Individuele testuitslag versus parenuitslag bij PDO

Laatst beoordeeld: 02-03-2020

Uitgangsvraag

Welke testuitslag kan het beste worden meegedeeld aan het paar: een individuele testuitslag of een parenuitslag?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Welke redenen zijn er om individuele testuitslagen te genereren en rapporteren en wanneer verdient het (eerst) verkrijgen van een individuele uitslag de voorkeur?
  2. Welke redenen zijn er om een parenuitslag te genereren en rapporteren en wanneer verdient een parenuitslag de voorkeur?
  3. Wanneer verdient parallel testen dan wel sequentieel testen de voorkeur?

Aanbeveling

Aanbevelingen voor hoogrisicogroepen op basis van etnische en/of geografische afkomst

Paren afkomstig uit endemische malaria gebieden met verhoogde kans op hemoglobinopathieën:

Pas bij voorkeur sequentieel testen toe volgens het stappenplan voor diagnostiek naar dragerschap van hemoglobinopathie (zie de module ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’). Vaak wordt eerst de vrouw getest. Testen van de tweede partner (vaak de man) wordt pas ingezet als bij de vrouw dragerschap wordt aangetoond (of vermoed) op basis van Hb typering en hematologische parameters. Er zullen individuele testuitslagen worden gerapporteerd van de geteste personen.

 

Paren van Ashkenazi-Joodse afkomst:

Streef naar het parallel inzetten van de dragerschapstest bij beide partners en streef naar het genereren van een parenuitslag indien mogelijk.

 

Paren uit genetisch geïsoleerde gemeenschappen:

Streef naar het parallel inzetten van de dragerschapstest bij beide partners en streef naar het genereren van een parenuitslag indien mogelijk.

 

Als slechts één van beide partners uit een hoogrisicogroep komt

  • Test eerst de partner die behoort tot hoogrisicogroep op basis van etniciteit en/of geografische afkomst. Alleen bij aangetoond dragerschap wordt PDO bij de andere partner ingezet.
  • Zie van PDO af indien het evident is dat de partner niet tot de genoemde hoogrisicogroep behoort.

 

Aanbevelingen voor hoogrisicogroep op basis van consanguïniteit

Streef naar het inzetten van een brede dragerschapstest en het genereren van een parenuitslag indien mogelijk. Bij een WES gebaseerde analyse is alleen een parenuitslag technisch haalbaar.

 

Test bij sequentieel testen de tweede partner van een paar alleen op dragerschap als bij de eerste partner van dit paar dragerschap wordt aangetoond. Test, indien haalbaar, de tweede partner alleen op dragerschap van die aandoening (het gen) waarvan de eerste partner een drager is gebleken.

Overwegingen

In de Overwegingen zijn verschillende studies meegenomen ter onderbouwing van de afweging tussen individuele- dan wel parenuitslagen.

 

Wat zijn de voor- en nadelen van individuele testuitslagen versus parenuitslagen?

Voor- en nadelen van individuele dragerschapstestuitslagen (bij sequentieel of parallel testen)

Voordelen van individuele uitslagen

  • Kosten: Als bij sequentieel testen bij de eerste partner geen dragerschap wordt aangetoond, hoeft de tweede partner niet meer te worden getest en is deze manier van testen goedkoper dan parallel testen (Ten Kate, 1996, Maxwell, 2010). Dit voordeel geldt voor smalle dragerschapstests. Bij brede tests, waarbij op vele aandoeningen tegelijk wordt getest, heeft sequentieel testen en het rapporteren van individuele uitslagen minder vaak de voorkeur, omdat in dit geval de kans veel groter is dat er bij de eerste partner dragerschap wordt aangetoond en daarom het testen van beide partners in de meeste gevallen noodzakelijk is (Zlotogora, 2016).
  • Partner afwezig: het faciliteren van de mogelijkheid om eerst één partner te testen, is een voordeel voor paren van wie de partner (tijdelijk) niet beschikbaar is of woonachtig is in het buitenland (Janssens, 2017).
  • Beschikking over eigen uitslag: informatie over de individuele testuitslag kan relevant zijn als de geteste persoon een nieuwe relatie aangaat. Als er eerder wel een afwijkend testresultaat was, kan overwogen worden een nieuwe partner gericht hierop te testen (Janssens, 2017).
  • Voorkeur van paar/patiënt: Het verkrijgen van de eigen testuitslag kan tegemoet komen aan de voorkeur van het paar (Henneman, 2002; Nijmeijer, 2019).
  • Recht op eigen uitslag: als er in het laboratorium individuele analyses verricht zijn, dan komt het rapporteren van individuele testuitslagen al bij voorbaat tegemoet aan het recht dat iemand heeft op inzage in de uitslagen van zijn/haar eigen medische onderzoeken, zoals vastgelegd de Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO) en in de Algemene verordening gegevensbescherming (AVG) (zie Normatieve kader). Als in eerste instantie gekozen was voor (alleen) een parenuitslag, maar de individuele analyses zijn wel verricht, kunnen de geteste personen later desgewenst verzoeken om de uitkomsten daarvan. Als geen individuele analyses zijn verricht, zijn alleen ‘ruwe data’ (sequenties) in het laboratorium voorhanden. In dat geval is er geen recht op analyse hiervan, maar hebben de geteste personen wel recht op het krijgen van deze ruwe data.
  • Cascade testen: bij het rapporteren van een individuele testuitslag waarbij dragerschap werd aangetoond, kan die persoon zijn directe familieleden informeren over de afwijkende testuitslag (dragerschap van een (waarschijnlijk) pathogene variant) waardoor deze familieleden zich vervolgens ook kunnen laten testen (eerste graad verwanten hebben 50% kans om ook drager te zijn) (Poppelaars, 2003; Janssens, 2017). Uit de literatuur blijkt wel dat dragers niet altijd (bereid zijn om) dragerschap (te) communiceren naar familieleden (Ormond, 2002; Iannou, 2015) en ook dat familieleden zich meestal niet laten testen als zij wel geïnformeerd zijn (Ormond, 2002; McClaren, 2010). Conform de VKGN richtlijn “Informeren van verwanten” dient de aanvrager (in de regel de klinisch geneticus) een individuele afweging te maken of familieleden met een verhoogde kans op dragerschap hierover geïnformeerd dienen te worden, rekening houdend met de dragerschapsfrequentie binnen de populatie, de ernst van de aandoening en consanguïniteit (VKGN Richtlijn Informeren van familieleden bij erfelijke aandoeningen, 2019).
  • Van belang voor eigen gezondheid: de uitslag van individueel dragerschap kan in sommige gevallen van klinisch nut zijn voor drager zelf. Dragers van bijvoorbeeld alfa- en bèta-thalassemie hebben vaak ondanks normaal ferritine een (lichte) microcytaire hypochrome anemie, die beter niet met ijzersuppletie behandeld kan worden, maar met foliumzuurtabletten (KNOV, 2010).

 

Nadelen van individuele test(uitslagen)

  • Ongerustheid en angst: in het geval dat er een afwijkende individuele testuitslag wordt ontvangen, kan ongerustheid en/of angst ontstaan in afwachting van de uitslag van de andere partner als bij deze tweede partner nog materiaal (bloed/DNA) moet worden verkregen (Wald, 1993; Wald, 2003; Zlotogora, 2016). Dit gevoel van ongerustheid en/of angst neemt in de regel wel af wanneer de partner geen drager blijkt te zijn van de geteste aandoening(en) en na genetische counseling (Iannou, 2014; Archibald, 2011). Deze gevoelens van ongerustheid en angst kunnen worden voorkomen door parallel bloed af te nemen, waarbij na aantonen van dragerschap van de eerste partner in het laboratorium direct de test van de tweede partner kan worden ingezet, of door primair te kiezen voor het parallel inzetten van de tests.
  • Minder ervaren gezondheid: Sommige dragers geven aan zich minder gezond te voelen door het dragerschap (Iannou, 2014; Archibald, 2011), alhoewel dat niet in alle studies gevonden wordt (Lakeman, 2008).
  • Stigmatisering en/of discriminatie: een individuele testuitslag “drager” zou kunnen bijdragen aan (gevoelens van) discriminatie en/of stigmatisatie (Karimi, 2007; Raz 2008). Onderzoek laat daarentegen zien dat dragers weinig tot geen gevoelens van stigmatisering en discriminatie ervaren (Lakeman, 2008; Mathijssen, 2018).
  • Tijdverlies: bij een afwijkende individuele testuitslag, geldt dat er tijdverlies optreedt als de test bij de 2e partner pas wordt ingezet na het ontvangen van een afwijkende testuitslag van de eerste partner, zeker als dan nog een bloedafname geregeld moet worden. Dit kan een nadeel zijn bij kinderwens op korte termijn of als er al sprake is van zwangerschap (Doherty, 1996). Dit nadeel geldt niet bij het parallel inzetten van de individuele tests bij beide partners.
  • Meer werk en hogere kosten voor laboratorium: indien er wordt gekozen om bij beide partners tegelijk onderzoek in te zetten, is rapportage van individuele testuitslagen duurder en meer werk voor het laboratorium dan het genereren en enkel rapporteren van een parenuitslag, omdat er veel meer dragers dan dragerparen zijn. Waar bij parenuitslagen alleen naar de pathogeniciteit van de DNA varianten gekeken hoeft te worden in de genen waar beide partners een variant in dragen, zullen bij individuele testuitslagen alle DNA varianten beoordeeld moeten worden om na te gaan of er sprake is van dragerschap van een (waarschijnlijk) pathogene genvariant (klasse 4 of 5 variant). Dit gaat gepaard met hogere kosten voor het laboratorium. Bij brede dragerschapstests geldt dat de gecombineerde analyse van beide partners gezamenlijk het aantal te analyseren varianten drastisch reduceert (Kirk, 2019).
  • Meer werk voor de zorgprofessional die de uitslagen bespreekt/post-test counseling: omdat er veel meer dragers zijn dan dragerparen zullen bij genereren en rapporteren van individuele testuitslagen veel vaker positieve testresultaten zijn, waarvoor een lastiger en tijdrovender post-test counselingsgesprek voor nodig is (Dungan, 2017; Lynch, 2018; Kirk, 2019).
  • Hogere kosten door cascade testen: als eerstegraads familieleden van individuele dragers zich vervolgens aanmelden voor een dragerschapstest in verband met een verhoogd risico op basis van een positieve familieanamnese, zou dit kunnen leiden tot hogere kosten voor de zorg. Onderzoek in Australië toont echter aan dat daar slechts een kleine groep familieleden zich daadwerkelijk meldt voor een dragerschapstest (McClaren, 2010; Maxwell, 2010).

 

Voor- en nadelen van een parenuitslag (bij parallel testen)

Zie voor de ethische reflectie hierop ook het Normatieve Kader.

 

Voordelen van een parenuitslag

  • Reproductief belang: Alleen die paren waarbij beide partners drager zijn van dezelfde autosomaal recessieve aandoening hebben een verhoogd risico van 1 op 4 (25%) op een aangedaan kind in elke zwangerschap. Informatie over individueel dragerschap is daarom niet bijzonder relevant met betrekking tot het reproductieve risico van het paar.
  • Praktisch en financieel: er zijn veel minder dragerparen dan individuele dragers. Bij het rapporteren van enkel parenuitslagen zal minder post-test counseling nodig zijn (en hierdoor minder druk op de gezondheidszorg (zowel in termen van financiën als capaciteit) (Lynch, 2018). Dit is met name relevant bij het inzetten van brede dragerschapstests.
  • Een aanbod van cascade testen in families zal alleen overwogen en besproken hoeven te worden bij dragerparen: dit aspect komt minder vaak aan de orde, omdat er minder post-test counseling nodig is, waardoor de belasting voor de counselor afneemt. Familieleden uit hoogrisicogroepen komen sowieso in aanmerking voor PDO, ongeacht de uitslagen bij hun verwanten.
  • Psychosociaal: door het beschouwen van beide partners als een eenheid wordt de last van de verantwoordelijkheid van het dragen en overbrengen van een genetische ziekte gedeeld (Wald, 2003).
  • Voorkomen negatieve effecten van rapporteren van individuele uitslagen:
    Mogelijk negatieve effecten van rapporteren van individuele uitslagen worden voorkomen, zoals ongerustheid en tijdverlies bij sequentieel testen, mogelijke (gevoelens van) stigmatisering en discriminatie, angst en als minder goed ervaren gezondheid, zie boven.

 

Nadelen van een parenuitslag

  • DNA van beide partners nodig: het genereren en rapporteren van een parenuitslag is niet mogelijk indien de 2e partner (nog) niet beschikbaar is voor afname van genetisch materiaal.
  • Cascade testen in de familie bij dragerschap is niet mogelijk voor de aandoeningen/genen waarvan maar een van de partners drager is: individueel dragerschap wordt niet gerapporteerd, tenzij beide partners drager zijn van een (waarschijnlijk) pathogene variant in hetzelfde gen. Familieleden van de individuele drager zullen niet worden geïnformeerd over een (verder) verhoogd risico op dragerschap voor een bepaalde (andere) aandoeningen, terwijl familieleden vaak tot dezelfde hoogrisicogroep behoren (Janssens, 2016). Dit is dus vooral relevant bij aandoeningen met een relatief hoge dragerschapsfrequentie (in die groep).
  • Testuitslag heeft minder waarde in nieuwe relatie: ongeveer een derde van de huwelijken eindigt in een echtscheiding (Centraal Bureau voor de Statistiek, www.cbs.nl; d.d 10 mei 2019). Hierbij worden de verbroken relaties van niet-gehuwden niet meegerekend. Er bestaat daarom een reële kans dat de gehele test(-analyse) opnieuw gedaan moet worden in een nieuwe relatie als er opnieuw sprake is van kinderwens, terwijl wellicht al duidelijk was dat er (met de destijds uitgevoerde test) geen individueel dragerschap werd gevonden bij beide partners uit de eerste relatie (Janssens, 2016; Kirk, 2019). Hierbij moet worden aangetekend dat zowel testpanels kunnen veranderen (uitbreiden) als heranalyse tot nieuwe resultaten kan leiden, gezien steeds verbeterende technieken. Opnieuw testen dient daarom in een nieuwe relatie waarbij sprake is van kinderwens overwogen te worden.
  • Autonomie: paren kunnen aangeven dat zij individuele uitslagen wensen (Henneman, 2002). Als nadeel van het rapporteren van parenuitslagen wordt wel genoemd dat mensen hiermee informatie wordt onthouden. Dit is niet het geval als duidelijk wordt gemaakt dat het paar object van de analyse vormt en als paren hier in toestemmen (Wald, 2003; Plantinga, 2019).
  • Recht op vernietiging van informatie in medisch dossier: patiënten hebben recht om te verzoeken hun informatie in medisch dossier te laten vernietigen. Bij een paren-uitslag zal dan uitslag in het dossier van de (ex) partner blijven staan. Dit punt is met name van belang bij gebleken dragerparen.
  • Het genereren van een parenuitslag is een nadeel als een individuele uitslag medisch juist wenselijk is: bijvoorbeeld als mannen of vrouwen uit een hoogrisicogroep overwegen om een zaaddonor of eiceldonor te worden en hierbij met individuele uitslagen wordt gewerkt.
  • Mogelijke, blijvende ongerustheid over potentieel individueel dragerschap: uit onderzoek van Miedzybrodzka (1995) blijkt meer ongerustheid bij mensen die het resultaat “geen dragerpaar” hebben ontvangen dan bij mensen die zelf een individueel testresultaat hebben ontvangen waarbij geen dragerschap werd aangetoond. Uit onderzoek van Livingstone (1994) blijkt die ongerustheid niet. Slechts 1,5 % van de mensen verzocht om een individueel resultaat (van CF dragerschapsscreening).

 

Verdere overwegingen

Gezien het doel van PDO, het bieden van autonome reproductieve keuzes aan dragerparen, is het genereren van parenuitslagen, waar mogelijk, ethisch gezien het meest voor de hand liggend (zie het Normatieve Kader). De keuze voor het aanvragen van een individuele test bij eerst één partner en het sequentieel inzetten van een dragerschapstest bij de tweede partner, dan wel het parallel inzetten van een dragerschapstest bij beide partners waarbij onderscheid gemaakt kan worden tussen rapportage van beide individuele uitslagen of alleen parenuitslagen, is echter niet alleen afhankelijk van de ethische aspecten of van de afweging van bovengenoemde voor- en nadelen. Deze keuze, per groep, paar of individu, wordt ook beïnvloed door het aantal te testen ziekten/genen binnen een specifieke hoogrisicogroep, de a priori kans op dragerschap, de omstandigheden (zoals tijdsdruk door zwangerschap en financiële overwegingen van het paar), de al bestaande (succesvolle) praktijk in sommige hoogrisicopopulaties, en de technische mogelijkheden. De keuze voor het genereren van alleen parenuitslagen laat onverlet dat de betrokkenen, als zij daarom vragen, een wettelijk recht hebben op het ontvangen van hun individuele ruwe (niet-geïnterpreteerde) data.

 

Het aantal te testen ziekten/genen:

Het rapporteren van individueel dragerschap is, in de context van een aanbod van een brede dragerschapstest naar tientallen tot honderden aandoeningen in een test van andere betekenis dan in de context van dragerschapstests voor enkele of individuele autosomaal recessieve aandoeningen. Omdat de dragerschapsfrequenties van de meeste aandoeningen binnen een brede preconceptie dragerschapstest per aandoening relatief (erg) laag zijn, zegt individueel dragerschap niet zo veel over het risico op het krijgen van een aangedaan kind. De kans dat een (nieuwe) partner drager is van zo’n aandoening, is op voorhand relatief klein. Voor paren waarvan beide partners behoren tot een hoogrisicogroep op basis van etnische en/of geografische afkomst, liggen die kansen op gezamenlijk dragerschap van dezelfde aandoening hoger.

 

In de volgende paragrafen worden aanbevelingen geformuleerd per hoogrisicogroep op grond waarvan besloten kan worden (alleen) een parenuitslag dan wel (ook) een individuele uitslag te genereren of, indien technisch haalbaar, de mogelijkheid hiertoe te bieden. In die gevallen zal de manier van analyseren in het laboratorium dus ook zodanig ingericht moeten zijn dat aan beide opties tegemoet gekomen kan worden.

 

Overwegingen in relatie tot de hoogrisicogroepen

Op dit moment worden er meestal individuele dragerschapstests (sequentieel of parallel) ingezet bij personen en paren uit hoogrisicogroepen op basis van etnische of geografische afkomst en wordt er ook informatie over individueel dragerschap teruggekoppeld.

 

Bij het inzetten van brede dragerschapstests voor consanguine paren is het genereren van parenuitslagen juist gebruikelijker en, bij een WES gebaseerde brede test, technisch de enige haalbare optie. Bij uitbreiding van bestaande tests in de betreffende laboratoria of bij het inrichten van nieuwe testen, is het advies onderstaande overwegingen te beschouwen en te streven, waar mogelijk, naar het implementeren van de genoemde aanbevelingen.

  • Hoogrisicogroepen op basis van etnische en/of geografische afkomst
    • Paren afkomstig uit endemische malaria gebieden: hoogrisicogroep hemoglobinopathieën
      Bij het testen op dragerschap van hemoglobinopathie wordt in de regel niet gestart met DNA onderzoek, maar met een beoordeling van biochemische parameters. In deze groep wordt sequentieel testen geadviseerd (zie www.hbpinfo.com; Traeger-Synodinos, 2015; NHS, 2012).
      Gestart wordt, in de regel, met het aanvragen van een eenvoudige Hb-typering en enkele biochemische parameters (zie de module ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’). Meestal wordt eerst de vrouw getest. Deze testen kunnen en worden al met (grote) regelmaat aangevraagd door zorgverleners, ook uit de 1e lijn. Indien deze eerste screenende laboratorium bepalingen aanwijzingen geven voor dragerschap van sikkelcelziekte, alfa-thalassemie of bèta-thalassemie, kan in 2e instantie de andere partner (meestal de man) worden getest op deze biochemische parameters. Alleen als bij beide partners aanwijzingen worden gezien voor dragerschap van deze aandoeningen, kan daarna worden overwogen om na een verwijzing voor PDO DNA onderzoek in te zetten, vooral als prenatale diagnostiek of pre-implantatie genetische diagnostiek wordt overwogen.
    • Paren met Ashkenazi-Joodse afkomst
      Binnen de Ashkenazi-Joodse gemeenschap is het in het orthodox-Joods Dor Yeshorim-programma gebruikelijk geweest om geen individuele testuitslagen te rapporteren. In dit programma werden dragerschapstests naar de ziekte van Tay Sachs sinds 1983 aangeboden aan adolescenten met een Ashkenazi-Joodse afkomst. Wanneer iemand een test doet, wordt het resultaat met behulp van een ID-nummer anoniem opgeslagen en potentiele koppels krijgen later alleen te horen of ze samen een dragerpaar zijn of niet (Ekstein, 2001).
      Los van dit Dor Yeshorim programma zijn er door de jaren heen steeds meer aandoeningen toegevoegd aan de testpakketten voor de Ashkenazi-Joodse gemeenschap en is er daarnaast een verschuiving opgetreden naar het aanvragen van individuele testen en dus het geven van individuele uitslagen. Vele individuele dragerschapstests zijn internationaal (ook commercieel) beschikbaar.
      Het genereren van enkel parenuitslagen verdient de voorkeur binnen deze doelgroep. Dit komt op dit moment echter niet overeen met de reeds ingerichte bestaande praktijk van beschikbare dragerschapstests voor deze doelgroep waarbij individuele testuitslagen worden terug gekoppeld en sequentieel testen mogelijk is. Te overwegen valt om zo mogelijk materiaal van beide partners tegelijk in te zetten om zo in elk geval de nadelen van het sequentieel testen te voorkomen.
    • Paren uit genetisch geïsoleerde gemeenschappen
      De dragerschapsfrequentie voor de (enkele) aandoeningen waar in deze gemeenschappen een verhoogde kans op bestaat, is gemiddeld relatief hoog. De pathogene varianten per aandoening waarop onderzocht moet worden, zijn voor alle groepsleden gelijk (foundermutaties). Als alle paren met kinderwens zich zouden laten testen en er geen financiële drempels hiertoe zouden bestaan, zou het parallel testen en geven van (alleen) parenuitslagen voldoen. Echter, op dit moment is van deze situatie nog geen sprake, waardoor het desgewenst genereren van individuele uitslagen te verdedigen is, voor zowel het betreffende paar, als voor hun families.
      Als voorbeeld worden in Volendam op dit moment paren met kinderwens die zich melden op het kinderwens spreekuur voorgelicht over de kans op individueel dragerschap van één of meer van de vaker in Volendam voorkomende aandoeningen. Paren krijgen de mogelijkheid aangeboden om parallel of sequentieel te testen. Circa 90 tot 95% kiest hierbij uit kostenoverwegingen voor sequentieel testen (mondelinge communicatie van Dr. Inge Mathijsssen, klinisch geneticus Amsterdam UMC), waarbij dan rapportage van individuele uitslagen nodig is. Paren hebben aangegeven te willen weten of zij individueel drager zijn of niet, omdat zij hun kinderen hierover willen informeren met het oog op hun nageslacht. In Volendam worden de kosten voor de pre- en post-test counseling op één persoon gedeclareerd, de kosten voor de individuele testen worden op de geteste persoon gedeclareerd.

Zoals in de module ‘Definitie van hoogrisicogroepen’ werd beschreven, geldt voor consanguine paren een extra risico van 1 tot 2% ten opzichte van de algemene bevolkingsrisico van 2 tot 3% op het krijgen van een kind met een aangeboren, al dan niet erfelijke, aandoening en wordt dit hogere risico vooral veroorzaakt door de hogere kans om een dragerpaar te zijn van dezelfde zeldzame autosomaal recessieve aandoening(en). Het advies is om bij consanguine paren een brede dragerschapstest te overwegen om hiermee de kans te verhogen om een dragerpaar te identificeren van een zeldzame ernstige autosomaal recessieve aandoening (zie de module ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’). De kerngroep van deze richtlijn is van mening dat bij het inzetten van brede dragerschapstests voor consanguine paren het parallel inzetten van een (brede) dragerschapstest bij beide partners de voorkeur verdient boven sequentieel testen en dat terugrapportage van enkel parenuitslagen daarbij eveneens de voorkeur heeft.

 

Indien één van beide partners tot een hoogrisicogroep behoort

Paren waarvan één van beide partners tot een hoogrisicogroep behoort op basis van oorspronkelijke etniciteit en/of geografische afkomst, hebben een hogere kans om een dragerpaar te zijn van die specifieke aandoeningen ten opzichte van andere paren met kinderwens uit de algemene bevolking. In dergelijke gevallen kan het aanbieden van PDO daarom toch overwogen worden en zelfs gewenst zijn. Met name is dit het geval als door de aanwezigheid van (voor)ouders met gemixte afkomst of onduidelijke afkomst, het lastig is om de etniciteit van de partner met zekerheid te bepalen. Het advies is om dan eerst degene te testen die behoort tot de hoogrisicogroep op basis van etniciteit en/of geografische afkomst. Indien het evident is dat de partner van degene die tot een hoogrisicogroep behoort niet tot de genoemde hoogrisicogroep behoort, kan overwogen worden van PDO af te zien, rekening houdend met een (kleine) restkans op aanwezigheid van gezamenlijk dragerschap van de betreffende aandoeningen.

 

Individuen

Hoewel de richtlijn zich primair richt op paren uit een hoogrisicogroep met een mogelijke kinderwens, kan het ook gaan om het informeren en testen van individuen (vaak vrouwen) als de partner (op dat moment) niet beschikbaar is of als gebruik is gemaakt van donorsemen. Met name als bekend is of waarschijnlijk is dat de partner of de (al dan niet anonieme) donor ook tot dezelfde hoogrisicogroep behoort. PDO aan individuen uit een hoogrisicogroep kan dan overwogen worden en is in dat geval medisch geïndiceerd. Voor vrouwelijke draagsters uit een hoogrisicogroep van wie de verwekker van het kind niet beschikbaar (of onbekend) is, is prenatale diagnostiek tijdens een zwangerschap een te bespreken optie.

 

Conclusies op basis van overwegingen

 

In een artikel van Burke, 2019 wordt uiteengezet dat een evidence-based onderbouwing vaak erg lastig is voor genetische geneeskunde onder meer gezien de snelle veranderingen in genpanels en tests en de lange periode nodig om evidence te verzamelen (bij voorspellend onderzoek). Een andere aanpak voor het schrijven van evidence-based richtlijnmodules is daarom om de CPAD-methode te volgen (Clinical practice advisory document) zoals beschreven in het artikel van Burke. Hierbij worden door professionals binnen de (genetische) zorg en onderzoekers thema’s (technisch en op ELSI-gebied) geïdentificeerd die nader onderzoek of bespreking behoeven om tot richtlijnen te kunnen komen en wordt gewerkt met voorlopige documenten die in dit proces op basis van resultaten steeds verder kunnen worden aangevuld. Dit is ook de manier zoals binnen de klinische genetica in de Nederlands academische ziekenhuizen wordt gewerkt. De kerngroep adviseert deze methode als uitgangspunt te nemen bij een herziening of aanvulling van deze richtlijn.

 

Burke, W., Clayton, E. W., Wolf, S. M., Berry, S. A., Evans, B. J., Evans, J. P., ... & McGuire, A. L. (2019). Improving recommendations for genomic medicine: building an evolutionary process from clinical practice advisory documents to guidelines. Genetics in Medicine, 1.

Inleiding

Als een paar uit een hoogrisicogroep na pre-test counseling kiest voor een preconceptie dragerschapstest zijn er verschillende tests (testpanels) beschikbaar voor de verschillende hoogrisicogroepen (zie de module ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’). Er is geen sprake van één uniforme dragerschapstest die geschikt is voor alle hoogrisicogroepen. Ook zijn er verschillen in het uitvoeren van de tests (sequentieel of parallel) en het rapporteren van uitslagen (individuele uitslagen of een parenuitslag).

 

Het doel van het aanbieden van preconceptie dragerschapsonderzoek (PDO) is het verschaffen van autonome reproductieve keuzemogelijkheden aan dragerparen. Alleen als beide partners drager zijn van dezelfde autosomaal recessieve aandoening hebben zij een verhoogd risico van 1 op 4 (25%) in elke zwangerschap op een aangedaan kind met de betreffende aandoening waar ze samen drager van zijn. Voor autosomaal recessieve aandoeningen geldt daarom dat de combinatie van de analyse van beide partners relevant is. Dragerschap van een autosomaal recessieve aandoening heeft bijna nooit (ernstige) consequenties voor de eigen gezondheid van de individuele drager.

 

Omdat met name de kennis over het gezamenlijk dragerschap van dezelfde autosomaal recessieve aandoening van belang is, kan ervoor gekozen worden om alleen een parenuitslag te genereren en te rapporteren, of om de vrouw en de man gelijktijdig (parallel) te testen en tegelijk beide individuele uitslagen te rapporteren. In sommige omstandigheden echter kan sequentieel testen en het eerst genereren en rapporteren van een individuele testuitslag van de eerste geteste partner voordelen bieden of zelfs de voorkeur hebben.

 

In deze module wordt beschreven wat de voor- en nadelen zijn van het achtereenvolgens (sequentieel) of gelijktijdig (parallel) testen van paren met kinderwens en welke redenen er kunnen zijn om individuele uitslagen dan wel een parenuitslag te genereren en rapporteren. De overwegingen en aanbevelingen zullen worden gedaan per specifieke hoogrisicogroep en (dus) ook per soort dragerschapstest.

 

De meeste DNA uitslagen zullen worden terug gekoppeld aan het paar door de aanvragende klinische geneticus. De uitslagen van biochemische testen als eerste stap in het hemoglobinopathie dragerschapsonderzoek zullen door de betreffende aanvrager worden verteld aan de patient en kan een zorgverlener betreffen uit de 1e, 2e of 3e lijn.

 

Definities

In de richtlijn spreken wij over paren met kinderwens. De richtlijnkerngroep is zich bewust van het feit dat deze term “paren met kinderwens” welke verwijst naar de relatie tussen een man en een vrouw, in de huidige tijd waarin er meerdere vormen van ouderschap bestaan, restrictief is. Er zullen bijvoorbeeld ook alleenstaande vrouwen, vrouwen van onvruchtbare mannen en/of lesbische vrouwen gebruik willen maken van donorsemen, al dan niet van een bekende donor. Ook zij zouden in principe in aanmerking komen voor PDO indien de recipient tot een hoogrisicogroep behoort en de potentiele donor eveneens (zie Algemene Inleiding).

 

Typen uitslagen

Individuele uitslag

Met een “individuele uitslag” wordt bedoeld dat een individu zelf te horen krijgt of hij/zij een drager is van een (waarschijnlijk) pathogene variant in één of meer van de geteste genen die horen bij de aandoeningen uit de ingezette dragerschapstest.

 

Parenuitslag

Met een “parenuitslag” wordt bedoeld dat aan het paar wordt teruggekoppeld of zij een dragerpaar zijn van één of meerdere autosomaal recessieve aandoening(en) uit de betreffende test, of niet. Bij een positieve (afwijkende) uitslag betekent dit dat bij beiden een (waarschijnlijk) pathogene variant in hetzelfde gen (of in meerdere dezelfde genen) is aangetoond. Als bij slechts één van beide partners dragerschap wordt gevonden of als beide partners drager zijn van een (waarschijnlijk) pathogene variant in verschillende genen, wordt dit niet teruggekoppeld.

 

Bij testen waarbij vooraf de keuze is gemaakt voor het genereren van alleen parenuitslagen, kan de werkwijze op het laboratorium (pipeline) zo worden ingericht dat door de medewerkers ook geen individuele resultaten worden gezien, want deze zijn alleen aanwezig in de ruwe data. Hierdoor is ook rapportage van de individuele testresultaten niet mogelijk. Bij brede dragerschapstests waarbij gebruik gemaakt wordt van een WES analyse is het genereren van individuele testuitslagen technisch vaak niet mogelijk.

 

Volgorde van testen

Sequentieel testen

Bij sequentieel testen wordt eerst één van beide partners getest. De uitslag van de eerste geteste partner wordt afgewacht alvorens de tweede partner wordt getest. Deze uitslag wordt tussentijds besproken voordat de tweede partner wordt getest, waarbij dit DNA al kan zijn opgeslagen of waarbij alsnog bloedafname kan volgen. De tweede partner wordt in principe alleen getest als de eerste partner drager blijkt te zijn van een (waarschijnlijk) pathogene variant. Bij deze manier van testen zullen altijd één of twee individuele uitslagen gegeven worden aan het paar. Het streven is om de partner alleen te testen op de aandoening waarvan de eerste partner drager is gebleken, indien dit haalbaar is (Edwards, 2015).

 

Parallel testen

Het parallel (gelijktijdig) inzetten van de dragerschapstest bij beide is een voorwaarde voor die tests waarbij parenuitslagen worden gegenereerd en gerapporteerd. Indien wel individuele testuitslagen worden teruggekoppeld, kan ook worden gekozen voor het parallel inzetten van de dragerschapstests (in tegenstelling tot het sequentieel testen). De essentie is dat niet eerst de uitslag van de eerste partner wordt afgewacht alvorens de analyse van de tweede partner wordt gestart, maar dat de analyses min of meer gelijktijdig plaatsvinden. Materiaal (bloed, DNA) van beide partners is hiervoor nodig.

 

Bij parallel testen waarbij wel individuele uitslagen worden gerapporteerd, kan dragerschap van een (waarschijnlijk) pathogene variant worden aangetoond bij geen van beide partners, bij één van beide partners of bij beide partners (in hetzelfde gen of in verschillende genen).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de impact (psychosociaal, juridisch, ethisch, maatschappelijk en financieel) van het terugkoppelen van individuele versus parenuitslag bij paren uit een hoogrisicogroep die een uitslag van een dragerschapstest ontvangen?

 

P: paren met kinderwens uit een hoogrisicogroep die een dragerschapstest hebben laten uitvoeren;

I: parenuitslag na parallel testen;

C: individuele uitslag na parallel/sequentieel testen;

O: voorkeuren van de doelgroep, psychosociale impact, juridische- ethische- en maatschappelijke aspecten, kosten per geïdentificeerd paar.

 

Relevante uitkomstmaten

De kerngroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier) is op 25 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en observationeel onderzoek over parenuitslagen en individuele uitslagen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 154 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: primair vergelijkend onderzoek betreft waarin de PICO is onderzocht en wanneer het artikel in het Nederlands of Engels geschreven is. Reviews werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: zoekactie in tenminste twee databases, een objectieve en transparante selectieprocedure en een heldere synthese van de resultaten die aansluiten bij de PICO van deze uitgangsvraag. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 38 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 38 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 0 studies definitief geselecteerd.

 

Er zijn geen studies opgenomen in de literatuuranalyse.

Referenties

  1. Archibald A.D., Wilfond B.S. (2011) Population Carrier Screening: Psychological Impact In: eLS. John Wiley & Sons,Ltd: Chichester. DOI: 10.1002/9780470015902.a0005641.pub2.
  2. Beard, C. A., Amor, D. J., Di Pietro, L., & Archibald, A. D. (2016). “I'm Healthy, It's Not Going To Be Me”: Exploring experiences of carriers identified through a population reproductive genetic carrier screening panel in Australia. American Journal of Medical Genetics Part A, 170(8), 2052-2059.
  3. Doherty, R. A., Bradley, L. A., & Haddow, J. E. (1996). Cost effectiveness of antenatal screening for cystic fibrosis. Couple screening would be easier for many centres. BMJ: British Medical Journal, 312(7035), 909.
  4. Dungan, J. (2018). Expanded carrier screening: what the reproductive endocrinologist needs to know. Fertility and sterility, 109(2), 183-189.
  5. Edwards JG, Feldman G, Goldberg J (2015). Expanded carrier screening in reproductive medicine-points to consider: a joint statement of the American College of Medical Genetics and Genomics, American College of Obstetricians and Gynecologists, National Society of Genetic Counselors, Perinatal Quality Foundation, and Society for Maternal-Fetal Medicine. Obstet Gynecol; 125(3):653-62
  6. Ekstein, J., & Katzenstein, H. (2001). 23. The Dor Yeshorim story: Community-based carrier screening for Tay-Sachs disease.
  7. Henneman, L., & Ten Kate, L. P. (2002). Preconceptional couple screening for cystic fibrosis carrier status: couples prefer full disclosure of test results. Journal of medical genetics, 39(5), e26-e26.
  8. Henneman, L., Borry, P., Chokoshvili, D., Cornel, M. C., van El, C. G., Forzano, F., ... & Lakeman, P. (2016). Responsible implementation of expanded carrier screening. European Journal of Human Genetics, 24(6), e1.
  9. Ioannou, L., McClaren, B. J., Massie, J., Lewis, S., Metcalfe, S. A., Forrest, L., & Delatycki, M. B. (2014). Population-based carrier screening for cystic fibrosis: a systematic review of 23 years of research. Genetics in Medicine, 16(3), 207.
  10. Ioannou, L., Delatycki, M. B., Massie, J., Hodgson, J., & Lewis, S. (2015). “Suddenly having two positive people who are carriers is a whole new thing”-experiences of couples both identified as carriers of cystic fibrosis through a population-based carrier screening program in Australia. Journal of genetic counseling, 24(6), 987-1000.
  11. Janssens, S., Chokoshvili, D., Vears, D. F., De Paepe, A., & Borry, P. (2017). Pre-and post-testing counseling considerations for the provision of expanded carrier screening: exploration of European geneticists’ views. BMC medical ethics, 18(1), 46.
  12. Karimi, M., Jamalian, N., Yarmohammadi, H., Askarnejad, A., Afrasiabi, A., & Hashemi, A. (2007). Premarital screening for β-thalassaemia in Southern Iran: options for improving the programme. Journal of Medical Screening, 14(2), 62-66.
  13. Kirk, E. P., Barlow-Stewart, K., Selvanathan, A., Josephi-Taylor, S., Worgan, L., Rajagopalan, S., ... & Elakis, G. (2019). Beyond the panel: preconception screening in consanguineous couples using the TruSight One “clinical exome”. Genetics in Medicine, 21(3), 608.
  14. KNOV (2010) Anemie in de verloskundige praktijk. Website: https://www.knov.nl/serve/file/knov.nl/knov_downloads/669/file/KNOV-Standaard%20Anemie%20in%20de%20verloskundige%20praktijk.pdf
  15. Lakeman, P., Plass, A. M. C., Henneman, L., Bezemer, P. D., Cornel, M. C., & Ten Kate, L. P. (2008). Three-month follow-up of Western and non-Western participants in a study on preconceptional ancestry-based carrier couple screening for cystic fibrosis and hemoglobinopathies in the Netherlands. Genetics in Medicine, 10(11), 820.
  16. Livingstone, J., Axton, R. A., Gilfillan, A., Mennie, M., Compton, M., Liston, W. A., ... & Brock, D. H. J. (1994). Antenatal screening for cystic fibrosis: a trial of the couple model. BMJ, 308(6942), 1459-1462.
  17. Lynch, F. L., Himes, P., Gilmore, M. J., Morris, E. M., Schneider, J. L., Kauffman, T. L., ... & Davis, J. V. (2018). Time costs for genetic counseling in preconception carrier screening with genome sequencing. Journal of genetic counseling, 27(4), 823-833.
  18. Mathijssen IB, Holtkamp KCA, Ottenheim CPE, Van Eeten Nijman JMC, Lakeman P, Ottenhof W, Meijers-Heijboer H, Van Maarle MC, Henneman L. (2018) Preconception carrier screening for multiple diseases: Evaluation of a screening offer in a Dutch founder population. Eur J Hum Genet;26: 166-175.
  19. Maxwell, S., Brameld, K., Youngs, L., Geelhoed, E., & O’LEARY, P. (2010). Informing policy for the Australian context–Costs, outcomes and cost savings of prenatal carrier screening for cystic fibrosis. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology, 50(1), 51-59.
  20. McClaren BJ, Metcalfe SA, Aitken M, et al. (2010). Uptake of carrier testing in families after cystic fibrosis diagnosis through newborn screening. Eur J Hum Genet; 18(10): 1084–1089.
  21. Miedzybrodzka, Z. H., Hall, M. H., Mollison, J., Templeton, A., Russell, I. T., Dean, J. C., ... & Haites, N. E. (1995). Antenatal screening for carriers of cystic fibrosis: randomised trial of stepwise v couple screening. BMJ, 310(6976), 353-357.
  22. NHS Sickle Cell and Thalassaemia Screening Programme (2012). ISBN 13: 978-0-9565846-8-7. Website: sct.screening.nhs.uk
  23. Nijmeijer, S. C., Conijn, T., Lakeman, P., Henneman, L., Wijburg, F. A., & Haverman, L. (2019). Attitudes of the general population towards preconception expanded carrier screening for autosomal recessive disorders including inborn errors of metabolism. Molecular genetics and metabolism, 126(1), 14-22.
  24. Ormond, K. E., Mills, P. L., Lester, L. A., & Ross, L. F. (2003, May). Effect of family history on disclosure patterns of cystic fibrosis carrier status. In American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics (Vol. 119, No. 1, pp. 70-77). New York: Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company.
  25. Plantinga, M., Birnie, E., Schuurmans, J., Buitenhuis, A. H., Boersma, E., Lucassen, A. M., ... & Ranchor, A. V. (2019). Expanded carrier screening for autosomal recessive conditions in health care: Arguments for a couple‐based approach and examination of couples' views. Prenatal diagnosis.
  26. Poppelaars, F. A., Henneman, L., Adèr, H. J., Cornel, M. C., Hermens, R. P., van der Wal, G., & Leo, P. (2003). How should preconceptional cystic fibrosis carrier screening be provided? Opinions of potential providers and the target population. Public Health Genomics, 6(3), 157-165.
  27. Raz, A. E., & Vizner, Y. (2008). Carrier matching and collective socialization in community genetics: Dor Yeshorim and the reinforcement of stigma. Social Science & Medicine, 67(9), 1361-1369.
  28. Rose, N. C. (2015). Expanded carrier screening: too much of a good thing? Prenatal Diagnosis, 35(10), 936-937.
  29. Schneider, J. L., Goddard, K. A., Davis, J., Wilfond, B., Kauffman, T. L., Reiss, J. A., ... & McMullen, C. (2016). “Is it worth knowing?” Focus group participants’ perceived utility of genomic preconception carrier screening. Journal of genetic counseling, 25(1), 135-145.
  30. Ten Kate LP, Verheij JB, Wildhagen MF et al. (1996). Comparison of single-entry and double-entry two-step couple screening for cystic fibrosis carriers. Hum Hered. 1996; 46(1): 20-25.
  31. Traeger-Synodinos J, Harteveld CL, Old JM et al. (2015). EMQN Best Practice Guidelines for molecular and haematology methods for carrier identification and prenatal diagnosis of the haemoglobinopathies. Eur J Hum Genet; 23, 426–437.
  32. VKGN Richtlijn Informeren van familieleden bij erfelijke aandoeningen, 2019. Website: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/informeren_van_familieleden_bij_erfelijke_aandoeningen/startpagina_informeren_van_familieleden_bij_erfelijke_aandoeningen.html
  33. Wald, N., George, L., Wald, N., & Mackenzie, I. (1993). Couple screening for cystic fibrosis. The Lancet, 342(8882), 1307-1308.
  34. Wald, N. J., Morris, J. K., Rodeck, C. H., Haddow, J. E., & Palomaki, G. E. (2003). Cystic fibrosis: selecting the prenatal screening strategy of choice. Prenatal diagnosis, 23(6), 474-483.
  35. Zlotogora, J., Grotto, I., Kaliner, E., & Gamzu, R. (2015). The Israeli national population program of genetic carrier screening for reproductive purposes. Genetics in Medicine, 18(2), 203.

Evidence tabellen

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Akkari, 2014

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Henneman, 2002

Niet de juiste uitkomstmaten gerapporteerd (voorkeur doelgroep is onderdeel van de vergelijking; overige uitkomstmaten uit de PICO niet gerapporteerd)

Ioannou, 2015

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Janssens, 2017

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Karimi, 2007

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Lakeman, 2008

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Lindheim, 2018

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Maxwell, 2009

Conference abstract; geen informatie over vergelijking tussen paren- en individuele uitslag.

Nijmeijer, 2019

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Ormond, 2003

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Plantinga, 2019

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Wald, 2003

Geen systematische review; focust op prenatale screening

Zlotogora, 2016

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Anderson, 2014

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Basile, 2011

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Clarke, 2018

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Cioana, 2011

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Feng, 2017

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Giambona, 2015

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Miller, 2010

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Poppelaars, 2003

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Robinson, 2017

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Tanner, 2014

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Tardif, 2018

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Theodoridou, 2012

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Vernooij-van Langen, 2013

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Grody, 2013

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Kauffman, 2017

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Kirk, 2016

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Korngiebel, 2016

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Lazarin, 2014

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Lebo, 2007

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Liyanage, 2013a

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Lianage, 2013b

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Peyser, 2018

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Poppelaars, 2003

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Raz, 2004

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Shraga, 2015

Voldoet niet aan PICO: Geen vergelijking parenuitslag

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 02-03-2020

Laatst geautoriseerd : 02-03-2020

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de richtlijnkerngroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de VKGN of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan geschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de kerngroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. In een artikel van Burke (2019) wordt uiteengezet dat een evidence-based onderbouwing vaak erg lastig is voor genetische geneeskunde gezien de snelle veranderingen in genpanels en tests. Een andere aanpak voor het schrijven van evidence-based richtlijnmodules is daarom om de CPAD methode te volgen (Clinical practice advisory document) zoals beschreven in het artikel van Burke (2019). De kerngroep adviseert deze methode als uitgangspunt te nemen bij een herziening of aanvulling van deze richtlijn. Voor de ontwikkeling van deze richtlijn (gestart in januari 2018) kon deze methode niet als uitgangspunt genomen worden vanwege de verschijningsdatum.

 

De VKGN is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Individuele versus parenuitslag

VKGN

2020

2025

Elke 5 jaar

VKGN

Niet van toepassing


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) kerngroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
  • Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties
  • Vereniging voor Fertiliteitsartsen

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn zal handvatten bieden voor de medische indicatiestelling en dus het, al dan niet actief, aanbieden van en verwijzen voor preconceptie dragerschapsonderzoek (PDO) aan hoogrisicogroepen. Dit stelt paren met kinderwens uit deze hoogrisicogroepen in staat om autonome reproductieve beslissingen te nemen bij voorkeur voorafgaande aan een zwangerschap (zie reproductieve opties in de Algemene inleiding).

 

Doelgroep

Deze richtlijn gaat over preconceptie dragerschapsonderzoek (PDO) voor hoogrisicogroepen. Met hoogrisicogroepen wordt bedoeld: paren (en individuen) die op basis van etniciteit of geografische afkomst en/of consanguïniteit een hogere kans hebben om een drager of dragerpaar te zijn van één of meerdere (specifieke) autosomaal recessieve aandoeningen ten opzichte van het algemene populatierisico van de gehele bevolking om drager of dragerpaar te zijn van die aandoening(en).

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen uit de 1e, 2e en 3e lijn die betrokken zijn bij de medische zorg voor patiënten/paren in de reproductieve leeftijd en/of hun nageslacht, uit de hiervoor omschreven hoogrisicogroepen. Daarnaast is de richtlijn geschreven voor klinisch moleculair genetici en hun collega’s werkzaam in de laboratoria voor genoomdiagnostiek van de afdelingen Genetica van de UMC’s die zich bezighouden met het inrichten en uitvoeren van (preconceptie) dragerschapstests voor hoogrisicogroepen (zie de module ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire richtlijnkerngroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de samenstelling van de kerngroep en de klankbordgroep).

 

De richtlijnkerngroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De richtlijnkerngroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

De klankbordgroep (onder meer bestaande uit afgevaardigden van de VKGN, VKGL, KNOV, NVOG, NVK, VvF, VSOP, en NHG) heeft de conceptteksten gelezen en hier feedback op gegeven vóórdat de richtlijn in commentaar is gegaan. De richtlijnkerngroep heeft de feedback vervolgens doorgenomen en indien nodig aanpassingen gedaan. De richtlijnkerngroep bepaalt de inhoud van de versie die aan externe partijen wordt voorgelegd tijdens de commentaarfase.

 

Kerngroep

  • Prof. dr. I.M. (Irene) van Langen, klinisch geneticus & hoogleraar Klinische Genetica, werkzaam in het UMCG, Groningen, VKGN (voorzitter)
  • Dr. P. (Phillis) Lakeman, klinisch geneticus werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie AMC, Amsterdam, VKGN (vice-voorzitter)
  • Dr. L. (Lidewij) Henneman, senior onderzoeker en universitair hoofddocent afdeling Klinische Genetica, werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie VUmc, Amsterdam
  • Dr. Ir. A.D.C. (Aimee) Paulussen, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Maastricht UMC+, Maastricht, VKGL
  • Prof. dr. W.J. (Wybo) Dondorp, Socrates hoogleraar Humanisme & ethiek van reproductieve genetica; universitair hoofddocent Biomedische ethiek, afdeling Health, Ethics & Society, Universiteit Maastricht
  • Dr. S. (Sanne) van der Hout, assistant professor Biomedische ethiek, afdeling Health, Ethics & Society, Universiteit Maastricht
  • Dr. I. (Ilse) Feenstra, klinisch geneticus, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, VKGN
  • Dr. S.C.E.H. (Suzanne) Sallevelt, klinisch geneticus, werkzaam in het Maastricht UMC+, Maastricht, VKGN
  • Drs. J.J.T. (Jeske) van Harssel, klinisch geneticus, werkzaam in het UMC Utrecht, Utrecht, VKGN
  • Drs. K.E. (Kyra) Stuurman, klinisch geneticus, werkzaam in het Erasmus MC, Rotterdam, VKGN
  • Dr. N.S. (Nicolette) den Hollander, klinisch geneticus, werkzaam in het LUMC, Leiden, VKGN
  • Dr. S. (Silvana) van Koningsbruggen, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in Amsterdam UMC, locatie AMC, Amsterdam, VKGL
  • Dr. T. (Trijnie) Dijkhuizen, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het UMCG, Groningen, VKGL
  • Drs. E. (Elsbeth) van Vliet-Lachotzki, patiëntvertegenwoordiger, Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties, VSOP
  • Dr. M. (Mirjam) Plantinga, senior onderzoeker afdeling Genetica, werkzaam in het UMCG, Groningen

 

Klankbordgroep

  • Dr. K. (Kristin) Abbott, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het UMCG, Groningen, VKGL
  • Dr. H.T. (Hennie) Brüggenwirth, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Erasmus MC, Rotterdam, VKGL
  • Dr. K. (Karin) Huijsdens- van Amsterdam, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het UMCU, Utrecht, VKGL
  • Dr. C.L. (Kees) Harteveld, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het LUMC, Leiden, VKGL
  • Dr. I. (Irene) Homminga, IVF-arts, werkzaam in het UMCG, Groningen, VvF
  • Dr. L.C. (Lieke) de Jong - Potjer, huisarts, werkzaam bij Huisarts, werkzaam bij Huisartsenpraktijk het Kompas , NHG
  • Dr. R.J.T. (Ron) van Golde, gynaecoloog, werkzaam in het Maastricht UMC+, Maastricht, NVOG
  • Dr. M.F.C.M. (Maarten) Knapen, gynaecoloog-perinatoloog, werkzaam in het Erasmus MC, Rotterdam, NVOG
  • Prof. mr. J.G. (Jaap) Sijmons, hoogleraar Gezondheidsrecht, werkzaam bij het UMCU, Utrecht
  • Dr. C.R. (Carsten) Lincke, kinderarts, werkzaam in het ErasmusMC, Rotterdam, NVK
  • Dr. M. (Marjolein) Peters, kinderarts, voorheen werkzaam in het Amsterdam UMC, Amsterdam, NVK
  • Dr. S. (Suze) Jans, wetenschapsredacteur, Utrecht; onderzoeker, afdeling Child health TNO Leiden, KNOvV

 

Met ondersteuning van

  • E.A. (Ester) Rake, MSc, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • M. (Margriet) Moret-Hartman, senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • M. (Marjolein) de Weerd, senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 1 augustus 2019)

 

Met dank aan

  • Dr. M.E. (Marleen) Jansen, postdoc onderzoeker afdeling Klinische Genetica, werkzaam in het Amsterdam UMC, locatie VUmc, Amsterdam

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle kerngroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van de kerngroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de federatie Medisch Specialisten.

 

Kerngroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Dijkhuizen

Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, UMCG

Lid WPCS VKGN/VKGL (onbetaald)

Betrokken bij aanbod dragerschapstesten via instelling.

Geen

Dondorp

Bijzonder hoogleraar Humanisme & ethiek van reproductieve genetica (Stichting Socrates – Humanistisch Verbond); Universitair hoofddocent Faculteit Health, Medicine & Life Sciences, afd Health, Ethics & Society, Universiteit Maastricht, 0,8 fte

Lid WPCS VKGN/VKGL (onbetaald)

 

Was co-auteur van position document over de verantwoorde introductie van preconceptionele dragerschapsscreening: Henneman L et al. Responsible implementation of expanded carrier screening. Eur J Hum Genet. 2016;24(6):e1-e12.

 

Was secretaris van Gezondheidsraadcommissie 'Screening en de rol van de overheid'. Schreef in die hoedanigheid het advies 'Screening: tussen hoop en hype' (GR 2008).

 

Was lid van Gezondheidsraadcommissie Prenatale screening (advies in 2016).

 

Als ethicus betrokken bij onderzoek naar verantwoord (toekomstig) aanbod van dragerschapstest/screening in het MUMC, Maastricht

 

Was medeaanvrager van het door ZonMw gehonoreerde (inmiddels afgeronde) POM-project (preconceptionele dragerschapsscreening op maat).

Geen

Feenstra

Klinisch geneticus, Radboudumc

Lid WPCS VKGN/VKGL (onbetaald)

-Voorzitter werkgroep prenatale genetica (onbetaald)

-Lid Raad van Advies stichting prenatale screening Nijmegen (vacatie)

Geen

Geen

Harssel

Klinisch Geneticus, UMC Utrecht

Lid WPCS VKGN/VKGL (onbetaald)

-Lid werkgroep prenatale genetica (onbetaald)

-Lid commissie Kwaliteit VKGN (onbetaald)

Geen

Geen

Henneman

Senior onderzoeker (Associate professor) en Universitair Hoofddocent, afdeling Klinische Genetica VUmc (vakgebied community genetics en public health genomics)

Voorzitter wetenschappelijke vereniging Nederlandse Associatie voor Community Genetics en Public Health Genomics (NACGG) (onbetaald).

-Lid bestuur Nederlandse Vereniging voor Humane Genetica (NVHG) (onbetaald)

-Lid Forum Biotechnologie en Genetica (FBG), (onbetaald).

-Secretaris Stichting Preconceptiezorg Nederland, (onbetaald).

-Lid WPCS VKGN/VKGL (onbetaald)

-Lid Kerngroep Niet Invasieve Prenatale Testen (NIPT) Consortium, (onbetaald

-Website redactielid: www.huisartsengenetica.nl (onbetaald).

- Lid Gezondheidsraad commissie Screening rond zwangerschap en geboorte

(advies screening op niet-behandelbare aandoeningen) (vacatie).

Hoofdaanvrager ZonMw- gefinancierde onderzoeksprojecten:- POM studie (Preconceptionele dragerschapscreening Op Maat); project rond de ontwikkeling en verdere implementatie van preconceptionele dragerschapscreening en opzet website www.benikdrager.nl (i.s.m. Erfocentrum) (afgerond, looptijd 2015-2017).

 

ZonMw VIMP (Verspreidings- en lmplementatieplan) Preconceptie dragerschapsscreening Op Maat (POM) (looptijd 2018-2019).

Werkzaam en verbonden aan een instelling (Amsterdam UMC) dat preconceptie dragerschapstesten aanbiedt (zonder winstoogmerk) www.dragerschapstesten.nl.

 

Betrokken (geweest) als onderzoeker bij een (onbetaald onderzoeksproject) naar de evaluatie van een kinderwensspreekuur in een genetisch geïsoleerde populatie, het aanbod via www.dragerschapstest.nl en (ZonMw gefinancieerd) www.vumc.nl/CFtest.

 

Was eerste auteur van het PPPC European Society of Human Genetics position document over de verantwoorde introductie van preconceptionele dragerschapsscreening: Henneman L et al. Responsible implementation of expanded carrier screening. Eur J Hum Genet. 2016;24(6):e1-e12.

 

Was lid van Gezondheidsraadcommissie Prenatale screening (advies in 2016).

Geen

Van Koningsbruggen

Laboratorium specialist klinische genetica, AMC

Lid WPCS VKGN/VKGL (onbetaald)

Betrokken bij aanbod dragerschapstesten via instelling.

Geen

Lakeman

Klinisch geneticus te AMC Amsterdam

Lid WPCS VKGN/VKGL (onbetaald)

-Lid werkgroep PIL (vacatie)

Sinds mei 2016 biedt Amsterdam UMC, locatie AMC een preconceptie dragerschaptest aan voor paren met kinderwens aan hoogrisicogroepen en aan koppels zonder a priori verhoogd risico (www.dragerschapstesten.nl). Door de richtlijn zal meer aandacht komen voor deze en ander in NL beschikbare testen. Hierdoor zal er meer aanndacht zijn voor de wetenschappelijke studies over het aanbod van deze test.

 

Was co-auteur van onder andere het PPPC ESHC position document over de verantwoorde introductie van preconceptionele dragerschapsscreening: Henneman L et al. Responsible implementation of expanded carrier screening. Eur J Hum Genet. 2016 ;24(6):e1-e12.

 

Was medeaanvrager van het door ZonMw gehonoreerde (inmiddels afgeronde) POM-project (preconceptionele dragerschapsscreening op maat).

Geen

Den Hollander

Klinisch geneticus LUMC 80%

geen (Commissie kwaliteit VKGN onbetaald)

lid

Betrokken bij aanbod dragerschapstesten via instelling.

Geen

Paulussen

Laboratorium Specialist Klinische Genetica (LSKG) MUMC+

Bestuurslid Nederlandse Vereniging Humane Genetica (NVHG, penningmeester) (onbetaald),

Lid Registratie Commissie VKGL (onbetaald),

Lid WPCS VKGN/VKGL (onbetaald)

Klinisch 'kartrekker' van de dragerschapstest die op dit moment geïmplementeerd is (niet-commercieel) door de afdeling klinische genetica van het MUMC+

Geen

Plantinga

senior onderzoeker afdeling genetica UMCG (0,6 FTE)

programma manager leidende coalitie patientenparticipatie UMCG (0,3 FTE)

Visiting research fellow CELS Southampton (onbetaald)

Secretaris landelijke PCS werkgroep (onbetaald)

Secretaris NACGG (onbetaald)

Betrokken bij UMCG onderzoek naar implementatie van dragerschapsscreening via de huisarts

Geen

Sallevelt

klinisch geneticus MUMC+

Lid WPCS VKGN/VKGL (onbetaald)

Klinisch 'kartrekker' van de PCS test die op dit moment geimplementeerd is (niet-commercieel) door de afdeling klinische genetica van het MUMC+

Geen

Stuurman

klinisch geneticus Erasmus MC

Geen

Geen

Geen

Van Langen

Hoogleraar Klinische Genetica, UMCG, Groningen

Lid van de vaste commissie bevolkingsonderzoek Gezondheidsraad. (vacatie)

- Lid WPCS VKGN/VKGL (onbetaald)

In het UMCG behoren wij tot de voorlopers met betrekking tot aanbod van en wetenschappelijk onderzoek op het gebied van (universele) dragerschapsscreeningstests. Ik heb een joint PhD (samen met collega A.Lucassen in Southampton) die de evaluatie van de pilot in 1e lijn doet (en deze pilot heeft uitgevoerd), dit is dus op ander vlak. Ook doet zij nu onderzoek naar verschillen (ethisch) naar aanbod in 1e lijn (alle paren met kinderwens) en in 2e/3e lijn binnen fertiliteitspopulatie. Tot stand komen/brengen van richtlijn zal haar/ons geen voordeel geven, voor zover ik kan inschatten. Promotie volgt in 2020.

Geen

Van Vliet

Beleidsmedewerker VSOP patiënten perspectief ethiek, genetica en perinatale zorg. 18 uur

Vanuit de VSOP gedetacheerd voor 45% bij Stichting Erfocentrum als project leider ZwangerWijzer.nl en medisch adviseur.

Lid van de Beraadsgroep Gezondheidsraad (vacatiegeld).

- Lid Programma commissie Prenatale Screening downsyndroom en SEO. Tevens lid werkgroep kwaliteit, voorlichting en onderzoek. Centrum voor bevolkingsonderzoek, RIVM, (vacatiegeld en reiskosten)

- Lid werkgroep Preconceptie Indicatielijst (PIL) , College perinatale Zorg (vacatiegeld), in eindfase

- Lid van het TRIDENT Consortium en TRIDENT 2 studie: onderzoek naar mening zwangeren over ervaringen NIPT in Nederland VUMC (project financiering ZONMW).

- Lid begeleidingscommissie studie eerste trimester virtual reality echoscopie in de verloskundige zorg

(project financiering)

- Project lid Studie A loyalty program to motivate vulnerable women to engage in preconception care:

‘from voucher to tablet’”. (project financiering ZONMW)

- Project lid APROPOS-II. A Stepped Wedge Cluster Randomized Controlled

Trial to evaluate the effect of a locally tailored approach for Preconception Care (project financiering ZONMW)

 - Adviseur VIMP Preconceptionele dragerschap screening op maat (POM) (project financiering ZONMW) (afgerond)

VSOP is een vereniging van circa 80 ouder- en patiëntenorganisaties betrokken bij zeldzame, vaak erfelijke, aangeboren aandoeningen

Geen

Van der Hout

Universitair docent Biomedische Ethiek, Universiteit Maastricht

Lid WPCS VKGN/VKGL (onbetaald)

-Lid werkgroep Pre-implantatie Genetische Diagnostiek, MUMC Maastricht. (Onbetaald).

-Lid Commissie Medisch-Ethische en -Juridische Aangelegenheden (CMEJA), MUMC Maastricht. (Onbetaald).

 Als ethicus betrokken bij onderzoek naar verantwoord (toekomstig) aanbod van dragerschapstest/screening in het MUMC, Maastricht

 

Co-auteur van richtlijn van de European Society of Human Embryology and Reproduction (ESHRE) over de ethiek van preconceptionele dragerschapsscreening aan paren die in aanmerking komen voor medisch geassisteerde voortplanting: De Wert et al. Ethics of Preconception Carrier Screening in Assisted Reproduction (work in progress).

Geen

 

Klankbord-groeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Abbott

laboratoriumspecialist (buitengewoon), UMCG

diagnostiek NGS analyse pipeline coördineren, plus laboratoriumspecialist taken

Geen

Geen

Bruggenwirth

Laboratoriumspecialist Klinische genetica
Afdeling Klinische Genetica
Erasmus MC Rotterdam

Geen

Geen

Geen

Harteveld

Senior-Laboratorium Specialist Klinische Genetica LDGA, Leids Universitair Medisch
Centrum en verantwoordelijk staflid Hemoglobinopathie diagnostiek.

Associate-Editor International Journal of Laboratory hematology (onbetaald)
board-member SSAG Hematology assessment UKNEQAS (onbetaald)
Board-member ICSH (Int Counsel of Standardization in Hematology) (onbetaald)
Board-member ISLH (Int Soc of Lab Hematology) (onbetaald)
Voorzitter Hb-pathie werkgroep VHL (Ver. Hematol. Laboratoria)(onbetaald)
Lid Medische Advies Raad OSCAR-Nederland (onbetaald)

Geen

Geen

Homminga

Fertiliteitsarts, UMCG

Geen

Geen

Geen

Huijsdens

Laboratoriumspecialist klinische genetica, UMCU

Geen

Geen

Geen

Jans

Wetenschappelijk Redacteur Tijd schrift voor verloskundigen (KNOV) 0,33 FTE Beleidsadviseur KNOV 0, 1 FTE
Verloskundig onderzoeker TNO 0,44 FTE

Geen

Geen

Geen

Jong-Potjer

Vrijgevestigde huisarts te Zoetermeer (3 dagen/ week)

Project kwetsbare zwangere in Zoetermeer, betaald vanuit subsidie gemeente
Zoetermeer {loopt 31 december 2018 af)
Werkzaamheden tbv verbinding verloskundige zorgverleners en sociaal domein in Zoetermeer
Lokale projectleider SAFER pregnancy studie {Smoke and Alochol Free with E-health and Rewards) ErasmusMC met subsidie Fonds Nuts Ohra
Verbi????dende rol lokaal voor dit project
Prog????mmacommise Zwangerschap en Geboorte Il, ZonMW, vacatiegeld

Geen

Geen

Knapen

gynaecoloog perinatoloog ErasmusMC, 0.6 fte
bestuurder Stichting Prenatale Screening Zuidwest Nederland, 0.4 fte.

gynaecoloog star/shl, gynaecologische consulten, betaald.

Geen

Geen

Lincke

kinderarts-erfelijke en aangeboren aandoeningen
(opleider voor dit kindergeneeskundig subspecialisme)
Erasmus MC Sophia, Rotterdam

voorzitter Klinische Adviesraad en vaccincommissie Lareb (onbetaald)
voorzitter Commissie Ethiek en Recht, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) (onbetaald)
lid dagelijks bestuur Concilium Supspecialistischje Opleidingen NVK (onbetaald)
lid beraadsgroep verloskunde Erasmus MC (onbetaald)

Geen

Geen

Peters

Kinderarts-hematoloog
afdeling kinderhematologie
Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam Universitaire centra Amsterdam

Geen

Geen

Geen

Sijmons

partner Nysingh advocaten - notarissen NV, hoogleraar gezondheidsrecht Universiteit Utrecht (0,2)

voorzitter voering voor gezondheidsrecht (onbetaald), raadsheer plaatsvervanger hof amsterdam (onbetaald), lid gezondheidsraad (onbetaald) lid redactie tijdschrift voor gezondeheidsrecht (onbetaald) hoofddocent Grotius academy opleiding gezondheidrecht (betaald) BV besturen binnen de zorg (onbetaald)

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging in de kerngroep (VSOP). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties en de Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

In een artikel van Burke (2019) wordt uiteengezet dat een evidence-based onderbouwing vaak erg lastig is voor genetische geneeskunde gezien de snelle veranderingen in genpanels en tests. Een andere aanpak voor het schrijven van evidence-based richtlijnmodules is daarom om de CPADmethode te volgen (Clinical practice advisory document) zoals beschreven in het artikel van Burke. De kerngroep adviseert deze methode als uitgangspunt te nemen bij een herziening of aanvulling van deze richtlijn.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de kerngroep en de adviseur de knelpunten, mede op basis van 6 interviews met stakeholders. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de VKGL, VVF, KNOV, Stichting CZB, NVOG, VKGN, VSOP en diverse externe experts op persoonlijke titel via de invitational conference op 21 september 2018, waar ook een samenvatting van de resultaten van de interviews werd gepresenteerd. Een verslag hiervan is opgenomen onder de aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de kerngroep besproken waarna de kerngroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de kerngroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De kerngroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de kerngroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

De definiëring van hoogrisicogroepen (module 'Definitie van hoogrisicogroepen') is ontstaan door voortschrijdend inzicht. Er werd op 9 april 2019 oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en systematische reviews via Medline (OVID) en de Cochrane library. Er is breed gezocht naar hoogrisicogroepen en (expanded) dragerschapsonderzoek voor recessieve aandoeningen. Hierbij is naast preconceptionele screening ook prenatale screening meegenomen, omdat mensen buiten Nederland zich vaak pas tijdens de zwangerschap op dragerschap laten testen en deze literatuur ook relevant is voor deze richtlijn. Cascadescreening (familiescreening naar aanleiding van uitkomsten van een individuele dragerschapstest of aandoening in de familie) wordt buiten beschouwing gelaten. Omdat dit een oriënterende search is, werd alleen de P (Patiënten) gedefinieerd.

 

Hoe breder de bevolking (de patiëntengroep) wordt ingedeeld, hoe meer mensen uit de bevolking kunnen worden gerelateerd aan een hoogrisicogroep. Echter, een beperkt aantal hoogrisicogroepen zijn door wetenschappelijk onderzoek in Nederland bekend.

 

Vervolgens werd voor een aantal afzonderlijke uitgangsvragen (zie de modules ‘Criteria en tests per hoogrisicogroep’ en 'Individuele testuitslag versus parenuitslag’) aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De kerngroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR -voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A. Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B. Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in één of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De kerngroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De gehele bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de kerngroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’. In deze richtlijn bleek uiteindelijk het opstellen van PICO’s en het selecteren van literatuur voor de analyse niet goed van toepassing (zie artikel Burke, 2019). Daarom is de gebruikte literatuur (veelal niet-systematisch literatuuronderzoek) beschreven in de Overwegingen en tezamen met alle argumenten (consensus based en expert based) meegenomen in het wegen en opstellen van de aanbevelingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de kerngroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Ontwikkeling van kwaliteitsindicatoren

De kerngroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij deze richtlijn omdat de UMC’s verschillende soorten tests aanbieden en de overige aanbevelingen volgens de kerngroep niet relevant zijn om een indicator op te stellen zonder onnodige verhoging van de administratielast.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de kerngroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de kerngroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de kerngroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd respectievelijk geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Cmaj, 182(18), E839-E842.

Burke, W., Clayton, E. W., Wolf, S. M., Berry, S. A., Evans, B. J., Evans, J. P., ... & McGuire, A. L. (2019). Improving recommendations for genomic medicine: building an evolutionary process from clinical practice advisory documents to guidelines. Genetics in Medicine. doi: 10.1038/s41436-019-0549-3.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ, 336(7653), 1106.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.