Noodzakelijk voor een adequate diagnostische aanpak is multidisciplinaire samenwerking met een klinisch genetisch centrum en eventueel de kinderarts-EAA in de eigen regio (zie module Multidisciplinaire samenwerking en follow-up).

Allereerst moet vastgesteld worden dat sprake is van een ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking. Bij twijfel kan – ook door de eerste lijn - inschatting van functioneren en ontwikkelingsniveau middels aanvullend multidisciplinair onderzoek plaatsvinden, bijvoorbeeld door fysiotherapeut (Alberta Infant Motor Scale (AIMS), Bayley Scales of Infant and Toddler Development-Third Edition-NL (Bayley-III-NL) etc.), logopedist (Schlichting, Wechsler etc.), psycholoog (psychodiagnostiek, neuropsychologisch onderzoek (NPO), zie module Psychodiagnostiek) en/of kinder- en jeugdpsychiater (psychiatrische co-morbiditeit, zie module Genetische diagnostiek bij neurobiologische ontwikkelingsproblemen met bijkomend opvallend gedrag). De jeugdgezondheidszorg onderzoekt tevens implementatie van een nieuw onderzoeksinstrument voor ontwikkeling bij jonge kinderen: SINDA (https://www.uitgeverijvangorcum.nl/product/100-423_SINDA-Standardized-Infant-NeuroDevelopmental-Assessment). SINDA wordt ook al gebruikt door fysiotherapeuten.

Het gehele diagnostische traject - na vaststelling van ontwikkelingsachterstand/ verstandelijke beperking - is onder te verdelen in verschillende fases, zie ook het stroomschema.

De eerste fase bij diagnose ontwikkelingsachterstand behelst:

• (Familie)anamnese;
• Lichamelijk onderzoek, incl. neurologisch en dysmorfologisch onderzoek;
• Bij spraaktaalontwikkelingsachterstand of twijfel gehoor aanvullend audiologisch en audiometrisch onderzoek;
• Laagdrempelig visus (optometrisch) en oogheelkundig onderzoek.

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Vanzelfsprekend dient in anamnese en lichamelijk onderzoek bijzondere aandacht geschonken te worden aan alle elementen die aanwijzingen kunnen geven voor de etiologie of de aard van het onderliggende ziektebeeld. Dit vereist allereerst een zorgvuldige specifieke ontwikkelingsanamnese en de anamnese van bijkomende klachten en/of verschijnselen. Een aantal aandachtspunten staan samengevat in tabel 1 (anamnese) en tabel 2 (lichamelijk onderzoek). Eventueel kan een vragenlijst hierbij behulpzaam zijn (zie voorbeeld vragenlijst ontwikkelingsproblemen).

Anamnese

Het verdient sterke aanbeveling om anamnestische gegevens, voor zover mogelijk, te verifiëren en/of aan te vullen door middel van inzage in het kinddossier van de jeugdgezondheidszorg (waaronder de gegevens van het consultatiebureau), mits toestemming van gezagdragende ouder(s). Dit kinddossier bevat naast uitgebreidere groeicurves dan het gemiddelde groeiboekje van de ouder(s), vooral ook informatie over de ontwikkeling middels het Van Wiechenschema, familieanamnese en medische correspondentie wat betreft zwangerschap, partus en behandelingen post partum. De jeugdarts heeft korte lijnen met school (vooral ook met Medisch Kinderdagverblijf (MKD) en speciaal onderwijs) Bij oudere kinderen is daarnaast ook informatie van school, orthopedagogen, etc. van aanvullende waarde.

Tabel 1. Belangrijke elementen in de anamnese bij ontwikkelingsachterstand/ verstandelijke beperking

Lichamelijk onderzoek

Indien het lichamelijk onderzoek onvoldoende richting geeft aan het aanvullende onderzoek kan men dit, afhankelijk van de complexiteit, op een later tijdstip herhalen. Daarnaast kan men de lichamelijke presentatie vastleggen op foto of video. Vergelijking in de tijd of overleg met anderen is dan mogelijk. Voor het beschrijven van eventuele dysmorfe kenmerken, zie Elements of morphology reeks van American Journal of Medical Genetics (https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ajmg.a.32612)

Tabel 2. Bijzondere aandachtspunten bij het lichamelijk onderzoek bij ontwikkelingsachterstand

Huid

Onderzoek van de gehele huid, huidaanhangsels (nagels, haren), tanden en slijmvliezen kan belangrijke etiologische aanwijzingen leveren (zie tabel 3). Het betreft hier niet alleen de beter bekende neurocutane syndromen, zoals neurofibromatose type I (NF1) en tubereuze sclerose complex (TSC), maar ook een groot aantal minder bekende neurocutane syndromen, genodermatosen, erfelijke stofwisselingsziekten en verworven afwijkingen ten gevolge van deficiënte voeding (of malabsorptie) en chronische intoxicaties. De zeer uiteenlopende dermatologische manifestaties variëren van pigmentverschuivingen, angiomen, xanthomen, zonlichtovergevoeligheid, abnormale elasticiteit van huid en bindweefsels, ichthyosiforme beelden, lokale aplasia cutis, afwijkende structuur van haren en nagels, dermatitisbeelden, die gepaard kunnen gaan met blaarvorming en slijmvliesafwijkingen (bijvoorbeeld gingiva-fibromen bij TSC). Wood's lamp onderzoek valt te overwegen in alle gevallen waarbij een ziekte met pigmentstoornissen wordt overwogen. Met name hypopigmentaties bij een lichte huid zijn moeilijk te zien zonder Wood's lamp onderzoek, maar ook andere geringe pigmentverschuivingen (lichte café-au-lait maculae (CALM)) zijn beter te zien met UVA-licht.

Tabel 3. Voorbeelden van huidafwijkingen als symptoom van onderliggende aandoeningen in het kader van ontwikkelingsstoornissen met verstandelijke beperking (Vreeburg 2014, NTvDV 2018)

* in patroon: hiermee wordt bedoeld dat de huidafwijking voorkomt volgens één van de Blaschko patronen. Zie voor een overzicht het artikel ‘Erfelijke huidaandoeningen in de dagelijkse kindergeneeskundige praktijk’ (Vreeburg en van Steensel, Praktische Pediatrie 2014).

** in deze DD zijn alleen de meest voorkomende aandoeningen meegenomen.

Verwijzing naar een dermatoloog met expertise op het gebied van de kinderdermatologie, neurocutane syndromen en genodermatosen is geïndiceerd bij afwijkingen van huid, haar, nagels en slijmvliezen waarvan de diagnose of oorzaak niet duidelijk is, en/of ter bevestiging van een waarschijnlijkheidsdiagnose waarbij correcte classificatie en diagnostiek van dermatologische verschijnselen belangrijk is, en/of sprake is van bijkomende afwijkingen en/of resultaten van aanvullend onderzoek waaruit een gerichte vraagstelling voortvloeit voor nader dermatologisch onderzoek.

Dysmorfologisch onderzoek

Voor het correct beschrijven van (dys)morfologisch onderzoek, verwijst de werkgroep naar de artikelenreeks Elements of morphology van American Journal of Medical Genetics (Allanson, 2009; Biesecker, 2009; Carey, 2009; Hall, 2009; Hennekam, 2009; Hunter, 2009; Biesecker, 2011; Biesecker 2022). De World Health Organization (WHO) heeft deze ‘Elements of Morphology’ geaccepteerd als nomenclatuur waarmee het externe fenotype beschreven moet worden. Internationaal wordt zeer sterk gepropageerd om het fenotype van de patiënt in gestandaardiseerde termen te beschrijven. Er is hiervoor een website waarin de bewuste Human Phenotype Ontology (HPO) termen – die voor een belangrijk deel opgebouwd is uit de definities, zoals verwoord in ‘Elements of Morphology’ – zijn op te zoeken (http://human-phenotype-ontology.github.io/about.html). Dat lijkt omslachtig en academisch, maar correct en uniform gebruik van terminologie bevordert inzicht. De database vormt een hulpmiddel om een differentiaal diagnose op te stellen: https://hpo.jax.org/app/tools/phenomizer.

Aanbevelingen

Bij aanwijzing voor verworven oorzaak

Overweeg verwaarlozing/mishandeling, intoxicaties en intra-uteriene infecties. Voor laatstgenoemde kan gebruik van restant hielprikbloed zinvol zijn. In Nederland doen bijna alle pasgeborenen (>99%) mee aan de hielprikscreening waarbij zes bloeddruppels worden afgenomen. Het bloed wordt getest op een aantal ernstige en zeldzame aangeboren aandoeningen (zie https://draaiboekhielprikscreening.rivm.nl/aandoeningen). Na de neonatale screening wordt alle restant hielprikbloed standaard één jaar bewaard. Als de ouders geen toestemming hebben gegeven voor geanonimiseerd gebruik ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek, wordt het restantbloed na dit jaar vernietigd. Als de ouders toestemming hebben gegeven, wordt het restantbloed in totaal vijf jaar opgeslagen bij het referentielaboratorium van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM -Centrum GezondheidsBescherming (GZB)). In deze periode kan het restant hielprikbloed van een kind opgevraagd worden bij Werkgroep Onderzoek Neonatale Hielprikscreening (WONHS) voor nader diagnostisch onderzoek, bijvoorbeeld ter uitsluiting van antenatale cytomegalovirus(CMV)-infectie bij microcefalie.

Zie voor procedure opvragen hielprikmateriaal: https://www.pns.nl/hielprik/professionals/opvragen-data-en-bloed   

Aanbeveling

Bij afwijkend neurologisch onderzoek (waaronder ook bewegingsstoornissen, micro- en macrofalie) en/of epilepsie

Aanbeveling

Bij verdenking op specifiek syndroom/chromosomale aandoening

Aanbeveling

Bij verdenking op metabole ziekte (zie tabel 1 rode vlaggen module Metabool onderzoek)

Aanbeveling

Als bij bovenstaande eerste fase geen specifieke aanknopingspunten gevonden worden en sprake is van:

1. Uitgesproken spraaktaalontwikkelingsachterstand, is er (als nog niet verricht) indicatie voor

• Evaluatie van gehoor
• Beoordeling en begeleiding door logopedist
• Verwijzing naar kinderpsycholoog/kinderjeugdpsychiater bij opvallend gedrag

2. Uitgesproken motorische ontwikkelingsachterstand, is er (als nog niet verricht) indicatie voor

• Beoordeling en begeleiding door kinderfysiotherapeut
• Laboratoriumonderzoek van spierenzymen (creatinekinase (CK), ASAT en lactaat), metabole basisdiagnostiek (plasma en urine) met meenemen van DNA-opslag
• Magnetic Resonance Imaging (MRI) hersenen als afwijkend neurologisch onderzoek (inclusief micro-/macrocefalie) en/of epilepsie
• Verwijzing naar (kinder)neuroloog

3. Algemene ontwikkelingsachterstand, is er (als nog niet verricht) indicatie voor

• Evaluatie van gehoor
• Beoordeling en begeleiding door logopedist
• Beoordeling en begeleiding door kinderfysiotherapeut
• Laagdrempelig visusonderzoek via oogarts

Bij zowel algemene ontwikkelingsachterstand, als bij onverklaarde uitgesproken spraaktaal- of motorische ontwikkelingsachterstand, is er een indicatie voor aanvullend laboratoriumonderzoek, dat in 1 (bloed)afname tegelijkertijd ingezet kan worden (zie bijlage voor praktische aspecten rondom labafname):

• Genetisch onderzoek [2 ml EDTA], zie module (Trio)WES versus array, bijlage 1 en Leidraad aanvragen genetische kiembaandiagostiek door niet klinisch genetische zorgprofessionals.
• (Genoombrede) CNV-analyse en fragiele X-syndroom, indien geen microcephalie, door bekwame zorgprofessional zoals kinderarts, (kinder)neuroloog of arts VG.
• Trio-WES met genenpanel voor ontwikkelingsstoornissen of HPO-analyse**

_{Indien trio-analyse niet mogelijk (bijv. adoptie, één ouder bekend): duo-of single-WES-ID inclusief CNV-analyse. Indien geen (genoombrede) CNV analyse in WES-data mogelijk: trio-WES met genenpanel voor ontwikkelingsstoornissen (filter) waarna -als geen bijzonderheden- chromosomale micro-array.}

• Algemeen:
  • Capillair of veneus bloedgas (mn meting van pH en bicarbonaat, met in geval van metabole acidose berekening van anion-gap) met glucose en lactaat
  • Chemie: natrium, kalium, chloride (anion-gap berekening), creatine kinase (CK), ASAT, ALAT, ureum, creatinine, homocysteine,TSH, FT4 bij groeiproblematiek en/of geen verrichte hielprik,  en in geval van hypoglycemie ketonen
  • Bloedbeeld
  • Zo nodig ketonen (via point-of-care test (POCT) of urinestick)
  • Zo nodig ammoniak bij encefalopathie en/ of uitgesproken reactie op vasten c.q. ziekte.
• Metabole basisdiagnostiek (zie module Metabool onderzoek):
  • Plasma [2 ml Na/Li-heparine of EDTA (afhankelijk van het metabool laboratorium)]
  • Urine [10 ml, evt. via gazen in luier]

Genetische diagnostiek

Genetisch onderzoek is geïndiceerd als er geen verworven oorzaak is voor de ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking. Hierbij kan onderscheid worden gemaakt tussen de volgende genetische onderzoekstechnieken:

• Whole exome sequencing (WES) met filter ontwikkelingsstoornissen (indien mogelijk met gelijktijdige copy number variation (CNV)-analyse)
• Microarray
• CGG-repeatanalyse van het FMR1-gen (genetische diagnostiek naar fragiele X syndroom)
• Klassiek chromosomenonderzoek
• Gericht genetisch onderzoek (o.a. Sanger sequencing, multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)-analyse, methyleringsonderzoek etc.)
• WES open exoom (trio-WES)
• Whole genome sequencing (WGS)
• RNA-sequencing
• Mitochondrieel DNA (mtDNA) diagnostiek
• Genoomwijd methyleringsonderzoek (Episign)

De diagnostische flow varieert per genetisch centrum vanwege het gebruik van verschillende onderzoekstechnieken en lokale afspraken. Behalve voor diagnostiek naar het fragiele X-syndoom, CNVs of een gericht genpanel dient verwijzing of overleg plaats te vinden met een klinisch geneticus als dit niet anders is afgesproken. Het advies is om de genetische diagnostiek af te stemmen met de op dat moment toegepaste mogelijkheden in het genetische referentie centrum.

Hoofdstappen in de genetische diagnostiek

Stap 1: CNV-analyse dan wel WES met filter ontwikkelingsstoornissen (WES-ID), afhankelijk van lokale afspraken.

Indien bij de WES-ID gelijktijdig een (genoombrede) CNV-analyse verricht wordt, is geen microarray nodig.

Indien in het genetisch onderzoek met WES-ID geen gelijktijdige (genoombrede) CNV-analyse wordt verricht, is sequentieel een microarray geïndiceerd als WES-ID geen genetische oorzaak aantoont om op die manier relevante CNV’s alsnog te onderzoeken. Zie ook module (Trio)WES versus array.

Stap 2 (of parallel aan bovenstaande WES-ID, afhankelijk van het genetische centrum):

Indien er geen genetische oorzaak wordt aangetoond bij stap 1, is de volgende stap CGG-repeatanalyse van het FMR1-gen (diagnostiek naar de genetische aandoening fragiele X syndroom). Dit is alleen geïndiceerd als er geen microcefalie aanwezig is. 

Indien geen verklaring wordt gevonden bij stap 1, is dit onderzoek bij mannelijke patiënten altijd geïndiceerd, tenzij er sprake is van microcefalie, aangeboren afwijkingen en/of dysmorfe kenmerken die een vermoeden geven dat het om een andere diagnose gaat. Bij vrouwelijke niet-microcefale patiënten moet onderzoek naar fragiele X syndroom in ieder geval worden overwogen als de stamboom suggestief is voor X-linked ontwikkelingsachterstand of als er geen andere verklaring is gevonden bij stap 1.

Stap 3: Indien de eerste twee stappen geen diagnose opleveren, is het wenselijk dat er overlegd wordt met en/of verwezen wordt naar een klinisch geneticus voor beoordeling en eventuele verdere diagnostiek (bijv. een WES ID panel, WES open exoom, WGS of genoomwijd DNA methyleringsonderzoek, afhankelijk van lokale afspraken).

Als na stap 3 geen diagnose gesteld wordt, wordt periodieke herevaluatie door de klinisch geneticus geadviseerd, mede gezien de zeer snelle ontwikkeling van genetische technieken. Daarnaast blijft het belangrijk alle kinderen met een ontwikkelingsachterstand – dus met of zonder diagnose – maximaal te ondersteunen in hun ontwikkeling en het hele gezin te begeleiden. Hier kan ook de huisarts en jeugdgezondheidszorg in bijdragen.

Genetische counseling

Het is belangrijk dat de genetische diagnostiek wordt aangevraagd door een zorgprofessional die bekwaam is in het counselen van ouders en patiënt. Belangrijke punten voor de counseling komen aan bod in module (Trio)WES versus array en bijlage Voorwaarden inzetten genetische kiembaandiagnostiek.

Valkuilen in de standaard genetische diagnostiek

Sommige relevante genetische oorzaken worden niet door bovenstaande twee stappen ontdekt (dus met WES filter ontwikkelingsstoornissen (WES-ID), CNV-analyse en CGG-repeatanalyse). Dit zijn onder andere:

• Afwijkingen door repeatverlenging (o.a. ARX intragene duplicatie, congenitale of juveniele myotone dystrofie type 1)
• Afwijkingen door imprinting/methyleringsdefecten (o.a. Prader-Willi syndroom, Angelman syndroom, Temple syndroom, Silver Russel-syndroom)
• Afwijkingen door laaggradig mozaïcisme (o.a. Pallister-Killian syndroom (tetrasomie 12p), andere chromosoomafwijkingen zoals trisomie 8, trisomie 9, trisomie 10 of trisomie 22)
• Varianten in niet-coderende regio’s van het genoom (o.a. diep intronische varianten)
• Afwijkingen in mitochondrieel DNA (mtDNA)
• (Autosomale of X-autosoom-)translocaties

Afwijken van de standaard genetische diagnostiek

• Chromosomenonderzoek m.b.v. FISH/QF-PCR/array is alleen in geval van sterke klinische verdenking voor een trisomie 21, 18 of 13 geïndiceerd. Dit is namelijk de snelste manier om deze trisomie te bevestigen (afhankelijk van laboratorium welke techniek wordt toegepast).
• Gerichte DNA diagnostiek is alleen geïndiceerd bij een zeer sterk vermoeden op een specifieke genetische aandoening/syndroom waarvoor maar één of enkele genen bekend zijn.
• Methyleringsonderzoek is geïndiceerd bij verdenking op een syndroom veroorzaakt door een imprintingsstoornis (o.a. Prader-Willi syndroom, Angelman syndroom, Temple syndroom, Silver Russel-syndroom) of als er verdenking is op een specifiek syndroom waarvoor een EpiSign beschikbaar is (zie https://www.erfelijkheid.nl/DNA-onderzoek/EpiSign-onderzoek en https://genoomdiagnostiek.nl/nl/product-tag/episign/).
• Een WES open exoom of WGS kan uitsluitend worden aangevraagd door een klinisch geneticus.
• mtDNA diagnostiek is geïndiceerd bij een hoge verdenking op een mitochondriële aandoening (zoals problemen met organen of weefsels die veel energie nodig hebben, zoals de hersenen, hartspier en de skeletspier).

Nieuwe ontwikkelingen

In de huidige klinisch diagnostische setting worden de nieuwste diagnostische onderzoekstechnieken (o.a. RNA-sequencing, DNA methylation profiling, short- en long-read whole genome sequencing, metabolomics, proteomics) nog niet routinematig ingezet. De toegevoegde waarde van deze nieuwe onderzoekstechnieken is nog onvoldoende onderzocht en zal in de toekomst duidelijker worden. Bij specifieke patiënten kunnen deze onderzoekstechnieken wel geïndiceerd zijn en worden aangevraagd door een klinisch geneticus.

Overleg met of verwijzing naar een klinisch geneticus

Overleg met of verwijzing naar een klinisch geneticus is te allen tijde mogelijk, maar in ieder geval geïndiceerd bij zwangerschap (spoed verwijzing want dan indicatie spoed WES-ID bij index) /kinderwens, bij verdenking op een specifieke genetische aandoening, een afwijkende genetische uitslag, geen genetische diagnose gesteld maar blijvende verdenking op een genetische oorzaak (vervolgdiagnostiek is dan mogelijk door bijv. inzetten van één van de nieuwere diagnostische technieken), en voor een WES open exoom of WGS.

Multidisciplinair genetisch overleg

Het is een voorwaarde voor het inzetten van uitgebreide genetische diagnostiek dat er een multidisciplinair overleg (MDO)-structuur is waarbij een klinisch geneticus en/of laboratoriumspecialist klinische genetica betrokken zijn om te kunnen meedenken en adviseren over de genetische diagnostiek bij patiënten met een ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking, zie ook module (Trio)WES versus array.