Welke diagnostiek en behandeling is geïndiceerd bij mannen met een niet-obstructieve azoöspermie?

In bijlage Diagnostiek NOA wordt uitgebreider ingegaan op de diagnostiek, bekende oorzaken van NOA met zijn mogelijke behandelingen en implicaties. De analyse en eventuele behandeling van niet obstructieve azoospermie is doorgaans het terrein van de uroloog/androloog. Het is aan de behandelaar te bepalen of en wanneer een patient dient te worden doorverwezen. Vervolgens komt behandeling middels TESE aan bod. Waar van toepassing wordt ingegaan op de evidence achter bepaalde voorbehandelingen voorafgaande aan TESE (hormonaal/varicocelctomie) waar geen uitgangsvraag en PICO gemaakt is.

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Er is weinig bruikbare evidence gevonden om de effectiviteit van microTESE te vergelijken met conventionele TESE bij mannen met NOA. Voor de tweede PICO, vergelijking tussen TESE en herhaalde TESE is helemaal geen bruikbare literatuur gevonden.

Voor de cruciale uitkomstmaat sperm retrieval zijn de resultaten van drie studies geanalyseerd met daarin 192 patiënten. De bewijskracht voor een klinisch relevant effect is laag. Voor de andere (belangrijke) uitkomstmaten is geen evidence gevonden.

Kwaliteit van bewijs

De overall kwaliteit van bewijs is laag. Dit betekent dat we onzeker zijn over het gevonden geschatte effect van de cruciale uitkomstmaat.

Er is afgewaardeerd vanwege ernstige:

• Risk of Bias: methodologische beperkingen aangezien er geen randomisatie heeft plaatsgevonden in de studie waar dat wel zinvol was geweest (Amer, 2000) en omdat in geen van de drie studies een poging is gedaan tot blindering.
• Impricisie: onnauwkeurigheid, omdat het betrouwbaarheidsinterval de grens van klinische relevantie overschrijdt. 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun partner)

Voor een paar met subfertiliteit op basis van een azoöspermie is de wens sterk om een genetisch eigen kind te krijgen en derhalve heeft een TESE-behandeling meestal de voorkeur boven een behandeling met donor semen. Het is dan ook van belang om te weten welke TESE-behandeling de meeste kans geeft op het verkrijgen van zaadcellen en of het zin heeft om opnieuw een TESE-behandeling te ondergaan indien er bij de eerste poging geen zaadcellen gevonden zijn of er geen zaadcellen meer beschikbaar zijn voor een het uitvoeren van een ICSI-behandeling na een eerdere succesvolle TESE.

Micro TESE versus conventionele TESE

Er is weinig bruikbare literatuur gevonden om de effectiviteit van microTESE te vergelijken met conventionele TESE bij mannen met NOA

Voor de cruciale uitkomstmaat succesvol sperm retrieval (SSR) zijn de resultaten van drie studies geanalyseerd met daarin 192 patiënten. De bewijskracht voor een klinisch relevant effect is laag. Voor de andere (belangrijke) uitkomstmaten is geen evidence gevonden.

Dient TESE met behulp van een operatiemicroscoop te worden uitgevoerd (microTESE, mTESE) of is een conventioneel TESE voldoende?

In de literatuur is een aantal technieken beschreven voor het chirurgisch verkrijgen van testiculaire zaadcellen, te weten ‘Testicular sperm extraction’ (TESE conventioneel of microscopisch) en Testicular sperm aspiration  (TESA, Schlegel, 1999; Silber, 1999). Het lijkt duidelijk dat TESA inferieur is aan de TESE-technieken, ook als er multiple aspiratiebiopten worden genomen (Jensen, 2022). Het is dus niet aan te bevelen deze techniek te gebruiken.

De vraag of een micro-TESE superieur is aan de conventionele-TESE (cTESE), is in een aantal studies aan bod gekomen (Schlegel, 1999; Amer, 2000; Marconi, 2012). 

Schlegel toonde in een niet-gerandomiseerde bij een vrij beperkte groep patiënten (n= 54) , een sperm retrieval rate bij mTESE van 63% vs cTESE 41%. Amer beschreef een grotere groep patienten (n=200), waarbij eenzijdig een mTESE uitgevoerd werd en aan de andere kant een cTESE. Sperm retrieval rate bij mTESE was 47% vs cTESE 30%. In een serie beschreven door Marconi (2012) (n=65); werden per testis 3 biopten genomen (beide polen en equatoriaal), waarbij afwisselend het equatoriale biopt met of zonder microscoop werd verkregen. Sperm retrieval rate mTESE 60%, cTESE 53,8% en multiple biopten 61,5%. Gecombineerd mTESE met meerdere open biopten had een positieve opbrengst bij 66,2% van patiënten.

Er zijn twee meta-analyses uitgevoerd waarin mTESE werd vergeleken met cTESE (Deruyver, 2013; Corona, 2019). Beide meta-analyses includeerden, naast gerandomiseerde en pseudo-gerandomiseerde studies, ook observationele onderzoeken. De opname van deze laatste twee studietypen vergroot echter het risico op selectiebias aanzienlijk. Opvallend is dat de meta-analyses tot verschillende conclusies komen: Deruyver (2013) rapporteerden een significant voordeel van mTESE ten opzichte van conventionele TESE, terwijl Corona (2019) geen significant verschil tussen beide technieken vonden. Wanneer in de studie van Corona (2019) uitsluitend de vergelijkende (gerandomiseerde of pseudo-gerandomiseerde) studies worden geanalyseerd, lijkt er echter wel een voordeel voor mTESE te bestaan.

Hoewel er veel aan te merken is op bovenstaande studies, lijken de uitkomsten de suggestie te wekken van een gering gunstiger resultaat bij mTESE. Het nemen van multiple biopten kan worden overwogen, hoewel de evidence daarvoor zeer beperkt is en rekening moet worden gehouden met de nadelige effecten van de aanvullende weefselschade die dan aan de testis wordt toegebracht.

Uit de beperkte gegevens in de literatuur blijkt geen verschil in ‘live birth rate’ tussen ICSI verricht met zaadcellen verkregen middels micro TESE en conventionele TESE (Almekaty, 2019; Corona, 2019).

Uni of Bilaterale TESE?

Bij NOA patiënten, met een symmetrisch testisvolume en normaal intrascrotaal gepositioneerde testes, is het onzeker of testiculaire sperma-extractie (TESE) unilateraal dan wel bilateraal moet worden uitgevoerd. De beschikbare kennis hierover is zeer beperkt. Uit een studie van Alkandari (2021) blijkt dat bij intra-operatieve analyse van het verkregen weefsel in meer dan 50% van de mannen met NOA een tweede testis moest worden geëxploreerd om zaadcellen te verkrijgen. Bij mannen met ernstige oligozoöspermie bleek bilaterale exploratie nooit noodzakelijk, terwijl dit bij mannen met cryptozoöspermie in 21% van de gevallen wel het geval was. Een recente studie van Utlu (2023) bij een relatief kleine groep patiënten (n=84) vond echter geen verschil in sperm retrieval rate bij uni of bilarale mTESE. Op basis van deze beperkte gegevens lijkt het verrichten van een bilaterale TESE bij mannen met NOA gerechtvaardigd, mede omdat bij een negatief resultaat het ongewis zal zijn of de contralaterale testis wel zaadcellen zou hebben opgeleverd, resulterend in een herhaalde ingreep.

Wanneer is er een indicatie voor een re-TESE?

De vraag of er een re-TESE verricht moet of kan worden doet zich in twee situaties voor: 1) na eerdere succesvolle zaadcelwinning, wanneer er geen zaadcellen meer in opslag zijn voor een volgende behandelcyclus en 2) wanneer een eerste poging niet succesvol was en de wens bestaat tot nog een nieuwe poging.

1) De gegevens die in de literatuur beschikbaar zijn laten zien dat een tweede mTESE een goede kans op succesvolle zaadcelwinning heeft als de eerste poging succesvol was. (Haimov, 2009; Ghalayini, 2022). Succespercentages variëren tussen de 77% en 95,6% bij patiënten met een NOA.

2) Meerdere studies tonen aan dat zelfs na een niet succesvolle eerste microTESE-poging, er een (beperkte) kans is dat een tweede mTESE wel zaadcellen oplevert. Een recente meta-analyse vond een retrieval rate van 10-21%, waarbij de kans op succes het grootste was bij mannen met het Klinefelter syndroom en hypospermatogenese (Elbardisi, 2024). Belangrijke overwegingen bij de interpretatie van deze studies, zijn dat de meeste patiënten re-microTESE ondergingen na een initiële negatieve uitkomst, vaak in een minder hoog volume kliniek. Daarnaast is het gevaar van publicatie bias groot. In de afwezigheid van betrouwbare wetenschappelijk literatuur op dit gebied, wordt geadviseerd geen tweede TESE uit te voeren bij mannen waarbij in een erkend centrum reeds een TESE lege artis is gedaan. Bij twijfel over de zorgvuldigheid waarmee te procedure eerder is uitgevoerd, kan een re-TESE worden overwogen. Wederom moet men zich de vraag stellen of een (zeer) beperkte kans op succes bij een tweede operatieve ingreep de weefselschade en een chirurgische ingreep rechtvaardigt. Evenals de kans op een levendgeborene na TESE-ICSI waarbij d.m.v. microTESE slechts zeer lage aantallen zaadcellen zijn gevonden.

Een belangrijke vraag bij de overweging of er een tweede mTESE verricht dient te worden is wanneer deze ingreep dan gepland zou moeten worden. Bij elke operatieve ingreep aan de testikels zal er vanzelfsprekend weefselschade ontstaan met vervolgens een ontstekingsreactie voorafgaande aan verdere genezing van de wond. Met name de ontstekingsreactie kan een negatieve invloed hebben op spermatogenese, dus dient een ingreep uitgesteld te worden tot ruim na die periode. De kans op het vinden van zaadcelen lijkt groter indien de tweede poging >6 mnd na de eerste ingreep wordt uitgevoerd (Ghalayini, 2022). Het is de mening van dit richtlijnpanel dat het verstandig is vóór het verrichten van een tweede TESE in ieder geval echografische beeldvorming van de testes (hematoom/fibrose) en testosteron bepaling uit te voeren. Een andere belangrijke factor voor het bepalen van een mTESE in het licht van de mogelijke risico’s met de leeftijd van de partner en de kansen op zwangerschap (zie ook module ART).

Kostenaspecten

Er zijn geen kosten-effectiviteitsstudies bij de werkgroep bekend.

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

Niet van toepassing.

Aanvaardbaarheid

Ethische aanvaardbaarheid

De werkgroep voorziet geen ethische bezwaren.

Duurzaamheid

Niet van toepassing

Haalbaarheid

De interventies zijn al gangbare behandelingen.

Rationale van aanbeveling-1

Eindoordeel:

Zwakke aanbeveling. Het is niet mogelijk een eenduidig advies te geven op basis van de gegevens uit de literatuur. De beschikbare gegevens lijken enig voordeel ten gunste van microTESE te tonen. Indien de mogelijkheid en expertise aanwezig zijn valt een microTESE te overwegen. 

Rationale van aanbeveling-2

Vooral mannen waar in de eerste TESE-behandeling zaadcellen zijn gevonden, hebben een grote kans op het verkrijgen van zaadcellen bij een re-TESE. Mannen waar in de eerste TESE-behandeling geen zaadcellen zijn verkregen, hebben waarschijnlijk een lage kans op een succesvolle re-TESE. De beschikbare onderzoeken wijzen op een kans tussen (10-21% kans op het vinden van zaadcellen bij re-microTESE. Het is waarschijnlijk dat de genoemde percentages de realiteit niet reflecteren in verband met een grote kans op publicatie bias en omdat er grote verschillen zijn in de gebruikte chirurgische embrylogische/laboratorium technieken.

In Nederland is een unieke situatie waarbij slechts 6 centra die TESEs verrichten jaarlijks sperm retrieval rates en uitkomst van TESE-ICSI met elkaar delen. Bovendien worden urologisch chirurgische en embryologie technieken transparant gedeeld. De werkgroep is van mening dat het systematisch aanbieden van re-micro TESE na initieel negatieve TESE geen zinvolle zorg is. Bovendien ontbreekt bewijs dat re-micro-TESE een reële kans biedt op zwangerschap. Ter overweging kan testis histologie meegewogen worden in de counseling van de patiënt bij wie bij de eerste TESE geen zaadcellen werden gevonden.

Eindoordeel:

Zwakke aanbeveling voor het verrichten van een re-TESE (re-micro TESE bij mannen waarbij de eerste micro TESE geen zaadcellen opleverde).

Rationale van aanbeveling-3

Bij patiënten NOA patiënten met een symmetrisch testisvolume en bdz normaal intrascrotaal gepositioneerde testes, is het onzeker of testiculaire sperma-extractie (TESE) unilateraal dan wel bilateraal moet worden uitgevoerd. De gepubliceerde kennis hierover is zeer beperkt en geeft tegenstrijdige resultaten. Op basis van de beschikbare gegevens en ervaring lijkt het verstandig wel een bilaterale micro TESE te verrichten in deze situatie om de kans op het verkrijgen van zaadcellen te optimaliseren en de wens/noodzaak voor een tweede ingreep na negatieve opbrengst te voorkomen.

Eindoordeel:

Zwakke aanbeveling voor het verrichten van een bilaterale micro TESE.