Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Er zijn ongeveer 1900 autosomaal recessieve aandoeningen bekend, waarvan vele ernstig en jong tot uiting komend (Solomon, 2013; Antonarakis, 2019). Geschat wordt dat iedereen drager is van gemiddeld 20 autosomaal recessieve aandoeningen (mild tot ernstig) (The 1000 Genomes Project Consortium, 2010; Gonzaga-Jauregui, 2012; Antonarakis, 2019).

Preconceptie dragerschapsonderzoek (PDO) (zie de definities en begrippen, het gaat om een combinatie van test en counseling) stelt paren met kinderwens in staat informatie te krijgen over een verhoogde kans op het krijgen van een kind met een ernstige recessieve aandoening. Als na een dragerschapstest beide partners drager blijken te zijn van dezelfde autosomaal recessieve aandoening, bestaat er in elke zwangerschap een verhoogde kans van 1 op 4 (ofwel 25%) op een aangedaan kind met deze aandoening. Met name indien paren deze informatie voorafgaande aan een zwangerschap hebben, kunnen zij meer geïnformeerd reproductieve beslissingen nemen en desgewenst de geboorte van een ernstig ziek kind voorkomen, dan wel zich voorbereiden op de geboorte van een aangedaan kind.

Beschikbare reproductieve opties voor dragerparen zijn: het risico accepteren; afzien van het krijgen van (meer) eigen kinderen; een kind adopteren; gebruik maken van eicel- of zaaddonatie; gebruik maken van kunstmatige bevruchting (IVF/ICSI) en pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) met embryoselectie; tijdens de zwangerschap gebruik maken van invasieve prenatale diagnostiek (vlokkentest of vruchtwaterpunctie) en eventueel kiezen voor een afbreking van de zwangerschap indien de foetus is aangedaan; tijdens de zwangerschap gebruik maken van niet-invasieve prenatale diagnostiek (NIPD;voor de meeste autosomaal recessieve aandoeningen is dit (nog) niet mogelijk). In sommige culturen wordt individuele dragerschapsinformatie ook gebruikt als criterium voor de paarvorming.

In Nederland is de algemene kans om samen drager te zijn van dezelfde autosomaal recessieve aandoening voor de gehele bevolking ongeveer 1 op 100. De kans om beide drager te zijn van één van 50 zeer ernstige, onbehandelbare autosomaal recessieve aandoeningen is ongeveer 1 op 150 (Francioli, 2014; Plantinga, 2016). Voor deze paren is de a priori kans op een aangedaan kind per zwangerschap 1 op 600.

Naast de gemiddelde risico’s voor de gehele bevolking zijn er zogenaamde ‘hoogrisicogroepen’ in de populatie. Voor hen geldt dat individuen en paren uit zo’n groep een hoger dan gemiddelde kans hebben om een drager en/of dragerpaar te zijn van één of meer (specifieke) autosomaal recessieve ziekten ten opzichte van het risico dat een willekeurig paar uit de gehele bevolking heeft op die ziekte(n). Paren kunnen behoren tot een hoogrisicogroep vanwege etnische of geografische afkomst en/of vanwege consanguïniteit (partners zijn verwant). Deze hogere kans geldt ook als de aandoening voor zover bekend nog niet eerder in de familie voorkwam. De ervaring leert dat paren uit een hoogrisicogroep zonder een positieve familieanamnese niet of onvoldoende geïnformeerd worden over de mogelijkheid om voorafgaande aan een zwangerschap na te gaan of zij (samen) drager zijn van een dergelijke ernstige (autosomaal) recessieve aandoening. Deze richtlijn beoogt hiervoor handvatten te geven en aan te geven welke tests voor welke hoogrisicogroepen geindiceerd zijn.

Binnen de klinisch genetische zorg (de VKGN en de afdelingen Klinische Genetica van de diverse UMC’s), maar ook binnen de disciplines die zich bezighouden met prenatale diagnostiek en preconceptiezorg in de 1^e tot en met de 3^e lijn zijn geen nationale richtlijnen of standaarden beschikbaar met betrekking tot PDO. Hoewel het behoren tot een hoogrisicogroep (vanwege etnische en/of geografische afkomst en/of consanguïniteit) geldt als medische indicatie voor PDO (op basis waarvan de test ook wordt vergoed uit de ziektekostenverzekering - afgezien van het eigen risico), zijn er geen heldere afspraken over het (al dan niet actief) informeren over, of het aanbieden van preconceptie dragerschapsonderzoek aan paren (of individuen) met kinderwens. Ook de Preconceptie Indicatie Lijst (College Perinatale Zorg, 2018) geeft op dit punt nog onvoldoende richting aan het dagelijks handelen. De NHG-Standaard Preconceptiezorg geeft aan dat het preconceptieconsult een goed moment is om in te gaan op de mogelijkheid van dragerschapsonderzoek, zoals bijvoorbeeld voor hemoglobinopathieën (thalassemie en sikkelcelziekte) (NHG, 2011). Dit soort consulten wordt echter nog zeer weinig gevraagd (Voorst, 2016). Daarnaast bestaat de aanbeveling aan huisartsen om aan ouders van kinderen bij wie dragerschap voor sikkelcelziekte is aangetoond via de hielprik (circa 800 per jaar), PDO aan te bieden. De huisarts kan de ouders verwijzen naar de klinische genetica. In de praktijk blijkt echter dat dit alles nauwelijks gebeurt (Kaufmann, 2014).

In het buitenland bestaan al wel richtlijnen ten aanzien van het aanbieden van dragerschapstests aan de gehele bevolking of aan hoogrisicogroepen, met name gericht op de screening van één of enkele aandoeningen (Figuur 1). In de Verenigde Staten bijvoorbeeld wordt dragerschapsscreening op taaislijmziekte ofwel cystic fibrosis (CF) en spinale spieratrofie (SMA) aan alle vrouwen met kinderwens en in de vroege zwangerschap geadviseerd (ACOG, 2017b). Ook wordt screening op dragerschap van klein aantal aandoeningen in diverse hoogrisicopopulaties aangeraden, zoals bijvoorbeeld geldt voor de Ashkenazi-Joodse gemeenschap (ACOG, 2017a; Gross, 2008). Daarnaast bestaan er uitgebreide internationale (onder andere Europese) richtlijnen voor de screening en diagnostiek van hemoglobinopathieën in hoogrisicopopulaties (zoals sikkelcelziekte en thalassemie), waaraan ook experts vanuit Nederland hebben gewerkt (ENERCA and TIF, 2013; Traeger-Synodinos, 2015).

In toenemende mate worden daarnaast handreikingen gedaan met betrekking tot het aanbieden van zogeheten brede dragerschapstests, aangeboden voorafgaand aan of tijdens de zwangerschap (zogenaamd ‘expanded carrier screening’: ECS) (ACOG, 2017a). Dit zijn tests waarbij, dankzij de toenemende genetische technologische ontwikkelingen, in één keer naar dragerschap van meerdere (enkele tientallen oplopend tot vele honderden) (autosomaal) recessief erfelijke aandoeningen kan worden gekeken. Een dergelijke brede test kan in principe aan elk willekeurig paar met kinderwens worden aangeboden (universeel aanbod) (Figuur 1), maar uiteraard ook aan hoogrisicogroepen. ‘Breed’ kan dus zowel betrekking hebben op de scope van de test als op de doelpopulatie. Voor dragerschapstests die in beide opzichten ‘breed’ zijn hanteert deze richtlijn de aanduiding 'Expanded Universal Carrier Screening’, afgekort als EUCS (Van der Hout 2016). Zie Figuur 1.

Door de European Society of Human Genetics (ESHG) zijn Europese aanbevelingen gepubliceerd ten aanzien van een verantwoorde implementatie van dergelijke EUCS (Henneman, 2016) en ook de American College of Medical Genetics (Edwards, 2015) en de American College of Obstetrics and Gynaecology hebben dergelijke aanbevelingen gepubliceerd (ACOG, 2017a; ACOG, 2017b). Inmiddels worden zowel in respectievelijk Australië als in België populatiebrede pilots verricht en voorbereid waarbij EUCS wordt aangeboden voor vele honderden aandoeningen (PDO Australië, PDO België). Daarnaast bieden commerciële partijen ook dit soort EUCS tests aan, waarbij de samenstelling, zowel wat aantal als ook wat type aandoeningen en ook wat kwaliteit betreft, erg kan verschillen (Chokoshvili, 2018).

Deze richtlijn gaat echter over PDO voor hoogrisicogroepen en niet over een populatiebreed aanbod. Wat betreft de samenstellling van de aandoeningen in de specifieke dragerschapstests is er in deze richtlijn voor gekozen, om per hoogrisicogroep te adviseren om voor nu alleen die specifieke ernstige autosomaal recessieve aandoeningen op te nemen in de dragerschapstest waarvoor geldt dat de kans op dragerschap voor mensen uit die hoogrisicogroep op basis van etnische en/of geografische afkomst, (sterk) verhoogd is ten opzichte van de kans op dragerschap op die specifieke aandoening(en) bij iemand uit de gehele bevolking in Nederland.

Figuur 1 Schematisch overzicht met verschillende types van (preconceptie) dragerschapstests, met voorbeelden

Tests kunnen worden aangeboden op basis van afkomst ‘ancestry-based’ of aan elk willekeurig paar met kinderwens ‘universal’ en gericht op één enkele versus meerdere ziekten tegelijk (‘expanded’). EUCS: expanded universal carrier screening (Bron: gebaseerd op figuur uit Proefschrift K. Holtkamp, 2017)

Uit onderzoek blijkt dat de Nederlandse bevolking in het algemeen, maar ook potentiële gebruikers en professionele zorgverleners positief staan tegenover dragerschapsonderzoek op autosomaal recessieve ziekten in de algemene bevolking (van den Heuvel, 2015; NIVEL, 2015; Plantinga, 2016). Hoogrisicogroepen in het bijzonder zijn positief over PDO (Holtkamp, 2016; Mathijssen, 2018). Dit hangt samen met de bekendheid met autosomaal recessieve ziekten en relatieve grote ziektelast en ernst van de betreffende aandoeningen in deze hoogrisicogroepen (Holtkamp, 2016).

Met de ontwikkeling en opkomst van (al dan niet brede) dragerschapstests binnen de Nederlandse reguliere gezondheidszorg (waarbij dit soort DNA onderzoek onder de Wet Bijzondere Medische Verrichtingen, WBMV, valt, met de academische ziekenhuizen als vergunninghouders) en de commerciële beschikbaarheid van brede tests, neemt de behoefte aan nationale afstemming en beleid toe. Ook binnen andere disciplines en beroepsgroepen en- verenigingen dan de VKGN spelen vragen over beleid rond een aanbod van (brede) dragerschapstests en PDO, zoals bij de NVOG, KNOV en NHG (zie ook Huisarts en Wetenschap). Hoogrisicogroepen zijn de eerst in aanmerking komende groepen uit de algemene bevolking voor wie genoemde afstemming binnen de zorg relevant is. Dit is dan ook de ratio achter deze eerste richtlijn over PDO.

Doel van de richtlijn

De richtlijn biedt handvatten voor de medische indicatiestelling en dus het, al dan niet actief, aanbieden van en verwijzen voor PDO (zie de definities en begrippen) aan hoogrisicogroepen. Dit stelt de door de test geïdentificeerde dragerparen met kinderwens uit deze hoogrisicogroepen in staat om, op basis van informatie over hun reproductieve risico, autonome reproductieve beslissingen te nemen (bijvoorbeeld prenatale diagnostiek of pre-implantatie genetische diagnostiek, zie het Normatieve Kader). Testen gebeurt bij voorkeur voorafgaand aan een zwangerschap (preconceptioneel) om daarmee het aantal reproductieve opties zo groot mogelijk te houden.

De handvatten die voortkomen uit deze richtlijn zijn gebaseerd op de huidige wetenschappelijke, beroepsinhoudelijke en maatschappelijke inzichten, door:

1. Het definiëren van het doel van PDO voor hoogrisicogroepen.
2. Het definiëren van specifieke hoogrisicogroepen waarvoor PDO geïndiceerd is: voor hen geldt dat individuen en paren uit zo’n groep een hoger dan gemiddelde kans hebben om een drager en/of dragerpaar te zijn van één of meer (specifieke) autosomaal recessieve ziekten ten opzichte van het risico dat een willekeurig paar uit de gehele bevolking heeft op die ziekte(n), op basis van etnische of geografische afkomst en/of consanguïniteit.
3. Het bij patiënten/paren met kinderwens uit deze hoogrisicogroepen vaststellen van de indicaties voor het aanbieden van PDO binnen de medisch (specialistische) zorg en manieren waarop zorgverleners deze indicaties tot verwijzing kunnen herkennen en adresseren.
4. Het per hoogrisicogroep in kaart brengen van de beschikbare DNA tests en biochemische technieken voor dragerschapstests binnen in Nederland geaccrediteerde DNA laboratoria en referentielaboratoria, vallend onder de WBMV.
5. Het formuleren van de criteria (bijvoorbeeld ernst, prevalentie) ten aanzien van de aandoeningen die in een brede dragerschapstest moeten, mogen of kunnen worden opgenomen als deze, in verschillende situaties, binnen de medische zorg wordt aangeboden.
6. Het formuleren van de aanbevelingen op grond waarvan een keuze gemaakt kan worden voor een (bepaalde) smalle of een brede dragerschapstest.
7. Het formuleren van aanbevelingen ten aanzien van de te gebruiken technieken voor een dragerschapstest (biochemisch en/of DNA onderzoek) en aanbevelingen ten aanzien van rapportage van pathogene genvarianten en varianten in de uitslag.
8. Het formuleren van criteria op grond waarvan besloten kan worden (alleen) een parenuitslag dan wel (ook) een individuele uitslag te genereren.
9. Het vaststellen van (minimale) vereisten ten aanzien van het verwijzersconsult en van de pre-test en post-test counseling door verschillende medisch professionals, inclusief aanbevelingen voor (online) informatievoorziening.
10. Het bespreken van de ethische aspecten van een aanbod van PDO aan hoogrisicogroepen.

Afbakening van de richtlijn

Om welke patiëntengroepen gaat het?

Deze richtlijn gaat over preconceptie dragerschapsonderzoek (PDO) voor hoogrisicogroepen. Met hoogrisicogroepen wordt bedoeld: paren (en individuen) die op basis van etniciteit of geografische afkomst en/of consanguïniteit een hogere kans hebben om een drager of dragerpaar te zijn van één of meerdere (specifieke) autosomaal recessieve aandoeningen ten opzichte van het algemene populatierisico van de gehele bevolking om drager of dragerpaar te zijn van die aandoening(en). De richtlijn is gericht op paren met een kinderwens (preconceptioneel). Complex hierbij is dat “paren met kinderwens” als zodanig geen patiëntengroep is die zich primair meldt bij de 1^e lijnszorg dan wel bij een medisch specialist. Echter, deze richtlijn streeft ernaar dat paren met kinderwens uit een hoogrisicogroep die wel onder de zorg vallen van een, al dan niet direct bij reproductie betrokken, medisch specialist (voor zichzelf of voor hun kind) tijdig de mogelijkheid voor PDO krijgen aangeboden. Daarnaast betekent dit dat de 1^e lijn handvatten voor bespreking en desgewenst verwijzing zal krijgen voor die paren uit een hoogrisicogroep die nog niet in medisch specialistische zorg bekend zijn of die primair de huisarts of verloskundige bezoeken met (vragen over) kinderwens.

In de richtlijn spreken wij over paren met kinderwens, terwijl het feitelijk om de ‘gameten’ gaat waarmee een zwangerschap spontaan tot stand komt dan wel tot stand wordt gebracht. De richtlijnkerngroep is zich bewust van het feit dat deze term “paren met kinderwens” die hier verwijst naar de relatie tussen een man en een vrouw, in de huidige tijd waarin er meerdere vormen van ouderschap bestaan, restrictief is. Er zullen bijvoorbeeld ook alleenstaande vrouwen, vrouwen van onvruchtbare mannen en/of lesbische vrouwen gebruik willen maken van donorsemen, al dan niet van een bekende donor. Ook zij zouden in principe in aanmerking komen voor PDO indien de recipient tot een hoogrisicogroep behoort en de potentiele donor eveneens. In Nederland bestaan nog geen richtlijnen voor PDO met behulp van dragerschapstests in de setting van voortplantingsgeneeskunde.

Individuen

Hoewel de richtlijn zich primair richt op paren uit een hoogrisicogroep met een mogelijke kinderwens, kan het ook gaan om het informeren en testen van individuen (vaak vrouwen) als de partner of (verondersteld) verwekker in geval van zwangerschap (op dat moment) niet beschikbaar is, of als gebruik is gemaakt van donorgameten (zie boven). Dit geldt met name als bekend of waarschijnlijk is dat de verwekker of de donor ook tot dezelfde hoogrisicogroep behoort. Dragerschapstests aan individuen uit een hoogrisicogroep kunnen dan overwogen worden en zijn in dat geval medisch geïndiceerd (zie de module ‘Individuele testuitslag versus parenuitslag’). Voor vrouwelijke draagsters uit bepaalde hoogrisicogroepen van wie de partner of verwekker van de foetus niet beschikbaar (of onbekend) is en het a priori risico op een aangedaan kind relatief hoog, is prenatale diagnostiek tijdens een zwangerschap een optie.

Zwangeren

Hoewel de richtlijn beoogt dat paren uit hoogrisicogroepen PDO aangeboden krijgen voordat ze aan een eventuele zwangerschap beginnen, is de praktijk dat sommige paren of vrouwen pas onder medische aandacht komen wanneer er al sprake is van een zwangerschap. Dit wordt ook gezien in het buitenland waarbij het aanbod van PDO al langer bestaat (Metcalfe, 2012). Daarom bevat de richtlijn ook aanbevelingen voor het informeren van paren uit hoogrisicogroepen die inmiddels zwanger zijn (zie de module ‘Definitie van hoogrisicogroepen’). Het aanbod voor PDO wordt in dat geval bij voorkeur vroeg in de zwangerschap gedaan. Indien beide partners drager blijken te zijn van dezelfde autosomaal recessieve aandoening, kunnen zij in dat geval nog in aanmerking komen voor prenatale diagnostiek. Eventuele zwangerschapsafbreking, indien gewenst, is tot 24 weken wettelijk toegestaan.

Om welke aandoeningen/ziekten gaat het?

In deze richtlijn over preconceptie dragerschapsonderzoek (PDO) voor hoogrisicogroepen ligt de primaire focus op het testen op dragerschap van ernstige, op de kinderleeftijd optredende (autosomaal) recessieve aandoeningen, conform een recente Europese aanbeveling (Henneman, 2016). Het gaat hier om aandoeningen waarop één of meer van de volgende kenmerken van toepassing zijn: aandoeningen die optreden op de (jonge) kinderleeftijd, gepaard gaande met een ernstige lichamelijke en/of verstandelijke beperking, en/of gepaard gaande met ernstige pijn en/of (zeer) frequente ziekenhuisbezoeken, waarvoor geen genezende therapie beschikbaar is, en/of waarvoor in het algemeen een verkorte levensverwachting geldt.

In de richtlijn wordt geen exacte definitie uitgewerkt met betrekking tot het onderscheid tussen ernstige en niet-ernstige aandoeningen.

De richtlijn beschrijft in praktische zin:

1. welke hoogrisicogroepen in aanmerking komen voor PDO;
2. hoe zorgverleners deze groepen kunnen herkennen en aan hen (informatie over) PDO kunnen aanbieden;
3. welk type test en analysestrategie het meest geschikt is voor PDO in elke afzonderlijke hoogrisico groep;
4. hoe het aanbod van PDO het best georganiseerd en uitgevoerd kan worden;
5. welke aanbevelingen gelden voor pre- en post-test counseling door verschillende medisch zorgverleners en voor (online) informatievoorziening.

Afbakening richtlijn

Groepen die niet binnen de richtlijn vallen

Door de focus op hoogrisicogroepen op basis van etnische of geografische afkomst en/of consanguïniteit, wordt de richtlijn naar twee kanten begrensd:

1. Buiten de richtlijn valt PDO bij paren of individuen met een hogere kans op dragerschap op grond van uitsluitend een positieve familieanamnese voor een autosomaal recessieve ziekte of dragerschap in de familie van de man of de vrouw terwijl zij niet tot een hoogrisicogroep behoren. Daarvoor bestaan al duidelijke afspraken/richtlijnen: namelijk dat de betrokkenen desgewenst verwezen kunnen worden naar de afdelingen Klinisch Genetica en getest kunnen worden op dragerschap van de in de familie/bij partner voorkomende aandoening. Zie onder andere de aanbevelingen in de Preconceptie Indicatie Lijst (PIL) van het College Perinatale Zorg (College Perinatale Zorg, 2018). Paren uit een hoogrisicogroep met (ook) een bekende positieve familieanamnese vallen wel binnen deze richtlijn.
2. Ook buiten de richtlijn valt een aanbod van PDO aan de algemene Nederlandse bevolking, dus aan paren of individuen met een kinderwens die voor zover bekend niet behoren tot een hoogrisicogroep. Voor de algemene bevolking geldt zoals gezegd een gemiddeld a priori risico van 1 op 150 (0.6/100) om dragerpaar te zijn voor een zeer ernstige autosomaal recessieve aandoening (Francioli, 2014; Plantinga, 2016).De meest frequente zeer ernstige autosomaal recessieve aandoening in de algemene bevolking is SMA, met een risico een dragerpaar te zijn van respectievelijk 1 op 2025 (1/45 x 1/45) en de meest frequente ernstige aandoening is CF, met een risico van 1 op 900 (1/30 x 1/30).

Voor het informeren van de algemene bevolking over het risico een dragerpaar te zijn van (zeer) ernstige autosomaal recessieve aandoeningen (zoals SMA en CF) is wellicht een systematisch aanbod in de vorm van programmatische screening (bevolkingsonderzoek) een meer voor de hand liggende (maar ook meer ambitieuze) benadering.

Het debat over de beste vormgeving van zo’n aan alle paren in de vruchtbare leeftijd aan te bieden dragerschapsscreening is in ons land al meer dan tien jaar geleden begonnen. In die tijd kon er alleen nog op dragerschap van een of enkele aandoeningen gescreend worden, door technische belemmeringen. In 2007 kwam de Gezondheidsraad met het advies om een grootschalige pilotstudie uit te voeren naar preconceptie dragerschapsscreening voor enkele aandoeningen, waaronder CF, in de algemene bevolking (Gezondheidsraad, 2007). Deze aanbeveling is echter niet door de minister overgenomen en van die pilot is het nooit gekomen.

Onder verwijzing naar dat eerdere advies, heeft de Gezondheidsraad de discussie hierover recent nieuw leven ingeblazen met de aanbeveling om SMA niet alleen op te nemen in de hielprikscreening, maar daarnaast ook dragerschapsscreening voor deze aandoening te overwegen, die dan zou moeten worden ingebed in een breder programma waarin ook op dragerschap van andere aandoeningen zou worden getest (Gezondheidsraad, 2019). Mogelijk dat dit advies over SMA het debat over dragerschapsscreening in de algemene bevolking opnieuw op de politieke agenda plaatst, ook in aansluiting bij de lopende discussie over de wenselijkheid van een populatieaanbod met brede(re) dragerschapstests (EUCS) (Verslag Stakeholdermeeting POM project, 2016). De beleidsreactie van staatsecretaris Blokhuis van oktober 2019 (‘kamerbrief’; de Jonge, 2020) wijst hier wel op, net als de oproep aan de wetenschap vanuit het programma Ethiek en Gezondheid van ZonMw (december 2019) om verder bij te dragen aan wetenschappelijk onderzoek op dit gebied. Het onderzoek zal gericht zijn op de (ethische) kaders van en het maatschappelijk draagvlak voor preconceptionele dragerschapsscreening. Hierbij zullen ook de opbrengsten en gevolgen van kennis over dragerschap onderzocht worden en de potentiele gevolgen voor de hele reproductieve, preconceptionele, prenatale en neonatale screeningsketen.

De urgentie van die discussie wordt overigens snel groter, gelet op de commerciële beschikbaarheid van dergelijke brede dragerschapstests en het feit dat voor de paren die behoren tot een hoogrisicogroep op basis van consanguïniteit binnen de reguliere zorg vormen van brede tests wel reeds worden aangeboden. Een brede test, met enkele tientallen tot honderden aandoeningen, kan in principe aan elk willekeurig paar met kinderwens worden aangeboden (universeel aanbod), maar uiteraard ook aan hoogrisicogroepen, als de aandoeningen waarvoor een verhoogde kans op dragerschap bestaat in de test zijn opgenomen. Deze brede dragerschapstests voor hoogrisicogroepen worden dan ook besproken in de betreffende modules in deze richtlijn.

De relatie tussen preconceptie en neonataal screeningsaanbod

De Gezondheidsraad concludeerde in 2016 al dat als er rond de zwangerschap een gecoördineerd screeningsaanbod ontstaat dat enerzijds gericht is op gezondheidswinst voor het kind (neonatale hielprikscreening) en anderzijds op het vergroten van reproductieve autonomie van de ouders (preconceptie dragerschapsscreening), de keten in samenhang bezien moet worden en op elkaar zijn afgestemd (Gezondheidsraad, 2016). De relatie tussen de aandoeningen die in de Nederlandse hielprik zitten en (zouden moeten) komen en de aandoeningen die binnen de zorg aangeboden dragerschapstests opgenomen (zouden moeten) worden is derhalve een onderwerp dat nadere bespreking vergt. De uitwerking van dit onderwerp valt buiten deze richtlijn, maar zal in het Normatieve Kader wel kort toegelicht worden.

Een voorbeeld hierbij zijn de hemoglobinopathieën (HbP). Jaarlijks worden 40 tot 50 kinderen met een ernstige vorm van hemoglobinopathie (sikkelcelziekte, alfa-thalassemie (HbH ziekte) en bèta-thalassemie) gediagnosticeerd (www.rivm.nl/hielprik). Zij worden verwezen naar de kinderhematoloog. Dragerschapsonderzoek bij de ouders van deze kinderen en verwijzing naar een klinisch geneticus is geïndiceerd in het kader van een belaste familieanamnese. Daarnaast wordt aan ongeveer 800 kinderen via de huisarts dragerschap van sikkelcelziekte (HbS) als nevenbevinding gerapporteerd. Het advies is dat de huisarts met de ouders een pre-test counseling gesprek voert en vervolgens beide ouders desgewenst laat testen op dragerschap van hemoglobinopathie. Indien beide ouders drager zijn van een vorm van hemoglobinopathie, kunnen zij verwezen worden naar een klinisch geneticus. Dit alles gebeurt echter zelden (Kaufmann, 2014). In 2015 is door de Gezondheidsraad geadviseerd om de rapportage van de nevenbevinding ‘het aantonen van dragerschap van sikkelcelziekte’ stop te zetten (Gezondheidsraad, 2015). Het doel van de neonatale screening is immers het vroegtijdig opsporen van kinderen met een ernstige ziekte en niet van dragerschap. Dit advies door de minister vooralsnog niet opgevolgd en dragerschap wordt nog gemeld (Kamerbrief, 2015). Voorwaarde voor het stopzetten van rapportage van HbS dragers is namelijk dat er een goed alternatief is, met name op gebied van voorlichting aan de hemoglobinopathie hoogrisicogroep en het beter faciliteren van hemoglobinopathie dragerschapsonderzoek in de eerste lijn. Deze richtlijn heeft mede tot doel hieraan bij te dragen.

X-gebonden en autosomaal dominante aandoeningen

Dragerschapsonderzoek naar X-gebonden (recessieve) aandoeningen, zoals bijvoorbeeld Duchenne spierdystrofie en fragiele X-syndroom, is technisch goed mogelijk. De in deze richtlijn gedefinieerde hoogrisicogroepen voor autosomaal recessieve aandoeningen hebben echter geen verhoogde kans op dragerschap voor X-gebonden aandoeningen, vandaar dat dragerschapsonderzoek naar deze aandoeningen buiten deze richtlijn valt. Bij sommmige hoogrisicogroepen is er wel een verhoogde kans op aanleg voor bepaalde, late-onset en behandelbare, autosomaal dominante aandoeningen (zoals erfelijke borst/eierstokkanker). Een PDO-aanbod hiervoor is echter ongeschikt; verwijzing voor erfelijkheidsonderzoek bij de risicodragende wensouder(s) zelf ligt veel meer voor de hand.

Paren die in aanmerking komen voor geassisteerde reproductie maar niet tot een hoogrisicogroep behoren

De vraag of paren (inclusief recipient/donorparen) die in aanmerking komen voor geassisteerde reproductie maar die niet primair tot een hoogrisicogroep behoren op basis van etnische of geografische afkomst en/of consanguïniteit, ook in aanmerking zouden moeten komen voor PDO, valt buiten de behandeling van deze richtlijn.

Paren met een psychosociale indicatie voor PDO

Paren die niet afkomstig zijn uit een hoogrisicogroep maar bij wie mogelijk een psychosociale indicatie voor PDO bestaat, vanwege bijvoorbeeld de geboorte of zwangerschap van een (eerder) aangedaan ernstig ziek kind, vallen buiten deze richtlijn.

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen uit de 1^e, 2^e en 3^e lijn die betrokken zijn bij de medische zorg voor patiënten/paren in de reproductieve leeftijd en/of hun nageslacht, uit de hiervoor omschreven hoogrisicogroepen. Al deze groepen werden betrokken en gehoord tijdens de invitational conference. Daarnaast is de richtlijn geschreven voor klinisch moleculair genetici en hun collega’s werkzaam in de laboratoria voor genoomdiagnostiek van de afdelingen Genetica van de UMC’s die zich bezighouden met het inrichten en uitvoeren van (preconceptie) dragerschapstests voor hoogrisicogroepen (zie de module ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’).

Aanbod PDO door de afdelingen Klinische Genetica (inclusief hun laboratoria voor genoomdiagnostiek)

Alle laboratoria voor genoomdiagnostiek van de afdelingen Klinische Genetica binnen de Universitair Medische Centra (UMC’s) in Nederland mogen DNA dragerschapstests aanbieden omdat zij een vergunning hebben in het kader van de WBMV, zie hierna. De bijbehorende complexe pre- en post-test counseling (erfelijkheidsadvisering) wordt, in datzelfde kader, verzorgd door de (sub)afdelingen Klinische Genetica binnen de UMC’s. DNA onderzoek en erfelijkheidsadvisering worden vergoed vanuit het basispakket van de zorgverzekering. Dit kan wel ten koste gaan van het eigen risico.

Verwijzing voor PDO naar alle afdelingen Klinische Genetica is mogelijk. Degene die de erfelijkheidsadvisering uitvoert (klinisch geneticus of de klinisch geneticus in opleiding, genetisch consulent of physician assistant/verpleegkundig specialist Genetica), kan in elk gewenst en in aanmerking komend UMC de dragerschapstest aanvragen die het meest van toepassing is bij het specifieke risico en situatie van het betreffend paar. Het aanbod van het soort tests en de uitvoering van de tests binnen de laboratoria is niet gekoppeld aan de locatie van waaruit de erfelijkheidsadvisering wordt gegeven: Het aanbod en de beschikbaarheid van tests vanuit de diverse laboratoria van de afdelingen Klinische Genetica varieert per UMC en kan in de loop der tijd veranderen. De landelijke Werkgroep Preconceptie Dragerschapsscreening (WPCS VKGN/VKGL), waarin vanuit alle afdelingen vertegenwoordigers zitten, streeft ernaar om het aanbod per indicatie en per test af te stemmen, hierbij onder meer rekening houdend met technische en ethische aspecten.

Het verrichten van DNA onderzoek voor monogene aandoeningen (waaronder dragerschapstests) in de klinische setting is in Nederland voorbehouden aan vergunninghouders (i.c. de UMC’s) onder de WBMV. Het staat mensen en paren uiteraard wel vrij om gebruik te maken van dit soort tests die, al dan niet commercieel, in het buitenland worden uitgevoerd, aangeboden door een zorgverlener, dan wel direct bij de aanbieder besteld (zogenaamd “direct-to-consumer”). Deze richtlijn beperkt zich evenwel tot PDO dat in de klinische setting wordt aangeboden aan paren uit hoogrisicogroepen en daarbinnen tot DNA dragerschapstests die onder vergunning van de laboratoria voor genoomdiagnostiek binnen de UMC’s worden verricht en tot biochemische tests die door de diverse referentie-laboratoria worden verricht.

Het aanbieden van PDO of verrichten van een dragerschapstest is niet vergunningplichtig in het kader van de Wet op het Bevolkingsonderzoek (WBO) (zie het Normatieve Kader).

Zie voor meer informatie over de afzonderlijke tests: (NB: zie implementatieplan: deze websites worden up to date gemaakt na verschijnen van deze richtlijn)

www.huisartsengenetica.nl/info/dragerschapstesten

www.artsengenetica.nl en

www.benikdrager.nl