Terug naar zoekresultaten

Etiologische diagnostiek bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand of verstandelijke beperking

Volgen
Initiatief: NVK Aantal modules: 9
Bijlagen
Download richtlijn

Genetische diagnostiek bij neurobiologische ontwikkelingsproblemen met bijkomend opvallend gedrag

Beoordeeld: 08-04-2025

Uitgangsvraag

Welke risicofactoren bij kinderen met een psychiatrische diagnose geven aanleiding tot het inzetten van genetische diagnostiek? 

Aanbeveling

Overweeg verwijzing naar een klinisch geneticus of genetische diagnostiek zoals beschreven in module (trio)WES versus array bij kinderen met een neurobiologische ontwikkelingsstoornis* in combinatie met één of meerdere van onderstaande kenmerken:

  • Verstandelijke beperking
  • Aangeboren afwijkingen
  • Familiegegevens: sterk afwijkend functioneringsprofiel ten opzichte van leden uit het gezin van herkomst (nieuw ontstane genetische oorzaak) of een positieve familie anamnese voor neurodevelopmental disorder (NDD)(overgeërfde genetische oorzaak)
  • Uiterlijke bijzonderheden, zoals dysmorfieën en/of afwijkende groeiparameters (pre- en /of postnataal)

Deze aanbeveling is met name gebaseerd op expert opinion vanwege het ontbreken van grote studies.

*neurobiologische ontwikkelingsstoornis gedefinieerd als neurodevelopmental disorder (NDD) zonder ontwikkelingsachterstand/ verstandelijke beperking.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

In het literatuuronderzoek wat is uitgevoerd stond de vraag centraal welke risicofactoren bij kinderen met een neurobiologische ontwikkelingsstoornis aanleiding geven tot het inzetten van genetische diagnostiek. De vooraf vastgestelde uitkomstmaten in de PICO waren een genetische diagnose bij neurobiologische ontwikkelingsstoornis, diagnostische opbrengst, en kosten.

 

Er waren zeer weinig studies aanwezig die deze risicofactoren hebben onderzocht. Daarnaast is de verzameldiagnose NDD zeer heterogeen. Naast ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking vallen diverse psychiatrische aandoeningen hieronder, ook in diverse combinaties voorkomend. Helaas is er op dit moment geen beter diagnose systeem voorhanden. Na de selectie kwamen twee studies in aanmerking.

 

In deze studies van Caramaschi (2014) en D’Arrigo (2016) werd helaas geen bewijs gevonden welke risicofactoren een prognostische waarde hebben voor de kans dat een genetische oorzaak van een Intellectual Disability (ID)/ Developmental Delay (DD) wordt vastgesteld door het ontbreken van berekeningen van sensitiviteit, specificiteit, negatief- en positief voorspellende waarde.

 

Er werden wel associaties gepresenteerd voor de kans op een diagnose van een genetische oorzaak van ID/DD bij aanwezigheid van de volgende factoren:

  • Familiegeschiedenis van ID/DD
  • Intra-uteriene groeiachterstand
  • Afwijkende groeiparameters
  • Dysmorfe kenmerken (van gelaat en/of van lichaam)
  • Vroege start van symptomen
  • Malformaties
  • Ernst van ID/DD

Deze associaties kunnen van toegevoegde waarde zijn bij het besluit om genetische diagnostiek in te zetten. Vermeulen-Kalk (2022) presenteert in haar essay eveneens een overzicht waarin een aantal van bovengenoemde risicofactoren wordt gepresenteerd in verband met verwijzing voor genetische diagnostiek.

 

Een ander belangrijk punt is dat in beide studies kinderen werden geselecteerd met ID/DD. Niet duidelijk is in hoeverre hier naast ID/DD ook sprake was van een psychiatrische diagnose zoals bijvoorbeeld ASS of ADHD. Helaas is een dergelijke studie niet voorhanden.

 

In beide studies werd een array CGH test gebruikt om een genetische diagnose op te sporen. Inmiddels worden nieuwere genetische technieken gebruikt zoals whole exome sequencing (WES) met CNV analyse (zie ook module (Trio)WES versus array).

 

Er zijn voor de andere uitkomstmaten, diagnostische opbrengst en kosten, geen vergelijkende studies gevonden.

 

Concluderend is nieuw wetenschappelijk onderzoek noodzakelijk naar de opbrengst van genetische diagnostiek bij kinderen met vastgestelde psychiatrische diagnoses die vallen onder de NDD groep met en zonder OA/VB met de huidige genetische test mogelijkheden zoals WES-ID met CNV analyse.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten en hun ouders

Er zijn diverse onderzoeken gedaan naar de voor- en nadelen van genetische diagnostiek. De voor-en nadelen worden samengevat door Blesson (2020), zie module (Trio)WES versus array.

 

Kosten (middelenbeslag)

M.b.t. genetische diagnostiek zie module (Trio)WES versus array.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Zie module (Trio)WES versus array.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de diagnostische procedure

Op dit moment zijn er slechts associaties voorhanden voor risicofactoren zoals 

  • Familiegeschiedenis van ID/DD
  • Intra-uteriene groeiachterstand
  • Afwijkende groeiparameters
  • Dysmorfieën (van het gelaat of van het lichaam)
  • De vroege start van de symptomen
  • Malformaties
  • De ernst van de ID/DD

Bij kinderen met een neurobiologische ontwikkelingsstoornis en één of meerdere van deze risicofactoren lijkt het zinvol om genetische diagnostiek in te zetten.
Het belang van het stellen van een genetische oorzaak als oorzaak voor de neurobiologische ontwikkelingsstoornis in een zo vroeg mogelijk stadium is van groot belang, zie hiervoor module (Trio)WES versus array.

Nader wetenschappelijk onderzoek naar dit onderwerp is noodzakelijk met de huidige genetische testen, zoals WES-ID in combinatie met CNV analyse.

Onderbouwing

De uitgangsvraag is om verschillende redenen niet gemakkelijk te beantwoorden:

Veel onderzoek naar genetische factoren in de psychiatrie heeft zich gericht op genome wide association (GWAS)-studies. Deze GWAS-studies hebben een aantal genetische risicofactoren aangetoond. Hierbij speelt multifactoriële overerving (genetische - en omgevingsfactoren) een rol, waarbij veel nog onbekend is. Deze GWAS-studies hebben tot nu toe niet geleid tot specifieke aanknopingspunten voor genetische diagnostiek bij de populatie met psychiatrische problematiek.

 

Bottom-up onderzoek (vanuit het genetisch defect kijkend naar bijkomende psychiatrische problematiek) betreft vooralsnog met name casusbeschrijvingen of case series. Op dit moment ontbreken grote cohortonderzoeken bij de diverse groepen kinderen met een psychiatrische aandoening en de opbrengst van een genetische diagnose. Meer kennis over risicofactoren bij kinderen met een psychiatrische diagnose kan handvatten bieden voor het wel of niet inzetten van genetisch onderzoek.

Het internationale classificatiesysteem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders versie 5 (DSM-5; American Psychiatric Association, 2013) brengt alle ontwikkelingsstoornissen samen onder één noemer, namelijk neurobiologische ontwikkelingsstoornissen of neurodevelopmental disorders (NDDs). Door ontwikkelingen in genetische technologieën kan bij een groot deel van personen met een NDD een onderliggende genetische oorzaak worden opgespoord (Willemsen, 2014; Deciphering Developmental Disorders Study, 2017; Satterstrom, 2020).

 

Dit betreft een heterogene groep. Hieronder vallen naast ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking ook attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), autismespectrum -, tic -, taalspraak- en specifieke leerstoornissen zoals dyslexie en dyscalculie. Het gebruik van deze overkoepelende term NDDs in de literatuur kan voor verwarring zorgen, omdat niet altijd duidelijk is welke aandoening het betreft of welke combinatie van aandoeningen.  Desondanks  gebruikt de werkgroep in deze module de internationaal gebruikte term neurobiologische ontwikkelingsstoornis, hiermee bedoelende de NDDs zonder ontwikkelingsachterstand/ verstandelijke beperking.

Het algemeen belang van het stellen van een genetische diagnose wordt nader beschreven in module (Trio)WES versus array.

No GRADE

No relevant literature was selected to assess the evidence on prognostic factors for diagnosing a genetic cause of neurodevelopmental disorder in pediatric patients.

 

Source: Caramaschi (2014) and D’Arrigo (2016)

Description of studies

Two studies described research that addressed the associations between various prognostic factors and the probability of diagnosis of a genetic cause for intellectual disability (ID) and/or developmental delay (DD), also often described as neurodevelopmental disorder (NDD).

Caramaschi (2014) performed a prospective cross-sectional study, in which 116 pediatric patients of the Pediatric department of a hospital in Modena, Italy were described. All patients underwent testing by comparative genomic hybridization (CGH) analysis to diagnose a genetic cause for ID/DD with one or more of the following characteristics: malformations, epilepsy and/or dysmorphisms. Possible prognostic factors that were analysed were: positive family history (anamnesis), delivery before 37 gestational weeks, apgar score <7, low birth weight – (<p5), early onset of symptoms (<1 year of age), motor delay, dysmorphisms, (cerebral) malformations, speech delay, epilepsy. The outcome was a definitive diagnosis of the presence or absence of a genetic cause of unexplained ID/DD.

D'Arrigo (2016) performed a cross-sectional study, in which 329 pediatric patients of the Developmental Neurology department of a hospital in Italy were described. All patients underwent testing by CGH analysis to diagnose a genetic cause for ID/DD with one or more of the following characteristics as potential prognostic factors: family history of intellectual disability/developmental delay, intrauterine growth restriction, postnatal growth anomalies, facial or body dysmorphisms, severity of intellectual disability (Griffiths Mental Developmental 0-2 and 2-8 years, Wechsler Scales (WPPSI, WISC III, or WISC IV), LEITER R). The outcome was a definitive diagnosis of the presence or absence of a genetic cause of unexplained ID/DD.

 

Results

Prognostic factors

Caramaschi (2014) and D’Arrigo (2016) reported multivariable adjusted odds ratios (OR) for the association of various prognostic factors with the diagnosis of a genetic cause. For clarity, the prognostic factors with the odds ratios are presented in Table 1. The prognostic factors malformations, family history of ID/DD, intrauterine growth restriction, and facial dysmorphisms had an odds ratio that indicated a clinically relevant difference in the probability of diagnosing a genetic cause for ID/DD. Also, the confidence intervals did not include the minimal clinically relevant difference.

 

Table 1. Multivariable odds ratios of prognostic factors related to the diagnosis of a genetic cause of neurodevelopmental disorder.

Prognostic factor

Adjusted OR (95% CI) for diagnosis of genetic cause of ID/DD

Caramaschi (2014) – Adjustment unclear

Early onset of symptoms

2.6 (0.9 to 7.1)

Malformations

5.4 (1.9 to 15.3)

Dysmorphisms

3.3 (1.2 to 9.3)

D’Arrigo (2016) – Adjusted for sex and other clinical variables

Family history of ID/DD

5.4 (2.4 to 12.3)

Intrauterine growth restriction

4.2 (1.5 to 11.5)

Postnatal growth anomalies

1.3 (0.7 to 2.6)

Facial dysmorphisms

4.9 (1.6 to 14.8)

Body dysmorphisms

1.3 (0.6 to 2.6)

Severity of ID/DD

1.7 (1.1 to 2.6)

Abbreviations: CI, confidence interval; ID/DD, intellectual disability/developmental disorder; OR, odds ratio

 

Diagnostic yield

Neither Caramaschi (2014) nor D’Arrigo (2016) reported on diagnostic yield.

 

Cost

Neither Caramaschi (2014) nor D’Arrigo (2016) reported on costs.

 

Level of evidence of the literature

The level of evidence regarding the outcome measures sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value could not be graded, as no literature was included that reported on these outcome measures.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

Which factors are predictive of finding a genetic cause in children with a neurodevelopmental disorder (such as autism spectrum disorder and/or global developmental delay (DD)/intellectual disability(ID))?

 

P: Children with a neurodevelopmental disorder
I:

A diagnostic strategy that uses a prediction model to decide whether or not to initiate genetic diagnostic techniques, but subsequently one of the following options (in descending order of relevance and level of evidence):

    1. prediction model
    2. presence of prognostic factors
    3. description of patient (and parent) characteristics
C: A diagnostic strategy that uses clinical characteristics, or absence of prognostic factors
O: Identification of genetic cause of neurodevelopmental disorder, diagnostic yield, cost

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered identification of a genetic cause for the neurodevelopmental disorder and diagnostic yield as critical outcome measures for decision making; and cost as an important secondary outcome measure for decision making.

 

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until September 27, 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 181 hits. Studies were selected based on the following criteria: relevant to PICO, systematic review, randomized controlled trial, prospective or retrospective cohort or case-control study. Nine (9) studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, seven (7) studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two (2) studies were included.

 

Results

Two studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

  1. American Psychiatric Association. Neurodevelopmental disorders. In: Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-5). American Psychiatric Publishing; 2013: 31.
  2. Blesson A, Cohen JS. Genetic Counseling in Neurodevelopmental Disorders. Cold Spring Harb Perspect Med. 2020 Apr 1;10(4):a036533. doi: 10.1101/cshperspect.a036533. PMID: 31501260; PMCID: PMC7117955.
  3. Caramaschi E, Stanghellini I, Magini P, Giuffrida MG, Scullin S, Giuva T, Bergonzini P, Guerra A, Paolucci P, Percesepe A. Predictive diagnostic value for the clinical features accompanying intellectual disability in children with pathogenic copy number variations: a multivariate analysis. Ital J Pediatr. 2014 Apr 28;40:39. doi: 10.1186/1824-7288-40-39. PMID: 24775911; PMCID: PMC4014206.
  4. D'Arrigo S, Gavazzi F, Alfei E, Zuffardi O, Montomoli C, Corso B, Buzzi E, Sciacca FL, Bulgheroni S, Riva D, Pantaleoni C. The Diagnostic Yield of Array Comparative Genomic Hybridization Is High Regardless of Severity of Intellectual Disability/Developmental Delay in Children. J Child Neurol. 2016 May;31(6):691-9. doi: 10.1177/0883073815613562. Epub 2015 Oct 28. PMID: 26511719.
  5. Deciphering Developmental Disorders Study. Prevalence and architecture of de novo mutations in developmental disorders. Nature. 2017 Feb 23;542(7642):433-438. doi: 10.1038/nature21062. Epub 2017 Jan 25. PMID: 28135719; PMCID: PMC6016744.
  6. Satterstrom FK, Kosmicki JA, Wang J, e.a. Large-scale exome sequencing study implicates both developmental and functional changes in the neurobiology of autism. Cell 2020; 180: 568-84.e23.
  7. Vermeulen-Kalk K, Kleefstra T. Genetica en neurobiologische ontwikkelingsstoornissen. Tijdschr Psychiatr. 2022;64(5):286-290.
  8. Willemsen MH, Kleefstra T. Making headway with genetic diagnostics of intellectual disabilities. Clin Genet. 2014 Feb;85(2):101-10. doi: 10.1111/cge.12244. Epub 2013 Aug 26. PMID: 23895455.

Research question: Which factors predict the diagnosis of a genetic cause of a neurodevelopmental disorder in children with a neurodevelopmental disorder (such as autism spectrum disorder and/or global developmental delay/intellectual disability)?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

Estimates of prognostic effect

Comments

Caramaschi, 2014

Type of study:

Prospective cohort study

 

Setting and country: pediatric department, Modena, Italy

 

Funding and conflicts of interest: no competing interests

Inclusion criteria: patients undergoing a-CGH analysis to diagnose developmental delay/ intellectual disability; with one or more of the clinical symptoms: malformations, epilepsy, dysmophisms.

 

Exclusion criteria: not reported

 

N= 116

 

Prevalence: 35% CNV, 4% abnormal karyotype

 

Mean age ± SD: not reported

 

Sex: 50% M / 50% F

 

Other important characteristics: not reported

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

positive family history (anamnesis),

delivery before 37 gestational weeks,

apgar score <7,

low birth weight – less than the fifth centile-,

early onset of symptoms (<1 year of age),

motor delay,

dysmorphisms,

malformations –brain excluded-, speech delay,

epilepsy,

cerebral malformations

 

 

Duration or endpoint of follow-up:

Defeinitive diagnosis or absence of diagnosis of genetic cause of unexplained ID/DD

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): 0

 

Reasons for incomplete outcome data described? Na

(Adjusted) Factor-outcome associations; multivariable adjusted odds ratios (95% CI):

Early onset of symptoms: 2.6 (0.9 to 7.1)

Dysmorphisms: 3.3 (1.2 to 9.3)

Malformations 5.4 (1.9 to 15.3)

 

Incremental predictive value1: not reported

Reasonably well-designed study with a releatively small number of patients but well analyzed and reasonable number of prognostic factors n combination with this population size.

D’Arrigo, 2016

Type of study:

Cross-sectional study

 

Setting and country:

Developmenal Neurology department, Italy

 

Funding and conflicts of interest: No funding

Inclusion criteria: patients with intellectual disabilirt/developmental delay ascertained and classified, visiting the department and who underwent brain MRI, electroencephalogram (EEG), plasma amino acids, urinary oranic acids, standard karyotyping, molecular analysis for fragile X

 

Exclusion criteria:

Not reported

 

N= 329

 

Prevalence: 16% certainly positive aCGH, 31% uncertain

 

Mean age: 7.3 years ± 5.0

 

Sex: 56% M / 44% F

 

Developmental delay severity:

Mild: 115 (42.6%)

Moderate: 111 (33.7%)

Severe: 78 (23.7%)

Describe prognostic factor(s) and method of measurement:

Family history of intellectual disability/developmental delay, intrauterine growth restriction, postnatal growth anomalies, facial or body dysmorphisms, severity of intellectual disability (Griffiths Mental Developmental 0-2,16 and

2-8 years, Wechsler Scales (WPPSI, WISC III, or WISC

IV), LEITER R)

 

 

Duration or endpoint of follow-up: Definitive diagnosis or absence of diagnosis of genetic cause of unexplained ID/DD

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

N (%): none

 

Reasons for incomplete outcome data described? na

Crude factor-outcome associations; multivariable adjusted odds ratios (95% CI):

Family history of ID/DD

(negative vs Mendelian): 4.7 (2.2 to 9.9)

Intrauterine growth restriction

(absent vs present): 2.8 (1.2 to 6.7)

Postnatal growth anomalies: 1.8 (0.97 to 3.2)

Facial dysmorphisms: 6.2 (2.2 to 17.6)

Body dysmorphisms: 1.4 (0.7 to 2.7)

Severity of ID/DD: 1.6 (1.1 to 2.3)

 

Adjusted factor-outcome associations; multivariable adjusted odds ratios (95% CI):

Family history of ID/DD

(negative vs Mendelian): 5.4 (2.4 to 12.3)

Intrauterine growth restriction

(absent vs present): 4.2 (1.5 to 11.5)

Postnatal growth anomalies: 1.3 (0.7 to 2.6)

Facial dysmorphisms: 4.9 (1.6 to 14.8)

Body dysmorphisms: 1.3 (0.6 to 2.6)

Severity of ID/DD: 1.7 (1.1 to 2.6)

Well-designed study. No predictive performance measures of a model, but only separate factors.

 

Table of quality assessment 

Research question: Which factors predict the diagnosis of a genetic cause of a neurodevelopmental disorder in children with a neurodevelopmental disorder (such as autism spectrum disorder and/or global developmental delay/intellectual disability)?

Study reference

 

(first author, year of publication)

Study participation

 

Study sample represents the population of interest on key characteristics?

 

 

(high/moderate/low risk of selection bias)

Study Attrition

 

Loss to follow-up not associated with key characteristics (i.e., the study data adequately represent the sample)?

 

(high/moderate/low risk of attrition bias)

Prognostic factor measurement

 

Was the PF of interest defined and adequately measured?

 

 

 

(high/moderate/low risk of measurement bias related to PF)

Outcome measurement

 

Was the outcome of interest defined and adequately measured?

 

(high/moderate/low risk of measurement bias related to outcome)

Study confounding

 

Important potential confounders are appropriately accounted for?

 

 

 

(high/moderate/low risk of bias due to confounding)

Statistical Analysis and Reporting

 

Statistical analysis appropriate for the design of the study?

 

 

 

(high/moderate/low risk of bias due to statistical analysis)

Caramaschi, 2014

Low risk

 

Patients who were suspected of disease and by whom testing was indicated, were included

Low risk

Low risk

 

Factors are often measured

Low risk


Well defined outcome

Low risk

 

Adjusted for important factors

Low risk

 

Appropriate analysis and reporting

D’Arrigo, 2016

Low risk

 

Patients who were suspected of disease and by whom testing was indicated, were included

Low risk

 

Outcome data available for all patients

Low risk

 

Factors were well-defined and adequately measured

Low risk


Well defined outcome

Low risk

 

Adjusted for important factors

Low risk

 

Appropriate analysis and reporting, but no measures of predictive value

 

Table of excluded studies

Reference

Reason for exclusion

Ezugha, 2010

Wrong population

Maini, 2018

Wrong population

Yin, 2020

Wrong intervention/index test

Bouw, 2022

Wrong intervention/index test

Chen, 2021

Wrong population

Essajee, 2022

Not relevant to PICO

Knight, 2016

Wrong outcome

Beoordelingsdatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 08-04-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie
  • Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
  • Stichting Kind en Ziekenhuis

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met een ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking.

 

Werkgroep

  • Dr. A.P.M. (Annette) van den Elzen, kinderarts, Reinier de Graafziekenhuis te Delft, NVK (voorzitter)
  • Dr. S.A. (Stella) de Man, kinderarts Erfelijke & Aangeboren Aandoeningen, voorheen werkzaam in het Amphia ziekenhuis te Breda, NVK
  • Prof.Dr. C.D.M. (Clara) van Karnebeek, kinderarts-metabole ziekten, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, NVK
  • Dhr. K. (Klaas) Koop, kinderarts-metabole ziekten, werkzaam in het Wilhelmina Kinderziekenhuis te Utrecht, NVK
  • Dr. N.M. (Margreth) van der Lugt, kinderarts Erfelijke & Aangeboren Aandoeningen, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVK
  • Dr. K. (Karlijn) Vermeulen-Kalk MD, PhD, kinder- en jeugdpsychiater/postdoc, werkzaam bij VIGO groep te Nijmegen, NVvP
  • Prof. Dr. T. (Tjitske) Kleefstra, klinisch geneticus, werkzaam bij het Erasmus MC te Rotterdam, VKGN
  • Dr. L. Leeuwen MD, AIOS klinische genetica, werkzaam bij het UMCG te Groningen, VKGN
  • Dr. T. (Trijnie) Dijkhuizen, laboratorium specialist klinische genetica, werkzaam bij het UMCG te Groningen, VKGL
  • Dr. T.B.V. van Bavel-Ta, kinderneuroloog, werkzaam in het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis te Tilburg, NVKN
  • Drs. B.M. (Barber) Tinselboer, arts VG (arts verstandelijk gehandicapten), werkzaam bij 's Heeren Loo te Apeldoorn, NVAVG
  • E.C. (Esen) Doganer, beleids/projectmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis, tot maart 2023
  • M. (Marjolein) Jager, junior beleids/projectmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis, vanaf maart 2023

Klankbordgroep

  • Drs. M. (Marja) Meinsma-van der Tuin, kinderrevalidatiearts, VRA
  • Drs. R.M. (Regine) van Riemsdijk, jeugdarts, AJN
  • Dr. S.M. (Sonja) Mensch, kinderfysiotherapeut, KNGF/NVKF
  • Dr. J.J. (Johannes) Noordstar, kinderoefentherapeut, VvOCM
  • Drs. R. (Renee) van Tuyll-Stein, patiëntenvertegenwoordiger, VSOP, tot 1 april 2024
  • Dr. C. (Cor) Oosterwijk, patiëntenvertegenwoordiger, VSOP, vanaf 1 april 2024

 Met ondersteuning van

  • Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. T. (Tim) Christen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • L.A.M. (Liza) van Mun, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module zijn wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring werd opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Naam werkgroeplid

Hoofdfunctie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Van den Elzen*

Voorzitter werkgroep

secretaris NVK sectie EAA, onbetaald

secretaris van Gelderen werkgroep ter optimalisering van diagnostiek & begeleiding en behandeling van mensen met een verstandelijke beperking, onbetaald
lid raad van kwaliteit dagopvang voor ZEVMB-kinderen 'Aandachtslab', onbetaald

APLS instructeur SSHK, onkostenvergoeding

Geen

Geen actie

Kleefstra

Klinisch geneticus Erasmus MC

Bijzonder hoogleraar Radboudumc vanwege Vincent van Gogh Top GGZ centrum Neuropsychiatrie.

Lid Wetenschapelijke adviesraad ZeldSamen; lid WAR IDefine foundation.

Voorzitter werkgroep NDD ERN en executive board member ITHACA.

Onderzoeken gesubsidieerd door ZonMw/NWO (PSIDER, VIDI, Aspasia, NWA, ZonMw Open)  .

Geen actie

Uitzinger

Junior projectmanager / beleidsmedewerker

Geen

Geen

Geen actie

Dijkhuizen

Laboratoriumspecialist Klinische Genetica, UMCG

Geen

Geen

Geen actie

Van Karnebeek

Kinderarts metabole ziekten

Raad van Toezicht Stichting Omega
Raad van Advies Stichting Tweega Medica
Directeur Stichting United for Metabolic Diseases

ZOEMBA studie, CHARLIE project, TCU consortium

Geen actie

Leeuwen

Arts-assistent Klinische Genetica, Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen

Geen

Geen actie

Vermeulen

Kinder- en jeugdpsychiater bij Karakter
Vincent van Gogh Instituut Venray

Postdoc bij Radboudumc
lid Raad van Toezicht Pluryn

Ik was van 1-1-2019 tot 1-10-2023 aangesteld als senior onderzoeker/ supervisor op het project TacKle (Tackling psychiatry in Kleefstra syndrome). Prof. Kleefstra heeft een VIDI verworven via ZonMW die deze aanstelling bij het Radboudumc voor mij mogelijk maakte.
Ik was geen projectleider op dit project.

Geen actie

Van der Lugt

Kinderarts, fellow erfelijke en aangeboren aandoeningen, bij ErasmusMC Sophia

Lid expertteam Predikaat ZEVMB, Wij zien je wel: beoordeling van aanvragen of patiënten voldoen aan criteria voor ZEVMB en daarmee het predikaat toegekend krijgen. Onkostenvergoeding.

Geen

Geen actie

Van Bavel

Vanuit de NVKN betrokken als kinderneuroloog, expert bij de richtlijn

Geen

Geen

Geen actie

Doganer

Junior projectmanager/beleidsmedewerker bij Stichting Kind en ZIekenhuis

Geen

Geen

Geen actie

Jager

Functie: Junior beleids- en projectmedewerker
Werkgever: Stichting Kind en Ziekenhuis
Omvang en functie: 8 uur per week, het vertegenwoordigen van kind en gezin in richtlijnwerkgroepen

Begeleider C bij Sherpa, betaald (3 contracturen)

Geen

Geen actie

Swinkels

Junior projectmanager/beleidsmedewerker bij Stichting Kind en ZIekenhuis

Geen

Geen

Geen actie

De Man

Kinderarts Erfelijke en Aangeboren aandoeningen; Amphia Ziekenhuis Breda

Lid Wetenschapelijke adviesraad ZeldSamen: onbetaald Lid expertteam Wijzien je Wel: onkostenvergoeding

Onderzoek gefinancieerd door ZonMw: verbindingsprofessional medisch en sociaal domein op de kinderpoli: het JIVES onderzoek

 Geen actie

Koop

Kinderarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis / UMC Utrecht

Geen

Geen

Geen actie

 

 

Naam klankbord-groeplid

Hoofdfunctie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Noordstar

Wilhelmina Kinderziekenhuis Utrecht (onderzoeker (0.4 fte)); Hogeschool Utrecht (hogeschooldocent (0.4 fte)); Kind en Motoriek (kwaliteitscoordinator (0.2 fte)).

Platform Kinderoefentherapie (bestuurslid); Begeleidingstraject tot Kinderoefentherapeut (coordinator/docent).

Geen

Geen actie

Riemsdijk

Klankbordgroeplid

Geen

Geen

Geen actie

Mensch

Kinderfysiotherapeut/projectleider Ipse de Bruggen

Geen

Geen

Geen actie

Meinsma

Klankbordgroeplid, namens VRA/sectie kinderrevalidatiegeneeskunde

Geen

Geen

Geen actie

van Tuyll-Stein

Arts, beleidsmedewerker VSOP in Soest

Kwaliteitsstandaard DSD, klankbordgroep

Geen

 Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van Stichting Kind & Ziekenhuis in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Stichting Kind & Ziekenhuis en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

 

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Module Genetische diagnotiek bij neurobiologische ontwikkelingsstoornissen

Geen financiële gevolgen

Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.

 

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

De herziening van deze richtlijn was onderdeel van het overkoepelende project ‘Modulair onderhoud 25 richtlijnmodules Kindergeneeskunde’. Voor dit project had er al een prioritering plaatsgevonden van alle richtlijnen binnen de NVK en werden 9 modules geprioriteerd om te herzien van de richtlijn ‘Etiologische diagnostiek bij kinderen met een ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking’. Het raamwerk met knelpunten en uitgangsvragen dat door de multidisciplinaire werkgroep werd vastgesteld, werd ter informatie rondgestuurd naar diverse stakeholders en een klankbordgroep met vertegenwoording van revalidatieartsen, jeugdartsen, fysiotherapeuten, oefentherapeuten en de nationale patiëntenkoepel voor zeldzame en genetische aandoeningen VSOP.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiëntbelang) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. In geen van de modules was het mogelijk om data uit verschillende studies te poolen. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiëntbelang) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk
  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. 

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Pigmentafwijkingen. Jubileumeditie Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en

Venereologie (NTvDV) 2018, oktober: jaargang 28; nummer 9. Beschikbaar via

https://nvdv.nl/storage/app/media/Tijdschriften%20en%20Boeken/NTvDV/2018/NTvDV-2018-09.pdf

 

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

 

Vreeburg M en Steensel MAM van. Erfelijke huidaandoeningen in de kindergeneeskundige praktijk. Praktische Pediatrie 2014, september; nummer 3: 136-140.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Psychodiagnostiek