curr Oncol. 2023 Oct 20;30(10):9327-9334. doi: 10.3390/curroncol30100674. PMID: 37887574; PMCID: PMC10606011. |
No comparison between I and C |
|
Pouyiourou M, Wohlfromm T, Kraft B, Hielscher T, Stichel D, von Deimling A, Delorme S, Endris V, Neumann O, Stenzinger A, Krämer A, Bochtler T. Local ablative treatment with surgery and/or radiotherapy in single-site and oligometastatic carcinoma of unknown primary. Eur J Cancer. 2021 Nov;157:179-189. doi: 10.1016/j.ejca.2021.08.019. Epub 2021 Sep 11. PMID: 34521064. |
Not designed to compare I and C in head/neck |
|
Knipper, K., Bruns, C.J. & Schmidt, T. „Cancer of unknown primary“ – Stellenwert der Chirurgie. Onkologie 30, 202–206 (2024). https://doi.org/10.1007/s00761-023-01438-2 |
German language |
|
Hambsch, P.K., Nicolay, N.H. „Cancer of unknown primary origin“ – Stellenwert der Strahlentherapie in der multimodalen Behandlung. Onkologie 30, 196–201 (2024). https://doi.org/10.1007/s00761-024-01479-1 |
German language |
|
van Ommen-Nijhof A, Steenbruggen TG, Schats W, Wiersma T, Horlings HM, Mann R, Koppert L, van Werkhoven E, Sonke GS, Jager A. Prognostic factors in patients with oligometastatic breast cancer - A systematic review. Cancer Treat Rev. 2020 Dec;91:102114. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.102114. Epub 2020 Oct 22. Erratum in: Cancer Treat Rev. 2021 Jan;92:102138. doi: 10.1016/j.ctrv.2020.102138. PMID: 33161237. |
Wrong design -> prognostic factors |
|
Bochtler T, Löffler H, Krämer A. Diagnosis and management of metastatic neoplasms with unknown primary. Semin Diagn Pathol. 2018 May;35(3):199-206. doi: 10.1053/j.semdp.2017.11.013. Epub 2017 Nov 26. PMID: 29203116. |
Wrong design -> diagnostic |
|
Jacques L, Haque F, Bozas G, Roy R. Managing patients with carcinoma of unknown primary: A single UK centre experience. Annals of oncology 28 iii63-iii64 2017 Jun. |
Wrong design=> audit of MDT service |
|
Jin Y, Lin M, Luo Z, Hu X, Zhang J. Development and validation of a nomogram for predicting overall survival of patients with cancer of unknown primary: a real-world data analysis. Ann Transl Med. 2021 Feb;9(3):198. doi: 10.21037/atm-20-4826. PMID: 33708825; PMCID: PMC7940932. |
Wrong design -> nomogram prediction
|
|
Ye Q, Hu T, Sun Z, Xu P, Wang C, Sun Y, Yan W. Surgical resection of soft tissue metastasis in cancers: A single-center study of 77 cases over a 7-year period. Cancer Med. 2023 Dec;12(24):22081-22090. doi: 10.1002/cam4.6808. Epub 2023 Dec 11. PMID: 38083869; PMCID: PMC10757142. |
Wrong population -> no PTO
|
|
Orecchia R, Surgo A, Muto M, Ferrari A, Piperno G, Gerardi MA, Comi S, Garibaldi C, Ciardo D, Bazani A, Golino F, Pansini F, Fodor C, Romanelli P, Maestri D, Scroffi V, Mazza S, Jereczek-Fossa BA. VERO® radiotherapy for low burden cancer: 789 patients with 957 lesions. Ecancermedicalscience. 2016 Sep 29;10:677. doi: 10.3332/ecancer.2016.677. PMID: 27729942; PMCID: PMC5045299. |
Wrong population -> no PTO
|
|
Bochtler T, Pouyiourou M, Krämer A. CUP-Syndrom – die neue ESMO-Leitlinie [Cancer of unknown primary-The new ESMO guidelines]. Radiologie (Heidelb). 2023 May;63(5):329-335. German. doi: 10.1007/s00117-023-01126-7. Epub 2023 Mar 17. PMID: 36930265. |
Wrong design ESMO diagnostic guidelines |
|
Begum N, Hubold C, Buchmann I, Thorns C, Bouchard R, Lubienski A, Schlöricke E, Zimmermann M, Lehnert H, Bruch HP, Bürk CG. Diagnostik und Therapie bei neuroendokrinen Neoplasien mit unklarem Primarius - ein Plädoyer für die offene Exploration [Diagnostics and therapy for neuroendocrine neoplasia of an unknown primary - a plea for open exploration]. Zentralbl Chir. 2014 Jun;139(3):284-91. German. doi: 10.1055/s-0032-1327962. Epub 2013 Mar 18. PMID: 23508839. |
German language |
|
Das D.K, Teo Z.C, Choudhury U. Occult breast cancer presenting as axillary nodal metastasis - A case report and literature review. International Journal of Collaborative Research on Internal Medicine & Public Health 1162-1165 Vol 4 No 6 (2012) |
Wrong population -> no PTO
|
|
Airoldi G. Cancer of unknown primary origin: utility and futility in clinical practice 2012 Vol 6 No 4/ https://doi.org/10.4081/itjm.2012.315 |
Italian language |
|
Tan SYS, O'Neill S, Goldstein D, Ward RL, Daniels B, Vajdic CM. Predictors of care for patients with cancer of unknown primary site in three Australian hospitals. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Oct;14(5):e512-e520. doi: 10.1111/ajco.12815. Epub 2017 Nov 3. PMID: 29105289. |
Wrong design => prognostic factors |
|
Lin, J. Chen, F. Wang, F. Huang, Z. Lin, Z. Comprehensive treatment of metastastatic bone tumor Chinese Journal of Clinical Oncology 2010 |
Wrong population ->no PTO |
|
Woo SM, Son BH, Lee JW, Kim HJ, Yu JH, Ko BS, Sohn G, Lee YR, Kim H, Ahn SH, Baek SH. Survival outcomes of different treatment methods for the ipsilateral breast of occult breast cancer patients with axillary lymph node metastasis: a single center experience. J Breast Cancer. 2013 Dec;16(4):410-6. doi: 10.4048/jbc.2013.16.4.410. Epub 2013 Dec 31. PMID: 24454463; PMCID: PMC3893343. |
Wrong population ->no PTO |
|
Weiss L, Heinrich K, Zhang D, Dorman K, Rühlmann K, Hasselmann K, Klauschen F, Kumbrink J, Jung A, Rudelius M, Mock A, Ormanns S, Kunz WG, Roessler D, Beyer G, Corradini S, Heinzerling L, Haas M, von Bergwelt-Baildon M, Boeck S, Heinemann V, Westphalen CB. Cancer of unknown primary (CUP) through the lens of precision oncology: a single institution perspective. J Cancer Res Clin Oncol. 2023 Sep;149(11):8225-8234. doi: 10.1007/s00432-023-04741-y. Epub 2023 Apr 16. PMID: 37062035; PMCID: PMC10374717. |
No comparison between I and C
|
|
Kometani M, Yoneda T, Maeda Y, Ohtsubo K, Yamazaki Y, Ikeda H, Mori S, Aono D, Karashima S, Usukura M, Sasano H, Takeda Y. Carcinoma of unknown primary origin with isolated adrenal metastasis: a report of two cases. Endocr J. 2021 Oct 28;68(10):1209-1215. doi: 10.1507/endocrj.EJ21-0141. Epub 2021 May 18. PMID: 34011784. |
No comparison between I and C
|
|
Trojner T, Rečnik G. Two Single-Level Nonadjacent Corpectomies With Expandable Vertebral Body Replacements for Spinal Metastasis: A Case Report. JBJS Case Connect. 2022 Jan 20;12(1). doi: 10.2106/JBJS.CC.21.00536. PMID: 35050909. |
No comparison between I and C
|
|
Galasso O, Gasparini G, Mariconda M, Signorelli F. Isolate metastasis of listhetic vertebra. J Back Musculoskelet Rehabil. 2013;26(3):255-9. doi: 10.3233/BMR-130383. PMID: 23893139. |
No comparison between I and C
|
|
Andrašek, I., Ravlić, M., Mikulandra, M., Cmrečak, F., Bilić-Knežević, S. i Beketić-Orešković, L. (2020). Management of cancer of unknown primary. Libri Oncologici, 48 (2-3), 85-88. https://doi.org/10.20471/LO.2020.48.02-03.15 |
Croatian language |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 21-10-2025
Beoordeeld op geldigheid : 08-10-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een primaire tumor onbekend.
Werkgroep
- prof. dr. P. (Petur) Snaebjornsson (voorzitter), Patholoog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVVP
- dr. M.L. (Marc) Ooft, Patholoog, Rijnstate, Arnhem, NVVP
- dr. L.I. (Leonie) Kroeze, Klinisch moleculair bioloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVVP
- dr. D.G.J. (Debbie) Robbrecht, Internist, Erasmus MC, Rotterdam, NIV/NVMO
- dr. A.J. (Yes) van de Wouw, Internist, VieCuri Medisch Centrum, Venlo, NIV/NVMO
- dr. M.A. (Marieke) Vollebergh, Internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
- prof. dr. A.J. (Anthonie) van der Wekken, Longarts, UMCG, Groningen, NVALT
- dr. A.M.J. (Anke) Kuijpers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- dr. Q. (Quirijn) Tummers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- dr. M. (Martin) Lacko, KNO-arts/ Hoofd-hals chirurg, MUMC, Maastricht, NVKNO
- dr. J. (Jessie) Westerhof, MDL-arts, UMCG, Groningen, NVMDL
- dr. M.C. (Maartje) van Rijk, Nucleair geneeskundige, Radboud UMC, Nijmegen, NVNG
- W.A. (Warnyta) Minnaard, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
- F.C.M. (Francine) van der Heijden, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
- prof. dr. C.H.J. (Chris) Terhaard, Radiotherapeut-oncoloog, UMCU, Utrecht, NVRO
- dr. D.M.H.J. (Deirdre) Hekkelman-ten Berge, Radioloog, ADRZ, Goes, NVvR
- dr. A. (Alexander) de Graeff, Internist-oncoloog/hospice-arts, UMCU, Utrecht, Palliactief
- C. (Christien) de Jong, GZ-psycholoog/psychotherapeut, Amsterdams Instituut voor Gezins- en Relatietherapie, Amsterdam, NVPO
- D. (Daphne) Rethmeier, oncologieverpleegkundige, Radboud UMC, Nijmegen, V&VN
- D. (Diane) van Biessen, verpleegkundig specialist, Erasmus MC, Rotterdam, V&VN
- dr. C. (Caroline) Loef, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland, Utrecht
Klankbordgroep
- dr. E. (Esther) van Meerten, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam, NIV
Met ondersteuning van
- dr. C.M.W. (Charlotte) Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- drs. I. (Isabelle) Laseur, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. M. (Merel) Wassenaar, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. L. (Linda) Oostendorp, Senior Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. J. (Jana) Tuijtelaars, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- D.P. (Diana) Gutierrez, projectmedewerker, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. J. (Jing) de Haan-Du, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke Financiële Belangen |
Persoonlijke Relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intell. belangen en reputatie |
Overige belangen |
Datum |
|
Alexander de Graeff |
Arts Academisch Hospice Demeter, De Bilt |
Adviseur richtlijnen IKNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
14-07-2022 |
|
Anke Kuijpers |
Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
24-11-2023 |
|
Anthonie van der Wekken |
Longarts |
geen |
geen |
geen |
Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda |
Specialisten panel Patiënten vereniging 'Longkanker Nederland' |
Adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda |
23-05-2022 |
|
Anthonie van der Wekken (aanvulling in 2024) |
Longarts |
geen |
geen |
geen |
Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda |
Specialisten panel Patiëntenvereniging 'Longkanker Nederland'. Daarnaast specialist panel ‘ROS1ders’ en adviseur NFU en FMS. |
Deelgenomen aan adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda en Lilly. |
6-03-2024 |
|
Caroline Loef (heeft de werkgroep in juli 2023 verlaten ivm een wisseling van baan) |
IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald |
Kanker.nl - moderator - onbetaald |
Geen |
nee |
nee |
geen belang |
geen belang |
24-05-2022 |
|
Caroline Loef (aanvulling belangen in augustus 2022) |
IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald |
Lid raad van Advies - Missie Tumor onbekend |
geen, alle nevenfuncties zijn ook op vrijwillige basis |
geen |
geen |
Uiteraard geeft dit voor alle deelnemers aan de richtlijnrevisie een zekere erkenning dan wel reputatie/positie of versterking daarvan in het werkveld. Dus dat geldt ook voor mijn persoon, tenminste wanneer de namen vermeldt worden. Zo niet, dan zal er geen belang zijn. |
geen |
4-08-2022 |
|
Chris Terhaard |
Radiotherapeut-oncoloog, emeritus |
Voor ELEKTA beoordeling AI van OAR hoofd-hals |
Geen financieel voordeel |
Geen |
Geen deelname onderzoek |
Geen |
Geen |
9-11-2022 |
|
Debbie Robbrecht |
Medisch specialist (internist-oncoloog) |
geen |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. |
13-05-2022 |
|
Deirdre Hekkelman-ten Berge |
Radioloog, ADRZ, betaald |
Arts onderzoeker longgeneeskunde, onbetaald |
geen belangenverstrengelingen |
Geen |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
13-07-2022 |
|
Diane van der Biessen (heeft de werkgroep in januari 2024 verlaten) |
Verpleegkundig specialist, Center for Drug Development, Erasmus MC Kanker Instituut. Werkzaamheden: Standaard medische zorg en verpleegkundige zorg bij patiënten met vergevorderde kanker die deelnemen aan vroeg klinisch onderzoek. Betaald |
Betaald: |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
9-08-2022 |
|
Francine van der Heijden |
Zangeres/zangdocent Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend |
Vertegenwoordiger patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
opdrachtgever, zonder financieel belang, van de e-learning Palliatieve zorg voor kankerpatiënten met een korte levensverwachting |
Niet van toepassing |
30-05-2022 |
|
Houke Klomp (heeft de werkgroep eind 2023 verlaten) |
chirurg Antoni van Leeuwenhoek (NKI-AVL) |
lid raad van commissarissen Prinses Maxima Centrum |
patent WO2010116003 A2, PCT/EP2010/054772, dit is ongerelateerd aan de richtlijn PTO |
- |
ja |
- |
- |
8-07-2022 |
|
Jessie Westerhof |
MDL-arts |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing. |
Niet van toepassing |
23-05-2022 |
|
Leonie Kroeze |
Klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP) - Radboudumc Nijmegen. Verantwoordelijk voor moleculaire diagnostiek op weefsels, met name van tumoren (betaald) |
Geen |
Geen |
Geen persoonlijke relaties |
Betrokken bij een KWF project als Principal Investigator. (Dit project heeft geen raakvlakken met deze richtlijncommissie) |
Geen |
Geen |
31-05-2022 |
|
Leonie Kroeze (aanvulling in juli 2022) |
Klinisch moleculair bioloog in de pathologie - Radboudumc Nijmegen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ik heb zelf geen financiering binnengehaald afgelopen 3 jaar. Uiteraard ben ik zo af en toe wel betrokken bij projecten waarvoor externe financiering beschikbaar is (als onze afdeling gevraagd wordt de NGS analyses uit te voeren), echter sta ik niet als persoon genoemd op deze beursaanvragen. |
Geen |
Ik ben betrokken bij het opzetten van de zorgpad voor PTO-patiënten binnen het Radboudumc. |
22-07-2022 |
|
Maartje van Rijk |
Nucleair Geneeskundige/Nucleair Radioloog te RadboudUMC |
lid CKB NVNG (Commissie Kwaliteits Bewaking NVNG), onbetaald |
Pfizer aandelen (update 29-06-2022: heeft geen aandelen Pfizer meer) |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
28-04-2022 |
|
Marc Ooft |
Patholoog |
patholoog werkzaam in pathologie DNA locatie Rijnstate |
Niet van belang |
Ik werk in hetzelfde ziekenhuis met een oncoloog welke de DI CUP richtlijn geschreven heeft |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
15-06-2022 |
|
Marieke Vollebergh |
internist-oncoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. |
16-05-2022 |
|
Martin Lacko |
KNO-arts/hoofd-hals chirurg |
geen |
Geen |
Nee |
Nee |
Geen |
Geen |
24-08-2022 |
|
Petur Snaebjornsson (voorzitter) |
Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland. |
1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) sinds 2018 (onbetaald). |
1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. |
Geen. |
Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). |
Geen. |
Geen. |
5-05-2022 |
|
Petur Snaebjornsson (voorzitter) (aanvulling in 2024) |
Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland. |
1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) van 2018 tot oktober 2022 (onbetaald). |
1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. |
Geen. |
Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). |
Geen. |
Aanvulling 2024: Ik ben een hoofdonderzoeker van een project waarbij de doel is om de WGS predictie tool van HMF (CUPPA) te verbeteren. De hypothese is dat met verfijning van de tumorclassificatie in het referentiedataset van de CUPPA tool het mogelijk wordt om tumoren van onbekende origine beter te classificeren. Het is dus de bedoeling om alle casustiek in AVL en zo mogelijk in externe zkh, waar WGS bij HMF is verricht, te doornemen en de registratie van tumortype/origine op orde te brengen. Dit project kent tot nu toe geen financiering. Ik ben ook betrokken als mede-onderzoeker van het genomische landscape van PTO (dit onderzoek wordt in EMC verricht). |
5-03-2024 |
|
Quirijn Tummers (vervanger van Anke Kuijpers tijdens haar zwangerschapsverlof) |
Chirurg Antoni van Leeuwenhoek - Nederlands Kanker Instituut |
Geen |
Geen |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
13-06-2024 |
|
Warnyta Minnaard |
Investment manager bij Noaber Ventures (betaalde baan in venture capital met focus op digital health/preventie) |
Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend (patiëntenorganisatie) |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
8-05-2022 |
|
Warnyta Minnaard (aanvulling in maart 2024) |
Project manager bij het Nederlands Kanker Collectief op de uitgelichte doelen zeldzame kanker en rookpreventie van de Nederlandse Kanker Agenda (parttime betaalde baan) |
- Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend - Onbezoldigd lid bestuurd CUPP-NL |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
- Lid van de Data Access Board van Hartwig Medical Foundation (op persoonlijke titel) |
5-03-2024 |
|
Yes van de Wouw |
Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. |
Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Nvt |
Nvt |
14-10-2023 |
|
Yes van de Wouw (aanvulling in maart 2024) |
Gepensioneerd Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. |
Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Nvt |
Nvt |
5-03-2024 |
|
Daphne Rethmeier |
Oncologieverpleegkundige/ casemanager |
Als geschoold oncologieverpleegkundige begeleid ik in mijn rol als casemanager patiënten met borstkanker of een primaire tumor onbekend tijdens hun behandeltraject (24 uur per week, betaald). ik fungeer als hun eerste aanspreekpunt voor hun vragen en zorgen. Ik houd zicht op hun behandelproces en onderhoud contact met alle betrokken zorgverleners. Als oncologieverpleegkundige ben ik ook 8 uur per 2 weken een dag werkzaam op ons callcenter (betaald) voor uitvoer van triage. |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
9-1-2025 |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de afgevaardigde patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend in de werkgroep. De afgevaardigde heeft meebeslist bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Missie Tumor Onbekend en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000 per jaar.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met PTO. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn PTO op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, de V&VN en de patiëntorganisatie Missie Tumor Onbekend.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werden de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Algemene informatie
|
Cluster/richtlijn: NVVP Primaire Tumor Onbekend |
|
|
Uitgangsvraag/modules: UV10 Wat is de plaats van chirurgie en radiotherapie in de behandeling van patiënten met definitieve PTO? |
|
|
Database(s): Embase.com, Ovid/Medline |
Datum: 28 mei 2024 |
|
Periode: vanaf 2010 |
Talen: geen restrictie |
|
Literatuurspecialist: Alies Oost |
Rayyan review: https://rayyan.ai/reviews/1046234 |
|
BMI-zoekblokken: voor verschillende opdrachten wordt (deels) gebruik gemaakt van de zoekblokken van BMI-Online https://blocks.bmi-online.nl/ Deduplication: voor het ontdubbelen is gebruik gemaakt van http://dedupendnote.nl/ |
|
|
Toelichting: Voor deze vraag is gezocht op de elementen:
De sleutelartikelen worden gevonden met deze search |
|
|
Te gebruiken voor richtlijntekst: In de databases Embase.com en Ovid/Medline is op 28 mei 2024 systematisch gezocht naar studies vanaf 2010 over chirurgie en/ of radiotherapie bij patiënten met een PTO, waarbij sprake is van oligometastasen. De literatuurzoekactie leverde 203 unieke treffers op. |
|
Zoekopbrengst
|
|
EMBASE |
OVID/MEDLINE |
Ontdubbeld |
|
SR |
14 |
8 |
14 |
|
RCT |
18 |
17 |
28 |
|
Observationele studies |
80 |
43 |
76 |
|
Overig |
78 |
64 |
85 |
|
Totaal |
190 |
132 |
203* |
*in Rayyan
Zoekstrategie
Embase.com
|
No. |
Query |
Results |
|
#1 |
(((unknown OR undetermined OR unidentified OR undefined OR undifferentiat* OR uncertain OR 'no detectable') NEAR/6 (primar* OR origin*)):ti,ab,kw) AND ('cancer'/exp OR cancer*:ti,ab,kw OR neoplasm*:ti,ab,kw OR tumo*:ti,ab,kw OR carcinoma*:ti,ab,kw OR adeno*:ti,ab,kw OR metasta*:ti,ab,kw OR micrometasta*:ti,ab,kw OR malignan*:ti,ab,kw OR lymphoma*:ti,ab,kw OR sarcoma*:ti,ab,kw OR melanoma*:ti,ab,kw) OR 'cancer of unknown primary site'/exp OR ((occult NEAR/3 (cancer* OR neoplasm* OR tumo* OR carcinoma* OR adeno* OR metasta* OR micrometasta* OR malignan* OR lymphoma* OR sarcoma* OR melanoma*)):ti,ab,kw) |
35822 |
|
#2 |
'oligometastasis'/exp OR 'oligometastatic disease'/exp OR 'oligometastatic cancer'/exp OR oligometast*:ti,ab,kw OR 'oligo metast*':ti,ab,kw OR oligoprog*:ti,ab,kw OR oligopersist*:ti,ab,kw OR oligorecurr*:ti,ab,kw OR ((single NEAR/4 (metasta* OR micrometasta* OR 'unknown primary' OR cup OR sccup)):ti,ab,kw) OR (((limited OR 'limited number' OR isolated OR solitar*) NEAR/3 (metasta* OR micrometasta*)):ti,ab,kw) |
29627 |
|
#3 |
'cancer surgery'/exp OR 'metastasis resection'/exp OR 'radiotherapy'/exp OR 'stereotactic radiotherapy'/exp OR 'radiosurgery'/exp OR 'radical radiotherapy'/exp OR 'tumor ablation'/exp OR 'local therapy'/exp OR (((local* OR locoregional* OR radical OR radiat* OR irradiat*) NEAR/3 (therap* OR treatment* OR management)):ti,ab,kw) OR ablat*:ti,ab,kw OR surger*:ti,ab,kw OR resect*:ti,ab,kw OR extirpat*:ti,ab,kw OR ((metastas* NEAR/3 exci*):ti,ab,kw) OR metastasectom*:ti,ab,kw OR metastectom*:ti,ab,kw OR cryotherap*:ti,ab,kw OR radiotherap*:ti,ab,kw OR sbrt:ti,ab,kw OR sabr:ti,ab,kw OR stereotactic:ti,ab,kw OR radiosurg*:ti,ab,kw |
3633997 |
|
#4 |
#1 AND #2 AND #3 NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp) |
312 |
|
#5 |
#4 AND [2010-2024]/py |
190 |
|
#6 |
'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly*:ti,ab OR 'meta analy*':ti,ab OR metanaly*:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati* OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview*)):ti,ab) OR ((systemic* NEAR/1 review*):ti,ab) OR (((systemati* OR literature OR database* OR 'data base*') NEAR/10 search*):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic*) NEAR/3 search*):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review*):ti,ab) AND (search*:ti,ab OR database*:ti,ab OR 'data base*':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source*':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source*':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes*)):ti) OR ((((critical* OR rapid*) NEAR/3 (review* OR overview* OR synthes*)):ab) AND (search*:ab OR database*:ab OR 'data base*':ab)) OR metasynthes*:ti,ab OR 'meta synthes*':ti,ab |
1032033 |
|
#7 |
'clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti |
4040257 |
|
#8 |
'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'case control study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'comparative study'/de OR 'cohort analysis'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) |
8247902 |
|
#9 |
'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label*':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat* NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo*:ti,ab,kw OR 'sham-control*':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom*:ti,ab,kw OR 'non-random*':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment*':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group*':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control*)):ti,ab,kw) OR ((match* NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patient* OR subject* OR participant*)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor* OR match*)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar*:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort*:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal*:ti,ab,kw OR prospective*:ti,ab,kw OR retrospective*:ti,ab,kw OR observational*:ti,ab,kw OR 'cross sectional*':ti,ab,kw OR cross?ectional*:ti,ab,kw OR multicent*:ti,ab,kw OR 'multi-cent*':ti,ab,kw OR consecutive*:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup*:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar*:ti,ab,kw OR 'odds ratio*':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio*':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab))) |
15122588 |
|
#10 |
#5 AND #6 - SR |
14 |
|
#11 |
#5 AND #7 NOT #10 - RCT |
18 |
|
#12 |
#5 AND (#8 OR #9) NOT (#10 OR #11) - observationeel |
80 |
|
#13 |
#5 NOT (#10 OR #11 OR #12) - overig |
78 |
Ovid/Medline
|
# |
Searches |
Results |
|
1 |
(((unknown or undetermined or unidentified or undefined or undifferentiat* or uncertain or 'no detectable') adj6 (primar* or origin*)).ti,ab,kf. and (exp Neoplasms/ or cancer*.ti,ab,kf. or neoplasm*.ti,ab,kf. or tumo*.ti,ab,kf. or carcinoma*.ti,ab,kf. or adeno*.ti,ab,kf. or metasta*.ti,ab,kf. or micrometasta*.ti,ab,kf. or malignan*.ti,ab,kf. or lymphoma*.ti,ab,kf. or sarcoma*.ti,ab,kf. or melanoma*.ti,ab,kf.)) or exp Neoplasms, Unknown Primary/ or (occult adj3 (cancer* or neoplasm* or tumo* or carcinoma* or adeno* or metasta* or micrometasta* or malignan* or lymphoma* or sarcoma* or melanoma*)).ti,ab,kf. |
23744 |
|
2 |
(oligometast* or 'oligo metast*' or oligoprog* or oligopersist* or oligorecurr* or (single adj4 (metasta* or micrometasta* or 'unknown primary' or cup or sccup)) or ((limited or 'limited number' or isolated or solitar*) adj3 (metasta* or micrometasta*))).ti,ab,kf. |
18521 |
|
3 |
exp Surgical Oncology/ or Neoplasms/su or exp Radiotherapy/ or Neoplasms/rt or exp Radiosurgery/ or exp Ablation Techniques/ or ((local* or locoregional* or radical or radiat* or irradiat*) adj3 (therap* or treatment* or management)).ti,ab,kf. or ablat*.ti,ab,kf. or surger*.ti,ab,kf. or resect*.ti,ab,kf. or extirpat*.ti,ab,kf. or (metastas* adj3 exci*).ti,ab,kf. or metastasectom*.ti,ab,kf. or metastectom*.ti,ab,kf. or cryotherap*.ti,ab,kf. or radiotherap*.ti,ab,kf. or sbrt.ti,ab,kf. or sabr.ti,ab,kf. or stereotactic.ti,ab,kf. or radiosurg*.ti,ab,kf. |
2398636 |
|
4 |
(1 and 2 and 3) not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/) |
241 |
|
5 |
limit 4 to yr="2010 -Current" |
132 |
|
6 |
meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly*).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati* or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview*)).ti,ab,kf. or (systemic* adj1 review*).ti,ab,kf. or ((systemati* or literature or database* or data-base*) adj10 search*).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic*) adj3 search*).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review*) and (search* or database* or data-base*)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source*") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source*" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review* or overview* or synthes*)).ti. or (((critical* or rapid*) adj3 (review* or overview* or synthes*)) and (search* or database* or data-base*)).ab. or (metasynthes* or meta-synthes*).ti,ab,kf. |
748710 |
|
7 |
exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw. |
2730365 |
|
8 |
Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies] |
4734507 |
|
9 |
Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label*" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat* adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control*" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind* or masked)) or nonrandom* or "non-random*" or "quasi-experiment*" or "parallel group*" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case* adj6 (matched or control*)) or (match* adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patient* or subject* or participant*)) or (propensity adj6 (scor* or match*))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust*).ti,ab. or (versus or vs or compar*).ti. or ((exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort* or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent*' or consecutive*).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar*).ti,ab,kf. or ('odds ratio*' or 'relative odds' or 'risk ratio*' or 'relative risk*' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.)) |
5698228 |
|
10 |
5 and 6 - SR |
8 |
|
11 |
(5 and 7) not 10 - RCT |
17 |
|
12 |
(5 and (8 or 9)) not (10 or 11) - observationeel |
43 |
|
13 |
5 not (10 or 11 or 12) - overig |
64 |