(Trio)WES versus array
Uitgangsvraag
Wat is de diagnostische meerwaarde van (trio) whole-exome sequencing (WES) met genenpanel (filter*; WES-ID) met en zonder copy number variation (CNV) analyse ten opzichte van array als eerste stap in het genetisch onderzoek bij een kind met een ontwikkelingsachterstand?
* Met filter wordt bedoeld: analyse van genenpanel voor ontwikkelingsstoornissen.
Aanbeveling
Verricht, afhankelijk van lokale afspraken, een trio-WES met genenpanel (filter*) en (genoombrede) CNV-analyse als eerste stap in kader van genetische diagnostiek bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand en/of verstandelijke beperking. Deze aanvraag kan worden gedaan door een bekwame zorgprofessional, zoals een kinderarts, (kinder)neuroloog of arts verstandelijke gehandicapten (zie bijlage Voorwaarden inzetten genetische kiembaandiagnostiek en de gehele leidraad voor de voorwaarden ten aanzien van inzetten genetische kiembaandiagnostiek door bekwame zorgprofessional).
Indien een trio-analyse niet mogelijk is (bijv. adoptie, één ouder bekend), dan heeft de aanvraag WES met genenpanel (filter*) inclusief CNV-analyse alsnog de voorkeur als duo-analyse of single-analyse.
* met filter wordt bedoeld: analyse van genenpanel voor ontwikkelingsstoornissen
Overweeg als het betreffende klinisch genetisch centrum geen (genoombrede) CNV-analyse in WES-data aanbiedt, om eerst een chromosomale micro-array te doen en als deze geen bijzonderheden laat zien, daarna trio-WES met genenpanel (filter*) te verrichten.
* met filter wordt bedoeld: analyse van genenpanel voor ontwikkelingsstoornissen
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is een literatuuronderzoek uitgevoerd naar de vraag wat de voordelen zijn van (trio-)WES inclusief CNV-analyse als eerste stap in het diagnostisch traject bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand en/of verstandelijke beperking ten opzichte van array als eerste stap. De vooraf vastgestelde uitkomstmaten in de PICO waren sensitiviteit, diagnostische opbrengst, tijd tot diagnose, kosten en gevonden verklarende varianten/mutaties.
Er zijn maar weinig vergelijkende studies verricht die de diagnostische opbrengst van beide methoden (array versus WES inclusief CNV-analyse) met elkaar vergelijken. Verder geldt dat de doelgroep kinderen met een ontwikkelingsachterstand en/of verstandelijke beperking erg heterogeen is waarbij er naast de ontwikkelingsachterstand ook andere problemen kunnen voorkomen bijv. aangeboren aandoeningen of psychiatrische aandoeningen. Twee studies kwamen na de selectie in aanmerking.
Vissers (2017) toonde aan dat ten aanzien van de uitkomstmaat diagnostische opbrengst de diagnostiek met (trio-)WES inclusief CNV-analyse als eerste stap een groot aantal verklarende genetische varianten detecteerde (44 van de 150 kinderen met verdenking op een genetische neurologische aandoening bij (trio-)WES). Vijf van deze verklarende genetische varianten had men met de array ook gevonden. Lindstrand (2019) demonstreerde dat de CNV-detectie met behulp van WES adequaat was. Met de WES werden alle eerdere gedetecteerde CNVs (79 van 79), trisomieën (3 van 3) gevonden die ook met de array waren gevonden. Daarnaast werden vijf extra complexe chromosoomafwijkingen gedetecteerd (8 in plaats van 3).
Er zijn voor de overige uitkomstmaten geen vergelijkende studies gevonden.
De diagnostische aanbeveling zoals hier beschreven, is ook van toepassing bij volwassenen met vermoeden op een genetische ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking.
Advies ten aanzien van herbeoordeling/heranalyse
Hoewel er regelmatig ad hoc heranalyses worden aangevraagd op bestaande genoomdata van eerdere diagnostische onderzoeken, is er nog geen landelijke consensus over het advies van de minimale duur (in jaren) voor dergelijke heranalyses.
In de VKGN richtlijn ‘Counseling bij chromosoomveranderingen (CNV)’ wordt een module gewijd aan ‘follow-up en beleid rondom hernieuwd contact’.
Hernieuwd contact (“recontact”) wil zeggen dat een arts opnieuw contact heeft met een patiënt bij wie hij eerder CNV-detectie diagnostiek uitvoerde, met als doel de genetische gegevens opnieuw te beoordelen.
Aanbevelingen bij postnataal hernieuwd contact:
- Adviseer een patiënt (en/of diens wettelijke vertegenwoordigers) bij voorkeur in een afrondende brief, indien geen (duidelijk) oorzakelijke diagnose gesteld kon worden en de kans op een genetische oorzaak substantieel geacht wordt, over twee tot drie jaar opnieuw contact op te nemen met een klinisch geneticus om te informeren naar nieuwe inzichten en onderzoeksmogelijkheden.
- Adviseer de patiënt (en/of diens wettelijke vertegenwoordigers) bij voorkeur in een afrondende brief, in geval van een de novo CNV of een CNV met een vermoeden op mogelijke klinische consequenties, over twee tot drie jaar contact op te nemen met een klinisch geneticus om te informeren naar nieuwe inzichten en onderzoeksmogelijkheden.
Het advies van de werkgroep is om binnen het lokale klinisch genetische centrum waarmee men samenwerkt, af te stemmen of en wanneer heranalyse zinvol is bij betreffende patiënt.
Na de (trio-)WES-ID zijn er vier uitslagen mogelijk:
- De oorzaak voor de ontwikkelingsachterstand wordt gevonden.
- Er wordt geen oorzaak voor de ontwikkelingsachterstand gevonden.
- Er wordt een verandering in het DNA gevonden waarvan de betekenis niet meteen duidelijk is.
- Er wordt een nevenbevinding/toevalsbevinding gedaan.
Het is belangrijk dat ouders en patiënt goed gecounseld worden over de mogelijke uitslagen. Optie 3 en 4 kan extra stress, onzekerheid en zorgen bij ouders en/of patiënt opleveren. Ouders en kind vanaf 12 jaar kunnen ook een keuze maken over het worden ingelicht over nevenbevindingen, zie hiervoor Uitgebreid DNA-onderzoek en Nevenbevindingen | Richtlijnen en Protocollen | Vakinformatie (vkgn.org)
Waarden en voorkeuren van patiënten en hun ouders
Er zijn diverse onderzoeken gedaan naar de voor- en nadelen van genetische diagnostiek. De voor-en nadelen worden samengevat door Blesson (2020).
In het algemeen zijn er de volgende voordelen van genetisch onderzoek:
- Verklaring/oorzaak vinden voor de ontwikkelingsstoornissen (en eventueel bijkomende problemen).
- Kunnen geven van een ‘naam’ aan de ontwikkelingsstoornis.
- Vermijden van lange zoektocht naar oorzaak voor problemen (zogenoemde diagnostische odyssee).
- Mogelijke aanleiding tot meer specifieke controle- en gerichte behandeladviezen.
- Helpen om een globale inschatting te maken wat betreft prognose.
- Mogelijkheid ondersteuning te krijgen bij inschakelen van hulp of ondersteunende middelen.
- Mogelijkheid om sociale ondersteuning en aansluiting te vinden bijv. ouderverenigingen/patiëntengroepen.
- Informatie geven over herhalingskans voor ouders en andere familieleden.
- Mogelijkheid kunnen geven om keuzes te maken met betrekking tot kinderwens en onderzoek tijdens een zwangerschap (prenatale diagnostiek) of soms voorafgaand aan een zwangerschap (preïmplantatie genetische test (PGT)).
- Schuldgevoelens kunnen wegnemen ten aanzien van oorzaak.
- Mogelijkheid deelname aan wetenschappelijk onderzoek wat kan helpen bij het verzamelen van meer informatie maar ook voor bijv. het ontwikkelen van toekomstige therapieën.
Nadelen genetisch onderzoek:
- Kans op het vinden van een onduidelijke uitslag (variant van onzekere betekenis, VUS) wat kan leiden tot meer onzekerheid.
- Kans op nevenbevindingen.
- Onverwacht vinden van een genetische afwijking bij een ouder.
- Angst voor een label bij het vinden van een genetische oorzaak/syndroom.
- Kan leiden tot schuldgevoelens als er bijv. een overgeërfde genetische variant wordt gevonden die de oorzaak is.
- Kan leiden tot teleurstelling als er geen genetische oorzaak gevonden wordt.
- Bloedafname kan belastend zijn.
- Kosten.
Kosten (middelenbeslag)
Als losse test is een array goedkoper dan een (trio-)WES-ID inclusief CNV analyse. Indien er echter met de array geen genetische diagnose gesteld wordt, is er alsnog een indicatie voor een (trio-)WES-ID. Deze tweede stap brengt naast de kosten voor de (trio-)WES-ID ook extra kosten met zich mee, denk aan extra contactmomenten, extra personeelskosten en extra tijd. In de studie van Vissers (2017) was de (trio-)WES-ID als eerste stap goedkoper maar dit verschil was niet significant. Daarnaast kan een genetische diagnose in een vroeg stadium kosten verminderen door het vermijden van onnodige andere diagnostiek en de zogenoemde diagnostische odyssee.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Ieder genetisch centrum in Nederland heeft de mogelijkheid om een (trio-)WES-ID te doen. De onderzoekstechnieken van de genetische diagnostiek zijn in ieder centrum wel iets anders. In een aantal centra is (trio-)WES-ID inclusief CNV-analyse nog niet mogelijk waardoor een array voor of na de WES-ID toegevoegde waarde heeft. Het advies is om de exacte route met het eigen genetisch centrum af te stemmen.
Het is belangrijk dat de genetische diagnostiek ((WES) met genenpanel (filter*) inclusief CNV-analyse) wordt aangevraagd door een klinisch geneticus of een bekwame zorgprofessional (kinderarts, (kinder)neuroloog, of arts verstandelijk gehandicapten (arts VG) (zie bijlage Voorwaarden inzetten genetische kiembaandiagnostiek en de gehele leidraad.
voor de voorwaarden ten aanzien van inzetten genetische kiembaandiagnostiek door bekwame zorgprofessional) die ouders en patiënt gedegen uitslag kan geven. Hierbij is het belangrijk om te bespreken:
- De optie van genetische diagnostiek
- De soort genetische diagnostiek
- De uitslagmogelijkheden bij bovenstaande genetische diagnostiek:
- De oorzaak voor de ontwikkelingsachterstand wordt gevonden.
- Er wordt geen oorzaak voor de ontwikkelingsachterstand gevonden.
- Er wordt een verandering in het DNA gevonden waarvan de betekenis niet meteen duidelijk is.
- Er wordt een nevenbevinding/toevalsbevinding gedaan.
Bij voorkeur wordt de informed consent schriftelijk in het medisch dossier vastgelegd. Informed consent formulieren hiervoor zijn te vinden op de website www.vkgn.org.
Ouders kunnen verwezen worden naar websites/andere informatiebronnen over genetische diagnostiek en uitslagen zoals de website www.erfelijkheid.nl of www.vkgn.org.
Het is een voorwaarde dat er een MDO-structuur is waarbinnen de aanvragend niet-geneticus laagdrempelig kan overleggen met een klinisch geneticus en/of laboratoriumspecialist over de uitslag van de genetische diagnostiek en eventuele vervolgstappen, zoals verwijzing naar een klinisch genetisch centrum, uitbreiding van de genetische diagnostiek, of het inzetten van (aanvullende) metabole diagnostiek.
Het verbinden van de juiste partijen, ten behoeve van een dergelijke MDO-structuur, valt buiten het doel van deze richtlijn en de mogelijkheden van de werkgroep. Als regionaal geen MDO beschikbaar is, is het advies te overleggen met een klinisch geneticus of kinderarts EAA of andere bestaande regionale structuur, waarin benodigde kennis gewaarborgd is.
Een WES open exoom kan alleen aangevraagd worden door een klinisch geneticus.
Voor praktische aanbevelingen rondom labafname, zie bijlage Praktische aanbevelingen rondom labafname.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de diagnostische procedure
Het is belangrijk in een zo vroeg mogelijk stadium een genetische oorzaak voor een ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking vast te stellen. Een genetische oorzaak kan bijdragen aan persoonsgerichte zorg voor kinderen met een onderliggende genetische diagnose en daardoor gezondheidswinst opleveren. Een trio-WES met genenpanel (filter*) en (genoombrede) CNV analyse als eerste stap heeft de hoogste diagnostische opbrengst. Daarnaast bespaart het inzetten van dit gecombineerde genetisch onderzoek tijd in het diagnostische traject vergeleken met het sequentieel inzetten van een array en daarna een WES-ID. Onderzoek toont ook dat deze strategie van genetische diagnostiek kosteneffectief lijkt te zijn.
* met filter wordt bedoeld: analyse van genenpanel voor ontwikkelingsstoornissen.
Onderbouwing
Achtergrond
Genetische diagnostiek is in de afgelopen jaren sterk doorontwikkeld. Verschillende nieuwe technieken zijn operationeel en steeds vaker is het mogelijk voor de groep van kinderen met een ontwikkelingsachterstand en/of verstandelijke beperking, een onderliggende genetische oorzaak te vinden. Omdat elk van deze technieken ook beperkingen kent, is belangrijk te weten welke diagnostische test de hoogste kans op een diagnose geeft binnen een korte doorlooptijd, tegen aanvaardbare kosten.
Op dit moment is er praktijkvariatie in de toepassing van genetische diagnostiek bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand en/of verstandelijke beperking. Deze varieert van toepassen van array als eerste stap in het diagnostisch proces en gericht Sanger sequencen bij specifieke klinische verdenking, tot whole-exome sequencing met filter ontwikkelingsstoornissen (WES-ID) inclusief copy number variatie (CNV) analyse als start. Bij een substantieel deel van deze kinderen wordt tevens metabool onderzoek (metabole screening) verricht parallel aan genetische diagnostiek. Ook binnen het metabole onderzoek is veel praktijkvariatie aanwezig, van traditionele metabole screening tot zowel targeted als untargeted, screening via next-generation metabolic screening (NGMS). De meerwaarde van metabole analyses additioneel aan (spoed) WES-ID analyse wordt beschreven in module Metabool onderzoek.
De introductie van whole genome sequencing (WGS) in de diagnostiek maakt een nog uitgebreidere analyse in één test mogelijk. In een aantal centra is WGS inmiddels operationeel. Wel is het aanvragen van WGS onderzoek op dit moment voorbehouden aan een klinisch geneticus.
Het primaire doel van de diagnosestrategie is te komen tot een snelle en zo volledig mogelijke uitslag wanneer eenmaal de diagnostische route is ingegaan. Lang wachten op een uitslag is vaak extra stressvol voor ouders en kind en geeft onnodig delay wat betreft eventuele beleidsconsequenties.
Het kennen van een genetische diagnose kan directe behandel- en screeningsopties geven in termen van (keuze) voor bepaalde onderzoeken en medicatie, maar kan ook indirecte gezondheidswinst opleveren door de duidelijkheid die een diagnose geeft voor kind, ouders en andere familieleden (afname ‘schuld’ gevoel, betere acceptatie, eventuele reproductieve opties, lotgenoten contact, maatschappelijk belang, bijvoorbeeld indicatie voor begeleiding, financiën en hulpmiddelen).
Conclusies / Summary of Findings
|
Low GRADE |
(Trio-)WES as the first-tier genetic diagnostic test in the diagnostic pathway in children with a neurodevelopmental disorder may lead to a higher diagnostic yield than chromosomal micro-array (CMA) as a first-tier genetic diagnostic test, but the evidence is very uncertain.
Source: Lindstrand (2019), Vissers (2017) |
|
Very low GRADE |
It is very uncertain whether (Trio-)WES as the first-tier genetic diagnostic test in the diagnostic pathway in children with neurodevelopmental disorder may lead to higher or lower cost than chromosomal micro-array (CMA) as a first-tier genetic diagnostic test.
Source: Vissers (2017) |
Samenvatting literatuur
Summary of literature
Description of studies
Vissers (2017) performed a parallel study comparing two diagnostic strategies to diagnose causative genetic variants in 150 children aged 5 months to 18 years (median age 5 years+7 months) who were referred to the pediatric neurology department of a tertiary referral centre in the Netherlands. They reported diagnostic yield, number of tests until diagnosis was reached, and costs (Dutch prices obtained from the Dutch Healthcare Authority (https://www.nza.nl/) and converted to 2016 Euros; data were bootstrapped 1,000 times to adjust skewed distributions towards means and 95% confidence intervals).
The diagnostic strategies were:
1. Standard diagnostic pathway
Diagnostic workup according to the discretion of the pediatric neurologist based on the clinical presentation of the patient. The pathway included genetic testing, which consisted of 157 genomic microarrays, one Micro Array ASPER, 42 karyotypings, 11 fluorescent in situ hybridizations (FISH), 38 multiplex dependent probe amplifications (MLPA), 2 chromosome X-inactivation studies, 6 cytogenic screenings, and 60 mitochondrial DNA diagnostics.
2. (Trio-)WES pathway
The (Trio-)WES pathway consisted of counselling prior to genetic testing, and subsequent (Trio-)WES on DNA extracted from whole blood. Disorder-specific gene panels were applied, and when no or only a possible causative variant was identified an exome-wide analysis was performed.
Lindstrand (2019) performed analyses of diagnostic WES in three cohorts of children who were referred to a tertiary centre for clinical genetics in Sweden. Cohort 1 consisted of 68 children who carried a total of three trisomies and 79 copy number variants (CNVs) that had been previously diagnosed by chromosomal microarray (CMA) or MLPA. Cohort 1 was therefore retrospectively analysed. Cohort 2 consisted of 156 children who were referred to the department due to a suspected monogenic disease (neuromuscular, connective tissue, unknown syndromes, skeletal dysplasias, hereditary cancer or other rare Mendelian conditions). Cohort 3 consisted of 100 consecutive pediatric patients who were referred to the clinical genetics centre for CMA in 2017. For this guideline, cohorts 1 and 3 were of interest, as these cohorts mostly included patients with neurodevelopmental disorders (either or not combined with another syndrome). CMA was compared with WES. CMA and WES were performed on DNA which was extracted from whole blood. CMA was performed using an array-CGH with x180K custom oligonucleotide array with whole genome coverage and median probe spacing of ~18kb (AMADID:031035) and for one sample, a medical exome 1x1M Agilent microarray was used (AMADID:068073).
WES was performed by using the Illumina Hiseq X Ten platform with a 30x PCR-free paired-end WGS protocol and analysed using the FindSV pipeline. SNVs were called using a pipeline (Samtools, FreeBayes, and GATK HaplotypeCaller) and ExpansionHunter v2.5.5 was used to assess STRs in 17 genes. Further details on both diagnostic pathways are reported in the original research articles (both were published open-access).
Lindstrand (2019) reported diagnostic yield of both diagnostic pathways.
Results
Diagnostic accuracy
Neither Vissers (2017) nor Lindstrand (2019) reported on diagnostic accuracy measures of the two diagnostic pathways.
Diagnostic yield
Vissers (2017) reported that (Trio-)WES detected 44 conclusive diagnoses in 150 patients (29.3%), and 41 possible diagnoses. The standard diagnostic pathway detected 11 conclusive causative variants in 150 patients (7.3%), of which 3 causative variants were not detected by (Trio-)WES. The variants that were not detected were a 9-bp duplication, a repeat (CGG)n in FMR1, and a mosaic 27 Mb duplication of chromosome 7.
Lindstrand (2019) reported that WES detected 79 out of 79 previously diagnosed CNVs, 3 out of 3 trisomies, and 8 complex rearrangements of which 3 were previously diagnosed in cohort 1. In cohort 3, 15 CNVs were detected by both WES and CMA, while WES detected one additional deletion.
Time to diagnosis
Neither Vissers (2017) nor Lindstrand (2019) reported on time to diagnosis. However, Vissers (2017) reported the number of genetic tests before a diagnosis was reached in the standard diagnostic pathway, which was 4.6 genetic tests per patient.
Cost
Vissers (2017) reported on the costs of the diagnostic pathways. The average costs of the diagnostic pathway were €10,685 (95% CI: €9,544 to €11,909) for the standard diagnostic pathway and €9,956 (95% CI: €9,208 to €10,818) for the (Trio-)WES pathway. We calculated a mean difference of €729 (95% CI: -€755 to €2,214)
De novo variants diagnosed
Vissers (2017) reported that 13 of the 44 conclusive variants diagnosed by WES were de novo variants. The standard care pathway also diagnosed de novo variants, but the authors did not report the number of patients in whom a de novo variant was detected.
Lindstrand (2019) did not report the number of de novo variants.
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measure sensitivity was not graded because of a lack of studies.
The level of evidence regarding the outcome measure diagnostic yield started as High (diagnostic studies), and was downgraded by two levels to Low because of study limitations (risk of bias due to a lack of reference testing, one level); and number of included patients (imprecision, one level).
The level of evidence regarding the outcome measure time to diagnosis was not graded due to lack of comparative data.
The level of evidence regarding the outcome measure cost started as High (diagnostic studies), and was downgraded by three levels to Low because of study limitations (risk of bias due to a lack of reference testing, one level); and wide confidence interval (imprecision, two levels).
The level of evidence regarding the outcome measure de novo mutation diagnosis was not graded due to lack of comparative data.
Zoeken en selecteren
Search and select
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the diagnostic accuracy of a (Trio-)WES genetic analysis with a filter with and without CNV analysis compared with a microarray as the first genetic analysis in detecting a genetic cause in children with a neurodevelopmental disorder?
| P: | Children with a neurodevelopmental disorder |
| I: | Diagnostic strategy using a (Trio-)WES with filter as a first diagnostic test prior to microarray analysis |
| C: | Diagnostic strategy using microarray analysis as a first diagnostic test prior to a (Trio-)WES with filter |
| R: | Diagnostic strategy with (Trio-)WES with filter and CNV analysis |
| O: | Sensitivity, diagnostic yield, time to diagnosis, costs, de novo mutation diagnosis |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered sensitivity and diagnostic yield as critical outcome measures for decision making; and time to diagnosis, cost, and de novo diagnoses as an important outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
Search and select (Methods)
The databases Embase (via embase.com) and Medline (via OVID) were searched with relevant search terms until August 17, 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 509 hits. Studies were selected based on the following criteria: relevant to PICO, article in Dutch or English. Eleven (11) studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, nine (9) studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two (2) studies were included.
Results
Two studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Anazi S, Maddirevula S, Faqeih E, Alsedairy H, Alzahrani F, Shamseldin HE, Patel N, Hashem M, Ibrahim N, Abdulwahab F, Ewida N, Alsaif HS, Al Sharif H, Alamoudi W, Kentab A, Bashiri FA, Alnaser M, AlWadei AH, Alfadhel M, Eyaid W, Hashem A, Al Asmari A, Saleh MM, AlSaman A, Alhasan KA, Alsughayir M, Al Shammari M, Mahmoud A, Al-Hassnan ZN, Al-Husain M, Osama Khalil R, Abd El Meguid N, Masri A, Ali R, Ben-Omran T, El Fishway P, Hashish A, Ercan Sencicek A, State M, Alazami AM, Salih MA, Altassan N, Arold ST, Abouelhoda M, Wakil SM, Monies D, Shaheen R, Alkuraya FS. Clinical genomics expands the morbid genome of intellectual disability and offers a high diagnostic yield. Mol Psychiatry. 2017 Apr;22(4):615-24.
- Binquet C, Lejeune C, Faivre L, Bouctot M, Asensio ML, Simon A, Deleuze JF, Boland A, Guillemin F, Seror V, Delmas C, Espérou H, Duffourd Y, Lyonnet S, Odent S, Heron D, Sanlaville D, Frebourg T, Gerard B, Dollfus H. Genome Sequencing for Genetics Diagnosis of Patients With Intellectual Disability: The DEFIDIAG Study. Front Genet. 2021;12:766964.
- Blesson A, Cohen JS. Genetic Counseling in Neurodevelopmental Disorders. Cold Spring Harb Perspect Med. 2020 Apr 1;10(4):a036533. doi: 10.1101/cshperspect.a036533. PMID: 31501260; PMCID: PMC7117955.
- Dong X, Liu B, Yang L, Wang H, Wu B, Liu R, Chen H, Chen X, Yu S, Chen B, Wang S, Xu X, Zhou W, Lu Y. Clinical exome sequencing as the first-tier test for diagnosing developmental disorders covering both CNV and SNV: a Chinese cohort. J Med Genet. 2020 Aug;57(8):558-66.
- Farwell KD, Shahmirzadi L, El-Khechen D, Powis Z, Chao EC, Tippin Davis B, Baxter RM, Zeng W, Mroske C, Parra MC, Gandomi SK, Lu I, Li X, Lu H, Lu HM, Salvador D, Ruble D, Lao M, Fischbach S, Wen J, Lee S, Elliott A, Dunlop CLM, Tang S. Enhanced utility of family-centered diagnostic exome sequencing with inheritance model-based analysis: results from 500 unselected families with undiagnosed genetic conditions. Genet Med. 2015 Jul;17(7):578-86.
- LaDuca H, Farwell KD, Vuong H, Lu HM, Mu W, Shahmirzadi L, Tang S, Chen J, Bhide S, Chao EC. Exome sequencing covers >98% of mutations identified on targeted next generation sequencing (NGS) panels. PLoS One. 2017;12(2):e0170843.
- Lindstrand A, Eisfeldt J, Pettersson M, Carvalho CMB, Kvarnung M, Grigelioniene G, Anderlid BM, Bjerin O, Gustavsson P, Hammarsjö A, Georgii-Hemming P, Iwarsson E, Johansson-Soller M, Lagerstedt-Robinson K, Lieden A, Magnusson M, Martin M, Malmgren H, Nordenskjöld M, Norling A, Sahlin E, Stranneheim H, Tham E, Wincent J, Ygberg S, Wedell A, Wirta V, Nordgren A, Lundin J, Nilsson D. From cytogenetics to cytogenomics: whole-genome sequencing as a first-line test comprehensively captures the diverse spectrum of disease-causing genetic variation underlying intellectual disability. Genome Med. 2019 Nov 7;11(1):68.
- Rochtus A, Olson HE, Smith L, Keith LG, El Achkar C, Taylor A, Mahida S, Park M, Kelly M, Shain C, Rockowitz S, Rosen Sheidley B, Poduri A. Genetic diagnoses in epilepsy: The impact of dynamic exome analysis in a pediatric cohort. Epilepsia. 2020 Feb;61(2):249-58.
- Srivastava S, Love-Nichols JA, Dies KA, Ledbetter DH, Martin CL, Chung WK, Firth HV, Frazier T, Hansen RL, Prock L, Brunner H, Hoang N, Scherer SW, Sahin M, Miller DT, NDD Exome Scoping Review Work
- Group. Meta-analysis and multidisciplinary consensus statement: exome sequencing is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with neurodevelopmental disorders. Genet Med. 2019 Nov;21(11):2413-21.
- Vissers LELM, van Nimwegen KJM, Schieving JH, Kamsteeg EJ, Kleefstra T, Yntema HG, Pfundt R, van der Wilt GJ, Krabbenborg L, Brunner HG, van der Burg S, Grutters J, Veltman JA, Willemsen MAAP. A clinical utility study of exome sequencing versus conventional genetic testing in pediatric neurology. Genet Med. 2017 Sep;19(9):1055-63.
- Wang JH, Xie H, Xu Q, Tian Y, Wang X, Shangguan SF, Zhang Y, Lu HY, Chen XL, Wang L. [Explore the value of whole exome sequencing in early diagnosis for children with language delay/disorder]. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2021 Jul 6;55(7):827-34.
- Xiang J, Ding Y, Yang F, Gao A, Zhang W, Tang H, Mao J, He Q, Zhang Q, Wang T. Genetic Analysis of Children With Unexplained Developmental Delay and/or Intellectual Disability by Whole-Exome Sequencing. Front Genet. 2021;12:738561.
Evidence tabellen
Research question:
Wat is de diagnostische accuratesse van (Trio-)WES met filter* met en zonder cnv analyse ten opzichte van array als eerste stap in het genetisch onderzoek bij een kind met een ontwikkelingsachterstand?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Index test (test of interest) |
Reference test |
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Lindstrand, 2019 |
Type of study: retrospective and prospective cohort studies
Setting and country: Tertiary hospital, clinical genetics department, Sweden
Funding and conflicts of interest: No conflicts of interest reported |
Cohort 1 (retrospective) Inclusion criteria: patients who were initially referred for clinical diagnostic testing and in whom, when possible, parental analysis was performed to assess the parental origin of identified variants
Exclusion criteria: Not reported
N=68
Prevalence: not reported
Mean age ± SD: Not reported
Sex: 56% M / 44% F
Potential confounders or effect modifiers: Not reported
Cohort 2 (retrospective) Inclusion criteria: patients who were initially referred for clinical diagnostic testing and in whom, when possible, parental analysis was performed to assess the parental origin of identified variants
Exclusion criteria: Not reported
N=156
Prevalence: not reported
Mean age ± SD: Not reported
Sex: 50% M / 44% F (6% no information on sex due to fetal sample or disorder of sex development)
Potential confounders or effect modifiers: Not reported
Cohort 3 (prospective) Inclusion criteria: patients who were initially referred for clinical diagnostic testing and in whom, when possible, parental analysis was performed to assess the parental origin of identified variants
Exclusion criteria: Not reported
N=100
Prevalence: not reported
Mean age ± SD: Not reported
Sex: 63% M / 37% F
Potential confounders or effect modifiers: Not reported |
Describe index test: Whole exome sequencing: Genomic DNA isolated from whole blood was sequenced by using the Illumina Hiseq X Ten platform with a 30x PCR-free paired-end WGS protocol and analysed using the FindSV pipeline. SNVs were called using a pipeline (Samtools, FreeBayes, and GATK HaplotypeCaller) and ExpansionHunter v2.5.5 was used to assess STRs in 17 genes. Furhter methods were reported in the study.
Cut-off point(s):
Comparator test: Microarray: Genomic DNA isolated from whole blood. Array-CGH with 4x180K custom oligonucleotide array with whole genome coverage and median probe spacing of ~18kb. (AMADID:031035, Oxford Gene Technology, Begbroke, Oxfordshire, UK). For one sample, a medical exome 1x1M Agilent microarray was used (AMADID:068073)
Cut-off point(s):
|
Describe reference test: CMA or multiplex ligation dependent probe amplification (MLPA) (not further described) PCR and Sanger sequencing
Cut-off point(s): |
Time between the index test en reference test: not reported
For how many participants were no complete outcome data available? Likely 0 (0%)
Reasons for incomplete outcome data described? Not applicable |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available)4: Cohort 1 CNVs detected by WES: 79/79 Trisomies detected by WES: 3/3 Complex rearrangements detected by WES: 8/3 CNVs detected by microarray: 79 Trisomies detected by microarray: 3 Complex rearrangements detected by microarray: 3
Cohort 2 SVs detected by WES: 12 (8 del, 2 dupl, 1 inv, 1 complex rearrangement
Cohort 3 CNVs detected by WES: 15/15 Deletions detected by WES: 1
CNVs detected by microarray: 15 Deletions detected by microarray: 0 |
No diagnostic accuracy measures were calculated, and could be calculated due to the better performance of the index test compared to the comparator test. The reference test was not completely performed. |
|
Vissers, 2017 |
Type of study: prospective parallel trial
Setting and country: tertiary referral centre for pediatric neurology, the Netherlands
Funding and conflicts of interest: None declared |
Inclusion criteria: Consecutive pediatric patients with nonacute neurological symptoms with a probable genetic cause.
Exclusion criteria: None reported
N=150
Prevalence: Not reported
Median age ± range: 5 years 7 months ± 5 months to 18 years
Sex: 53.3% M / 46.7% F
Other important characteristics: 78 patients with intellectual disability 20 patients with movement disorders 8 patients with neuromuscular disease 5 patients with epilepsy 39 patients with a combination of diseases |
Describe index test: Whole exome sequencing of DNA extracted from whole blood, according to ISO15189. Sequencing with a depth of 70- to 100-fold. Step 1: gene panel analysis in known genes for the phenotype. Step 2: analysis of variants outside the gene panel.
Cut-off point(s): A causative genetic variant class 4 or 5.
Comparator test: diagnostic workup according to the discretion of the pediatric neurologist based on the clinical presentation of the patient
Cut-off point(s): A causative genetic variant class 4 or 5. |
Describe reference test:
Cut-off point(s): |
Time between the index test en reference test:
For how many participants were no complete outcome data available? N (%)
Reasons for incomplete outcome data described? |
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Diagnostic yield (proportion of patients with a conclusive diagnosis) WES: 44/150 (29.3%) An additional 41/150 patients with a possible diagnosis Standard diagnostic pathway: 11/150 (7.3%) (of which 3 were not detected by WES)
De novo mutations detected WES: Standard diagnostic pathway:
Time to diagnosis (number of tests needed) WES: Standard diagnostic pathway: mean: 4.6
WES: €9,956 (€9,208 to €10,818)
Standard diagnostic pathway: €10,685 (€9,544 to €11,909) |
No diagnostic accuracy measures were calculated, and could be calculated due to the better performance of the index test compared to the comparator test. |
Risk of bias assessment diagnostic accuracy studies (QUADAS II, 2011)
Research question:
Wat is de diagnostische accuratesse van (Trio-)WES met filter* met en zonder cnv analyse ten opzichte van array als eerste stap in het genetisch onderzoek bij een kind met een ontwikkelingsachterstand?
|
Study reference |
Patient selection |
Index test |
Reference standard |
Flow and timing |
Comments with respect to applicability |
|
Lindstrand, 2019 |
Was a consecutive or random sample of patients enrolled? Yes
Was a case-control design avoided? Yes
Did the study avoid inappropriate exclusions? Yes |
Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard? Unclear
If a threshold was used, was it pre-specified? Yes
|
Is the reference standard likely to correctly classify the target condition? Yes
Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test? No
|
Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard? Yes
Did all patients receive a reference standard? No
Did patients receive the same reference standard? No
Were all patients included in the analysis? No |
Are there concerns that the included patients do not match the review question? No
Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question? No
Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question? No |
|
CONCLUSION: Could the selection of patients have introduced bias?
RISK: LOW |
CONCLUSION: Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?
RISK: UNCLEAR |
CONCLUSION: Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?
RISK: LOW |
CONCLUSION Could the patient flow have introduced bias?
RISK: HIGH |
|
|
|
Vissers, 2017 |
Was a consecutive or random sample of patients enrolled? Yes
Was a case-control design avoided? Yes
Did the study avoid inappropriate exclusions? Yes |
Were the index test results interpreted without knowledge of the results of the reference standard? Yes
If a threshold was used, was it pre-specified? Yes
|
Is the reference standard likely to correctly classify the target condition? Yes
Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test? Yes
|
Was there an appropriate interval between index test(s) and reference standard? Yes
Did all patients receive a reference standard? No
Did patients receive the same reference standard? Yes
Were all patients included in the analysis? Yes |
Are there concerns that the included patients do not match the review question? No
Are there concerns that the index test, its conduct, or interpretation differ from the review question? No
Are there concerns that the target condition as defined by the reference standard does not match the review question? No |
|
|
CONCLUSION: Could the selection of patients have introduced bias?
RISK: LOW |
CONCLUSION: Could the conduct or interpretation of the index test have introduced bias?
RISK: LOW |
CONCLUSION: Could the reference standard, its conduct, or its interpretation have introduced bias?
RISK: LOW |
CONCLUSION Could the patient flow have introduced bias?
RISK: LOW |
|
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Binquet, 2022 |
protocol |
|
Dong, 2020 |
no comparison |
|
Anazi, 2017 |
descriptive study |
|
Wang, 2021 |
article in Chinese |
|
Xiang, 2021 |
no comparison |
|
Srivastava, 2019 |
no comparison |
|
LaDuca, 2017 |
no comparison |
|
Farwell, 2015 |
no comparison |
|
Rochtus, 2020 |
wrong comparison |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 08-04-2025
Laatst geautoriseerd : 08-04-2025
Geplande herbeoordeling : 08-04-2027
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking.
Werkgroep
- Dr. A.P.M. (Annette) van den Elzen, kinderarts, Reinier de Graafziekenhuis te Delft, NVK (voorzitter)
- Dr. S.A. (Stella) de Man, kinderarts Erfelijke & Aangeboren Aandoeningen, voorheen werkzaam in het Amphia ziekenhuis te Breda, NVK
- Prof.Dr. C.D.M. (Clara) van Karnebeek, kinderarts-metabole ziekten, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVK
- Dhr. K. (Klaas) Koop, kinderarts-metabole ziekten, werkzaam in het Wilhelmina Kinderziekenhuis te Utrecht, NVK
- Dr. N.M. (Margreth) van der Lugt, kinderarts Erfelijke & Aangeboren Aandoeningen, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVK
- Dr. K. (Karlijn) Vermeulen-Kalk MD, PhD, kinder- en jeugdpsychiater/postdoc, werkzaam bij VIGO groep te Nijmegen, NVvP
- Prof. Dr. T. (Tjitske) Kleefstra, klinisch geneticus, werkzaam bij het Erasmus MC te Rotterdam, VKGN
- Dr. L. Leeuwen MD, AIOS klinische genetica, werkzaam bij het UMCG te Groningen, VKGN
- Dr. T. (Trijnie) Dijkhuizen, laboratorium specialist klinische genetica, werkzaam bij het UMCG te Groningen, VKGL
- Dr. T.B.V. van Bavel-Ta, kinderneuroloog, werkzaam in het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg, NVKN
- Drs. B.M. (Barber) Tinselboer, arts VG (arts verstandelijk gehandicapten), werkzaam bij 's Heeren Loo te Apeldoorn, NVAVG
- E.C. (Esen) Doganer, beleids/projectmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis, tot maart 2023
- M. (Marjolein) Jager, junior beleids/projectmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis, vanaf maart 2023
Klankbordgroep
- Drs. M. (Marja) Meinsma-van der Tuin, kinderrevalidatiearts, VRA
- Drs. R.M. (Regine) van Riemsdijk, jeugdarts, AJN
- Dr. S.M. (Sonja) Mensch, kinderfysiotherapeut, KNGF/NVKF
- Dr. J.J. (Johannes) Noordstar, kinderoefentherapeut, VvOCM
- Drs. R. (Renee) van Tuyll-Stein, patiëntenvertegenwoordiger, VSOP, tot 1 april 2024
- Dr. C. (Cor) Oosterwijk, patiëntenvertegenwoordiger, VSOP, vanaf 1 april 2024
Met ondersteuning van
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. T. (Tim) Christen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- L.A.M. (Liza) van Mun, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module zijn wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring werd opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Naam werkgroeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Van den Elzen* |
Voorzitter werkgroep |
secretaris NVK sectie EAA, onbetaald secretaris van Gelderen werkgroep ter optimalisering van diagnostiek & begeleiding en behandeling van mensen met een verstandelijke beperking, onbetaald APLS instructeur SSHK, onkostenvergoeding |
Geen |
Geen actie |
|
Kleefstra |
Klinisch geneticus Erasmus MC |
Bijzonder hoogleraar Radboudumc vanwege Vincent van Gogh Top GGZ centrum Neuropsychiatrie. Lid Wetenschapelijke adviesraad ZeldSamen; lid WAR IDefine foundation. Voorzitter werkgroep NDD ERN en executive board member ITHACA. |
Onderzoeken gesubsidieerd door ZonMw/NWO (PSIDER, VIDI, Aspasia, NWA, ZonMw Open) . |
Geen actie |
|
Uitzinger |
Junior projectmanager / beleidsmedewerker |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Dijkhuizen |
Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, UMCG |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Van Karnebeek |
Kinderarts metabole ziekten |
Raad van Toezicht Stichting Omega |
ZOEMBA studie, CHARLIE project, TCU consortium |
Geen actie |
|
Leeuwen |
Arts-assistent Klinische Genetica, Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Vermeulen |
Kinder- en jeugdpsychiater bij Karakter |
Postdoc bij Radboudumc |
Ik was van 1-1-2019 tot 1-10-2023 aangesteld als senior onderzoeker/ supervisor op het project TacKle (Tackling psychiatry in Kleefstra syndrome). Prof. Kleefstra heeft een VIDI verworven via ZonMW die deze aanstelling bij het Radboudumc voor mij mogelijk maakte. |
Geen actie |
|
Van der Lugt |
Kinderarts, fellow erfelijke en aangeboren aandoeningen, bij ErasmusMC Sophia |
Lid expertteam Predikaat ZEVMB, Wij zien je wel: beoordeling van aanvragen of patiënten voldoen aan criteria voor ZEVMB en daarmee het predikaat toegekend krijgen. Onkostenvergoeding. |
Geen |
Geen actie |
|
Van Bavel |
Vanuit de NVKN betrokken als kinderneuroloog, expert bij de richtlijn |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Doganer |
Junior projectmanager/beleidsmedewerker bij Stichting Kind en ZIekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Jager |
Functie: Junior beleids- en projectmedewerker |
Begeleider C bij Sherpa, betaald (3 contracturen) |
Geen |
Geen actie |
|
Swinkels |
Junior projectmanager/beleidsmedewerker bij Stichting Kind en ZIekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
De Man |
Kinderarts Erfelijke en Aangeboren aandoeningen; Amphia Ziekenhuis Breda |
Lid Wetenschapelijke adviesraad ZeldSamen: onbetaald Lid expertteam Wijzien je Wel: onkostenvergoeding |
Onderzoek gefinancieerd door ZonMw: verbindingsprofessional medisch en sociaal domein op de kinderpoli: het JIVES onderzoek |
Geen actie |
|
Koop |
Kinderarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis / UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Naam klankbord-groeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Noordstar |
Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht (onderzoeker (0.4 fte)); Hogeschool Utrecht (hogeschooldocent (0.4 fte)); Kind en Motoriek (kwaliteitscoordinator (0.2 fte)). |
Platform Kinderoefentherapie (bestuurslid); Begeleidingstraject tot Kinderoefentherapeut (coordinator/docent). |
Geen |
Geen actie |
|
Riemsdijk |
Klankbordgroeplid |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Mensch |
Kinderfysiotherapeut/projectleider Ipse de Bruggen |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Meinsma |
Klankbordgroeplid, namens VRA/sectie kinderrevalidatiegeneeskunde |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
van Tuyll-Stein |
Arts, beleidsmedewerker VSOP in Soest |
Kwaliteitsstandaard DSD, klankbordgroep |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van Stichting Kind & Ziekenhuis in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Stichting Kind & Ziekenhuis en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module (Trio)WES versus array |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
De herziening van deze richtlijn was onderdeel van het overkoepelende project ‘Modulair onderhoud 25 richtlijnmodules Kindergeneeskunde’. Voor dit project had er al een prioritering plaatsgevonden van alle richtlijnen binnen de NVK en werden 9 modules geprioriteerd om te herzien van de richtlijn ‘Etiologische diagnostiek bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking’. Het raamwerk met knelpunten en uitgangsvragen dat door de multidisciplinaire werkgroep werd vastgesteld, werd ter informatie rondgestuurd naar diverse stakeholders en een klankbordgroep met vertegenwoording van revalidatieartsen, jeugdartsen, fysiotherapeuten, oefentherapeuten en de nationale patiëntenkoepel voor zeldzame en genetische aandoeningen VSOP.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiëntbelang) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. In geen van de modules was het mogelijk om data uit verschillende studies te poolen. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiëntbelang) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Pigmentafwijkingen. Jubileumeditie Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en
Venereologie (NTvDV) 2018, oktober: jaargang 28; nummer 9. Beschikbaar via
https://nvdv.nl/storage/app/media/Tijdschriften%20en%20Boeken/NTvDV/2018/NTvDV-2018-09.pdf
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Vreeburg M en Steensel MAM van. Erfelijke huidaandoeningen in de kindergeneeskundige praktijk. Praktische Pediatrie 2014, september; nummer 3: 136-140.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.