1. Welke criteria gelden ten aanzien van de aandoeningen die worden opgenomen in de dragerschapstests voor de verschillende hoogrisicogroepen?
2. a) Welke genetische (inclusief biochemische) laboratorium technieken zijn beschikbaar voor de uitvoering van een preconceptie dragerschapstest en wat zijn hun eigenschappen (specificiteit, sensitiviteit)?
   b) Hoe worden vervolgens gevonden varianten geïnterpreteerd en wat wordt in een uitslag gerapporteerd?
3. Welk type dragerschapstest en welke analyse is het meest geschikt voor welke hoogrisicogroep?

1. Criteria voor inclusie van aandoeningen/genen/varianten

In de huidige situatie zijn er voor personen/paren die deel uitmaken van een specifieke hoogrisicogroep dragerschaptests beschikbaar waarin de voor die groep frequente autosomaal recessieve aandoening(en) zijn geïncludeerd. Criteria voor inclusie zijn in eerste instantie gebaseerd op de reeds aangegeven definitie van aandoeningen die optreden op de (jonge) kinderleeftijd, gepaard gaande met een ernstige lichamelijke en/of verstandelijke beperking, en/of gepaard gaande met ernstige pijn en/of (zeer) frequente ziekenhuisbezoeken, waarvoor geen genezende therapie beschikbaar is, en/of waarvoor in het algemeen een verkorte levensverwachting geldt (Henneman, 2016). De toepassing van deze criteria kan in de praktijk echter lastig zijn. De ernst van een aandoening is vaak moeilijk te definiëren en het criterium “niet behandelbaar” kan verschillend/subjectief geïnterpreteerd worden. Daarnaast kan de klinische expressie van verschillende varianten binnen één gen variëren van mild tot zeer ernstig. Zoals in de inleiding al is weergegeven wordt er bij een variabel klinisch beeld binnen één aandoening voor het bepalen van inclusie uitgegaan van de ernstigst mogelijke expressie. Hoewel er dus geen vastgelegde afspraken zijn, zijn in de literatuur wel een aantal handreikingen te vinden. Lazarin (2014), hebben in dit kader een voorstel gedaan voor een systematische classificatie van ziektebeelden met inachtneming van verschillende ziektebeeld karakteristieken (Korngiebel, 2016; Lazarin, 2014). Doel van deze studie was te komen tot een reproduceerbare tool om de ernst van een aandoening te classificeren. Overigens wordt in de praktijk de mate van ernst van een aandoening niet altijd hetzelfde ervaren door de patiënten als door artsen en is de weerspiegeling van de vraag naar reproductieve opties voor een aandoening niet altijd in lijn met de ernst van deze aandoening (zie normatieve kader). Deze factoren dienen in de post-testcounseling te worden meegenomen en besproken (zie de module ‘Pre- en post-test counseling bij PDO’).

Zoals in de Algemene Inleiding beschreven heeft de richtlijnkerngroep de inclusiecriteria voor het opnemen van een aandoening in een preconceptie dragerschapstest als volgt geformuleerd: aandoeningen die optreden op de (jonge) kinderleeftijd en:

• die gepaard gaan met een ernstige lichamelijke en/of verstandelijke beperking;
• en/of gepaard gaande met ernstige pijn;
• en/of (zeer) gepaard gaan met frequente ziekenhuisbezoeken;
• en/of waarvoor geen genezende therapie beschikbaar is;
• en/of waarvoor in het algemeen een verkorte levensverwachting geldt.

In de richtlijn wordt geen exacte definitie uitgewerkt met betrekking tot het onderscheid tussen ernstige en niet-ernstige aandoeningen. Het regelmatig monitoren van actuele medisch-wetenschappelijke inzichten is daarbij echter van belang om te bezien of er wellicht aandoeningen danwel genen toegevoegd zouden moeten worden. De Werkgroep Preconceptie Dragerschapscreening (WPCS) van de VKGL en VKGN bespreekt dit twee keer per jaar.

2. Technische specificaties van de verschillende tests en variant interpretatie

2a. Welke genetische (inclusief biochemische) laboratorium technieken zijn beschikbaar?

PDO wordt aangeboden om (waarschijnlijk) pathogene varianten (klasse 4 en 5) in recessief overervende ziekteveroorzakende genen aan te tonen bij paren met een hoger risico om een dragerpaar te zijn ten opzichte van de algemene populatie (zie de module ‘Definitie van hoogrisicogroepen’). De (waarschijnlijk) pathogene veranderingen in het DNA kunnen berusten op veranderingen van één of enkele nucleotide(n), maar ook op grotere kopie veranderingen, namelijk verlies (deleties) of winst (duplicaties) van grotere delen van het DNA, die copy number variants (CNV’s) worden genoemd. Er wordt bij de beschikbare preconceptie dragerschapstests (parallel) gebruik gemaakt van verschillende genoomdiagnostische technieken omdat (nog) niet alle varianten met dezelfde techniek op te sporen zijn. De keuze van de techniek die wordt toegepast wordt bepaald door verschillende factoren zoals 1) de beoogde doelgroep, 2) het aantal te testen varianten of genen, 3) de gewenste sensitiviteit/specificiteit, 4) de snelheid en het gemak waarmee een test kan worden uitgevoerd en 5) de kosten.

Technische specificaties van gebruikte technieken

Sanger Sequencen

Sanger sequencen wordt gezien als de gouden standaard in variant analyse, aangezien nagenoeg alle nucleotidevarianten worden aangetoond. De sensitiviteit en specificiteit van hetgeen geanalyseerd wordt, is hoog. Het DNA van de adviesvrager wordt met specifieke, voor de vraagstelling ontworpen, essentiële target primers geamplificeerd, gelabeld en de volgordes worden bepaald met behulp van een capillaire sequencer. Resultaten worden vergeleken met het referentiegenoom. Met Sanger sequencen is het mogelijk om naar specifieke pathogene varianten te kijken (bijvoorbeeld foundermutaties) of naar een heel gen. Deze techniek is minder geschikt om naar een groot aantal genen tegelijk te kijken en is ook niet geschikt om exon-deleties en duplicaties of grotere CNV’s op te sporen.

Next Generation Sequencing

Met behulp van Next Generation Sequencen (NGS) is het mogelijk de nucleotide volgorde van een groot aantal genen tegelijk te bepalen. Dit kan een selectie (panel) zijn van een aantal specifieke varianten (bijvoorbeeld foundermutaties) in een beperkt aantal genen, een selectie van een aantal specifieke genen die in zijn geheel worden bekeken voor een specifieke risicogroep (gericht panel), of een selectie van de exonen van alle eiwitcoderende genen. Dit laatste wordt ook wel Whole Exome Sequencing (WES) genoemd. Na WES kan met hulp van software tools in de exoomdata vervolgens wel een selectie van de geamplificeerde targets worden gebruikt voor analyse (virtueel panel of filter). Belangrijk om te weten is dat bij een beperkte selectie voorafgaand aan de amplificatie (gericht panel) het aantal kopieën van de specifieke target sequenties hoger is dan wanneer de selectie het hele exoom betreft. Als gevolg hiervan geeft een gericht panel een hogere sensitiviteit en specificiteit dan wanneer er voor een virtueel panel wordt gekozen. Wel is alleen informatie beschikbaar over de specifieke set genen waarvoor het panel is ontworpen en is uitbreiding van het gerichte panel alleen mogelijk door een nieuw ontwerp. Een virtueel panel kan altijd aangepast worden en behoeft geen extra investeringen.

Een WES analyse is in staat om dragerschap voor een veel groter aantal aandoeningen te onderzoeken.

Wanneer er zonder selectie het hele genoom wordt gesequenced wordt er gesproken over Whole Genome Sequencing (WGS). WGS wordt in ieder geval in Nederland op dit moment nog niet aangeboden in een klinisch diagnostische setting.

Detectie van deleties en duplicaties (CNV analyse) met behulp van MLPA

Grotere (exon) deleties of duplicaties in een enkel gen kunnen worden opgespoord met de Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) techniek. Bij MLPA wordt een specifieke multiplex PCR van target sequenties (meestal exonen van het betreffende gen) uitgevoerd. Het PCR product wordt vervolgens op lengte gescheiden op een capillaire sequencer en kwantitatief vergeleken met referentie DNA. De MLPA detecteert alleen exon deleties en duplicaties van vooraf gekozen target sequenties. Deze techniek wordt met name gebruikt bij genen waarin bekend is dat exondeleties/duplicaties voorkomen, zoals bijvoorbeeld de exon7-8 deletie in het SMN1 gen, oorzakelijk voor spinale musculaire atrofie (SMA)(Ogino, 2002).

Detectie van deleties en duplicaties (CNV analyse) met behulp van NGS

Het is mogelijk om grotere deleties en duplicaties met behulp van bio-informatische tools in NGS data te detecteren. Deze methode wordt in de meeste centra toegepast in het kader van de reguliere genetische diagnostiek. Daar waar een voldoende grote controle groep beschikbaar is, is de sensitiviteit en specificiteit vergelijkbaar met de MLPA techniek. Bij een gericht genpanel voor PDO is het mogelijk exondeleties/duplicaties te detecteren, gezien het hoge kopie aantal van de targetsequencies. De bredere WES techniek focust met name op de alle eiwitcoderende (exonen) regio’s in het genoom, waardoor de sensitiviteit lager is dan bij een gericht genpanel. In het kader van PDO is het gebruik van de WES techniek voor het opsporen van exondeleties/duplicaties derhalve (nog) niet voor de hand liggend.

Biochemische testen/metabole bepalingen

Voor specifieke aandoeningen is het mogelijk om biochemische of metabole bepalingen uit te voeren; zoals bij de hemoglobinopathieen verricht wordt (Traeger-Synodinos, 2015).

2b. Interpretatie en rapportage van genvarianten

Alle aangetoonde nucleotide veranderingen (volgordes die verschillen van het referentiegenoom) worden beoordeeld op technische eigenschappen, frequentie in de algemene populatie, conservering en (mogelijke) functionele effecten zoals beschreven in de ACMG guidelines (American College of Medical Genetics and Genomics) (Richards, 2015) . Volgens deze richtlijn worden varianten onderverdeeld in een 5-klassen systeem. Dit 5-klassen systeem varieert van goedaardig (benign, klasse 1) tot pathogeen (pathogenic, klasse 5). Bij voldoende bewijslast voor een biologisch ongunstig effect (op basis van literatuur, familie onderzoek, biologische eigenschappen, et cetera) wordt de variant beoordeeld als waarschijnlijk pathogeen (klasse 4) of pathogeen (klasse 5).

Voor klasse 5 varianten geldt dat pathogeniciteit bewezen is. Dit zijn veelal varianten die meerdere keren beschreven zijn in meerdere afzonderlijke patienten, en/of functioneel getest zijn of die resulteren in het verlies van het eiwit waarbij dit verlies een bekend mechanisme is voor dat betreffende ziektebeeld. Voor klasse 4 varianten wordt aangehouden dat het zeer waarschijnlijk is dat de variant pathogeen is. Dit kunnen bijvoorbeeld varianten zijn die wel eerder beschreven zijn maar in een enkele of beperkt aantal patiënten, varianten die in mutatie hotspot gebieden liggen en qua voorspelling een ongunstig effect lijken te hebben of varianten die niet eerder zijn gevonden, maar op basis van kennis van andere varianten in het zelfde gen, een voorspeld gelijkwaardig effect zullen hebben. Aangezien de PDO resultaten leiden tot mogelijk ingrijpende reproductieve keuzes voor of tijdens de zwangerschap is er algemene consensus dat alleen klasse 4 en 5 varianten worden gemeld in de rapportage. Varianten waarvan de betekenis op basis van huidige kennis onduidelijk is (VUS, klasse 3 of lager) worden niet teruggekoppeld en functionele opvolging van dergelijke varianten valt niet binnen de scope van deze richtlijn.

De beoordeling van deze varianten en de beslissing welke gerapporteerd zullen worden in de uitslag is de verantwoordelijkheid van de laboratoriumspecialisten klinische genetica en de betrokken klinisch genetici. PDO is daarom ingebed in daarvoor ISO15189 geaccrediteerde laboratoria binnen de afdelingen Klinisch Genetica.

Interpretatie van nevenbevindingen

De Gezondheidsraad geeft als definitie voor nevenbevindingen: bevindingen die bij toeval worden gedaan en die los staan van de hulpvraag of de klachten waarmee de patiënt bij de dokter kwam en op grond waarvan de dokter tot diagnostisch onderzoek besloot (ook genaamd “bijvangst” of “incidental finding”) (Gezondheidsraad, 2014). Definitie van de VKGN/VKGL handreiking (in voorbereiding) is: pathogene varianten (klasse 4 en 5) in ziekte-veroorzakende genen die niet in relatie staan tot datgene waarvoor de test is aangevraagd.

In het kader van PDO wordt met nevenbevindingen bedoeld: (waarschijnlijk) pathogene DNA varianten in één van de onderzochte genen waar de dragerschapstest niet direct op gericht was, maar die niet afgeschermd konden worden bij de analyse van de testresultaten en die wel medische relevantie hebben of kunnen hebben voor de geteste persoon of haar/zijn nageslacht of overige familie. Het kan hier gaan om varianten die bij het (toekomstig) nageslacht een mildere klinische expressie (kunnen) hebben dan in deze richtlijn gedefinieerd als aandoeningen/genen/varianten die in een dragerschapstest horen. Ook kan het gaan om het aantonen van twee pathogene varianten bij een geteste persoon, waardoor deze persoon zelf een autosomaal recessieve aandoening blijkt te hebben (of kan krijgen). Het kan tevens gaan om (waarschijnlijk) pathogene varianten in genen die zowel een autosomaal dominante als autosomaal recessieve overerving kennen, waardoor ook een aanleg voor een autosomaal dominante aandoening ontdekt kan worden bij degene die getest wordt.

Afhankelijk van de gebruikte PDO tests is er meer of minder kans op nevenbevindingen (zie het Normatieve kader voor definitie nevenbevinding en uitleg kansen). In het algemeen geldt dat bij een breder panel de kans op nevenbevindingen groter wordt. In eerste instantie strekt het tot aanbeveling die test te gebruiken die voor een paar het meest voor de hand ligt, afhankelijk van de hoogrisicogroep waartoe zij behoren en het risico op nevenbevindingen hierbij in de counseling mee te nemen. Voor consanguine paren zal de test een bredere test (WES-gebaseerd) zijn, omdat er een verhoogde kans op gezamenlijk dragerschap voor één van de honderden zeer zeldzame aandoeningen is (zie de module ‘Definitie van hoogrisicogroepen’). Hierdoor zal de kans op nevenbevindingen groter zijn dan bij de kleinere panels. Echter, het detecteren van een nevenbevinding betekent niet vanzelfsprekend dat deze in een uitslag gerapporteerd moet worden. Zo kan bijvoorbeeld afgesproken worden met de bij de aandoening betrokken specialist dat varianten in het CFTR gen die leiden tot congenital bilateral absence of vas deferens (CBAVD) en niet tot cystic fibrosis niet gemeld worden in het rapport (Casals, 2000).

Het verdient aanbeveling hiervoor een lokale multidisciplinaire commissie in te stellen met als taak het beleid te helpen bepalen en te adviseren bij soms lastige besluitvorming in concrete gevallen. In deze commissie is bij voorkeur expertise aanwezig op de terreinen van de klinisch genetische laboratoriumdiagnostiek, de klinische genetica, het voor de uitslag relevante specialisme, alsmede het gezondheidsrecht en de medische ethiek, mogelijk aangevuld met een patiëntvertegenwoordiger (zie het Normatieve Kader).

3. Aanbevelingen per hoogrisicogroep

3a. Etnische of geografische afkomst

Wanneer een preconceptietest wordt uitgevoerd op basis van afkomst, is het van belang dat de aandoeningen waar een verhoogd risico op bestaan, zich in de test bevinden (zie het stroomschema bij de aanverwante producten). Voor deze paren bestaat in de context van deze richtlijn de voorkeur voor een beperkte, hoog sensitieve en specifieke test met alleen of in elk geval die aandoeningen erin waar een verhoogd risico op bestaat. Een discussie kan ontstaan wanneer een koppel tot meer dan één hoogrisicogroep behoort, bijvoorbeeld een consanguin paar van Ashkenazi-Joodse afkomst. Het is raadzaam in dergelijke situaties met het koppel te overleggen wat de voorkeur dient en wat de voor- en nadelen van elk van de tests zijn.

Paren afkomstig uit endemische malaria gebieden: hoogrisicogroep hemoglobinopathieën

Voor personen die een verhoogd risico hebben op dragerschap van hemoglobinopathieën, hoeft niet in eerste instantie een dragerschapstest middels DNA onderzoek te worden aangevraagd (Traeger-Synodinos, 2015). Dragers van sikkelcelziekte en bèta-thalassemie zijn eenvoudig op te sporen middels een Hb typering (HPLC test). Dragers van alfa-thalassemie hebben, net als dragers van bèta-thalassemie, meestal een microcytair (laag MCV), hypochroom (laag MCH) bloedbeeld, welke vaak, maar niet altijd, gepaard gaat met een milde anemie (laag Hb) (KNOV, 2010).

Een niet op DNA-onderzoek gebaseerde biochemische test voor het opsporen van hemoglobinopathie dragerschap omvat de volgende bepalingen: Hb, Ht, MCV, MCH, MCHC, erytrocyten, ferritine en ijzer, en een Hb typering (ook wel HPLC of Hb electrophorese genoemd). Deze testen kunnen worden aangevraagd door alle zorgverleners in de 1^e, 2^e en 3^e lijn.

Aan de hand van de uitkomsten van deze laboratoriumuitslagen kan worden geconcludeerd of er sprake is van dragerschap van sikkelcelziekte of bèta-thalassemie (bij afwijkende Hb typering) en/of het waarschijnlijk is of iemand drager is van alfa-thalassemie (bij microcytaire hypochrome anemie zonder aanwijzingen voor ijzergebrek).

Bij een positieve (afwijkende) uitslag heeft de partner een indicatie om ook te worden onderzocht om na te gaan of er sprake is van een dragerpaar met verhoogd risico op het krijgen van een kind met een hemoglobinopathie.

Indien bij beide partners een afwijkende uitslag wordt aangetoond, dient in tweede instantie DNA diagnostiek te worden aangevraagd, als het paar overweegt gebruik te maken van prenatale diagnostiek (PND) of pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD).

Als de partners echter afzien van PND of PGD is een bevestiging middels DNA diagnostiek niet noodzakelijk.

Voor meer uitgebreide informatie met betrekking tot de diagnostiek naar hemoglobinopathie dragerschap wordt verwezen naar Het rapport van de werkgroep hemoglobinopathieën van de Vereniging Hematologische Laboratoriumdiagnostiek (2017).

Kort samengevat is het stappenplan van de diagnostiek naar dragerschap van hemoglobinopathie als volgt:

1. Hematologische parameters (Hb, Ht, MCV, MCH, MCHC, erytrocyten) , ijzerstatus ( ferritine en ijzer) én Hb typering ( HPLC).
2. Indien microcytair (hypochroom) bloedbeeld, zonder ijzer deficiëntie, en zonder aanwijzingen voor dragerschap bèta-thalassemie: DNA onderzoek alfa thalassemie inzetten.
3. Bij afwijkende uitslagen passend bij dragerschap van sikkelcelziekte, bèta-thalassemie of andere Hb varianten, is uitgebreid vervolgonderzoek met DNA diagnostiek alleen geïndiceerd indien er een wens is voor PGD of prenatale diagnostiek. Hiervoor dient het paar (of individu) verwezen te worden naar een afdeling Klinische Genetica in Nederland.

De individuele uitslagen worden door het referentielaboratorium geïnterpreteerd en kunnen worden nagelezen in het werkboek van de NHS Sickle Cell and Thalassemia werkgroep (NHS, 2012). Zie ook www.hbpinfo.com.

Let op: Het is belangrijk te weten dat de combinatie van dragerschap van sikkelcelziekte (HbS) met dragerschap bèta-thalassmie ook een verhoogd risico op een klinisch ernstig fenotype geeft. Zowel dragerschap van sikkelcelziekte als dragerschap van bèta-thalassemie wordt veroorzaakt door een pathogene genvariant in het HBB gen. Als de ene partner drager is van sikkelcelziekte en de andere partner drager is van bèta-thalassemie, geeft dit wel 25% kans op het krijgen van een kind met een ernstige vorm van hemoglobinopathie (gelijkend op sikkelcelziekte). Zie ook tabel 1.

Tabel 1 Risicocombinaties bij dragers van α en β defecten

Bron: Dr. C.L. Harteveld, LUMC

Hoogrisicogroep Ashkenazi-Joodse gemeenschap

Paren met kinderwens, waarvan beide partners of één van beide partners van oorspronkelijk Ashkenazi-Joodse afkomst zijn, kunnen worden verwezen naar een afdeling Klinische Genetica in Nederland. Afhankelijk van de familieanamnese en afkomst, kunnen verschillende tests worden overwogen.

Personen die oorspronkelijk afkomstig zijn uit de Ashkenazi-Joodse gemeenschap, hebben een hogere kans op dragerschap van een aantal (ernstige) autosomaal recessieve ziekten: de ziekte van Tay-Sachs, familiaire dysautonomie (Riley-Day syndroom), de ziekte van Canavan, Bloom syndroom, Fanconi anemie type C, glycogeenstapelingsziekte type 1a, Maple Syrup Urine Disease, mucolipidose type 4, Niemann-Pick type A, nemaline myopathie, Joubert syndroom type 2, cystic fibrosis en Gaucher type 1 (Scott, 2010; ACOG, 2017a). Deze ziekten zijn, op de ziekte van Gaucher type 1 na, zijn dan ook standaard opgenomen in de beschikbare dragerschapstesten in Nederland voor paren (of individuen) van Ashkenazi-Joodse afkomst. Men kan zich optioneel laten testen op dragerschap van de ziekte Gaucher type 1. Deze aandoening is niet standaard toegevoegd aan de specifieke dragerschapstest voor de Ashkenazi-Joodse populatie, omdat deze aandoening milder is qua ernst en hiermee niet voldoet aan de inclusie criteria voor het opnemen van een aandoening in een preconceptiedragerschapstest.

Hoogrisicogroep genetisch geïsoleerde gemeenschappen

Paren met een kinderwens, waarvan beide partners of één van beide partners afkomstig zijn uit een genetisch geïsoleerde gemeenschap met een verhoogde kans op dragerschap van een specifieke autosomaal recessieve aandoening, kunnen worden verwezen naar een afdeling Klinische Genetica in Nederland. Afhankelijk van familieanamnese en afkomst, kunnen verschillende tests worden overwogen. De beschikbare testen verschillen ten aanzien van het aantal aandoeningen en de wijze waarop de uitslagen worden gegenereerd en gerapporteerd (individuele uitslagen versus parenuitslagen).

In Volendam is destijds door de afdeling Klinische Genetica van Amsterdam UMC (AMC en VUmc) samen met de Verloskundigenpraktijk Waterland Oost een spreekuur opgericht voor mensen met een kinderwens (https://verloskundigenwaterlandoost.nl/). Hier kunnen paren met een kinderwens uit Volendam terecht voor vragen en erfelijkheidsvoorlichting. Paren afkomstig uit Volendam kunnen naar dit spreekuur verwezen worden, maar ook, indien gewenst naar iedere andere afdeling Klinische Genetica in Nederland. De tests worden aangevraagd door of onder supervisie van een klinisch geneticus.

3b. Consanguine paren

Consanguine paren hebben een hoger risico om een dragerpaar te zijn van één of meerdere autosomaal recessieve aandoeningen ten opzichte het algemene bevolkingsrisico (zie de module ‘Definitie van hoogrisicogroepen’). Zij zijn vaker een dragerpaar van zéér zeldzame autosomaal recessieve aandoeningen die bij niet-consanguine paren vrijwel nooit voor komen. Een benadering met een te beperkt genpanel is, met het oog op het mogelijk missen van een gezamenlijk dragerschap van een (zeer) zeldzame ernstige autosomaal recessieve aandoening, derhalve voor consanguine paren minder geschikt (Sallevelt, 2017). Een brede dragerschapstest verdient daarom de voorkeur, waarbij bij de rapportage van de uitslagen rekening gehouden dient te worden met de hierboven genoemde inclusiecriteria van de richtlijnkerngroep. Hiermee wordt bedoeld dat het aanbod van PDO primair gericht is op het aantonen van dragerschap van ernstige, op de kinderleeftijd optredende en niet goed behandelbare aandoeningen. Het beschikbaar zijn van deskundigen voor een multidisciplinaire commissievoor eventuele toetsing van gevonden varianten/genen is aan te raden.

In deze commissie is bij voorkeur expertise aanwezig op de terreinen van de klinisch genetische laboratoriumdiagnostiek, de klinische genetica, het voor de uitslag relevante specialisme, alsmede het gezondheidsrecht en de medische ethiek, mogelijk aangevuld met een patiëntvertegenwoordiger (zie het Normatieve Kader).

Algemeen (zowel geldend voor a als voor b)

Uiteraard is elk centrum dat (een) preconceptietest(s) voor (een) hoogrisicogroep(en) aanbiedt, verantwoordelijk voor de inhoud en het updaten van de inhoud hiervan. Bij voorkeur is er voor elke specifieke hoogrisicogroep één zelfde test beschikbaar in het land. Wanneer een centrum de intentie heeft een nieuwe of reeds bestaande PDO test aan te gaan bieden, is de afspraak dit vooraf in de WPCS te bespreken en te overleggen om uniformiteit te bewaken.

De PDO tests zouden zo moeten worden samengesteld dat er een maximale klinische toepasbaarheid is met minimale belasting van de adviesvrager, laboratorium en medisch specialist, tegen zo laag mogelijke kosten (Stevens, 2017).