Hoe dient de begeleiding van zwangere vrouwen die nierfunctie vervangende therapie ondergaan eruit te zien?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvraag:

1. Welke vorm van dialyse heeft de voorkeur?
2. Welk dialyseschema en welke dialyse-efficiëntie is vereist?
3. Worden er speciale eisen aan nierfunctie vervangende behandeling gesteld tijdens de zwangerschap?

Bevindingen uit wetenschappelijk onderzoek

Er zijn geen studies gevonden die de zoekvraag beantwoorden. Wel heeft de werkgroep 3 studies geïdentificeerd, die niet aan de zoekvraag voldoen maar wel relevante informatie geven voor de richting van de aanbeveling (Normad, 2018, Piccoli, 2016, Saliem, 2018). Deze studies worden hieronder uitgebreider beschreven.

Piccoli (2016) analyseerde in een systematische review de relatie tussen dialyseschema/dialysemodaliteit en de uitkomsten van de zwangerschap bij zwangere vrouwen die chronische hemodialyse (HD) of peritoneale dialyse (PD) ondergaan.

De meta-analyse van Piccoli (2016) heeft alle studies gepubliceerd tussen 1 januari 2000 en 31 december 2014 meegenomen in de analyse, wat neerkwam op 26 case-series en 90 case reports. De literatuur werd door 2 onafhankelijke auteurs beoordeeld en uit de relevante artikelen werden de volgende data geëxtraheerd:

• vroeggeboorte (< 37 weken en < 34 weken amenorroeduur)
• extreme vroeggeboorte (< 28 weken)
• foetale groeirestrictie (geboortegewicht < 10^de percentiel).

De volgende co-variabelen zijn geanalyseerd:

• aantal dialysesessies per week, continu of dichotoom bij zes sessies per week
• aantal uur HD per week, continu of dichotoom bij 20 uur per week. Aangezien de uren dialyse per week per artikel anders zijn geformuleerd (mediaan, gemiddeld, per schema) hebben de auteurs indien mogelijk de opgegeven data in het model opgenomen.

Resultaten

Data van 574 zwangerschappen bij 543 dialysepatiënten werden geanalyseerd waarvan 523 zwangerschappen tijdens HD en 51 tijdens PD.

Dialysevoorschriften

• Schema’s werden alleen voor HD duidelijk beschreven maar niet voor PD. Meest voorkomende HD-voorschrift was 5 tot 6x per week gemiddeld 3.5 tot 4u leidend tot een dialyseduur rondom 20 uur per week

Foetale uitkomsten

• Prematuriteit was zeer frequent en de mediane zwangerschapsduur was 33 weken (range 26 tot 39)].
• Data aangaande spontane (vroege) miskramen (< 24wkn) alsmede foetale en neonatale mortaliteit konden niet betrouwbaar geëxtraheerd worden door de heterogeniteit van rapportage. Deze beperkingen in acht nemende werd perinatale mortaliteit gerapporteerd in 63 gevallen (17.5%) tegenover 298 levend geboren baby’s
• Foetale groeirestrictie werd gerapporteerd bij 32% van de neonaten in slechts 6 studies die hierover rapporteerden.
• Aangeboren afwijkingen werden gezien bij ~2% hetgeen overeenkomt met de algemene populatie waar 1 tot 5% wordt gerapporteerd.

Maternale uitkomsten

• Het was niet mogelijk om het maternale risico op overlijden te schatten. Maternale mortaliteit werd gerapporteerd bij 7 vrouwen gedurende 10 jaar follow-up waarvan 2 overleden in de eerste maanden na de bevalling. Hiermee was de maternale mortaliteit minimaal 0.4% (2/543).

Associatie dialyseduur en uitkomsten

• Er werd een trend (niet statistisch significant) gezien in betere uitkomsten bij langere dialyseduur en hoger aantal dialysesessies per week.
• Er werd een significant omgekeerde lineaire correlatie gezien tussen het aantal dialysesessies/week en het risico op prematuriteit en groeivertraging. Het betrof een consistent en continu effect.

Associatie dialysemodaliteit en uitkomsten

• Er werd een significant hogere prevalentie van groeivertraging gezien bij PD (66,7%) versus HD (31%).

Conclusie

• Zwangerschappen bij dialysepatiënten zijn relatief zeldzaam en zijn ‘hoog-risico’ zwangerschappen ten aanzien van maternale morbiditeit en foetale uitkomsten.
• Er wordt in de literatuur zeer heterogeen en niet-gestructureerd gerapporteerd over zwangerschappen tijdens dialyse.
• Er lijkt enige aanwijzing te zijn dat verhogen van aantal dialysesessies per week alsook het verhogen van totaal aantal uren HD per week tot betere zwangerschapsuitkomsten kan leiden (zie onderstaande figuren over relatie met SGA=small for gestational age en vroeggeboorte=preterm <37 wks).

Saliem (2016) beschrijft een retrospectieve cohort studie in de USA waarin de uitkomsten van zwangerschap van vrouwen met een functionerend niertransplantaat worden vergeleken met die van vrouwen die hemodialyse ondergaan. De studie is uitgevoerd op basis van een nationale database in de Verenigde Staten met geboortes (HCUP-NIS) waarin moeders met ESRD tussen 1998 en 2011 geïdentificeerd werden.

Resultaten

In deze database met > 5 miljoen geboortes werden 264 geboortes bij niertransplantatie-patiënten geïdentificeerd en 267 geboortes bij dialysepatiënten. Er waren significant meer Afro-Amerikaanse patiënten in de dialysegroep en er werd vaker zwangerschapsdiabetes en hypertensie geobserveerd in de dialysegroep.

Een aantal relevante zwangerschapscomplicaties werden significant vaker gezien bij dialysepatiënten in vergelijking met transplantatiepatiënten:

• solutio placentae 6.7% (versus 0%)
• noodzaak voor bloedtransfusies 27% (versus 5.7%)
• postpartum infecties 4.9% (versus 0%)
• intra-uteriene vruchtdood (7.1% (versus 0%)
• foetale groeirestrictie 33% (versus 15%).

Een aantal relevante zwangerschapscomplicaties werden in gelijke mate beschreven tussen dialyse- en niertransplantatie-patiënten waaronder pre-eclampsie (25% versus 27%).

Conclusie: Zwangerschappen bij niertransplantatie-patiënten gaan gepaard met een significant lager risico op relevante zwangerschapscomplicaties in vergelijking met zwangerschappen bij dialysepatiënten.

Commentaar werkgroep: opvallend genoeg waren er in deze database meer geboortes bij dialyse patiënten dan na niertransplantatie hetgeen suggereert dat er in deze Amerikaanse studie erg veel ongeplande zwangerschappen waren, hetgeen ook weer kan leiden tot slechtere uitkomsten. In Nederland is zwangerschap tijdens dialyse een zeer grote uitzondering.

Normand (2018) beschrijft in een retrospectief multicenter onderzoek in Frankrijk welke risico-factoren samenhangen met maternale en foetale uitkomsten bij vrouwen die hemodialyse (HD) ondergaan. Nefrologen in Frankrijk uit verschillende soorten ziekenhuizen (universitaire medisch centra, regionale ziekenhuizen, privé-klinieken, non-profit ziekenhuizen) waren uitgenodigd om hieraan deel te nemen.

• De primaire uitkomstmaat werd gedefinieerd als een pasgeborene die levend uit het ziekenhuis werd ontslagen.
• Secundaire uitkomstmaten waren de duur van de zwangerschap en het geboortegewicht.
• Prematuriteit werd gedefinieerd als geboorte van een levende neonaat voor de 37e week van de zwangerschap.
• Foetale groeiretardatie (FGR) werd gedefinieerd als geboortegewicht onder de 10e percentiel en ernstige FGR als geboortegewicht onder de 5e percentiel.
• Doodgeboorte werd gedefinieerd als intra-uteriene foetale dood na minstens 24 weken van zwangerschap.
• Neonatale sterfte werd gedefinieerd als het overlijden van een levende zuigeling binnen 28 dagen na de geboorte.
• Foetale dood werd gedefinieerd in het geval van miskraam, doodgeboorte of een therapeutische abortus
• Algemene overleving werd gedefinieerd als de afwezigheid van foetale sterfte en neonatale sterfte.

De tijdsperiode van de studie was vanaf 2010, omdat vanaf dat jaar in Frankrijk de mogelijkheid van dagelijkse hemodialyse algemeen in gebruik werd genomen.

Resultaten:

Honderd zwangerschappen ontstonden bij 84 vrouwen die HD ondergingen in 41 dialysecentra. In 17.7% van de gevallen vond conceptie plaats voorafgaand aan de initiatie van chronische dialysebehandeling. Tijd dat de vrouwen al HD ondergingen voor de zwangerschap was gemiddeld 44.7 ± 59.7 maanden. Zwangerschap werd vastgesteld bij een gemiddelde zwagerschapsduur van 9.5 ± 5.4 weken. 50% van de zwangerschappen (43/86) ontstonden terwijl vrouwen residuele diurese hadden.

Dialyse management:

• De gemiddelde dialysetijd nam significant toe gedurende de zwangerschap van 14.6 ± 4.7 uur/week gedurende het eerste trimester tot 20.5 ± 3.9 uur/week gedurende het derde trimester.
• 89.4% (76/85) van de vrouwen ondergingen dagelijkse dialyse (6 dagen per week) met een start bij een gemiddelde zwangerschapsduur van 13.1 ± 6.5 weken.
• Door een toename van de totale dialysetijd per week nam de plasma ureum concentratie af gedurende de zwangerschap van een gemiddelde ureum concentratie van 17.0 ± 6.6 mmol/L aan het einde van het eerste trimester (n = 72) naar 13.4 ± 4.5 mmol/L aan het einde van het derde trimester (n = 62; p < 0.0001).

Obstetrische en foetale uitkomsten:

• Algemene foetale overleving was 78%, met 14 (14%) foetale sterfgevallen en 8 (8%) neonatale sterfgevallen.
• Pre-eclampsie ontstond bij 18 zwangerschappen (18/96, 18.8%)
• 42.2% (38/90) van de zwangerschappen werden gecompliceerd door een polyhydramnion.
• Modus partus was een sectio caesaria bij 62.9% van de geboortes.
• Bij de levend geboren zuigelingen was de gemiddelde zwangerschapsduur 33.2 ± 3.9 weken, met 76.9% (60/78) preterm geboortes (< 37 weken).
• Het gemiddelde geboortegewicht was 1,719.3 ± 730 g, waarbij 44.6% (33/74) van de levende neonaten een laag geboortegewicht hadden (onder de 10e percentiel).

Associatie van risico-factoren met uitkomstparameters:

• Algemene foetale overleving was 78% en er werd geen significante associatie gevonden met de aangenomen klassieke risicofactoren (leeftijd van de moeder, duur tussen start dialyse en ontstaan van de zwangerschap, dagelijkse dialyse gedurende eerste of derde trimester, zwangerschapstermijn bij overgang naar dagelijks HD eerste of derde trimester ureum, gemiddelde serum ureum gedurende de zwangerschap, hemoglobine waardes in het eerste of derde trimester, gemiddelde hemoglobine waardes).
• Hogere gemiddelde hemoglobine waardes tijdens zwangerschap waren gerelateerd aan een langere zwangerschapsduur (r2 = 0.039, p = 0.03) maar dit was een zeer zwak effect. Een vroegere start van dagelijkse dialyse tijdens zwangerschap leek ook geassocieerd met een gunstigere uitkomst (auteurs beschrijven niet welke secundaire uitkomst hier bedoeld wordt, zwangerschapsduur en/of geboortegewicht), maar met een zeer zwak en niet statistisch significant effect (p=0.83). Er werd geen relatie gevonden tussen het gemiddelde ureum en foetale uitkomsten.

De auteurs concluderen dat zwangerschap bij dialysepatiënten hoge risico’s heeft en relatief slechte foetale uitkomsten, ondanks zeer intensieve HD in dit cohort.

Conclusies uit de literatuur

Zwangere patiënten die hemodialyse ondergaan hebben een fors hoger risico op ongunstige uitkomsten van de zwangerschap, zoals solutio placentae, behoefte aan bloedtransfusies, postpartum infecties, intra-uteriene vruchtdood en intra-uteriene groeiretardatie, alles in vergelijking met zwangere patiënten die een functionerend niertransplantaat hebben (Saliem, 2016). Daarnaast hebben zwangere patiënten die peritoneale dialyse ondergaan een grotere kans op foetale groeirestrictie (67%) vergeleken met zwangere patiënten die HD ondergaan (31%) (Piccoli, 2016). Er lijkt een significante inverse lineaire correlatie te bestaan tussen enerzijds het aantal HD sessies per week en het totaal aantal uren HD per week en anderzijds het risico op prematuriteit en foetale groeiretardatie (Piccoli, 2016). Ondanks frequente HD van minimaal 20 uur per week, eindigen de meeste zwangerschappen van dialysepatiënten preterm rond de 33 weken, met een hoog risico op foetale groeirestrictie/laag geboortegewicht bij 32-42% en foetale mortaliteit bij 18-22% (Normand, 2018; Piccoli, 2016).

Aspecten ten behoeve van kinderwens counseling bij dialysepatiënten

De literatuur is eenduidig over het hoge risico dat een zwangerschap tijdens dialyse met zich meebrengt. Ondanks dat de maternale mortaliteit niet verhoogd lijkt, is het risico op pre-eclampsie 19 tot 45% (Normand, 2018; Piccoli, 2016; Sachdeva, 2017). Zwangere dialysepatiënten hebben ondanks behandeling met EPO een verhoogde kans op bloedtransfusies (ongeveer bij een kwart van de patiënten noodzakelijk) waarbij verschillende oorzaken te duiden zijn, zoals een lager (streef-) Hb-gehalte bij aanvang van de zwangerschap, de relatieve EPO-resistentie tijdens de zwangerschap en de fysiologische hemodilutie tijdens de zwangerschap. Hierbij is van belang om aan te tekenen dat er een associatie is aangetoond tussen een laag Hb-gehalte (< 6.8 mmol/L) en vroeggeboorte (zwangerschapsduur < 37 weken) (Milman, 1999; Rahmati 2020). Bij dialyse tijdens zwangerschap is er een significant verhoogd risico op ernstige foetale mortaliteit en morbiditeit. ‘Foetale mortaliteit’ is een heterogeen beschreven eindpunt waaronder verschillende termen kunnen vallen, zijnde late miskramen (spontaan dan wel geïnduceerd), foetale sterfte (na 24 weken) en neonatale sterfte. Voor zover uit de literatuur een onderscheid te maken is, kan daarom ook wel het omgekeerde gesteld worden: de kans om een zwangerschap succesvol te doorlopen met een levend geborene is 78 tot 83% (Hladunewich, Hou et al. 2014, Normand, Xu et al. 2018). Daarbij is er een significant verhoogd risico op prematuriteit met een mediane zwangerschapsduur in verschillende studies van 33 weken waarbij 80% wordt geboren bij een zwangerschapsduur < 37 weken (Piccoli, 2016). Vanzelfsprekend dient wel aangetekend te worden dat veel behandelaren ervoor kiezen om bij 37 weken de bevalling te induceren en dit zou van invloed kunnen zijn op de frequentie van de prematuriteit. Voorts werd foetale groeirestrictie (gedefinieerd als < 10^de percentiel) beschreven in 32 tot 44% van de neonaten met een mediaan geboortegewicht van 1700 tot 1800 gram. (Normand, 2018; Piccoli, 2016). Het voorkomen van aangeboren afwijkingen lijkt niet verhoogd te zijn ten opzichte van wat men zou verwachten in een gezonde populatie zwangere vrouwen (Piccoli, 2016). Ter vergelijking de cijfers uit de Nederlandse populatie in 2018: vroeggeboorte 7.1% en foetale groeirestrictie 10.3% (PERINED, 2019).

Welke dialysemodaliteit heeft de voorkeur?

De bewijskracht voor het management van een dialyse-afhankelijke, zwangere patiënte is beperkt tot observationele studies met inherente beperkingen voor bewijsvoering (zoals publicatiebias en bias by indication). Een survey van 930 dialyse-units in de Verenigde Staten die zorg droegen voor 6230 dialysepatiënten jonger dan 44 jaar observeerde over een periode van 4 jaar 135 zwangerschappen (109 in HD-patiënten (2,4%) en 18 in PD-patiënten (1,1%)) (Okundaye, 1998). Er is slechts geringe literatuur, zich beperkend tot case-reports, over peritoneale dialyse in zwangere patiënten (Okundaye, 1998; Piccoli, 2014). Dit is in tegenstelling tot literatuur over (intensieve) hemodialyse bij zwangere patiënten. Een aannemelijke verklaring voor dit verschil is dat de fysiologische veranderingen van een zwangere een belemmering zijn om peritoneale dialyse te ondergaan en dat de maximale klaring bij PD onvoldoende kan zijn, zeker bij patiënten zonder restfunctie. Vanwege de beperkte literatuur over PD tijdens zwangerschappen, lijkt intensieve hemodialyse de voorkeur te verdienen tijdens de zwangerschap. Daarentegen dient de voorkeur van de zwangere patiënte als belangrijkste voorwaarde voor een goede behandeling met gezamenlijke besluitvorming.

Welk dialyseschema en welke dialyse-efficiëntie is vereist?

Verschillende cohortstudies en meta-analyses laten een associatie zien tussen zeer intensieve hemodialyse en zwangerschapsuitkomsten (Hoi, 1999; Piccoli, 2014; Piccoli, 2016). Hoewel dialysesessies doorgaans geïntensiveerd worden voor zwangere dialysepatiënten, bleek ‘zeer intensieve’ hemodialyse thuis in één centrum in Toronto in Canada bij 22 patiënten (studie mediaan 43 ± 5 uur/week) vergeleken met resultaten in Amerikaanse registry van 70 patiënten met ‘intensieve’ dialyses (studie mediaan 17 ± 5 uur/week) geassocieerd te zijn met een hoger percentage levend geborenen (86% versus. 61%), langere zwangerschapsduur (36 (32 tot37) weken versus 27 (21 tot 35) weken) en een hoger geboortegewicht (2118 ± 857g versus 1748 ± 949g) (Hladunewich, 2016). Bovendien werden in de zwangere patiënten met dialyse-intensiteit van 37 tot 56 uur/week een significant hoger percentage levend geborenen (85%) behaald in vergelijking tot 48% in patiënten met minder dan 20u/week (Hladunewich, 2014).

Een meta-analyse van 574 gerapporteerde zwangerschappen in 543 HD-patiënten bevestigde de trend dat intensievere dialyse (i.e. meer dialyse-uren/week) geassocieerd is met significant hoger percentage à terme bevallingen (> 37 weken), lager percentage ernstige prematuriteit en foetale groeirestrictie (Piccoli, 2016).

Op basis van vergelijking van de gepubliceerde resultaten in verschillende landen met verschillen in gemiddelde dialyseduur per land lijkt er sprake te zijn van dose-respons effect van aantal uren hemodialyse op obstetrische uitkomst (zie figuur en tabel uit Hladunewich 2016), maar er kunnen uiteraard ook vele andere oorzaken zijn voor de waargenomen verschillen tussen de landen waaronder bijvoorbeeld patiëntselectie en percentage ongeplande zwangerschappen.

Op basis van deze gegevens en de overige literatuur wordt geadviseerd de zwangerschap van een HD-patiënte te begeleiden met zeer-intensieve dialyses waarbij gestreefd wordt naar meer dan 36 uur/week.

37-56 uur/week dialyse is in de Nederlandse situatie alleen haalbaar bij nachtelijke thuis-hemodialyse of bij centra met mogelijkheid voor frequente nachtdialyse.

Een alternatief is het aanbieden van intensievere hemodialyse op basis van biochemische parameters waarbij de bewijskracht echter zeer beperkt is:

• In een retrospectieve studie van 28 zwangere, hemodialyse-afhankelijke patiënten werden biochemische parameters vergeleken tussen patiënten met een succesvol doorlopen zwangerschap versus wanneer dit niet het geval was (Asamiya, 2009). Ondanks dat er geen significant verschil was tussen de intensiteit van dialyse (19.2 uur/week versus 16.3 uur/week), waren de maternale ureum spiegels significant lager in patiënten met een succesvolle zwangerschap (16.2 mmol/L versus 23.9 mmol/L). Maternale ureumspiegels waren ook negatief gecorreleerd met geboortegewicht en zwangerschapsduur. Bij een afkappunt van het maternaal ureum < 17,5mmol/L was de zwangerschapsduur > 32 weken en het geboortegewicht > 1500g (Asamiya, 2009).
• Een andere studie die dialyse-intensiteit individualiseerde aan de hand van restdiurese, jaren dialyse vooraf aan de zwangerschap, gewicht(stoename), bloeddruk, polyhydramnion en uremische symptomen, vonden betere zwangerschapsuitkomsten onder een afkappunt van maternaal ureum 12.5 mmol/L (Luders, 2009).

Het gebruik van Kt/V (De adequaatheid van de dialyse wordt uitgedrukt middels de Kt/V. Dit is een logaritmische vergelijking waarbij: K = kunstnier klaring (ml/min) V = ureum distributie volume (ml) T = dialyseduur) is niet gevalideerd voor dialyse effectiviteit tijdens zwangerschap.

Moment van starten van hemodialyse bij zwangeren met pre-existent slechte nierfunctie of nierfunctie verslechtering tijdens de zwangerschap:

Tenslotte verdient het moment van starten van dialyse tijdens zwangerschap aandacht. Zoals hierboven beschreven, wordt op basis van expert consensus geadviseerd om zeer intensieve hemodialyse te initiëren bij een maternale ureum concentratie van >17.5 mmol/L ondanks adequate, beperkte eiwitinname, zo nodig op basis van aanvulling met aminozuren (zie de module 'Dieetbeperkingen'). Dit is conform het beleid gevoerd in de Canadese PreKID studie waarbij de waarde van zeer intensieve hemodialyse werd aangetoond (Hladunewich, 2014). Desondanks dient een geïndividualiseerde afweging gemaakt te worden waarbij de risico’s van vroeggeboorte afgewogen worden tegen de risico’s van het initiëren van hemodialyse, waarbij termijn van de zwangerschap een belangrijke rol zal spelen aangezien de invloed van het verhoogde ureum waarschijnlijk groter zal zijn in vroegere fase van de zwangerschap gezien observatie van frequent optreden van polyhydramnion rondom de 18 weken bij zwangere dialysepatiënten met een verhoogd ureum.. Naast zwangerschapsduur zullen beloop van nierfunctieachteruitgang, vochtbalans, biochemische/uremische parameters, bloeddruk(-schommelingen) en uremische symptomen allemaal van belang zijn bij deze afweging. Het wordt sterk aanbevolen om deze patiënten te behandelen in een centrum met expertise op het gebied van dialyse en zwangerschap.

Praktische aspecten van zeer intensieve hemodialyse bij zwangeren (zie ook tabel 1):

Ten aanzien van het volume van ultrafiltratie, is op basis van expert consensus te stellen dat een wekelijkse evaluatie van UF behoefte geïndiceerd is waarbij geanticipeerd wordt op een fysiologische toename in streefgewicht van 300g/week in 2^e trimester en 300 tot 500g/week in 3^e trimester. Ten aanzien van bloeddruk wordt gestreefd naar een post-dialyse bloeddruk van < 140/90 terwijl intra-dialytische hypotensie (< 120/70) vermeden moet worden (Hladunewich, 2016).

Het toepassen van langdurige, intensieve hemodialyse heeft significante invloed op de elektrolytenbalans en voedingsstatus van een zwangere patiënt. Derhalve wordt geadviseerd om de voedingsstatus frequent te evalueren onder intensieve controle van een diëtist (Cabiddu, 2015). Op basis van expert consensus wordt geadviseerd om zwangere dialysepatiënten behoudens de gebruikelijke natrium- en vochtbeperking geen extra dieetrestricties op te leggen en een eiwitrijke voeding na te streven (1.5 tot 1.8 g/kg ideaal lichaamsgewicht/dag; ideaal lichaamsgewicht (IG) = gewicht overeenkomend met BMI van 22). Elektrolytenbalans dient elke 2 weken gemonitord te worden waarop de dialyseconcentraten van kalium, calcium en fosfaat aangepast dienen te worden. Het is aan te bevelen om zo nodig magnesium te suppleren alsmede het verlies van foliumzuur en andere wateroplosbare vitamines verdubbelen in dosering.. Een hoge dosering foliumzuur van 5 mg/dag wordt reeds vanaf de preconceptionele periode aanbevolen.

Tabel 1 Speciale eisen aan en praktische adviezen voor nierfunctie vervangende therapie behandeling tijdens zwangerschap (geadapteerd van Tangren (2018)