Hoe kunnen zwangere patiënten met CNS en een indicatie voor antistolling behandeld en begeleid worden?

Keuze van specifieke middel voor antistolling

LMWH en/of VKA

Wanneer tijdens de zwangerschap een indicatie bestaat voor therapeutisch ontstollen gaat in de meeste gevallen de voorkeur uit naar laag moleculair gewicht heparines (LMWH) omdat deze middelen enerzijds zelfs in therapeutische dosering een laag risico hebben op bloedingen bij de moeder van 1.5% antepartum en 2% postpartum (Lu, 2017) en anderzijds de placenta niet passeren (Schneider, 1995; Saivin, 1991) in tegenstelling tot vitamine K antagonisten (VKA) waarvan circa 20% de placenta passeert in perfusie experimenten (Bajoria, 2013; Lareb Vitamine K-remmers tijdens de zwangerschap, 2020). Bij gebruik van VKA is er kans op foetale bloedingen waaronder intracraniële bloeding bij de partus en kans van 6% op embryopathie bij gebruik gedurende het eerste trimester (>8% bij gebruik van hogere doseringen). Waar mogelijk wordt daarom het gebruik van VKA ontraden gedurende deze zwangerschapsperiode. Een uitzondering op dit terughoudende beleid zijn de zwangere vrouwen met een harde indicatie voor VKA zoals sommige mechanische kunstkleppen waarbij het risico op kleptrombose, systemische embolie of sterfte fors hoger lijkt te zijn bij ongefractioneerde heparine of LMWH (richtlijn Antitrombotisch beleid - Kunstkleppen tijdens de zwangerschap; Souza, 2017).

Profylactische of therapeutische antistolling met LMWH of VKA dient ten minste de eerste 6 weken postpartum te worden gecontinueerd vanwege de hoge stollingsneiging gedurende deze kraamperiode (Kamel, 2014; Hladunewich, 2017). Zowel LMWH als VKA kunnen volgens Lareb tijdens lactatieperiode veilig gegeven worden aangezien zij niet of nauwelijks in moedermelk terechtkomen en er geen nadelige effecten bij de zuigeling beschreven zijn (Lareb, 2020; MDR antitrombotisch beleid – keuze anticoagulantie bij borstvoeding, 2016).

LMWH en/of VKA bij zwangere CNS-patiënten met mechanische kunstkleppen

Adviezen over de precieze aanbevolen behandelperioden met LMWH of VKA tijdens de zwangerschap bij CNS-patiënten met mechanische kunstkleppen lopen uiteen vanwege het ontbreken van vergelijkend onderzoek. Bovendien zullen adviezen moeten worden afgestemd op de geschatte hoogte van het embolierisico bij specifieke mechanische kunstkleppen en de eventuele aanwezigheid van bijkomende risicofactoren voor trombose en bloedingen. Een afweging zal per individu gemaakt moeten worden in nauw overleg met de behandelend cardioloog en eventueel stollingsarts. Hierbij is het advies van het Lareb om zo mogelijk van de 6^e tot de 13^e week van de zwangerschap en vanaf de 36^e zwangerschapsweek VKA te vervangen door LMWH met monitoring van anti-Xa spiegels bij mechanische kunstkleppen met een laag embolie risico, waarbij men zich moet realiseren dat iedere wisseling van antistollingsregime juist tijdens de zwangerschap gepaard gaat met een verhoogd risico op trombose. Dit is de reden dat bijvoorbeeld bij low flow mechanische hartkleppen een voorkeur bestaat voor één regime tijdens de hele zwangerschap. De werkgroep sluit zich aan bij de richtlijn ‘antistolling bij kunstkleppen tijdens de zwangerschap’ waarin wordt benoemd dat een hoog embolierisico het gebruiken van VKA gedurende de hele zwangerschap kan rechtvaardigen. Voor uitgebreidere adviezen wordt verwezen naar de richtlijn antitrombotisch beleid van de Federatie Medisch Specialisten (multidisciplinaire richtlijn Antitrombotisch beleid - Kunstkleppen tijdens de zwangerschap, 2016) en het Lareb (Lareb Vitamine K-remmers tijdens de zwangerschap, 2020).

Keuze voor specifiek preparaat LMWH bij gevorderde stadia CNS

Bij de keuze voor een specifiek LMWH preparaat dient rekening te worden gehouden met het feit dat de renale klaring van LMWH met een kleine molecuulgrootte (enoxaparine: molecuulgewicht 4,400 Da, nadroparine: molecuulgewicht 4,500 Da) hoger is dan LMWH varianten met grotere moleculen (tinzaparine: molecuulgewicht 6,500 Da, dalteparine: molecuulgewicht: 5,700 Da) waardoor dosis van ‘kleinere’ LMWH zoals enoxaparine sterker verminderd moeten worden bij gestoorde nierfunctie (Sharif-Askari, 2016).

Het meeste wetenschappelijk onderzoek met LMWH bij gestoorde nierfunctie is verricht met enoxaparine waarbij de veiligheid en effectiviteit is aangetoond (Sharif-Askari, 2016; Dager, 2010) wanneer de dosis bij enoxaparine (fors) verlaagd wordt vanaf een eGFR <60 ml/min/1.73 m².

Aanpassen van LMWH dosering bij zwangeren met gevorderde stadia CNS en eventuele monitoring met anti-Xa spiegels

De klaring van LMWH neemt af bij hogere stadia CNS. De nieuwe conceptmodules 3 en 4 van de MDR antitrombotisch beleid - Behandeling VTE met LMWH bij patiënten met nierfunctiestoornissen (concept augustus 2020) adviseren dosisreductie voor enoxaparine en nadroparine vanaf eGFR< 60 ml/min/1,73m², mogelijke dosisreductie voor dalteparine vanaf eGFR< 30 ml/min/1,73m² en ongewijzigde dosis voor tinzaparine bij alle stadia CNS. Verder wordt geadviseerd om bij niet zwangere CNS-patiënten met een eGFR<30- 60 ml/min/1,73m², waarbij LMWH langer dan 3 dagen in gereduceerde dosis worden toegepast, piekwaardes van anti-Xa te meten om zowel over- als onderdosering te voorkomen. Bij lage anti-Xa spiegels bij patiënten met een eGFR <30-60 ml/min/1.73m² én gereduceerde dosis LMWH adviseert de werkgroep om op basis van de gemeten anti-Xa activiteit niet hoger te doseren dan de normale volledige dosis op basis van het lichaamsgewicht omdat uit diverse studies blijkt dat ook bij een substantieel deel van de patiënten die een volledige dosis krijgt, sub-therapeutische anti-Xa waarden worden gemeten (van Ojik,. 2016; Olie, 2017) en het theoretische risico bij nierinsufficiëntie vooral overdosering door verminderde renale klaring betreft (conceptmodules MDR antitrombotisch beleid - Behandeling VTE met LMWH bij patiënten met nierfunctiestoornissen, 2020).

Monitoring op onderdosering bij gereduceerde dosis LMWH zou op theoretische gronden nog belangrijker kunnen zijn bij zwangere CNS-patiënten omdat tijdens zwangerschap in afwezigheid van nierschade de halfwaardetijd van LMWH met 30% is afgenomen vanwege een toegenomen glomerulaire filtratiesnelheid (Lu, 2017), waarbij aan de andere kant de hyperfiltratie afneemt bij CNS stadia boven de 3. Een onderzoek bij zwangeren met veneuze trombotische complicaties (maar zonder CNS) kon geen verschil in bloedings- of stollingscomplicaties aantonen tussen patiënten waarbij wel of niet anti-Xa monitoring werd toegepast (McDonnell, 2017).

Op theoretische gronden is het voorstelbaar om bij profylactische toepassing van LMWH bij zwangeren met een verhoogd tromboserisico hoger te doseren, mede ivm het hogere tromboserisico in de zwangerschap. Wetenschappelijk bewijs hiervoor ontbreekt, maar dit wordt momenteel onderzocht in een Nederlandse studie: Highlow studie NCT 01828697.

DOAC

Er bestaat vooralsnog een contra-indicatie voor een DOAC tijdens de zwangerschap. Een review over de uitkomst van 236 zwangere vrouwen en gebruik van een DOAC (vooral rivaroxaban n=178) toont een hoog percentage miskramen van 31% (ten opzichte van maximaal 12% in de Nederlandse populatie) en aangeboren afwijkingen die in relatie werd gebracht met het gebruiken van een DOAC van 4% (ten opzichte van maximaal 3.1% in de Nederlandse populatie (Lameijer, 2018, rapport ministerie van volksgezondheid, welzijn en sport 2018). Tot er verder onderzoek is naar veiligheid en effectiviteit van DOAC’s in de zwangerschap, raadt de werkgroep op grond van deze review het gebruik in de zwangerschap af. Conform de multidisciplinaire richtlijn ‘Antitrombotisch beleid’ dienen vrouwen met een zwangerschapswens die een DOAC gebruiken over te worden gezet op VKA of LMWH. De keuze voor het ene of het andere middel bij CNS is afhankelijk van het onderliggend nefrologisch lijden (zie verder).

Specifieke nierziekten

Primaire glomerulaire nierziekten

Zo mogelijk zijn behandelbeslissingen nog lastiger te nemen in specifieke populaties. Hierbij valt te denken aan zwangere vrouwen met een nog actieve primaire glomerulaire nierziekte die gepaard gaat met een verhoogde stollingsneiging. De kans op veneuze trombo-embolieën is het hoogst bij patiënten met een nefrotisch syndroom als gevolg van membraneuze nefropathie gevolgd door minimal change disease/ FSGS met een hazard ratio van 22 en 7,8 respectievelijk. Gecorrigeerd voor geslacht, serum albumine en proteïnurie blijven deze diagnoses een onafhankelijke risicofactor voor veneuze trombo-embolieën met een hazard ratio van 10,8 en 5.9. Hier staat tegenover dat de meer voorkomende primaire glomerulaire nierziekte IgA-nefropathie zelden gepaard gaat met een nefrotisch syndroom, en veneuze trombo-embolieën slechts in 0.36% werd vastgesteld binnen de groep met 548 IgA-nefropathie deelnemers zonder nefrotisch syndroom. Naast de onderliggende diagnose is tevens de hoogte van de proteinurie (met name vanaf >3.5 gr/24 uur) en de laagte van het serumalbumine (met name <29 gr/L) medebepalend voor het tromboserisico (Barbour, 2012). Hierbij moet worden aangegeven dit een onderzoek met niet-zwangere nierpatiënten patiënten betreft. De renale diagnose en het klinisch beeld bepalen dus in het bijzonder de kans op trombose. De werkgroep adviseert een multidisciplinaire benadering van dergelijke patiënten, waarbij ten minste een gynaecoloog-perinatoloog, internist-nefroloog en bij voorkeur een stollingsarts betrokken zijn. Het advies om profylaxe met LMWH te starten zal afhangen van de betreffende onderliggende glomerulaire aandoening en de ernst van het nefrotisch syndroom. Adviezen over trombose-profylaxe bij CNS en specifieke nierziekten zijn tevens te vinden in de betreffende richtlijnen van de Nederlandse Federatie van de Nefrologie. In het uiteindelijke advies dient zwangerschap en de postpartum kraamperiode (6 tot 12 weken postpartum) als een extra risicofactor voor trombose te worden beschouwd (Kamel, 2014; Bates, 2016).

Wanneer sprake is van een ernstig ongecontroleerd nefrotisch syndroom wordt zwangerschap op dat moment afgeraden.

Adviezen over antistolling bij zwangeren met glomerulaire ziekten berusten vooral op klinische ervaring in enerzijds de zwangere populatie zonder CNS en anderzijds de niet-zwangere populatie met een nefrotisch syndroom, waarbij vergelijkend klinisch onderzoek ontbreekt. Een recent gepubliceerde retrospectieve analyse van 97 niet-zwangere patiënten met een nefrotisch syndroom met plasma-albumine < 30 g/L toonde significant minder trombose in de 44 patiënten die behandeld werden met verschillende vormen van profylactische of therapeutische antistolling met LMWH of VKA (4 versus 0 gevallen; 1x longembolie, 1x DVT 1x CVA, 1x renale veneuze trombose) in vergelijking met geen antitrombotische behandeling (Kelddal, 2019). Rankin (2016) berekende een sample size voor een klinische trial van bijna 1000 patiënten met een nefrotisch syndroom, uit 10 grote centra met een inclusietijd en follow-up-tijd van beide 3 jaar om de vraagstelling te beantwoorden of trombose profylaxe zinvol is in deze patiënten met nefrotisch syndroom, zelfs nog zonder zwangerschap. Dit schetst de moeilijkheid van dergelijke studies.

Bij patiënten met een bekende, nog actieve of tijdens de zwangerschap nieuw gediagnosticeerde glomerulaire nierziekte met een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties kan er voor gekozen worden om profylactische of zelfs therapeutische dosis LMWH te geven gedurende de gehele zwangerschap of pas vanaf het moment dat het serum albumine door progressie van het nefrotisch syndroom onder de 25 g/L daalt (Barbour, 2012; Hladunewich, 2017; NfN richtlijn membraneuze nefropathie, 2013). In deze overweging kan worden meegenomen dat het serum albumine in de loop van de zwangerschap lager is als gevolg van hemodilutie, en de aanbeveling in de NFN richtlijn membraneuze nefropathie om antistolling te overwegen bij een hogere serum albuminewaarde van 25 g/L in de aanwezigheid van additionele risicofactoren voor trombose waartoe de zwangerschap behoort. Bij de keuze voor zowel moment van starten van antistolling alsook de keuze tussen profylactische en therapeutische dosering zullen enerzijds factoren die het tromboserisico verder verhogen zoals een voorgeschiedenis met trombo-embolische complicaties en aanwezigheid van overgewicht en immobilisatie en anderzijds de aanwezigheid van een verhoogd bloedingsrisiso een belangrijke rol moeten spelen. Ook bij start van steroïden kan er een indicatie voor antistolling ontstaan omdat glucocorticoïden mogelijk een additioneel trombogeen effect hebben (NfN richtlijn membraneuze nefropathie, 2013).

Lupus nefritis of SLE met antifosfolipiden antistoffen

Zwangeren met een verhoogd trombotisch risico bij lupus nefritis of SLE in combinatie met positieve antifosfolipiden antistoffen hebben een indicatie voor lage dosis (80mg) acetylsalicylzuur bij voorkeur gedurende de gehele zwangerschap ter preventie van arteriële trombose en vermindering van de kans o pre-eclampsie (Andreoli, 2016; Limper, 2019). Indien er sprake is van een obstetrische antifosfolipiden syndroom (met of zonder CNS) is de standaard behandeling een combinatie behandeling met lage dosis acetylsalicylzuur en een profylactische dosering LMWH (Ziakas, 2010; Andreoli, 2016; Limper, 2019;, Branch 2019, American College of Rheumatology guideline for the managment of reproductive health in Rheumatic and musculoskeletal diseases, 2020). Kans op succesvolle zwangerschap wordt hierdoor verhoogd van 20% naar 54-80% (Limper, 2019). Hierbij moet worden aangegeven dat de diagnose obstetrische antifosfolipiden syndroom lastig te stellen kan zijn (Branch, 2019). Uiteraard dienen de tromboserisico’s en bloedingsrisico’s tegen elkaar worden afgewogen bij het bepalen van het medicamenteus beleid. Bij zwangerschapscomplicaties onder deze combinatiebehandeling kan de behandeling worden verzwaard tot acetylsalicylzuur en therapeutisch LMWH tot de 36^e zwangerschapsweek. Vanaf de 36^e week tot de partus zal per individu aan de hand van het tromboserisico en eerdere trombo-embolische events bepaald moeten worden of therapeutische danwel profylactische LMWH gegeven kan worden. Als er reeds een indicatie voor therapeutisch ontstollen vóór de zwangerschap bestond zal therapeutische antistolling middels LMWH moeten worden gecontinueerd gedurende de gehele zwangerschap. (Andreoli, 2016,Limper, 2019).

In alle gevallen met een indicatie voor profylactische of therapeutische antistolling tijdens de zwangerschap zal deze antistolling postpartum minimaal 6 weken gecontinueerd moeten worden vanwege het verhoogde tromboserisico in deze kraamperiode. Genoemde adviezen hebben betrekking op zwangeren met potentieel nierbetrokkenheid maar onafhankelijk van CNS stadium. Dergelijke onderzoeken ontbreken. Voor alle hier benoemde adviezen geldt bovendien dat deze zijn gebasseerd op lage kwaliteit onderzoeken. Het risico van de behandeling wordt als laag, en het potentiele voordeel als hoog ingeschat om dergelijke adviezen te verdedigen (American College of Rheumatology guideline for the managment of reproductive health in Rheumatic and musculoskeletal diseases, 2020). Ook hier wordt het belang van een multidisciplinaire benadering onderstreept.

Intensieve poliklinische monitoring wordt geadviseerd bij de zwangeren met SLE, nierinsufficiëntie, ernstig overgewicht en triple positief antifosfolipiden antistoffen profiel (Lareb, Andreoli, 2016; Limper, 2019). Ook hiervoor geldt dat een multidisciplinaire aanpak noodzakelijk is.

Profylactische of therapeutische toepassing van LMWH bij zwangere dialysepatiënten

Hemodialyse tijdens de zwangerschap wordt bij voorkeur geïntensiveerd (zie de module 'Dialyse en zwangerschap'). Tijdens hemodialyse wordt ook LMWH gebruikt ter voorkoming van stolling in het extracorporele circuit en de patiënt wordt daarmee systemisch ontstold, omdat LMWH tijdens dialyse niet uitgedialyseerd worden door hun sterke binding aan het grote eiwit antitrombine 3.

Bij dialysepatiënten die tijdens de zwangerschap een indicatie voor profylactische of therapeutische antistolling met LMWH hebben is de meest praktische benadering om op dialysedagen de vastgestelde LMWH dosis toe te dienen aan het begin van de dialyse zodat hiermee ook het extracorporele circuit wordt ontstold (Dager, 2010).

Timing van staken antistolling rondom partus en in relatie met neuraxiale anesthesie

In het algemeen gaat op dat therapeutische LMWH 24 uur voor een geplande bevalling moet worden gestaakt en profylactische LMWH 10 uur tevoren (NVA richtlijn Neuraxisblokkade en antistolling (2014); Scheres, 2019). Op individuele basis kan uiteraard een aangepast advies gelden. Ook in anesthesiologische richtlijnen wordt (waar mogelijk) bovenstaande advies aangehouden ten aanzien van neuraxiale anesthesie vanwege de kans op epidurale hematoomvorming. De kans op deze complicatie is klein, maar de consequenties mogelijk groot (Leffert, 2017; Horlocker, 2018; Scheres, 2019). Voor specifieke adviezen ten aanzien van de timing van staken en starten van LMWH rondom de partus, waaronder in relatie met neuraxiale anesthesie, wordt verwezen naar de NVA richtlijn Neuraxisblokkade en antistolling (2014) & Antitrombotisch beleid - Anticoagulantia en maatregelen bevalling (2016).

De werkgroep is van mening dat bovenstaande advies tevens op gaat voor het gebruik van LMWH tijdens de dialyse. Indien binnen 24 uur voor een geplande bevalling met neuraxiale anesthesie een dialysebehandeling uitgevoerd moet worden zal deze dialyse in overleg met de behandelend internist-nefroloog bij voorkeur zonder LMWH uitgevoerd dienen te worden en kan hemodiafiltratie met predilutie overwogen worden om de kans op stolling in de kunstnier te verminderen.