Metabool onderzoek
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van metabool onderzoek bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand?
Aanbeveling
Aanbeveling-1
Verricht metabool onderzoek in plasma en urine (inclusief algemeen lab) als eerste stap in het diagnostisch traject, om zo vroeg mogelijk behandelbare oorzaken aan te tonen zodat therapie gestart kan worden voordat onherstelbare schade optreedt. Werk bij labafname volgens de praktische aanbevelingen in bijlage Praktische aanbevelingen rondom labafname.
Bij rode vlaggen (tabel 1) kan in overleg met de metabool kinderarts metabool onderzoek met voorrang worden aangevraagd. Zonder rode vlaggen moet de metabole diagnostiek parallel aan exoom ingezet worden.
Algemeen laboratoriumonderzoek betreft:
- Capillair of veneus bloedgas met glucose, lactaat
- Chemie (Na/Li heparine): natrium, kalium, chloride, creatine kinase (CK), ASAT, ALAT, ureum, creatinine, homocysteine
- TSH en vrij T4 bij groeiproblematiek en/of geen verrichte hielprik
- Ketonen (point-of-care test (POCT) of urinestick) bij hypoglycemie
- Hematologie (EDTA): Bloedbeeld
Indien er een beperking is in de mogelijkheid om voldoende bloed af te nemen, kan bij afwezigheid van rode vlaggen de volgende afname volgorde gevolgd worden:
- Bloed voor isolatie DNA: 2 ml EDTA; dit is de belangrijkste buis gezien de grootste opbrengst aan diagnoses.
- Bloed voor algemeen lab: 0,8 ml Na/Li heparine; 0,5 ml EDTA voor bloedbeeld (precieze hoeveelheden kunnen per lab verschillen) en bloedgas
- Bloed voor metabole diagnostiek: 2 ml Na/Li heparine (plasma) of EDTA (afhankelijk van het metabool laboratorium)
Aanbeveling-2
Verwijs een patiënt met onbegrepen verstandelijke beperking laagdrempelig en met spoed naar een kinderarts metabole ziekten indien 1 of meer rode vlaggen (tabel 1 ) aanwezig zijn, en overweeg (her)analyse van gerichte c.q. ongerichte metabolomics in te zetten.
Tabel 1. Rode vlaggen voor metabole aandoeningen
|
Anamnese
Lichamelijk onderzoek
Aanvullend onderzoek
|
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Rol van metabole diagnostiek bij ontwikkelingsachterstand
1. Snel opsporen behandelbare aandoeningen
Voor meer dan 125 metabole ziekten met als klinische presentatie ‘ontwikkelingsachterstand’ is een behandeling beschikbaar. Dit aantal blijft gestaag toenemen (Hoytema van Konijnenburg, 2021). Therapie varieert van dieet /supplement, geneesmiddel, orgaantransplantatie, stamceltransplantatie, tot gen/RNA therapie. Gerapporteerde effecten variëren van verbetering van psychomotore ontwikkeling dan wel cognitief functioneren, preventie of stabilisatie van neurologische regressie. Het bewijs voor effect van de behandeling is vaak beperkt vanwege de zeldzaamheid van de ziekten (Hoytema van Konijnenburg, 2021).
Ongeveer 80% van deze behandelbare metabole ziekten kan met een metabole test gediagnosticeerd worden; voor de overige ca 20% is geen (metabole) biomarker beschikbaar, en is genetisch onderzoek essentieel. Overigens zijn digitale tools als Treatabolome en Treatable ID (www.treatable-id.org) beschikbaar ter ondersteuning van de diagnostiek van deze groep behandelbare aandoeningen. Het belang van behandelbaarheid is evident; de respons op de behandeling is zelfs voorgesteld als aanvulling op de criteria voor variant interpretatie van de American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG).
Metabole ziekten zijn mono-genetische aandoeningen en zijn ook met de genetische diagnostische mogelijkheden als WES aan te tonen. Metabool onderzoek is complementair aan genetisch onderzoek, omdat er binnen een kortere tijd meerdere behandelbare metabole ziekten kunnen worden aangetoond of uitgesloten. De uitslagtermijn van WES varieert in de meeste laboratoria van 2 weken (bij spoedindicatie) tot en met 2-3 maanden (voor reguliere diagnostiek). De verwachting is dat deze uitslagtermijnen in de toekomst aanzienlijk korter zullen worden. Metabole diagnostiek kan leiden tot snellere start van behandeling. Daarnaast is niet gegarandeerd dat elke metabole aandoening die uit screenend plasma/urine zou komen, ook uit WES diagnostiek komt (Roman, 2020).
Hoewel een groeiend aantal behandelbare oorzaken van ontwikkelingsachterstand is opgenomen in de neonatale hielprikscreening, is dit aantal nog klein, minder dan 20. Daarnaast is het belangrijk te beseffen dat er alsnog veel behandelbare aandoeningen niet in de hielprik zijn opgenomen (bijvoorbeeld ureumcyclusdefecten). Verder is het snel inzetten van metabool onderzoek essentieel bij kinderen met ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking waarbij neonataal de hielprik niet is gedaan (kinderen uit het buitenland, vluchtelingen).
2. Functioneel bewijs bij genetische varianten
Metabool onderzoek is in toenemende mate een functionele tegenhanger van het exoom en daarmee van belang voor duiding van varianten gevonden met WES (Gijavanekar, 2023). Voor 2047 genen is een metabole test beschikbaar om een diagnose te bevestigen, dan wel uit te sluiten (Ferreira, 2023); de metabole diagnostiek kan richting geven aan (her-) analyse WES en kan een VUS valideren/ uitsluiten als diagnose (Al-Shamsi, 2016; Gijavanekar, 2023). De meerwaarde van functionele studies of genfunctietesten wordt ook benadrukt in de richtlijnen van het American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) en de Association for Molecular Pathology (AMP).
3. Nieuwe ontwikkelingen in metabole diagnostiek
In de metabole diagnostiek zijn de afgelopen jaren, sinds het verschijnen van de vorige richtlijn in 2018, grote ontwikkelingen geweest.
Er is een overgang gaande van losse metabole testen met een beperkt aantal metabolieten per test naar metabolomics (waarin een groot aantal metabolieten wordt gemeten). Hierin kan onderscheid woden gemaakt of metabolomics targeted of untargeted wordt uitgevoerd. Dit kan wisselen per centrum. Ook kan er eerst analyse met een panel van bekende metabolieten gedaan worden, gevolgd door een “open” analyse.
Een recent onderzoek met 170 personen, die zich voornamelijk met neurologische symptomen presenteerden, toonde aan dat metabolomics-gegevens bijdroegen aan de variantinterpretatie in 73 verschillende genen voor metabole ziekten in 43% van de onderzochte gevallen (Alaimo, 2020).
Welke patiënten
De behandelbare metabole ziekten die via neonatale hielprikscreening kunnen worden vastgesteld betreffen slechts een heel klein deel van alle metabole ziekten. Verreweg de meeste aandoeningen worden op dit moment nog niet via neonatale hielprikscreening gevonden. Voor vrijwel alle van deze aandoeningen geldt, dat het vroeg stellen van de diagnose essentieel is; alleen dan kan de behandeling tijdig gestart worden en is de prognose het gunstigst. Veelal zijn de kenmerken van een metabole ziekte in de beginfase nog volledig aspecifiek. Aanwijzingen uit anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek zijn vaak pas in een laat stadium duidelijk. Het is dan ook van cruciaal belang om juist bij een kind met een ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking waarbij geen specifiek syndroom of andere etiologie evident is, met of zonder epilepsie en neurologische afwijkingen, snel screenend laboratoriumonderzoek in te zetten, om behandelbare oorzaken uit te sluiten.
Bij sommige patiënten is meer snelheid geboden, of is aanvullend onderzoek geïndiceerd als eerste screenende tests geen duidelijkheid geven. Zie voor rode vlaggen bij anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek tabel 1.
Welke metabole diagnostiek
De metabole diagnostiek richt zich op het snel opsporen van de behandelbare metabole aandoeningen die zich presenteren met ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking. Daarnaast zullen ook niet-behandelbare oorzaken kunnen worden gevonden. De gebruikte technieken kunnen variëren, en ontwikkelen zich in de loop van de tijd. Op dit moment is er een verschuiving van targeted metabole tests naar untargeted diagnostiek, zoals metabolomics.
De werkgroep heeft ervoor gekozen geen uitvoerige opsomming te geven van de verschillende tests waarom gevraagd kan worden. Het is voor de aanvrager belangrijk om op het formulier voor de ‘metabole basisdiagnostiek’ goed de klinische presentatie van de patiënt te specificeren: de laboratoriumspecialisten van de metabole laboratoria kunnen op basis hiervan de metabole basisdiagnostiek breed inzetten maar ook gerichter naar metabole oorzaken van ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking zoeken, als dit geïndiceerd lijkt.
Om het metabool onderzoek te kunnen afronden zal plasma en urine moeten worden afgenomen. In het algemeen is een afname van 2 ml plasma en ~10 ml urine voldoende. Bij verzamelen van urine kan gebruik gemaakt worden van een plaszakje, gazen in de luier of een clean-catch methode. De urine die in de gazen wordt opgevangen, kan worden verkregen door de gazen in een blaasspuit leeg te duwen (zie figuur 1).
Het verdient sterk de voorkeur om waar mogelijk, in het belang van zo goed mogelijke diagnostiek, tegelijkertijd plasma en urine af te nemen en in te leveren i.p.v. separaat.
Naast het metabool onderzoek wordt het ‘algemeen lab’ tot een panel van functionele laboratoriumtests gerekend. De vraag hoe breed dit panel moet zijn, is opnieuw vanuit de bestaande literatuur niet eenduidig vast te stellen. Eerdere studies hebben gepleit voor een breed screenend laboratoriumonderzoek, waarbij bijvoorbeeld leverwaardes, nierfunctie, schildklier, ammoniak, bloedbeeld, koper, ceruloplasmine werden meegenomen (Sayson, 2015; Vallance, 2021; van Karnebeek, 2012). Het primaire doel van algemeen lab is om afwijkingen te vinden die diagnostische en therapeutische consequenties hebben met betrekking tot de ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking, en met snelheid bepaald kunnen worden. Een secundair doel behelst inzicht in gezondheidssituatie van het kind (bijv. deficië nties). De werkgroep heeft in het advies welk laboratoriumonderzoek moet worden ingezet geprobeerd:
- Bepalingen te behouden die directe diagnostische of therapeutische consequenties hebben (bijvoorbeeld creatine kinase (CK), thyroïd stimulerend hormoon (TSH))
- Zo duurzaam c.q. spaarzaam mogelijk te zijn, dwz het aantal bepalingen te verminderen (bijvoorbeeld alleen analyse aminozuren en geen ammoniak)
- Belasting en volume van bloedafname en kosten te minimaliseren
Voor algemeen lab geldt het advies:
- Capillair of veneus bloedgas (mn meting van pH en bicarbonaat, met in geval van metabole acidose berekening van anion-gap) met glucose en lactaat
- Chemie (Na/Li Heparine buis): natrium, kalium, chloride (anion-gap berekening), creatine kinase (CK), ASAT, ALAT, ureum, creatinine, homocysteine,TSH, FT4 bij groeiproblematiek en/of geen verrichte hielprik, en in geval van hypoglycemie ketonen (via point-of-care test (POCT) of urinestick)
- Hematologie (EDTA): bloedbeeld
NB ammoniak wel altijd geïndiceerd bij encefalopathie en/of uitgesproken reactie op vasten c.q. ziekte.
Hiermee komt dus te vervallen: pyruvaat (alleen informatief indien lactaat verhoogd), ammoniak (zie hieronder), vacuoles in lymfocyten, koper en ceruloplasmine (kostbare bepalingen), foliumzuur, urinezuur (defecten in purine-metabolisme worden in principe via de metabole basisdiagnostiek onderzocht).
Een hyperammoniëmie is behandelbaar en behandeling vereist spoed. Bij kinderen met een onverklaarde encefalopathie moet daarom altijd een ammoniakbepaling gedaan worden. Voor de standaard bepaling van ammoniak bij kinderen die gepland poliklinisch gezien worden en geen anamnese hebben die passend is (bijvoorbeeld: uitgesproken reactie op ziekte/ vasten), heeft de werkgroep het belang van deze bloedafname afgewogen tegen de extra belasting en kosten (extra bloedbuis, op ijs, ongestuwd, en daarmee hoger risico op vals-positieve uitslagen). Omdat een ureumcyclusdefect ook in metabole screening (aminozuren, metabolieten in urine) zal worden gevonden, heeft de werkgroep er nu voor gekozen ammoniak uit het algemene lab weg te laten.
Bepaling van homocysteine is niet in elk lab beschikbaar zonder dat daar aanvullende afnames voor worden gedaan. In die gevallen kan homocysteine ook door het metabole lab bepaald worden. Advies is met lokale laboratorium te overleggen op welke manier de afname zo weinig belastend mogelijk gemaakt kan worden.
Moment van metabole diagnostiek
De vraag is op welk moment metabole diagnostiek moet worden ingezet. De werkgroep heeft geen literatuur kunnen vinden waarin het moment van inzetten van verschillende methodes van etiologisch onderzoek bij OA/VB is onderzocht. Er is geen data/literatuur bekend over aantallen (behandelbare) metabole diagnoses die gesteld worden bij patiënten met (als enige symptoom) OA/VB. Ook weten we binnen deze specifieke patiëntcategorie onvoldoende wat de bijdrage is van metabole diagnostiek bovenop genetische diagnostiek. Bij hielprikscreening weten we wel dat metabole screening sensitiever is dan WES (Adhikari, 2020). Voor deze kennislacunes is aanvullend (prospectief) onderzoek noodzakelijk.
De overwegingen ten aanzien van het moment van metabole diagnostiek zijn:
- Vanwege de noodzaak eventuele behandeling snel te starten is vroege diagnostiek essentieel.
- Het is waardevol diagnostiek te bundelen, om zo herhaaldelijk ziekenhuisbezoek en bloedafname te voorkomen. Dit verkleint het aantal contactmomenten en daarmee de kosten (zie hieronder) en belasting voor kind/ouders, ook met het oog op procedureel comfort (zie ook bijlage Praktische aanbevelingen rondom labafname).
- Wanneer WES analyse onduidelijke varianten oplevert, is het waardevol als functionele informatie beschikbaar is om hieraan duiding te geven.
Hierom is de aanbeveling om screenende diagnostiek parallel aan exoom sequencing in te
zetten.
- Aanwijzingen uit anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend beeldvormend onderzoek zijn bij metabole ziekten vaak pas in een laat stadium duidelijk.
- Het is van cruciaal belang om juist bij een kind met een ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking waarbij geen specifiek syndroom of andere etiologie evident is, snel screenend metabool onderzoek (parallel aan exome sequencing) in te zetten, om behandelbare oorzaken uit te sluiten.
- Snel inzetten van metabool onderzoek is essentieel bij kinderen met ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking waarbij neonataal de hielprik niet is gedaan (kinderen uit het buitenland, vluchtelingen).
- Voor bijna 2000 gendefecten is metabole diagnostiek ter bevestiging of uitsluiting beschikbaar.
- Metabolomics is volop in ontwikkeling en zal de komende jaren aan kracht winnen als functionele read-out naast het exoom.
- Een one stop visit inclusief afname van alle diagnostiek is patiëntvriendelijk.
Waarden en voorkeuren van patiënten en hun ouders
Het belangrijkste doel voor ouders om aanvullend onderzoek te laten verrichten, is het vinden van een verklaring voor de ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking van hun kind. Dit is doorgaans een lange ‘diagnostische odyssee’ waarbij ouders, als zij eenmaal naar een medisch specialist verwezen zijn, eenzelfde urgentie zullen voelen als het medisch team. Deze urgentie zullen ouders zeker ook voelen als er een kans is om een mogelijke behandelbare aandoening te diagnosticeren. Om die verklaring te kunnen vinden, zullen ouders daarom in de meeste gevallen gemotiveerd zijn om zo volledig mogelijk onderzoek te laten verrichten en uiteraard zo snel mogelijk resultaten hiervan te willen weten.
Voor het verrichten van metabool onderzoek is bloedafname nodig, evenals voor de genetische diagnostiek. Zolang deze bloedafnames gemakkelijk met elkaar gecombineerd kunnen worden, levert metabool onderzoek geen extra belasting op voor de patiënt. Echter, in sommige centra is het afnemen van grotere volumina bloed bij kinderen een uitdaging, waardoor het kan voorkomen dat het kind een tweede keer geprikt dient te worden óf dat gekozen moet worden om de verschillende onderzoeken in serie i.p.v. parallel in te zetten. In het geval van (te verwachten) zeer moeizame bloedafname bij het kind, is het advies, bij afwezig zijn van rode vlaggen voor metabole aandoeningen (zie tabel 1), als eerste de EDTA buis af te nemen (t.b.v. genetische diagnostiek), waarna Na/lithium heparine plasma (t.b.v. algemeen lab) en als laatste Na-Li heparinebuis (t.b.v. metabole diagnostiek), zie ook bijlage Praktische aanbevelingen rondom labafname.
Voor eventuele onduidelijke en niet richtinggevende metabole uitslagen geldt een vergelijkbare overweging: in overleg met ouders en evt. kinderarts metabole ziekten kan worden besloten óf het onderzoek herhaald dient te worden en op welke termijn dat bij voorkeur plaatsvindt. Daarin wordt de belasting van de patiënt met een extra bloedafname afgewogen tegen de kans op het vinden van een behandelbare aandoening.
Voor metabool onderzoek naar oorzaken van ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking is plasma en urine nodig, ongeacht of er sprake is van targeted of untargeted metabolomics. Voor de eerste metabole screening (uitsluiten behandelbare oorzaken van ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking) is plasma (2 ml) en urine (~10 ml) nodig (zie ook bijlage Praktische aanbevelingen rondom labafname).
Bij het niet-zindelijke kind kan urine opgevangen worden door gazen in de luier te plaatsen. Nadat het kind geplast heeft kan de urine uit de gazen worden verkregen door ze in een grote voedingsspuit/ blaasspuit te stoppen, en dan de urine eruit te persen met de plunger/stamper, zie figuur 1.
Figuur 1. Spuit met groene plunger/stamper
De volledige eerste screenende materiaalafname vereist daarmee nu:
- Bloed voor isolatie DNA: 2 ml EDTA
- Bloed voor metabole basisdiagnostiek: 2 ml Na/Li heparine of EDTA (afhankelijk van het metabool laboratorium)
- Bloed voor algemeen lab (hierboven toegelicht): 0,8 ml Na/Li heparine; 0,5 ml EDTA (precieze hoeveelheden kunnen per lab verschillen) en bloedgas
- Urine voor metabole basisdiagnostiek: ~10 ml, evt. af te nemen m.b.v. gazen in luier waarna uitpersen via grote voedingsspuit/blaasspuit met de plunger/stamper, zie figuur 1). Bescherming tegen licht is niet nodig. Advies: overleg over hoeveelheid met metabool laboratorium, vaak is 5 ml al voldoende.
Voor praktische aanbevelingen rondom labafname: zie bijlage Praktische aanbevelingen rondom labafname.
Kosten (middelenbeslag)
Over de kosteneffectiviteit van metabool onderzoek is geen literatuur beschikbaar. Nederlands onderzoek naar kosteneffectiviteit van exoom first in vergelijking met reguliere diagnostiek bij patiënten met complexe kinderneurologische ziektebeelden liet zien dat een exoom first benadering effectiever en (iets) goedkoper is (Vissers, 2017). De kosten van metabool onderzoek zijn daarin niet apart geanalyseerd, maar maakten in deze studie ongeveer 5% uit van de totale kosten die gemaakt waren in het diagnostisch traject.
De kosteneffectiviteit van metabool onderzoek staat in relatie met een korter diagnostisch traject met in het geval van behandelbare aandoeningen een snellere behandeling, gezondheidswinst, en verbeteringen in kwaliteit van leven als gevolg. Bij gelijktijdig inzetten van WES en metabole diagnostiek, zijn er minder contactmomenten nodig. Ook bij niet-behandelbare aandoeningen kan er op een andere manier winst behaald worden, doordat er betere ondersteuning geboden kan worden.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Er zijn geen redenen om aan te nemen dat metabool onderzoek voor sommige patiënten(groepen) niet aanvaardbaar zou zijn. Ook haalbaarheid is de afgelopen jaren geen probleem gebleken; implementatie is niet van toepassing.
Om de logistiek rondom bloedafname en verzending in de perifere ziekenhuizen te vergemakkelijken, kan overwogen worden om pakketjes te maken van aanvraagformulier en de juiste plasmabuizen voor bloedafname. De mogelijkheid en wens hiertoe dient per academisch centrum, met metabool laboratorium, in samenwerking met de adherente ziekenhuizen vormgegeven te worden.
Een belemmering in de huidige situatie is dat uitslagen soms lastig te interpreteren zijn. Dit geldt bijvoorbeeld voor uitslagen die op een artefact blijken te berusten (bijv. door voeding), hetgeen pas na herhaling van diagnostiek duidelijk is. Om het probleem van onduidelijke uitslagen te verminderen zullen de metabole laboratoria in hun uitslag duidelijker rapporteren of er uitslagen met diagnostische of therapeutische betekenis zijn en eventueel vervolgactie(s) nodig zijn. Bij vragen of onduidelijkheid is laagdrempelig overleg met kinderarts metabole ziekten mogelijk.
Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Om onnodige diagnostische en in sommige gevallen therapeutische vertraging te voorkomen, blijft metabole diagnostiek in de eerste stap van het aanvullend onderzoek bij kinderen met ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking. Genetische uitslagen hebben vaak een langere uitslagtermijn en niet afwijkend exoom onderzoek, sluit een metabole (behandelbare) aandoening niet uit. Als het lukt om binnen 1 bloedafname zowel materiaal voor metabool, als genetisch onderzoek af te nemen, is de extra belasting van metabool onderzoek voor de patiënt verwaarloosbaar (zie bijlage Praktische aanbevelingen rondom labafname). Op basis van praktische belemmeringen t.a.v. het verkrijgen van een bloed- en/of urinemonster kan weloverwogen, in specifieke gevallen, van deze aanbeveling afgeweken worden (bijv. leeftijd kind >7 jaar).
Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Het identificeren van een mogelijke metabole ziekte als oorzaak van een verstandelijke beperking, op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek, is moeilijk als gevolg van de fenotypische heterogeniteit van metabole ziekten en de aanvankelijke aspecifieke symptomen. Zogenaamde ‘rode vlaggen’ zijn geïdentificeerd als specifieke kenmerken die aan een metabole aandoening zouden moeten doen denken (zie tabel 1 Rode vlaggen voor metabole aandoeningen). Verwijzing naar een metabool kinderarts kan helpen om het diagnostisch proces zo snel mogelijk en adequaat te laten verlopen, om uitstel van eventuele therapeutische consequenties te minimaliseren.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij onderzoek van patiënten met ontwikkelingsachterstand heeft het vinden van behandelbare oorzaken prioriteit: uitstellen van behandeling leidt tot schade (‘time is brain’)(van Karnebeek, 2014; Warmerdam, 2019). Een groot deel van de behandelbare oorzaken van ontwikkelingsachterstand zijn metabole ziekten (Engbers, 2008; Hoytema van Konijnenburg, 2021; van Karnebeek, 2012; van Karnebeek, 2014). Metabole ziekten (Inherited Metabolic Disorders (IMDs), Inborn Errors of Metabolism (IEMs), erfelijke metabole ziekten, stofwisselingsziekten) omvat een groep van meer dan 1800 erfelijke aandoeningen die leiden tot een verstoring van het cellulaire metabolisme (Lee, 2018). Soms zijn er fenotypische kenmerken die wijzen op een metabole ziekte (klachten die verergeren in relatie tot ziekte, vasten, eiwitbelasting; regressie van ontwikkeling), maar vaak is de presentatie van metabole ziekten aspecifiek. De hersenen zijn vaak aangedaan als high energy consumers. Bij kinderen met ontwikkelingsachterstand is een metabole oorzaak vaak niet zonder aanvullend onderzoek te herkennen.
De toegenomen kennis over metabole ziekten heeft geleid tot verbeterde diagnostische mogelijkheden, een toename van het aantal diagnoses, en toename van therapeutische opties. Inmiddels zijn meer dan 125 metabole ziekten met verstandelijke beperking behandelbaar met dieet/supplementen, geneesmiddelen, en RNA- en gentherapie. Veel metabole ziekten zijn progressief. Vroege diagnose en interventie, voordat onherstelbare schade ontstaat met verstandelijke en lichamelijke beperking als gevolg, zijn daarom van belang.
Samenvatting literatuur
Summary of literature
The literature was not summarized, as no studies were included in the analysis of the literature.
Zoeken en selecteren
Search and select
A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What is the diagnostic accuracy of metabolic tests in addition to Trio-WES in the genetic research for a child with neurodevelopmental disorder?
| P: | Children with a neurodevelopmental disorder |
| I: | metabolic tests (in plasma and urine) + Trio-WES as first diagnostic step |
| C: | Trio-WES only |
| R: | Trio-WES/ chromosomal microarray (CMA) |
| O: |
VUS, diagnostic accuracy of detecting treatable metabolic disorders missed by Trio-WES (sensitivity, false negatives, negative predicted value), time to treatment |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered time to treatment and diagnostic accuracy as a critical outcome measure for decision making.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 29 July 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 460 hits. Studies were selected based on the following criteria: relevant to PICRO, article in Dutch or English. One study was initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, this study was excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and zero studies were included.
Results
No studies were included in the analysis of the literature.
Referenties
- Adhikari AN, Gallagher RC, Wang Y, Currier RJ, Amatuni G, Bassaganyas L, Chen F, Kundu K, Kvale M, Mooney SD, Nussbaum RL, Randi SS, Sanford J, Shieh JT, Srinivasan R, Sunderam U, Tang H, Vaka D, Zou Y, Koenig BA, Kwok PY, Risch N, Puck JM, Brenner SE. The role of exome sequencing in newborn screening for inborn errors of metabolism. Nat Med. 2020 Sep;26(9):1392-1397. doi: 10.1038/s41591-020-0966-5. Epub 2020 Aug 10. PMID: 32778825; PMCID: PMC8800147.
- Alaimo, J. T., Glinton, K. E., Liu, N., Xiao, J., Yang, Y., Reid Sutton, V., & Elsea, S. H. (2020). Integrated analysis of metabolomic profiling and exome data supplements sequence variant interpretation, classification, and diagnosis. Genetics in Medicine, 22(9), 1560-1566. https://doi.org/10.1038/s41436-020-0827-0
- Al-Shamsi, A., Hertecant, J. L., Souid, A.-K., & Al-Jasmi, F. A. (2016). Whole exome sequencing diagnosis of inborn errors of metabolism and other disorders in United Arab Emirates. Orphanet Journal of Rare Diseases, 11(1), 94. https://doi.org/10.1186/s13023-016-0474-3
- Engbers, H. M., Berger, R., van Hasselt, P., de Koning, T., de Sain-van der Velden, M. G. M., Kroes, H. Y., & Visser, G. (2008). Yield of additional metabolic studies in neurodevelopmental disorders. Annals of Neurology, 64(2), 212-217. https://doi.org/10.1002/ana.21435
- Ferreira, E. A., Veenvliet, A. R. J., Engelke, U. F. H., Kluijtmans, L. A. J., Huigen, M. C. D. G., Hoegen, B., de Boer, L., de Vries, M. C., van Bon, B. W., Leenders, E., Cornelissen, E. A. M., Haaxma, C. A., Schieving, J. H., Rubio-Gozalbo, M. E., Körver-Keularts, I. M. L. W., Marten, L. M., Diegmann, S., Mourmans, J., Rennings, A. J. M., ...Coene, K. L. M. (2023). Diagnosing, discarding, or de-VUSsing: A practical guide to (un)targeted metabolomics as variant-transcending functional tests. Genetics in Medicine?: Official Journal of the American College of Medical Genetics, 25(1), 125-134. https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.10.002
- Gijavanekar, C., & Elsea, S. H. (2023). Clinical Untargeted Metabolomics as a Functional Screen to Improve Variant Classification. Current Protocols, 3(4), e720. https://doi.org/10.1002/cpz1.720
- Hoytema van Konijnenburg, E. M. M., Wortmann, S. B., Koelewijn, M. J., Tseng, L. A., Houben, R., Stöckler-Ipsiroglu, S., Ferreira, C. R., & van Karnebeek, C. D. M. (2021). Treatable inherited metabolic disorders causing intellectual disability: 2021 review and digital app. Orphanet Journal of Rare Diseases, 16(1), 170. https://doi.org/10.1186/s13023-021-01727-2
- Lee, J. J. Y., Wasserman, W. W., Hoffmann, G. F., van Karnebeek, C. D. M., & Blau, N. (2018). Knowledge base and mini-expert platform for the diagnosis of inborn errors of metabolism. Genetics in Medicine?: Official Journal of the American College of Medical Genetics, 20(1), 151-158. https://doi.org/10.1038/gim.2017.108
- Roman, T. S., Crowley, S. B., Roche, M. I., Foreman, A. K. M., O'Daniel, J. M., Seifert, B. A., Lee, K., Brandt, A., Gustafson, C., DeCristo, D. M., Strande, N. T., Ramkissoon, L., Milko, L. V, Owen, P., Roy, S., Xiong, M., Paquin, R. S., Butterfield, R. M., Lewis, M. A., Berg, J. S. (2020). Genomic Sequencing for Newborn Screening: Results of the NC NEXUS Project. American Journal of Human Genetics, 107(4), 596611. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.08.001
- Sayson, B., Popurs, M. A. M., Lafek, M., Berkow, R., Stockler-Ipsiroglu, S., & van Karnebeek, C. D. M. (2015). Retrospective analysis supports algorithm as efficient diagnostic approach to treatable intellectual developmental disabilities. Molecular Genetics and Metabolism, 115(1), 1-9. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2015.03.001
- Vallance, H., Sinclair, G., Rakic, B., & Stockler-Ipsiroglu, S. (2021). Diagnostic yield from routine metabolic screening tests in evaluation of global developmental delay and intellectual disability. Paediatrics & Child Health, 26(6), 344-348. https://doi.org/10.1093/pch/pxaa112
- van Karnebeek, C. D. M., Shevell, M., Zschocke, J., Moeschler, J. B., & Stockler, S. (2014). The metabolic evaluation of the child with an intellectual developmental disorder: diagnostic algorithm for identification of treatable causes and new digital resource. Molecular Genetics and Metabolism, 111(4), 428-438. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2014.01.011
- van Karnebeek, C. D. M., & Stockler, S. (2012). Treatable inborn errors of metabolism causing intellectual disability: a systematic literature review. Molecular Genetics and Metabolism, 105(3), 368-381. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2011.11.191
- Vissers, L. E. L. M., van Nimwegen, K. J. M., Schieving, J. H., Kamsteeg, E.-J., Kleefstra, T., Yntema, H. G., Pfundt, R., van der Wilt, G. J., Krabbenborg, L., Brunner, H. G., van der Burg, S., Grutters, J., Veltman, J. A., & Willemsen, M. A. A. P. (2017). A clinical utility study of exome sequencing versus conventional genetic testing in pediatric neurology. Genetics in Medicine?: Official Journal of the American College of Medical Genetics, 19(9), 1055-1063. https://doi.org/10.1038/gim.2017.1
- Warmerdam, H. A. G., Termeulen-Ferreira, E. A., Tseng, L. A., Lee, J. Y., van Eeghen, A. M., Ferreira, C. R., & van Karnebeek, C. D. M. (2019). A Scoping Review of Inborn Errors of Metabolism Causing Progressive Intellectual and Neurologic Deterioration (PIND). Frontiers in Neurology, 10, 1369. https://doi.org/10.3389/fneur.2019.01369
Evidence tabellen
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Al-Shamsi A, Hertecant JL, Souid AK, Al-Jasmi FA. Whole exome sequencing diagnosis of inborn errors of metabolism and other disorders in United Arab Emirates. Orphanet J Rare Dis. 2016 Jul 8;11(1):94. doi: 10.1186/s13023-016-0474-3. PMID: 27391121; PMCID: PMC4939014. |
Wrong comparison: results of WES described, no comparison with metabolic test + WES |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 08-04-2025
Laatst geautoriseerd : 08-04-2025
Geplande herbeoordeling : 08-04-2027
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking.
Werkgroep
- Dr. A.P.M. (Annette) van den Elzen, kinderarts, Reinier de Graafziekenhuis te Delft, NVK (voorzitter)
- Dr. S.A. (Stella) de Man, kinderarts Erfelijke & Aangeboren Aandoeningen, voorheen werkzaam in het Amphia ziekenhuis te Breda, NVK
- Prof.Dr. C.D.M. (Clara) van Karnebeek, kinderarts-metabole ziekten, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVK
- Dhr. K. (Klaas) Koop, kinderarts-metabole ziekten, werkzaam in het Wilhelmina Kinderziekenhuis te Utrecht, NVK
- Dr. N.M. (Margreth) van der Lugt, kinderarts Erfelijke & Aangeboren Aandoeningen, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVK
- Dr. K. (Karlijn) Vermeulen-Kalk MD, PhD, kinder- en jeugdpsychiater/postdoc, werkzaam bij VIGO groep te Nijmegen, NVvP
- Prof. Dr. T. (Tjitske) Kleefstra, klinisch geneticus, werkzaam bij het Erasmus MC te Rotterdam, VKGN
- Dr. L. Leeuwen MD, AIOS klinische genetica, werkzaam bij het UMCG te Groningen, VKGN
- Dr. T. (Trijnie) Dijkhuizen, laboratorium specialist klinische genetica, werkzaam bij het UMCG te Groningen, VKGL
- Dr. T.B.V. van Bavel-Ta, kinderneuroloog, werkzaam in het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg, NVKN
- Drs. B.M. (Barber) Tinselboer, arts VG (arts verstandelijk gehandicapten), werkzaam bij 's Heeren Loo te Apeldoorn, NVAVG
- E.C. (Esen) Doganer, beleids/projectmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis, tot maart 2023
- M. (Marjolein) Jager, junior beleids/projectmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis, vanaf maart 2023
Klankbordgroep
- Drs. M. (Marja) Meinsma-van der Tuin, kinderrevalidatiearts, VRA
- Drs. R.M. (Regine) van Riemsdijk, jeugdarts, AJN
- Dr. S.M. (Sonja) Mensch, kinderfysiotherapeut, KNGF/NVKF
- Dr. J.J. (Johannes) Noordstar, kinderoefentherapeut, VvOCM
- Drs. R. (Renee) van Tuyll-Stein, patiëntenvertegenwoordiger, VSOP, tot 1 april 2024
- Dr. C. (Cor) Oosterwijk, patiëntenvertegenwoordiger, VSOP, vanaf 1 april 2024
Met ondersteuning van
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. T. (Tim) Christen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- L.A.M. (Liza) van Mun, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module zijn wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring werd opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Naam werkgroeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Van den Elzen* |
Voorzitter werkgroep |
secretaris NVK sectie EAA, onbetaald secretaris van Gelderen werkgroep ter optimalisering van diagnostiek & begeleiding en behandeling van mensen met een verstandelijke beperking, onbetaald APLS instructeur SSHK, onkostenvergoeding |
Geen |
Geen actie |
|
Kleefstra |
Klinisch geneticus Erasmus MC |
Bijzonder hoogleraar Radboudumc vanwege Vincent van Gogh Top GGZ centrum Neuropsychiatrie. Lid Wetenschapelijke adviesraad ZeldSamen; lid WAR IDefine foundation. Voorzitter werkgroep NDD ERN en executive board member ITHACA. |
Onderzoeken gesubsidieerd door ZonMw/NWO (PSIDER, VIDI, Aspasia, NWA, ZonMw Open) . |
Geen actie |
|
Uitzinger |
Junior projectmanager / beleidsmedewerker |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Dijkhuizen |
Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, UMCG |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Van Karnebeek |
Kinderarts metabole ziekten |
Raad van Toezicht Stichting Omega |
ZOEMBA studie, CHARLIE project, TCU consortium |
Geen actie |
|
Leeuwen |
Arts-assistent Klinische Genetica, Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Vermeulen |
Kinder- en jeugdpsychiater bij Karakter |
Postdoc bij Radboudumc |
Ik was van 1-1-2019 tot 1-10-2023 aangesteld als senior onderzoeker/ supervisor op het project TacKle (Tackling psychiatry in Kleefstra syndrome). Prof. Kleefstra heeft een VIDI verworven via ZonMW die deze aanstelling bij het Radboudumc voor mij mogelijk maakte. |
Geen actie |
|
Van der Lugt |
Kinderarts, fellow erfelijke en aangeboren aandoeningen, bij ErasmusMC Sophia |
Lid expertteam Predikaat ZEVMB, Wij zien je wel: beoordeling van aanvragen of patiënten voldoen aan criteria voor ZEVMB en daarmee het predikaat toegekend krijgen. Onkostenvergoeding. |
Geen |
Geen actie |
|
Van Bavel |
Vanuit de NVKN betrokken als kinderneuroloog, expert bij de richtlijn |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Doganer |
Junior projectmanager/beleidsmedewerker bij Stichting Kind en ZIekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Jager |
Functie: Junior beleids- en projectmedewerker |
Begeleider C bij Sherpa, betaald (3 contracturen) |
Geen |
Geen actie |
|
Swinkels |
Junior projectmanager/beleidsmedewerker bij Stichting Kind en ZIekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
De Man |
Kinderarts Erfelijke en Aangeboren aandoeningen; Amphia Ziekenhuis Breda |
Lid Wetenschapelijke adviesraad ZeldSamen: onbetaald Lid expertteam Wijzien je Wel: onkostenvergoeding |
Onderzoek gefinancieerd door ZonMw: verbindingsprofessional medisch en sociaal domein op de kinderpoli: het JIVES onderzoek |
Geen actie |
|
Koop |
Kinderarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis / UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Naam klankbord-groeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Noordstar |
Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht (onderzoeker (0.4 fte)); Hogeschool Utrecht (hogeschooldocent (0.4 fte)); Kind en Motoriek (kwaliteitscoordinator (0.2 fte)). |
Platform Kinderoefentherapie (bestuurslid); Begeleidingstraject tot Kinderoefentherapeut (coordinator/docent). |
Geen |
Geen actie |
|
Riemsdijk |
Klankbordgroeplid |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Mensch |
Kinderfysiotherapeut/projectleider Ipse de Bruggen |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Meinsma |
Klankbordgroeplid, namens VRA/sectie kinderrevalidatiegeneeskunde |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
van Tuyll-Stein |
Arts, beleidsmedewerker VSOP in Soest |
Kwaliteitsstandaard DSD, klankbordgroep |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van Stichting Kind & Ziekenhuis in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Stichting Kind & Ziekenhuis en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module Metabool onderzoek |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
De herziening van deze richtlijn was onderdeel van het overkoepelende project ‘Modulair onderhoud 25 richtlijnmodules Kindergeneeskunde’. Voor dit project had er al een prioritering plaatsgevonden van alle richtlijnen binnen de NVK en werden 9 modules geprioriteerd om te herzien van de richtlijn ‘Etiologische diagnostiek bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking’. Het raamwerk met knelpunten en uitgangsvragen dat door de multidisciplinaire werkgroep werd vastgesteld, werd ter informatie rondgestuurd naar diverse stakeholders en een klankbordgroep met vertegenwoording van revalidatieartsen, jeugdartsen, fysiotherapeuten, oefentherapeuten en de nationale patiëntenkoepel voor zeldzame en genetische aandoeningen VSOP.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiëntbelang) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. In geen van de modules was het mogelijk om data uit verschillende studies te poolen. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiëntbelang) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Pigmentafwijkingen. Jubileumeditie Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en
Venereologie (NTvDV) 2018, oktober: jaargang 28; nummer 9. Beschikbaar via
https://nvdv.nl/storage/app/media/Tijdschriften%20en%20Boeken/NTvDV/2018/NTvDV-2018-09.pdf
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Vreeburg M en Steensel MAM van. Erfelijke huidaandoeningen in de kindergeneeskundige praktijk. Praktische Pediatrie 2014, september; nummer 3: 136-140.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.