Welke paren in de algemene bevolking behoren tot hoogrisicogroepen waarvoor een hogere kans geldt om een dragerpaar te zijn van een autosomaal recessieve aandoening met een verhoogd risico op een aangedaan kind, ten opzichte van het algemene risico in de algemene bevolking in Nederland?

De uitgangsvraag omvat de volgende onderdelen:

1. Wanneer wordt gesproken over een hoger risico ten opzichte van het risico voor de algemene bevolking in Nederland?
2. Welke “groepen” worden in deze richtlijn gedefinieerd als hoogrisicogroepen?
3. Wanneer komen paren uit hoogrisicogroepen in aanmerking voor PDO?
4. Door wie zouden paren uit hoogrisicogroepen geïnformeerd kunnen worden over de beschikbaarheid van PDO of een aanbod van een dragerschapstest kunnen ontvangen?

1. Wanneer wordt gesproken over hoger risico ten opzichte van het algemene risico voor de algemene bevolking in Nederland?

De term hoogrisicogroep verwijst naar paren (en individuen) die een hogere kans hebben om een drager of dragerpaar te zijn van één of meerdere (specifieke) autosomaal recessieve aandoeningen. Het gaat hierbij om een hogere kans op dragerschap ten opzichte van het algemene populatierisico om een drager of dragerpaar te zijn van die aandoening(en). Die hogere kans kan gebaseerd zijn op basis van etnische of geografische afkomst en/of consanguïniteit.

De uitslag van de dragerschapstest bepaalt of zij daadwerkelijk een dragerpaar zijn met een verhoogd risico van 1 op 4 (25%) in elke zwangerschap op het krijgen van een kind met één of meerdere specifieke recessieve aandoeningen. Een koppel is een dragerpaar als de man en de vrouw beiden (heterozygoot) drager zijn van een klasse 4 of 5 variant in hetzelfde gen.

In de richtlijn is er voor gekozen om geen exacte afbakening te hanteren voor een dragerschapsfrequentie van een specifieke aandoening voor de definitie van een hoogrisicogroep. De absolute hoogte van het risico om een dragerpaar te zijn, is niet doorslaggevend voor de indicatiestelling, maar het relatieve risico ten opzichte van het algemene risico voor de gehele bevolking op die aandoening en/of groep aandoeningen.

Hierbij wordt aangetekend dat paren met een positieve familieanamnese ook een hogere kans hebben om een dragerpaar te zijn en daarmee een indicatie voor dragerschapsonderzoek. Deze paren vallen buiten de doelstelling van deze richtlijn (zie H1 Inleiding).

2. Welke “groepen” worden in deze richtlijn gedefinieerd als hoogrisicogroepen?

2a. Hoogrisicogroepen op basis van oorspronkelijke etnische of geografische afkomst

In Nederland zijn in de algemene bevolking specifieke groepen aan te wijzen met een hoger risico ten opzichte van het algemene bevolkingsrisico op dragerschap van één of enkele specifieke autosomaal recessieve aandoeningen op basis van de oorspronkelijke etnische en/of geografische afkomst.

De term etnische afkomst verwijst in deze richtlijn naar de “genetische afkomst” gebaseerd op de zelf-gerapporteerde oorspronkelijke afkomst van de (verre) voorouders (Aspinall, 2003). De term etnische afkomst verwijst hier niet naar de ervaren (culturele) etniciteit. De zelf-gerapporteerde etnische afkomst is een betrouwbare tool gebleken om een inschatting te maken van de etnische “genetische” afkomst, beter dan een beoordeling op basis van uiterlijke verschijning of nationaliteit (Skoll, 2005). De KNOV heeft een protocol ontwikkeld voor het betrouwbaar uitvragen van etniciteit (zie KNOV - registratie etniciteit). Bij het uitvragen van etnische afkomst om in te schatten of een paar tot een hoogrisicogroep behoort, dient men alert te zijn op gemixte etnische achtergrond, maar ook op de gevoeligheden die gepaard kunnen gaan met het vragen naar etniciteit (Achterbergh, 2019).

Bepaalde ernstige autosomaal recessieve aandoeningen komen vaker voor bij specifieke etnische subpopulaties in de algemene bevolking. Dit kan het gevolg zijn van natuurlijke selectie, zoals er bijvoorbeeld meer kans is op hemoglobinopathie (HbP) dragerschap bij een persoon afkomstig uit een gebied waar in het verleden malaria epidemieën voorkwamen. (Allison 1954a , Williams, 2012). In het Verenigd Koninkrijk wordt om die reden aan alle zwangere vrouwen die afkomstig zijn uit een gebied met een hoog risico op dragerschap van hemoglobinopathieën screening op dragerschap van sikkelcelziekte aangeboden (NHS). Om het risico op dragerschap vast te stellen wordt gebruik gemaakt van een zogenaamde Family Origin Questionnaire (NHS). Daarnaast kan er sprake zijn van een foundereffect (stichtereffect: de invloed die de stichtende individuen hebben op de genenpool van de populatie die uit hun nakomelingen bestaat), bijvoorbeeld als een subgroep is ontstaan uit een kleine populatie en relaties en dus zwangerschappen vooral plaats vinden binnen deze founderpopulatie, zoals bijvoorbeeld wordt gezien in Volendam en Urk (Mathijssen, 2017).

Indien één van beide partners tot een hoogrisicogroep behoort

Paren waarvan één van beide partners tot een hoogrisicogroep behoort op basis van oorspronkelijke etniciteit en/of geografische afkomst, hebben wel een hogere kans om een dragerpaar te zijn van die specifieke aandoeningen ten opzichte van andere paren met kinderwens uit de algemene bevolking. In dergelijke gevallen kan het aanbieden van PDO daarom toch wel overwogen worden en zelfs gewenst zijn. Met name als door de aanwezigheid van (voor)ouders met gemixte afkomst of onduidelijke afkomst, het lastig is om de etniciteit van de partner met zekerheid te bepalen. Het advies is om dan eerst degene te testen die behoort tot hoogrisicogroep op basis van etniciteit en/of geografische afkomst (zie de module ‘Individuele testuitslag versus parenuitslag’). Indien het echter evident is dat andere partner niet tot de genoemde hoogrisicogroep behoort, kan overwogen worden van PDO af te zien, rekening houdend met een (kleine) restkans op aanwezigheid van gezamenlijk dragerschap van de betreffende aandoeningen.

Individuen

Hoewel de richtlijn zich primair richt op paren uit een hoogrisicogroep met een mogelijke kinderwens, kan het ook gaan om het informeren en testen van individuen (vaak vrouwen) als de partner (op dat moment) niet beschikbaar is, geen dragerschapstest wil laten verrichten, of als gebruik is gemaakt van donorsemen. Met name als bekend is of waarschijnlijk is dat de partner of de (anonieme) donor ook tot dezelfde hoogrisicogroep behoort. PDO aan individuen uit een hoogrisicogroep kunnen dan overwogen worden en zijn in dat geval medisch geïndiceerd (zie de module ‘Individuele testuitslag versus parenuitslag’). Voor vrouwelijke draagsters uit een hoogrisicogroep van wie de partner niet beschikbaar (of onbekend) is, is prenatale diagnostiek tijdens een zwangerschap somswel een optie. Uiteraard hangt dit erg af van de betreffende aandoening en is gedegen counseling en vereiste. In dergelijke gevallen is een dragerpaar uitslag geen optie.

Geen volledigheid bij definiëren alle potentiele hoogrisicogroepen

Deze richtlijn heeft niet tot doel om volledigheid na te streven en alle groepen te benoemen die een hoog risico hebben. In deze richtlijn zullen de hoogrisicogroepen beschreven worden die ten tijde van het verschijnen van de richtlijn in Nederland bekend zijn (Mathijssen, 2017). Ook is het denkbaar en waarschijnlijk dat naar aanleiding van toekomstig onderzoek en nieuwe wetenschappelijke publicaties nog meer specifieke autosomaal recessieve aandoeningen toegevoegd zouden kunnen worden aan een dragerschapstest binnen een hoogrisicogroep. Ook zouden er verhoogde risico’s kunnen bestaan in groepen die op dit moment nog niet bekend zijn omdat ze niet zijn onderzocht.

Indien een paar met kinderwens mogelijk tot een hoogrisicogroep behoort, kan overwogen worden een klinisch geneticus te consulteren of te verwijzen naar een afdeling Klinische Genetica. Het in deze richtlijn benoemen van specifieke, al bekende, populaties bij naam, heeft tot doel de huisarts, verloskundige en medisch specialist handvatten te bieden. Het is niet bedoeld om te stigmatiseren of discrimineren.

Hieronder volgt een beschrijving van de diverse aandoeningen die frequenter voorkomen in de verschillende hoogrisicogroepen. Een overzicht is ook te vinden in het stroomschema van de module ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’, waarbij tevens wordt aangegeven welke test het meest geschikt is per hoogrisicogroep.

• Paren afkomstig uit endemische malaria gebieden

Deze paren hebben hogere kans op dragerschap van hemoglobinopathieën. Hemoglobinopathieën is een verzamelnaam voor vormen van ernstige erfelijke bloedarmoede, zoals sikkelcelziekte, alfa-thalassemie en bèta-thalassemie. Deze aandoeningen komen door natuurlijke selectie veel voor in gebieden waar in het verleden malaria epidemieën hebben geheerst. De oorzaak is dat dragers van pathogene genvarianten beter beschermd waren tegen sterfte door een malaria infectie dan niet-dragers en dus een evolutionair voordeel habben. Zo ontstond een positieve selectie (Allison, 1954a; Allison, 1954b; Williams, 2012).

Mensen die zelf of wiens (voor)ouders oorspronkelijk afkomstig zijn uit Afrika, De Antillen, het Caribisch Gebied, Suriname, landen rondom de Middellandse Zee (onder andere Turkije en Marokko), Nabij- en Midden Oosten (onder andere Syrie, Irak, Iran, Afghanistan), Soedan, China, Hong Kong, India en Zuidoost-Azië, hebben een (sterk) verhoogde kans op dragerschap van sikkelcelziekte, bèta-thalassemie en/of alfa-thalassemie. Dit geldt ook voor alle personen met Afrikaanse (voor)ouders, waar zij ook ter wereld vandaan komen. Van de gehele wereldbevolking is 7% drager van een hemoglobinopathie, wordt geschat, waarvan 60 tot 70% woonachtig is of (oorspronkelijk) afkomstig is uit Afrika (Weatherall, 2001).

Figuur 1 Bron: www.who.int/genomics/public/Maphaemoglobin.pdf

In Nederland is circa 1 op 10 mensen van oorspronkelijk niet-Westerse afkomst een drager van sikkelcelziekte en/of alfa- of bèta-thalassemie. Voorbeeld: in Suriname is circa 1 op 7 mensen drager van sikkelcelziekte; de kans op dragerschap van bèta-thalassemie voor iemand van Marokkaanse afkomst is circa 1 op 15 (Antonarakis, 2019).

Microcytair (hypochroom) bloedbeeld

Mensen die niet duidelijk uit deze hoogrisicogroepen komen, of van wie de afkomst niet goed bekend is, maar bij wie een microcytaire (hypochroom) bloedbeeld is aangetoond, met of zonder anemie zonder aanwijzingen voor een ijzergebrek, hebben overigens ook een verhoogde kans om drager te zijn van alfa-thalassemie en/of bèta-thalassemie (KNOV, 2010), soms ook in combinatie met Hb varianten zoals HbS. Zij komen daarom ook in aanmerking voor onderzoek naar de hemoglobinopathie dragerschap.

Ontdekken van (dragerschap van) hemoglobinopathie via de hielprikscreening

Ook via de neonatale hielprikscreening kan dragerschap van sikkelcelziekte worden ontdekt (HbS). Dragerschap van bèta-thalassemie wordt niet via de hielprik opgespoord en dragerschap van alfa-thalassemie wordt niet altijd gevonden. Dragerschap van andere Hb varianten (bv. HbC, HbD, HbE) wordt wel gezien bij de hielprikscreening, maar de Gezondheidsraad heeft ervoor gekozen deze niet te rapporteren. Indien dragerschap van HbS wordt aangetoond bij een pasgeborene, is één van beide ouders zeker ook een drager van HbS. Omdat de partner vaak tot dezelfde hoogrisicogroep behoort is PDO in deze situatie (ook) geïndiceerd (zie link).

• Paren afkomstig uit de Ashkenazi-Joodse gemeenschap

De Ashkenazische joden vormen een cultureel-religieuze groep binnen het jodendom. Personen die oorspronkelijk afkomstig zijn uit de Ashkenazi-Joodse gemeenschap, hebben een hogere kans op dragerschap van een aantal (ernstige) autosomaal recessieve ziekten (Scott, 2010; ACOG, 2017a).

De vijf meest voorkomende aandoeningen binnen deze hoogrisicogroep zijn:

(ACOG, 2017a).

De dragerschapsfrequenties van de andere genoemde aandoeningen in deze hoogrisicogroep liggen lager, maar wel veel hoger dan de dragerschapfrequenties wereldwijd (ACOG, 2017a; www.jewishgeneticdiseases.org).

• Genetisch geïsoleerde gemeenschappen

Genetisch geïsoleerde (founder)gemeenschappen bestaan over de hele wereld. Specifieke zeldzame autosomaal recessieve aandoeningen kunnen juist binnen deze gemeenschappen een relatief hoge prevalentie laten zien. In een artikel van Mathijssen (2017) wordt een overzicht gegeven van Nederlandse founder mutaties in (kleine) genetisch geïsoleerde gemeenschappen:

• Volendam

Mensen van wie de familie uit de Volendamse gemeenschap komt, hebben meer kans op een aantal ernstige autosomaal recessieve erfelijke ziektes. Dit komt omdat veel inwoners uit Volendam afstammen van zeven tot twintig families. In deze families kwamen een aantal zeldzame ernstige erfelijke ziektes voor. Paren waarvan beide voorouders uit Volendam komen, hebben daarom een verhoogde kans op een ziek kind met onder andere één of meer van de volgende ernstige ziektes: Pontocerebellaire hypoplasie type 2, rhizomele chondrodysplasia punctata type I, osteogenesis imperfecta type II en III, foetale akinesie (Pena-Shokeir syndroom) en een mitochondriële ziekte (varianten in POLG gen). In deze hoogrisicogroep wordt 1 op 3 personen geïdentificeerd als drager van één of meer van deze ernstige aandoeningen en bestaat er een kans van 1 op 25 (4%) om een dragerpaar te zijn (Mathijssen, 2015). Daarnaast komen ook andere aandoeningen frequenter voor in de Volendamse gemeenschap, die op dit moment niet standaard zijn opgenomen in de preconceptie dragerschapstest in Volendam, omdat deze niet primair voldoen aan de criteria voor inclusie van aandoeningen in een preconceptiedragerschapstest (Mathijssen, 2017). Het testen op dragerschap van deze aandoeningen wordt met het individuele paar besproken en eventueel ingezet indien daartoe een aanleiding bestaat op basis van een positieve familieanamnese of medische gegevens.

• Urk

De ziekte van Van Buchem is een zeldzame craniotubulaire hyperostose die gekarakteriseerd wordt door hyperostose van de schedel, de onderkaak, de sleutelbeenderen, de ribben en de diafyses van de lange beenderen, alsook van pijpbeenderen van de handen en voeten, die vaker voorkomt binnen de Urkse gemeenschap. Bij deze ziekte is er een onbalans tussen de aanmaak en de afbraak van botweefsel (Balemans, 2002). Het betreft een voor de algemene bevolking zeer zeldzame aandoening. In 2017 waren in totaal 31 patienten beschreven met deze ziekte, waarvan 29 patienten uit Urk en twee uit Duitsland (Van Lierop, 2017).

• Bunschoten-Spakenburg

Benigne Recidiverende Intrahepatische Cholestase, of kortweg BRIC, is een erfelijke stofwisselingsziekte die vaker voorkomt binnen de Spakenburgse gemeenschap. Bij deze stofwisselingsziekte hebben de patiënten last van ernstige galstuwing (cholestase), dat uit zich in onder meer geelzucht, een ophoping van bilirubine, waardoor de huid een gelige teint krijgt. Ophoping van bilirubine heeft ook tot gevolg dat de patiënten veel last van jeuk krijgen. BRIC komt in Nederland bij ongeveer 1 op de miljoen mensen voor. In Nederland zijn er in totaal zo’n 20 patiënten waarvan er 7 in het voormalig vissersdorp Bunschoten-Spakenburg wonen (De Koning, 1995; Houwen, 1994; Klomp, 2004) .

• Andere gemeenschappen

Voorbeelden van andere bekende gemeenschappen in Nederland waarvoor geldt dat er een hogere kans bestaat op dragerschap van meer of minder ernstige autosomaal recessieve aandoening zijn Rijnsburg (bv. Chudley-McCullough syndroom) en Rucphen (bv. ziekte van Batten) (Mathijssen, 2017; Zeegers, 2004; Taschner, 1995).

2b. Consanguine paren

Definitie en voorkomen consanguïniteit

Bij consanguïniteit is er sprake van genetische verwantschap tussen de man en de vrouw. Zij delen tenminste één gemeenschappelijke voorouder. De meeste consanguine relaties of huwelijken betreffen relaties tussen neef en nicht (gezamenlijke grootouders) of achterneef en achternicht (gezamenlijke overgrootouders). Maar ook een relatie tussen oom en nicht of tante en neef behoren tot een consanguine relatie (Hamamy, 2011). Wereldwijd heeft naar schatting 8,5% van de kinderen consanguïne ouders (Modell and Darr, 2002).

Figuur 2

Bron: http://consang.net/index.php/Main_Page

Consanguïniteit komt met name veel voor in Noord-Afrika, Midden-Oosten en West-Azië bij tot 20 tot 30% van alle huwelijken /relaties (http://consang.net). Daarnaast komen in specifieke groepen consanguine huwelijken vaker voor zoals in sommige Joodse gemeenschappen en in kleine, vaak religieuze, gemeenschappen (RIVM, 2007). In Nederland is onder de deelnemers aan de Generation-R studie in Rotterdam aangetoond dat van alle pasgeborenen die geboren zijn tussen 2002 en 2005, 24% van de Nederlandse ouders van Turkse afkomst en 22% van de Nederlandse ouders van Marokkaanse afkomst consanguin gehuwd waren, terwijl dit bij ouders van Nederlandse afkomst 0.1% betrof (Ten Kate, 2014).

In de richtlijn wordt geen exacte definitie gegeven tot welke verwantschapsgraad er sprake is van consanguïniteit. Pragmatisch is om het paar te beschouwen als een consanguin paar als het zelf aangeeft (al dan niet in de verte) familie van elkaar te zijn.

Verhoogd risico bij consanguïniteit

In de algemene populatie is de kans 2 tot 3% op een kind met een zodanig ernstige aangeboren aandoening dat zij in het eerste levensjaar medische zorg nodig hebben. Kinderen uit consanguïne relaties hebben op basis van empirische getallen een extra kans van 1 tot 2% op een ernstige aangeboren aandoening (Cornel, 2003).

Neef‐nicht relaties hebben een berekend extra risico van 1.7% tot 2.8% (Bennet, 2002), dus voor hen geldt een totaal risico van 4 tot 6%. Het extra risico betreft grotendeels autosomaal recessief overervende aandoeningen. De kans dat er bij een neef en nicht beiden een identieke pathogene DNA variant, en dus dragerschap, aanwezig is van dezelfde autosomaal recessieve aandoening is verhoogd omdat zij één of meer gemeenschappelijke voorouders delen en daarmee dus een gedeelte van hun genen gemeenschappelijk hebben. Kinderen van consanguine paren hebben daarom een verhoogde kans op een autosomaal recessieve aandoening op basis van een homozygote pathogene genvariant. De kans dat dragerschap van een pathogene variant in een recessief gen bij een (over)grootouder terecht komt bij beide partners van een consanguin paar is afhankelijk van de zogeheten “inbreeding coefficient F”. Voor een neef-nicht relatie is de inbreeding coefficient F (de kans dat de pathogene genvariant zichzelf weer ontmoet) 1 op 16 (Hamamy, 2011).

Wanneer consanguine ouders een kind krijgen met een zeer zeldzame autosomaal recessieve ziekte, is de kans groot dat dit door de consanguïniteit komt. Echter, omgekeerd betekent dit niet dat de kans op een kind met een autosomaal recessieve ziekte bij een consanguin paar altijd heel groot is. De risicoverhoging geldt verder met name voor zeer zeldzame aandoeningen (tabel 1 en 2) (Cornel, 2005).

Tabel 1

Bron: Sandkuyl (1999)

Tabel 2

Bron: Cornel (2005)

Niet alle consanguine paren zijn uiteraard daadwerkelijk een dragerpaar. Naar schatting geldt dit voor een minderheid, namelijk 8% (6.8 tot 11.2%) van de consanguine paren (Teeuw, 2010; Hamamy, 2011;Ten Kate, 2015). Door de toegenomen mogelijkheden van genetisch onderzoek in deze doelgroep zal in de toekomst blijken of het werkelijk extra risico mogelijk nog hoger of lager ligt. Daarnaast geldt ook voor consanguine paren dat partners beiden drager kunnen zijn van een pathogene, maar niet-identieke DNA variant in hetzelfde autosomaal recessieve gen (Ten Kate, 2010; Teeuw, 2010).

Het is bij een negatieve familieanamnese vooraf niet goed na te gaan voor welke consanguine paren dit verhoogde risico geldt en om welke aandoening het dan specifiek gaat. Daarom biedt voor consanguine paren met kinderwens een (zeer) brede dragerschapstest de grootste kans op het identificeren van een dragerpaar met een verhoogd risico op het krijgen van een kind met een (zeldzame) (ernstige) autosomaal recessieve aandoening (zie de module ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’).

Ontdekken van (vermoeden op) consanguïniteit bij genoomdiagnostisch onderzoek

Niet in alle gevallen is een paar zich bewust van een consanguine relatie of is dit niet gemeld bij het inzetten van bijvoorbeeld WES gebaseerd genoombreed diagnostisch onderzoek bij een eerder kind van dit paar. Bij genoomdiagnostisch onderzoek bij een eerder kind waarbij ook het DNA van ouders wordt meegenomen voor het onderzoek, kan naar voren komen dat er (zeer waarschijnlijk) sprake is van consanguïniteit bij ouders. Indien ouders aangeven nog kinderwens te hebben kan hen PDO worden aangeboden.

3. Wanneer komen paren uit hoogrisicogroepen in aanmerking voor een preconceptie dragerschapstest?

Vergoede zorg op basis van een medische indicatie

Voor paren uit een hoogrisicogroep op basis van etnische en/of geografische afkomst en voor consanguine paren geldt ten tijde van het verschijnen van deze richtlijn reeds een medische indicatie voor PDO. Derhalve wordt het consult voor pre-test en post-test counseling en de dragerschapstests zelf (het DNA onderzoek) vergoed door de ziektekostenverzekering (afgezien van het bedrag van het eigen risico).

Voor de hemoglobinopathieën geldt dat deze ook in de 1^e lijn middels een aantal eenvoudige laboratoriumbepalingen en een goedkopere HPLC test (Hb typering) aangevraagd en uitgevoerd kunnen worden (zie de module ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’ voor details). Ook deze testen worden vergoed door de ziektekostenverzekering. Bij het identificeren van een dragerpaar of vrouwelijke draagster met kinderwens is vervolgens tijdige verwijzing naar een klinisch genetisch centrum voor verdere counseling en bevestigend DNA onderzoek geïndiceerd.

De aanbeveling houdt enerzijds in dat zorgverleners in de 1^e lijn (bijvoorbeeld huisartsen, verloskundigen), 2^e en 3^e lijn (bijvoorbeeld kinderartsen, gynaecologen, klinisch genetici) wordt geadviseerd om aan paren die uit de hoogrisicogroepen afkomstig zijn de vraag te stellen of bij hen sprake is van een toekomstige (nieuwe) kinderwens, conform het advies in de Preconceptie Indicatie Lijst (PIL) (College Perinatale Zorg, 2018). Hierbij is het goed te realiseren of te bedenken dat niet alle paren zelf aangeven dat zij kinderwens hebben en/of actief om (verwijzing voor) PDO vragen. Veelal zijn paren met kinderwens zich niet bewust van het hebben van een hoger risico op dragerschap.

Anderzijds is het advies om bij paren met kinderwens na te gaan of zij tot een hoogrisicogroep behoren en hen te informeren over hun hogere risico op dragerschap en over de beschikbaarheid van PDO en hen desgewenst hiervoor te verwijzen. Hierbij kan gebruik gemaakt worden van de folder “Wil je zwanger worden?”(VIMP ZonMW product POM project) door met het paar de genoemde hoogrisicogroepen op basis van etnische of geografische afkomst en/of consanguïniteit langs te lopen en hen de vraag te stellen of zij tot één of meer van deze groepen behoren.

Het kan hierbij gaan om:

1. 1. Ouders die de zorgverlener bezoeken in verband met diagnostiek bij een aangedaan kind.
   2. Paren die dragerschapsonderzoek naar een specifieke familiaire (autosomaal recessieve) aandoening wensen.
   3. Paren die verzoeken om prenatale diagnostiek in verband met een verhoogde kans op kind met specifieke aandoening.
   4. Paren die verzoeken om pre-implantatie genetische diagnostiek in verband met een verhoogde kans op een kind met een specifieke aandoening.
   5. Paren/patiënten (met kinderwens) die de praktijk of afdeling bezoeken om andere redenen.
   6. Paren waarvan de vrouw al zwanger is.

Het daadwerkelijk aanvragen van een preconceptie dragerschapstest kan, afhankelijk van de specifieke test, ofwel alleen nog door klinisch genetici worden gedaan, of ook door andere specialisten uit 2^e en 3^e lijn (bijvoorbeeld kinderartsen of gynaecologen, IVF-artsen) of ook door de 1^e lijn (huisarts en verloskundige). In de module ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’ wordt per hoogrisicogroep aangegeven welke dragerschapstests beschikbaar zijn en wie deze kan aanvragen. In de module ‘Individuele testuitslag versus parenuitslag’ wordt aangegeven of de voorkeur gegeven zou moeten worden aan parallel inzetten van een dragerschapstest bij beide partners (en een parenuitslag) of dat sequentieel testen (al dan niet met individuele uitslagen) de voorkeur verdient en/of gebruikelijk is.

PDO ook bespreken tijdens zwangerschap?

Doel van de richtlijn is om te streven naar (verwijzing voor) een dragerschapstest in de preconceptie fase, dus voorafgaande aan de zwangerschap. Echter, indien een paar tot een hoogrisicogroep behoort, en de vrouw is reeds zwanger, is het advies om ook tijdens de zwangerschap zo snel mogelijk te informeren over hun hogere kans om beiden drager te zijn van één of meerdere (ernstige) autosomaal recessieve aandoeningen en de beschikbaarheid van dragerschapsonderzoek. Als het paar een dragerpaar zou blijken te zijn, kan vervolgens prenatale diagnostiek middels een vlokkentest of vruchtwaterpunctie worden overwogen. Als het kind is aangedaan, kan de zwangere (met haar partner) kiezen voor een zwangerschapsbeëindiging of voortzetten van de zwangerschap. Bij het kiezen voor een doorgaande zwangerschap of als de wettelijke termijn van 24 weken voor een eventuele mogelijkheid tot afbreking van de zwangerschap verstreken is, kan het weten van de diagnose voor de geboorte consequenties hebben voor het te voeren beleid in de zwangerschap en bij de partus. Indien gewenst, kunnen zwangere vrouwen (met hun partner) uit hoogrisicogroepen tijdens de zwangerschap met spoed verwezen worden naar een klinisch genetisch centrum voor een counselingsgesprek en eventueel onderzoek. Indien de biologische vader niet beschikbaar is, kan een verwijzing van een zwangere vrouw toch zinvol zijn als de biologische vader ook uit dezelfde hoogrisicogroep komt (bijvoorbeeld als beiden afkomstig zijn uit een regio met een verhoogde kans op dragerschap van een hemoglobinopathie). Hierbij dient opgemerkt te worden dat het doen van dergelijk onderzoek in een zwangerschap onder tijdsdruk moet plaatsvinden en meer onrust bij de zwangere of het paar teweeg kan brengen dan voorafgaande aan een zwangerschap.

4. Door wie zouden paren uit hoogrisicogroepen geïnformeerd kunnen worden over de beschikbaarheid van een dragerschapstest of een aanbod van een dragerschapstest kunnen ontvangen?

Zorgverleners in de 1^e lijn (bijvoorbeeld huisartsen, verloskundigen), 2^e en 3^e lijn (bijvoorbeeld kinderartsen, gynaecologen, klinisch genetici) wordt geadviseerd om paren met kinderwens die behoren tot een hoogrisicogroep op basis van etnische of geografische afkomst en/of consanguïniteit te informeren over het feit dat voor hen een verhoogd risico bestaat om een dragerpaar te zijn van dezelfde (zeldzame) autosomaal recessieve aandoening, de optie van PDO met hen te bespreken en desgewenst hiervoor te verwijzen. Deze aanbeveling is als zodanig eerder ook opgenomen in de bredere lijst van aanbevelingen uit de Preconceptie Indicatie Lijst (PIL) om het risico op erfelijke aandoeningen voor een paar met kinderwens te inventariseren op basis van familie-, obstetrische en medische anamnese (College Perinatale Zorg, 2018) (zie ook de module ‘Pre- en post-test counseling bij PDO’).

Niet alle zorgverleners in de 1^e, 2^e of 3^e lijn kunnen zelf een genetische dragerschapstest aanvragen. Paren uit hoogrisicogroepen kunnen worden verwezen voor PDO naar een afdeling Klinische Genetica in Nederland. Afhankelijk van familieanamnese, afkomst en specifieke risicogroep waartoe het paar behoort, kunnen verschillende tests worden overwogen. Er zijn in Nederland verschillende (gerichte) preconceptie dragerschapstests voor consanguine paren beschikbaar, alsmede voor paren van Ashkenazi-Joodse afkomst en voor paren uit geïsoleerde gemeenschappen (zoals Volendam) (zie de module ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’).

Voor paren die een verhoogd risico hebben op dragerschap van hemoglobinopathieën, hoeft niet in eerste instantie een dragerschapstest middels DNA onderzoek te worden aangevraagd. De meeste dragers van sikkelcelziekte en bèta-thalassemie zijn op te sporen middels een eenvoudige Hb-typering (HPLC test). Dragers van alfa-thalassemie hebben, net als dragers van bèta-thalassemie, meestal een microcytair (laag MCV), hypochroom (laag MCH) bloedbeeld, welke vaak, maar niet altijd, gepaard gaat met een milde anemie (laag Hb) (KNOV, 2010). Zie voor de specifieke aan te vragen bepalingen de module ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’.

Het is belangrijk te beseffen dat dragerschap van sikkelcelziekte niet gepaard gaat met anemie, tenzij er sprake is van een co-existerende dragerschap van alfa-thalassemie (wat vaak het geval is). Als bij een eerste hemoglobinopathie screening middels deze biochemische testen in de betreffende referentielaboratoria (een sterk vermoeden op) dragerschap wordt aangetoond van sikkelcelziekte of van alfa-thalassemie of bèta-thalassemie, kan het in tweede instantie geïndiceerd zijn om dit dragerschap met DNA onderzoek te bevestigen. Dit geldt vooral als beide partners drager zijn en het paar bijvoorbeeld prenatale diagnostiek of pre-implantatie genetische diagnostiek overweegt. Hiervoor kan het paar worden verwezen naar een afdeling Klinische Genetica in Nederland. Zie voor meer details de uitwerking in de module ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’.

In een artikel van Burke, 2019 wordt uiteengezet dat een evidence-based onderbouwing vaak erg lastig is voor genetische geneeskunde onder meer gezien de snelle veranderingen in genpanels en tests en de lange periode nodig om evidence te verzamelen (bij voorspellend onderzoek). Een andere aanpak voor het schrijven van evidence-based richtlijnmodules is daarom om de CPAD-methode te volgen (Clinical practice advisory document) zoals beschreven in het artikel van Burke. Hierbij worden door professionals binnen de (genetische) zorg en onderzoekers thema’s (technisch en op ELSI-gebied) geïdentificeerd die nader onderzoek of bespreking behoeven om tot richtlijnen te kunnen komen en wordt gewerkt met voorlopige documenten die in dit proces op basis van resultaten steeds verder kunnen worden aangevuld. Dit is ook de manier zoals binnen de klinische genetica in de Nederlands academische ziekenhuizen wordt gewerkt. De kerngroep adviseert deze methode als uitgangspunt te nemen bij een herziening of aanvulling van deze richtlijn.

Burke, W., Clayton, E. W., Wolf, S. M., Berry, S. A., Evans, B. J., Evans, J. P., ... & McGuire, A. L. (2019). Improving recommendations for genomic medicine: building an evolutionary process from clinical practice advisory documents to guidelines. Genetics in Medicine. doi: 10.1038/s41436-019-0549-3.