Welk endocrinologisch onderzoek is geïndiceerd bij mannelijke subfertiliteit?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1. Wanneer geven klinische verschijnselen een aanwijzing voor hypogonadisme bij mannen?
2. Welke endocrinologische testen dienen initieel aangevraagd te worden?
3. Welke aanvullende endocrinologische onderzoeken zijn geïndiceerd bij welke specifieke symptomen?

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Het doel van deze tekst is het inzetten van zinvolle diagnostiek naar endocrinologische oorzaken voor mannelijke subfertiliteit. Diagnostiek is primair gericht op het vaststellen van de meest voorkomend oorzaak van mannelijke subfertiliteit: testiculair falen en het onderscheiden van obstructieve van niet-obstructieve azoöspermie. Daarnaast is het uitsluiten van mannelijk hypogonadisme, zowel primair testiculair, centraal als iatrogeen essentieel in de diagnostiek van de man met subfertiliteit (zie module Hypogonadisme voor uitgebreidere uitleg van de verschillende oorzaken van hypogonadisme) en om mogelijk behandelbare oorzaken van subfertiliteit op te sporen, het stellen van een diagnose en het behandelen van de eventuele gevolgen van hypogonadisme.

Hierbij is vooral uitgegaan van de Endocrine Society Clinical Practice Guideline: Testosterone therapy in men with hypogonadism (Shalender, 2018).

Deze richtlijn verschilt in zoverre van focus, dat daar alle indicaties voor behandeling van mannelijk hypogonadisme worden besproken. In de huidige richtlijn is de ingang expliciet mannelijke subfertiliteit wat de vooraf-kans op mannelijk hypogonadisme groter maakt. Om die reden wordt in tegenstelling tot de internationale richtlijn het standaard meten van testosteron, LH en FSH aanbevolen bij een verdenking op mannelijke subfertiliteit met daarbij horende oligospermie (met name bij concentratie < 10 miljoen/mL) (Sigman, 1997), azoöspermie en/of laag testis volume (<12ml) (zie module Lichamelijk onderzoek). Bij mannen met kinderwens, die zich presenteren met seksuele disfunctie, klachten die kunnen passen bij hypogonadisme en normale semen parameters is screening met testosteron, LH en FSH ook geïndiceerd.

Laboratoria kunnen testosteron, LH en FSH-bepaling uitvoeren door middel van immunoassay of LCMS. Het laboratorium hanteert herleidbare en methode-specifieke referentie-intervallen bij alle gerapporteerde hormoon concentraties.  De referentie-intervallen van verschillende instellingen overlappen maar zijn niet 1 op 1 vergelijkbaar. Sommige laboratoria rapporten voor leeftijd of BMI gecorrigeerde referentie-intervallen. Aanbeveling is om van een vaste ondergrens uit te gaan. De leeftijdsgebonden daling van testosteron lijkt vooral een afspiegeling van de algehele gezondheid en comorbiditeiten. (Kelsey, 2014; Sartorius, 2012)

De zorgverlener die de bepalingen aanvraagt moet op de hoogte zijn van de gebruikte meetmethode en de bijbehorende (methode-specifieke) referentie-intervallen om de gerapporteerde concentraties te interpreteren.In het vervolg van deze tekst wordt gesproken over een lage uitslag als deze onder de ondergrens van het referentie-interval valt en hoog als deze boven de bovengrens valt.

Bij een lage totaal testosteron concentratie dient de meting bevestigd te worden met een tweede afname vroeg in de ochtend (vóór 10 uur) in combinatie met SHBG, zodat ook het vrije testosteron berekend kan worden, en prolactine (Hyperprolactinemie onderdrukt de testosteronproductie).

Verhoogd FSH weerspiegelt indirect een verminderde Sertoli-cel functie, via gestoorde inhibine B productie, als oorzaak voor verminderde spermatogenese. Daarnaast correleert FSH met de hoeveelheid spermatogonia. Verhoogd LH weerspiegelt voornamelijk een tekort aan testosteron door het wegvallen van de negatieve feedback. Bij maturatie-arrest of gemengde vormen van spermatogenic failure kan het FSH normaal zijn omdat spermatogonia aanwezig zijn maar de meiose verstoord is waardoor ze spermatocyt of spermatide ontwikkeling niet kunnen doorlopen (Leslie, 2024). Dit is belangrijke informatie voor de patiënt met azoöspermie omdat normaal LH, FSH en testosteron concentraties geen garantie zijn voor het vinden van zaadcellen bij TESE (zie module Niet obstructieve azoöspermie).

De meting van Inhibine B lijkt vooral bij secundair hypogonadisme nog enige meerwaarde te geven in de voorspelling van de respons op gonadotropine behandeling, maar in de algemene doelgroep van deze richtlijn heeft het in de diagnostiek geen meerwaarde. (Alexander, 2024; McLachlan, 1990).

Een verstoorde balans van testosteron en oestradiol ligt meestal ten grondslag aan gynaecomastie (GM). Belangrijkste aanwijsbare oorzaken voor GM zijn medicatie (w.o. prolactine-verhogende medicatie, spironolacton, anti-retrovirale medicatie), anabole steroïden en hypogonadisme. Overige gevallen lijken vooral geassocieerd met het metabool syndroom (Costanzo, 2018).

In een goed gecontroleerde studie werden geen verschillen in biochemische parameters gevonden, met uitzondering van metabool syndroom gerelateerde parameters. De analyse van oestradiol lijkt geen toegevoegde waarde te hebben voor het vinden van de oorzaak van gynaecomastie (Vita, 2021).

Ook het gebruik van cannabis is niet direct aan GM gerelateerd, maar eerder via ongezonde leefstijl en metabool syndroom, geassocieerd met frequent cannabisgebruik (Braunstein, 2023).

Het medicamenteus verlagen van oestradiol bij mannen met overgewicht en kinderwens lijkt de kans op een een succesvolle conceptie niet te verhogen.

Interpretatie van endocrinologisch onderzoek:

• Indien testosteron bij herhaling laag is en LH/FSH zijn verhoogd, verwijs of overleg met een uroloog met aandachtsgebied Andrologie. Zie module Hypogonadisme.
• Indien testosteron bij herhaling laag is, en LH/FSH zijn (laag-)normaal dan is vervolgonderzoek geïndiceerd. Gebruik SHBG en testosteron om vrij testosteron te berekenen en meet prolactine.
• Gebruik de formule van Vermeulen voor de berekening van het vrije testosteron. Hiervoor zijn online rekentools beschikbaar (waaronder www.ISSAM.ch/freetesto.html). Informeer bij het laboratorium naar de referentie-interval behorend bij de gebruikte meetmethoden voor testosteron en SHBG (Vermeulen 1999).
  1. Indien vrij testosteron normaal is met een laag SHBG en een normaal prolactine, dienen leefstijl factoren uitgezocht te worden en overgewicht behandeld te worden. Zie module Leefstijlinterventies.
     Het is belangrijk om te weten, dat mannen met een laag totaal testosteron en een hoge BMI vaak een normaal vrij testosteron hebben door lage SHBG-concentraties. Deze groep heeft meestal geen seksuele of fysieke tekenen van hypogonadisme, dus in het licht van de mannelijke subfertiliteit is hier het advies leefstijlmodificatie en afvallen (Antonio, 2016).
  2. Indien prolactine verhoogd is, beveelt de werkgroep een tweede prolactine meting in te zetten en macroprolactine te laten uitsluiten. Raadpleeg hiervoor de betrokken laboratoriumspecialist klinische chemie. Als de tweede prolactine meting verhoogd is en macroprolactine negatief is, dient doorverwezen te worden naar een endocrinoloog voor verdere evaluatie van de hypofyse functie. Stress geinduceerde prolactine-verhoging is zelden boven de 2x bovengrens en kan uitgesloten worden door een afname uit een venflon na 30 minuten liggen. (Almazrouei, 2021) .Het doel van de verwijzing is uitsluiten van een hypofysetumor, inclusief prolactinoom, stapelingsziekten, hypofysitis of congenitale aandoeningen van de hypothalamus of hypofyse. Aanvullende klachten gerelateerd aan ernstige hyperprolactinemie of hypofysefunctie stoornissen, zoals visusklachten of hoofdpijn dragen bij aan de urgentie van verwijzing.
     De werkgroep raadt af om zonder analyse door een endocrinoloog of tenminste multidisciplinair overleg prolactine verlagende medicatie (b.v. cabergoline) te starten bij de man met subfertiliteit bij wie verhoogd prolactine is vastgesteld. Er is geen bewijs dat de behandeling van matig verhoogd prolactine e.c.i. de kans op conceptie verhoogt.
• Indien testosteron normaal of verhoogd is, met een laag LH en FSH dienen intoxicaties uitgevraagd te worden (m.n. opioïden en anabole steroïden), dan wel gedacht te worden aan een hormoonproducerende tumor.
• Leg casuïstiek, waarbij bij herhaalde meting geïsoleerd sterk verlaagd LH of FSH wordt gevonden zonder verklaring, voor aan een centrum met andrologische expertise in uw regio. Op indicatie kan aanvullende beeldvorming of genetische diagnostiek worden ingezet.

Kwaliteit van bewijs

Er zijn geen studies beschikbaar die de waarde van het endocrinologisch onderzoek afzetten tegen geen onderzoek verrichten in het diagnostisch traject van mannelijke subfertiliteit.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun partner)

Het is belangrijk dat de patiënt en zijn partner waar mogelijk een verklaring krijgen voor de mannelijke subfertiliteit. Endocrinologisch onderzoek kan soms leiden tot een behandelbare diagnose wat relevant is voor de algemene gezondheid en de kans op een spontane zwangerschap.

Goede uitleg over de betekenis van resultaten van de laboratoriumdiagnostiek is van belang voor de patiënt en partner. Bespreek dan ook de concentraties van LH, FSH en Testosteron met hen en benoem de waarschijnlijkheidsdiagnose.

Bespreek met de patiënt met azoöspermie en zijn partner dat normaal LH, FSH en testosteron niet bewijzend zijn voor obstructieve azoöspermie en GEEN positieve voorspeller op het vinden van testiculaire zaadcellen bij TESE.

Kostenaspecten

Er zijn geen kosten-effectiviteitsstudies bij de werkgroep bekend.

Op het moment dat er door endocrinologisch onderzoek een behandelbare oorzaak wordt vastgesteld kan een chirurgische ingreep of invasieve fertiliteitsbehandeling, ook bij de partner, soms voorkomen worden. Op lange termijn kan een adequate diagnose die hormonaal te behandelen is leiden tot een betere gezondheid.

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

Als de richtlijn wordt geïmplementeerd in alle centra die mannen met subfertiliteit zien, zal de praktijkvariatie afnemen wat leidt tot een grotere gelijkheid.

Aanvaardbaarheid:

Ethische aanvaardbaarheid

De interventie van een bloedafname voor het bepalen van hormoon concentraties lijkt aanvaardbaar voor de betrokkenen. Het stellen van een diagnose weegt op tegen de invasiviteit van een bloedafname. De werkgroep ziet geen ethische bezwaren.

Duurzaamheid

Laboratoriumdiagnostiek draagt bij aan de CO2-uitstoot van de zorgsector. Het belang van laboratoriumonderzoek bij mannelijke subfertiliteit weegt echter zwaarder.

Haalbaarheid

Het aanbieden van endocrinologische diagnostiek is haalbaar. Deze diagnostiek is over het algemeen al standaardzorg in de praktijk. Aanvullende diagnostiek op indicatie zoals beschreven in de richtlijn zal in sommige klinieken geïmplementeerd moeten worden. De werkgroep voorziet geen belemmeringen rondom organisatorische aspecten, daar het geen zeldzame of dure bepalingen betreft.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De aanbevelingen in deze module zijn grotendeels gebaseerd op Richtlijnteksten en basale endocrinologische uitgangspunten. Er zijn geen grote studies bekend, die de diagnostische waarde van individuele testen beschrijft. Wel zijn grote populatiestudies gepubliceerd over hypogonadisme in mannen. Die hebben inzichten gegeven in de mechanismen van hypogonadisme in de algemene populatie en de relatie met metabole parameters en ziekte. Het doel van de aanbevelingen is tweeledig:

1. Verbeteren van de kans op een gezond kind.

2. Identificeren van behandelbare ziekte bij de man met kinderwens, inclusief de kans om bevordering van gezondheid en preventie van ziekte in te zetten.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor.