Behandeling met een bloeddrukverlagend middel, en in het bijzonder het gebruik van een remmer van het RAAS-systeem, vormt samen met een goede glykemische regulatie de basis voor zowel het voorkomen van nierschade als het remmen van de progressie van nierschade bij patiënten met type 1 en 2 diabetes. Huidige richtlijnen wijzen op de belangrijke plaats van remmers van het RAAS-systeem, maar zijn minder uitgesproken als het gaat om welke combinaties van middelen bij voorkeur gebruikt moeten worden. Aangezien de meeste patiënten met diabetes meerdere medicamenten nodig hebben om de strenger wordende streefbloeddrukken te behalen is het nodig om niet alleen te onderzoeken welke remmers van het RAAS-systeem, maar ook welke andere bloeddrukverlagende medicamenten gunstige effecten hebben.

De conclusies worden hieronder gepresenteerd per type diabetes (DM2 of DM1), per uitkomstmaat en per vergelijking.

Bloeddrukmedicatie bij patiënten met type 2 diabetes en nefropathie

RAAS-monotherapie

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie

RAAS therapie (mono of dubbel) versus RAAS therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum

RAAS-monotherapie

RAAS dubbeltherapie en combinatietherapie (alle vergelijkingen)

RAAS-monotherapie

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum

RAAS-monotherapie

RAAS-dubbeltherapie en combinatietherapie

RAAS-monotherapie

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum

RAAS-monotherapie

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum

RAAS-monotherapie

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum

RAAS-monotherapie

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum

RAAS-monotherapie

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum

RAAS monotherapie, dubbeltherapie en combinatietherapie (alle vergelijkingen)

Bloeddrukmedicatie bij patiënten met type 1 diabetes en nefropathie

RAAS-monotherapie

RAAS-monotherapie

RAAS-monotherapie

RAAS-monotherapie

RAAS-monotherapie

RAAS-monotherapie, dubbeltherapie en combinatietherapie (alle vergelijkingen)

Aanvullende literatuurconclusies (geldend voor DM1 en DM2, met nefropathie)

RAAS-monotherapie, dubbeltherapie en combinatietherapie (alle vergelijkingen)

RAAS-monotherapie, dubbeltherapie en combinatietherapie (alle vergelijkingen)

RAAS monotherapie

De literatuuranalyse is gebaseerd op twee systematische reviews (Palmer, 2015; Farmer, 2014) aangevuld met een recente RCT (Uzu, 2016).

Palmer (2015). De SR van Palmer (2015) is van zeer goede kwaliteit (zie evidencetabellen onder het tabblad Onderbouwing). Deze SR analyseert de effecten van orale bloeddrukverlagers (alleen of in combinaties) in vergelijking met elkaar, placebo of geen behandeling, bij personen met diabetes en nefropathie. Nefropathie werd gedefinieerd als micro- of macroalbuminurie (matig tot ernstig verhoogde albuminurie; albumine-excretie in de urine >30 mg/dag) met of zonder afname van de glomerulaire filtratiesnelheid. Palmer (2015) dekt de literatuur tot januari 2014 en includeert alleen RCT’s met een parallel design en een follow-up van tenminste acht weken. Studies met een onbetrouwbare randomisatie ('quasi-gerandomiseerde studies') worden uitgesloten, evenals studies bij patiënten met een niertransplantaat of nierfunctievervangende therapie (dialyse).

Palmer (2015) includeert 188 studies met in totaal 45.338 deelnemers, waarvan 157 studies (43.256 deelnemers) geschikt waren voor opname in een netwerk meta-analyse. Voor de studiekarakteristieken en resultaten van de SR en beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies wordt verwezen naar de publicatie van Palmer (2015), een beknopt overzicht is opgenomen in de evidencetabel. Zeven categorieën bloeddrukverlagers, alleen of in combinatie, werden vergeleken met placebo of standaard zorg: ACE-remmers, ARB’s, aldosteronantagonisten, β-blokkers, calciumantagonisten, endothelin-remmers, en renine-remmers. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers bedroeg ruim 52 jaar. Van de geïncludeerde studies hebben 53 studies betrekking op personen met ernstig verhoogde albuminurie (macroalbuminurie; meestal gedefinieerd als een albumine-excretie in de urine van meer 300 mg per dag; 9,455 personen) en 102 studies op personen met matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie; meestal gedefinieerd als een albumine-excretie in de urine van 30 mg tot maximaal 300 mg per dag; 15,576 personen). Palmer (2015) analyseert totale mortaliteit en eindstadium nierfalen als primaire uitkomstmaten. De studiekwaliteit werd beoordeeld met de Cochrane risk of bias tool en was over het algemeen hoog (laag risico op bias): 65% van de informatie in de netwerk meta-analyse voor totale mortaliteit, en 89% van de informatie in de netwerk meta-analyse voor eindstadium nierfalen werd beoordeeld als informatie met een laag risico op bias.

Vanwege het grote aantal relevante behandelopties en het gebrek aan directe (head-to-head) vergelijking tussen deze behandelopties, werd een netwerk meta-analyse uitgevoerd. Een netwerk meta-analyse maakt ook gebruik van informatie afkomstig uit indirecte vergelijkingen tussen interventies, en geeft een completer beeld van de relatieve effectiviteit van de behandelopties. Hierbij moet wel rekening worden gehouden met een eventueel verminderde betrouwbaarheid van effectschattingen die geheel of gedeeltelijk zijn gebaseerd op indirecte data. Palmer (2015) hanteert een frequentie-model voor de netwerk meta-analyse. Naast de effectschattingen op basis van de netwerk meta-analyse werden ook klassieke (‘pairwise’) meta-analyses uitgevoerd.

Palmer (2015) presenteert alleen voor de primaire uitkomstmaten totale mortaliteit en eindstadium nierfalen een (sensitiviteits)analyse waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen diabetes type 1 en 2. Daarom wordt op dit punt (zie later in de tekst onder ‘DM1 versus DM2’) de literatuuranalyse aangevuld met analyses uit de systematische review van Farmer (2014).

Farmer (2014). In Farmer (2014) worden de resultaten afzonderlijk gepresenteerd voor DM type 1 en DM type 2 voor de uitkomstmaten proteïnurie, progressie van matig verhoogde naar ernstig verhoogde albuminurie (microalbuminurie naar macroalbuminurie), regressie van ernstig verhoogde naar matig verhoogde albuminurie (macroalbuminurie naar microalbuminurie), en totale mortaliteit. De SR van Farmer is van redelijke kwaliteit (zie evidencetabellen onder het tabblad Onderbouwing), dekt de literatuur tot augustus 2010 en includeert 49 RCT’s naar de effecten van ACE-remmers en ARB’s (monotherapie) in vergelijking met placebo, geen behandeling of een alternatief antihypertensivum.

Uzu (2016). De SR van Palmer (2015) is aangevuld met de recente RCT van Uzu (2016). Uzu (2016) vergeleek de directe renine-remmer aliskiren met ARB in een open-label RCT (geen blindering van patiënt, behandelaar of effectbeoordelaar). De studie includeert patiënten met ‘hoog-normale’ en matig verhoogde albuminurie (10 tot 300 mg/g ACR). De RCT kent een lage studiekwaliteit (hoog risico op bias) met name door het ontbreken van blindering en het presenteren van een posthoc subgroepanalyse (niet opgenomen in trial register) van patiënten met ‘hoog-normale’ albuminurie (10 tot 30 mg/g ACR) en matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie; 30 tot 300 mg/g ACR). Onder de patiënten met matig verhoogde albuminurie zijn er opvallende verschillen tussen interventie- en controlegroep op baseline (zie evidencetabellen voor meer details). Uzu (2016) rapporteert alleen resultaten voor de uitkomstmaat proteïnurie (albumine-creatinine ratio in de urine).

Glomerulaire filtratie snelheid (eGFR; cruciale uitkomstmaat)

Palmer (2015) rapporteert de uitkomstmaat eGFR niet, maar analyseert wel verdubbeling van serum creatinine als (indirecte) uitkomstmaat voor verslechtering van de nierfunctie, gedefinieerd als een verdubbeling van de baseline serum creatinine concentratie.

Figuur 1 Doubling serum creatinine

Overzicht netwerk meta-analyse voor de uitkomstmaat verdubbeling serum creatinine (Palmer, 2015). Het netwerk bevat 9 interventies (cirkels in de figuur) en 14 RCT’s (20.637 deelnemers). Het aantal RCT’s beschikbaar per interventie varieert sterk. ACE = angiotensine-converterend enzym inhibitor; ARB = angiotensine II receptor blokker; ENDO = endothilin inhibitor; REN = renine inhibitor; CON = controle; PCO = placebo; BB = β blocker; CCB = Calcium-channel blocker.

Tabel 1

(a) Meta-analyse van resultaten ten opzichte van placebo op basis van directe vergelijking (pairwise meta-analyse) en op basis van directe plus indirecte vergelijkingen (netwerk meta-analyse; Palmer, 2015).

(b) Meta-analyse van directe (head-to-head) vergelijking tussen de actieve interventies. Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een waarde lager dan 1 is in het voordeel van de interventie. OR = Odds ratio; 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval

Tabel 1a geeft een overzicht van de resultaten van zowel pairwise als netwerk meta-analyse van vergelijking van de actieve interventies met placebo. Tabel 1b geeft een overzicht van de resultaten van pairwise meta-analyse van directe (head-to-head) vergelijkingen tussen de actieve interventies. In de tekst hieronder wordt per vergelijking de evidence samengevat afkomstig uit de vergelijking van actieve interventies met placebo en uit directe vergelijking tussen de actieve interventies.

RAAS monotherapie. De vergelijking met placebo (Tabel 1a) laat een voordeel zien voor ACE-remmers en ARB in de preventie van verdubbeling van serum creatinine: het risico op verdubbeling van serum creatinine is statistisch significant en klinisch relevant lager dan bij placebobehandeling (odds ratio, OR respectievelijk 0,71 (0,55; 0,93) en 0,75 (0,64; 0,88)). Behandeling met een renine-remmer geeft een statistisch significant en klinisch relevant hoger risico op verdubbeling van serum creatinine ten opzichte van placebo (OR= 2,40 (1,77; 3,26)), maar dit resultaat is gebaseerd op slechts een RCT. Bij deze uitkomstmaat zijn geen data beschikbaar voor aldosteronantagonisten (Figuur 1). Er is een RCT beschikbaar die een ACE-remmer rechtstreeks vergelijkt met ARB (Tabel 1b). In deze RCT wordt geen statistisch significant verschil gevonden tussen ACE-remmer en ARB (OR= 1,09 (0,33; 3,60)), maar de RCT is van geringe omvang (63 deelnemers, 14 events) en heeft daarom onvoldoende statistische power voor de uitkomstmaat. Het brede betrouwbaarheidsinterval laat geen betrouwbare uitspraak toe. Er zijn geen data beschikbaar voor directe vergelijkingen met renine-remmers of aldosteronantagonisten.

RAAS monotherapie versus RAAS dubbeltherapie. Uit de vergelijking van RAAS dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) met placebo (Tabel 1a) komt geen statistisch significant verschil naar voren (OR= 0,76 (0,33; 1,74)), de effectschatting is volledig gebaseerd op indirecte vergelijkingen en heeft een breed betrouwbaarheidsinterval. Er zijn twee RCT’s beschikbaar die RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB) vergelijken met RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB). Beide RCT’s vinden een statistisch significant en klinisch relevant lager risico op verdubbeling van serum creatinine bij monotherapie met een ACE-remmer of ARB: in vergelijking met dubbeltherapie, respectievelijk OR= 0,13 ((0,04; 0,43)) en 0,12 ((0,03; 0,42)). Beide RCT’s zijn echter van geringe omvang (51 tot 78 deelnemers, 22 tot 24 events) en hebben daarom onvoldoende statistische power voor de uitkomstmaat.

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum. Er zijn geen data beschikbaar voor de uitkomstmaat verdubbeling van serum creatinine.

Samenvattend: monotherapie met ACE-remmers en monotherapie met ARB lijken het risico op verdubbeling van serum creatinine te verlagen. De effectiviteit van ACE-remmers en ARB (monotherapie) lijken vergelijkbaar. Renine-remmers verhogen mogelijk het risico op verdubbeling van serum creatinine. RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB) is mogelijk effectiever in de preventie van verdubbeling van serum creatinine dan RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB).

Proteïnurie (albuminurie; cruciale uitkomstmaat)

Palmer (2015) analyseert regressie van matig verhoogde albuminurie (regressie van microalbuminurie) als uitkomstmaat. Regressie van microalbuminurie wordt in de geïncludeerde studies over het algemeen gedefinieerd als regressie van microalbuminurie (20 tot 200 µg/min; 30 tot 300 mg/dag) naar normoalbuminurie (< 20 µg/min; < 30 mg/dag).

Figuur 2 Regression of microalbuminuria

Overzicht netwerk meta-analyse voor de uitkomstmaat regressie van microalbuminurie (Palmer, 2015). Het netwerk bevat 10 interventies (cirkels in de figuur) en 36 RCT’s (11.299 deelnemers). Het aantal RCT’s beschikbaar per interventie varieert sterk. ACE = angiotensine-converterend enzym inhibitor; ARB = angiotensine II receptor blokker; ENDO = endothelin inhibitor; REN = renine inhibitor; CON = controle; PCO = placebo; BB = β blocker; CCB = Calcium-channel blocker; DIU = diuretic.

Tabel 2

(a) Meta-analyse van resultaten ten opzichte van placebo op basis van directe vergelijking (pairwise meta-analyse) en op basis van directe plus indirecte vergelijkingen (netwerk meta-analyse; Palmer, 2015).

(b) Meta-analyse van directe (head-to-head) vergelijking tussen de actieve interventies. Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een waarde hoger dan 1 is in het voordeel van de interventie. OR = Odds ratio; 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval.

RAAS monotherapie. De vergelijking met placebo (Tabel 2a) laat een voordeel zien voor ACE-remmers en ARB in de regressie van microalbuminurie: de kans op regressie van microalbuminurie is statistisch significant en klinisch relevant hoger dan bij placebobehandeling (odds ratio, OR respectievelijk 2,25 (1,28; 3,94) en 3,37 (1,77; 6,40)). Er zijn geen data beschikbaar voor deze uitkomstmaat voor renine-remmers of aldosteronantagonisten (Figuur 2). Er zijn vier RCT’s beschikbaar die een ACE-remmer rechtstreeks vergelijken met ARB (Tabel 2b). Meta-analyse geeft geen statistisch significant verschil te zien tussen ACE-remmer en ARB (OR= 0,88 (0.37; 2.06)), maar de gepoolde studieomvang is gering (158 deelnemers, 53 events) en het betrouwbaarheidsinterval is breed.

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie. Uit de vergelijking van RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) met placebo (Tabel 2a) komt een statistisch significant en klinisch relevant voordeel voor RAAS dubbeltherapie naar voren (OR= 5,16 (1,32; 20,2)), de effectschatting is volledig gebaseerd op indirecte vergelijkingen en wordt gekenmerkt door een breed betrouwbaarheidsinterval. Er zijn vijf RCT’s beschikbaar die RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB) vergelijken met RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB). Na meta-analyse wordt geen statistisch significant verschil gevonden tussen monotherapie en dubbeltherapie (OR= 0,76 (0,07; 7,73)) en 0,48 (0,09; 2,57)), maar de gepoolde studieomvang is gering (136 deelnemers, minder dan 40 events) en de betrouwbaarheidsintervallen zijn breed.

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum. De vergelijking met placebo laat een statistisch significant en klinisch relevant voordeel zien voor de combinaties van ACE-remmer met calciumantagonist (OR= 2,80 (1,19; 6,60)), ARB met calciumantagonist (OR= 9,87 (1,59; 61,3)) en ACE-remmer met diureticum (OR= 6,85 (1,44; 32,6)), de effectschattingen zijn volledige gebaseerd op indirecte vergelijkingen en de betrouwbaarheidsintervallen zijn breed. Er zijn vier RCT’s beschikbaar die monotherapie met een ACE-remmer vergelijken met behandeling met een combinatie van ACE-remmer en calciumantagonist, er wordt geen statistisch significant verschil gevonden, maar het betrouwbaarheidsinterval is breed (OR= 0,77 (0,37; 1,63)). In de RCT waarin ARB-monotherapie wordt vergeleken met een combinatie van ARB en calciumantagonist, wordt eveneens geen statistisch significant verschil gevonden (OR= 0,34 (0,10; 1,16)), maar de studieomvang is gering (58 deelnemers, 16 events) en het betrouwbaarheidsinterval breed.

Samenvattend: ACE-remmers en ARB (monotherapie) zijn effectief in het induceren van regressie van microalbuminurie. De effectiviteit van ARB (monotherapie) is mogelijk enigszins hoger dan die van ACE-remmers. RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) is mogelijk effectiever dan RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB). Combinatietherapie met ACE-remmer en diureticum, of ARB met calciumantagonist, zijn mogelijk effectiever dan RAAS-monotherapie.

Aanvullende studie (Uzu, 2016). Deze RCT vergeleek de directe renine-remmer aliskiren met ARB bij een studieduur van zes maanden en voert een posthoc subgroepanalyse van de verandering in albumine-creatinine ratio uit bij patiënten met microalbuminurie (30 tot 300 mg/g ACR). Het percentage verandering ten opzichte van baseline bedroeg gemiddeld -11,2% (interkwartiel afstand, IQR= (-29,1; 23,8)) in vergelijking met -20,5% (IQR= (-53,6; 2,6)). Het verschil tussen de interventiegroepen, 9,3% in het voordeel van ARB, wordt gerapporteerd als zijnde statistisch niet significant (zonder verdere details). De studiekwaliteit is echter laag (hoog risico op bias) en de studieomvang (statistische power) is onvoldoende om een eventueel klinisch relevant verschil tussen de twee interventies uit te kunnen sluiten.

Eindstadium nierfalen (end-stage renal/kidney disease, ESRD/ESKD; cruciale uitkomstmaat)

Eindstadium nierfalen is een primaire uitkomstmaat in Palmer (2015). In het merendeel van de geïncludeerde studies gedefinieerd als eGFR lager dan 15 ml/min per 1,73 m² met noodzaak voor lange termijn behandeling, dialyse of transplantatie.

Figuur 3

Overzicht netwerk meta-analyse voor de uitkomstmaat eindstadium nierfalen (Palmer, 2015). Het netwerk bevat 8 interventies (cirkels in de figuur) en 13 RCT’s (24.477 deelnemers). Het aantal RCT’s beschikbaar per interventie varieert sterk. ACE = angiotensine-converterend enzym; ARB = angiotensine II receptor blokker

Tabel 3

(a) Meta-analyse van resultaten ten opzichte van placebo op basis van directe vergelijking (pairwise meta-analyse) en op basis van directe plus indirecte vergelijkingen (netwerk meta-analyse; Palmer, 2015).

(b) Meta-analyse van directe (head-to-head) vergelijking tussen de actieve interventies. Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een waarde lager dan 1 is in het voordeel van de interventie. OR = Odds ratio; 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval

RAAS-monotherapie. De vergelijking met placebo (Tabel 3a) laat een voordeel zien voor ACE-remmers en ARB in het voorkomen van eindstadium nierfalen. De kans op nierfalen is bij monotherapie met ARB statistisch significant en mogelijk klinisch relevant lager dan bij placebobehandeling (OR= 0,77 (0,65; 0,92)). Er is net geen sprake van 25% risicoreductie, de GRADE default grens voor klinische relevantie, maar het betrouwbaarheidsinterval overlapt wel met deze grens. Monotherapie met ACE-remmers resulteert in een vergelijkbare daling van het risico op nierfalen, maar het verschil ten opzichte van placebo bereikt net geen statistische significantie (OR= 0,71 (0,51; 1,01)), mogelijk vanwege een gebrek aan statistische power (6.580 deelnemers maar slechts 86 events). Renine-remmers lijken geen voordeel te bieden ten opzichte van placebo (OR= 1,21 (0,85; 1,70)). Er zijn geen data beschikbaar voor aldosteronantagonisten (Figuur 3). Er zijn twee RCT’s beschikbaar die een ACE-remmer rechtstreeks vergelijken met ARB (Tabel 2b). Meta-analyse geeft geen statistisch significant verschil te zien tussen ACE-remmer en ARB (OR= 1,08 (0,84; 1,40)), maar de statistische power is betrekkelijk gering (1985 deelnemers maar slechts 51 events).

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie. Uit de vergelijking van RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) met placebo (Tabel 3a) komt een statistisch significant en klinisch relevant voordeel voor RAAS-dubbeltherapie naar voren (OR= 0,62 (0,43; 0,90)), de effectschatting is volledig gebaseerd op indirecte vergelijkingen. Er zijn drie RCT’s beschikbaar die ARB monotherapie vergelijken met RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB). Na meta-analyse wordt geen statistisch significant verschil gevonden tussen monotherapie en dubbeltherapie (OR= 0,83 (0,53; 1,29)) maar het betrouwbaarheidsinterval is betrekkelijk breed. In de RCT waarin monotherapie met een ACE-remmer wordt vergeleken met RAAS-dubbeltherapie wordt eveneens geen statistisch significant verschil waargenomen (OR= 1,24 (0,94; 1,62)), maar de statistische power is gering (1692 deelnemers, 59 events) en het betrouwbaarheidsinterval breed.

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum. Er zijn geen data beschikbaar voor de uitkomstmaat eindstadium nierfalen.

Samenvattend: ACE-remmers en ARB (monotherapie) lijken vergelijkbaar effectief in het voorkomen van eindstadium nierfalen. RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) is mogelijk eveneens effectief als monotherapie in het voorkomen van eindstadium nierfalen. De effectiviteit van combinatietherapie (combinatie van RAAS-remmer en ander antihypertensivum) in het voorkomen van eindstadium nierfalen is onbekend.

Mortaliteit (totaal; all cause mortality; cruciale uitkomstmaat)

Totale mortaliteit is een primaire uitkomstmaat in Palmer (2015).

Figuur 4

Overzicht netwerk meta-analyse voor de uitkomstmaat totale mortaliteit (Palmer, 2015). Het netwerk bevat 14 interventies (cirkels in de figuur) en 33 RCT’s (29.782 deelnemers). Het aantal RCT’s beschikbaar per interventie varieert sterk. De grootte van de cirkels is representatief voor de gepoolde groepsgrootte, en de lijndikte voor het aantal RCT’s beschikbaar per (directe) vergelijking. ACE = angiotensine-converterend enzym; ARB = angiotensine II receptor blokker

Tabel 4

(a) Meta-analyse van resultaten ten opzichte van placebo op basis van directe vergelijking (pairwise meta-analyse) en op basis van directe plus indirecte vergelijkingen (netwerk meta-analyse; Palmer, 2015).

(b) Meta-analyse van directe (head-to-head) vergelijking tussen de actieve interventies. Een waarde lager dan 1 is in het voordeel van de interventie; bij geen van de interventies is sprake van een statistisch significant verschil ten opzichte van placebo. OR = Odds ratio; 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval

RAAS-monotherapie. De vergelijking met placebo (Tabel 4a) laat geen statistisch significante verschillen zien in mortaliteit bij behandeling met een RAAS blokker: voor ARB, ACE-remmer en renine-remmer respectievelijk: OR= 0,87 (0,71; 1,07), OR= 0,94 (0,76; 1,15) en OR= 1,05 (0,81; 1,36). Voor aldosteronantagonisten zijn nauwelijks studies beschikbaar en is de effectschatting onbetrouwbaar. Er zijn drie RCT’s beschikbaar die een ACE-remmer rechtstreeks vergelijken met ARB (Tabel 4b). Meta-analyse geeft geen statistisch significant verschil te zien tussen ACE-remmer en ARB (OR= 0.87 (0,70; 1,08)).

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie. Uit de vergelijking van RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) met placebo (Tabel 4a) komt eveneens geen statistisch significant verschil naar voren: OR= 0,84 ((0,63; 1,11)), de effectschatting is uitsluitend gebaseerd op indirecte vergelijkingen. De effectschatting voor RAAS-dubbeltherapie met een combinatie van ARB en renine-remmer heeft een zeer breed betrouwbaarheidsinterval en laat geen eenduidige conclusie toe. Uit de RCT’s die RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB) vergelijken met RAAS-dubbeltherapie (combinatie van ACE-remmer en ARB) komen ook geen statistisch significante verschillen naar voren: respectievelijk OR= 0,88 ((0,73; 1,06)) en 0,95 ((0,76; 1,88)). Een RCT vergelijkt ARB monotherapie met een combinatie van ARB en renine-remmer, maar de effectschatting is onbetrouwbaar vanwege onvoldoende statistische power (1.145 deelnemers maar slechts 2 events).

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum. Vergelijking met placebo laat geen statistisch significant verschil zien voor de combinatie van ACE-remmer met calciumantagonist (OR= 0,36 (0,12; 1,05)), of ACE-remmer met diureticum (OR= 0,72 (0,05; 10,2)), de effectschattingen zijn volledige gebaseerd op indirecte vergelijkingen. Er zijn twee RCT’s beschikbaar die een ACE-remmer vergelijken met een combinatie van ACE-remmer en calciumantagonist maar de effectschatting is onbetrouwbaar door onvoldoende statistische power (501 deelnemers met slechts 14 events).

Samenvattend: er zijn geen duidelijke aanwijzingen voor een effect op mortaliteit bij RAAS-monotherapie (ACE-remmer, ARB, renine-remmer) of RAAS-dubbeltherapie (combinatie van ACE-remmer met ARB). Mogelijk heeft de combinatie van ACE-remmer met calciumantagonist een gunstig effect op de mortaliteit, maar de effectschatting bereikt geen statistische significantie en is uitsluitend gebaseerd op indirecte vergelijkingen. Meer algemeen geldt voor alle behandelopties dat de statistische power onvoldoende is, en de betrouwbaarheidsintervallen te breed, om een klinisch relevante verhoging of verlaging van de mortaliteit uit te kunnen sluiten.

Hart- en vaatziekten (morbiditeit, mortaliteit; cruciale uitkomstmaat)

De studies geïncludeerd in Palmer (2015) hanteren verschillende definities voor cardiovasculaire uitkomstmaten. In de definitie van cardiovasculaire mortaliteit neemt een aantal studies ook plotselinge dood (sudden death) en congestief hartfalen mee. In de definitie voor beroerte (stroke) wordt in een aantal studies ook een TIA inbegrepen.

Figuur 5

Overzicht netwerk meta-analyse voor de uitkomstmaten cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct en beroerte (stroke; TIA/CVA) (Palmer, 2015). Het netwerk bevat respectievelijk 8/11/9 interventies (cirkels in de figuren) en 9/18/15 RCT’s (17.806/ 21.417/ 19.878 deelnemers). Het aantal RCT’s beschikbaar per interventie varieert sterk. De grootte van de cirkels is representatief voor de gepoolde groepsgrootte, en de lijndikte voor het aantal RCT’s beschikbaar per (directe) vergelijking. ACE = angiotensine-converterend enzym inhibitor; ARB = angiotensine II receptor blokker; ENDO = endothilin inhibitor; REN = renine inhibitor; PCO = placebo; CCB = Calcium-channel blocker; ALDO = aldosteron antagonist; DIU = diuretic; BB = β blocker

Tabel 5

(a) Meta-analyse van resultaten ten opzichte van placebo op basis van directe vergelijking (pairwise meta-analyse) en op basis van directe plus indirecte vergelijkingen (netwerk meta-analyse; Palmer, 2015).

(b) Meta-analyse van directe (head-to-head) vergelijking tussen de actieve interventies. Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een waarde lager dan 1 is in het voordeel van de interventie. OR = Odds ratio; 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval. NR = not reported

RAAS-monotherapie

Cardiovasculaire mortaliteit. Palmer (2015) rapporteert alleen de resultaten van klassieke (pairwise) meta-analyse. De vergelijking met placebo (Tabel 5a) laat geen statistisch significante verschillen zien in cardiovasculaire mortaliteit bij behandeling met een RAAS-blokker: voor ACE-remmer en renine-remmer respectievelijk OR= 1,04 ((0,84; 1,29)) en OR= 1,16 ((0,96; 1,40)). Voor ARB-monotherapie wordt een verhoogd risico gerapporteerd (OR= 3,44 (0,94; 12,6)), maar de effectschatting is gebaseerd op een enkele RCT met onvoldoende statistische power (566 deelnemers en slechts 13 events) en is statistisch niet significant. Voor aldosteronantagonisten zijn geen data beschikbaar. Er zijn twee RCT’s beschikbaar die een ACE-remmer rechtstreeks vergelijken met ARB (Tabel 5b). Meta-analyse geeft geen statistisch significant verschil te zien tussen ACE-remmer en ARB (OR= 1,08 (0,84; 1,40)).

Myocardinfarct. De vergelijking met placebo (Tabel 5a) laat een mogelijk voordeel zien voor ACE-remmers en ARB in het voorkomen van een myocardinfarct. De kans op myocardinfarct is bij monotherapie met ARB statistisch significant en klinisch relevant lager dan bij placebobehandeling (OR= 0,70 (0,53; 0,94)). Monotherapie met ACE-remmers resulteert in een vergelijkbare daling van het risico op een myocardinfarct, maar het verschil ten opzichte van placebo bereikt geen statistische significantie (OR= 0,80 (0,61; 1,06)). De effectschatting voor aldosteronantagonisten is zeer imprecies (OR= 1,78 (0,11; 29,8)), door het brede betrouwbaarheidsinterval is geen eenduidige uitspraak mogelijk. Voor renine-remmers wordt geen statistisch significant effect gevonden op het aantal myocardinfarcten (OR= 1,04 (0,82; 1,31)). Er zijn drie RCT’s beschikbaar die een ACE-remmer rechtstreeks vergelijken met ARB (Tabel 5b). Meta-analyse geeft geen statistisch significant verschil te zien tussen ACE-remmer en ARB (OR= 1,10 (0,79; 1,55)). Voor de vergelijking tussen ARB en aldosteronantagonisten is een RCT beschikbaar maar van onvoldoende omvang (53 deelnemers met 1 event).

Beroerte (TIA/CVA). De vergelijking met placebo (Tabel 5a) laat geen statistisch significante verschillen zien in het risico op een beroerte bij behandeling met een RAAS-blokker: voor ARB, ACE-remmer en renine-remmer: respectievelijk OR= 1,01 ((0,68; 1,48)), OR= 1,00 ((0,77; 1,28)) en OR= 1,21 ((0,95; 1,55)). De effectschatting voor aldosteronantagonisten is zeer imprecies (OR= 2,65 (0,30; 23,4)), door het brede betrouwbaarheidsinterval is geen uitspraak mogelijk. Er zijn drie RCT’s beschikbaar die een ACE-remmer rechtstreeks vergelijken met ARB (Tabel 5b). Meta-analyse geeft geen statistisch significant verschil te zien tussen ACE-remmer en ARB (OR= 0,94 (0,66; 1,34)). Voor de vergelijking tussen ARB en aldosteronantagonisten is een RCT beschikbaar maar van onvoldoende omvang (53 deelnemers met 2 events).

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie

Cardiovasculaire mortaliteit. Palmer (2015) rapporteert alleen de resultaten van klassieke (pairwise) meta-analyse. Er zijn geen studies beschikbaar voor de vergelijking met placebo (Tabel 5a). Uit de RCT’s die RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB) vergelijken met RAAS-dubbeltherapie (combinatie van ACE-remmer en ARB) komen geen statistisch significante verschillen naar voren: respectievelijk OR= 1,25 ((0,95; 1,63)) en OR= 1,13 ((0,86; 1,48)).

Myocardinfarct. Uit de vergelijking van RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) met placebo (Tabel 5a) komt geen statistisch significant verschil naar voren: OR= 0,83 ((0,59; 1,19)), de effectschatting is uitsluitend gebaseerd op indirecte vergelijkingen. Uit de RCT’s die RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB) vergelijken met RAAS-dubbeltherapie (combinatie van ACE-remmer en ARB) komen ook geen statistisch significante verschillen naar voren: respectievelijk OR= 1,04 ((0,73; 1,47)) en OR= 0,82 ((0,63; 1,08)).

Beroerte (TIA/CVA). Uit de vergelijking van RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) met placebo (Tabel 5a) komt geen statistisch significant verschil naar voren: OR= 1,07 ((0,70; 1,62)), de effectschatting is uitsluitend gebaseerd op indirecte vergelijkingen. Uit de RCT’s die RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB) vergelijken met RAAS-dubbeltherapie (combinatie van ACE-remmer en ARB) komen ook geen statistisch significante verschillen naar voren: respectievelijk OR= 1,17 ((0,31; 4,45)) en OR= 0,97 ((0,71; 1,33)).

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum

Cardiovasculaire mortaliteit. Palmer (2015) rapporteert alleen de resultaten van klassieke (pairwise) meta-analyse. Er is een RCT beschikbaar die een ACE-remmer vergelijkt met een combinatie van ACE-remmer en calciumantagonist maar de effectschatting is onbetrouwbaar door onvoldoende statistische power (281 deelnemers met slechts 5 events).

Myocardinfarct. Vergelijking met placebo laat geen statistisch significant verschil zien voor de combinatie van ACE-remmer met calciumantagonist, of ARB met diureticum, maar de effectschattingen zijn imprecies, de brede betrouwbaarheidsintervallen laten geen uitspraak toe. Er is een RCT beschikbaar die een ACE-remmer vergelijkt met een combinatie van ACE-remmer en calciumantagonist maar de effectschatting is onbetrouwbaar door onvoldoende statistische power (281 deelnemers met slechts 3 events).

Beroerte (TIA/CVA). Vergelijking met placebo laat geen statistisch significant verschil zien voor de combinatie van ACE-remmer met calciumantagonist, maar de effectschatting is imprecies, het brede betrouwbaarheidsinterval laat geen eenduidige uitspraak toe. Er is een RCT beschikbaar die een ACE-remmer vergelijkt met een combinatie van ACE-remmer en calciumantagonist maar de effectschatting is onbetrouwbaar door onvoldoende statistische power (281 deelnemers met slechts 8 events).

Samenvattend: er zijn geen duidelijke aanwijzingen voor een effect op cardiovasculaire mortaliteit van RAAS-monotherapie (ACE-remmer, ARB, renine-remmer) of RAAS-dubbeltherapie (combinatie van ACE-remmer met ARB of ARB met renine-remmer), maar de effectschattingen zijn overwegend imprecies en een klinisch relevant effect op mortaliteit (verhoging of verlaging) kan niet worden uitgesloten. Er zijn geen aanwijzingen voor een verschil in effect tussen RAAS-monotherapie en dubbeltherapie op cardiovasculaire mortaliteit. ACE-remmers en ARB (monotherapie) leiden mogelijk tot een (vergelijkbare) daling in het risico op een myocardinfarct. Er zijn geen aanwijzingen voor een verschil in effect tussen RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB) en dubbeltherapie (combinatie van ACE-remmer en ARB) op het risico op een myocardinfarct. Er zijn geen aanwijzingen voor een effect van RAAS-monotherapie (ACE-remmer, ARB, renine-remmer) op het beroerte risico, nog voor een verschil in effect tussen RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB) en dubbeltherapie (combinatie van ACE-remmer en ARB). Vanwege een gebrek aan onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over de mogelijke effecten van het combineren van RAAS-remmers met andere antihypertensiva op de uitkomstmaten cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct en beroerte. Meer algemeen geldt voor alle behandelopties dat de statistische power veelal onvoldoende is, en de betrouwbaarheidsintervallen te breed, om een klinisch relevante verhoging of verlaging van mortaliteit of morbiditeit uit te kunnen sluiten bij een statistisch niet significant effect.

Acuut nierfalen (acute kidney injury, AKI; cruciale uitkomstmaat)

In Palmer (2015) is acuut nierfalen toegevoegd als extra (post hoc) uitkomstmaat voor veiligheid tijdens de data extractie fase voorafgaand aan de statistische analyse. De geïncludeerde studies hanteren verschillende definities variërend van ‘acuut nierfalen’ (zonder verdere uitleg) tot ‘verslechterde nierfunctie’, ‘transiënte toename in serum creatinine met tenminste 50%’ of ‘acuut nierfalen met noodzaak ziekenhuisopname’.

Figuur 6

Acute kidney injury

Overzicht netwerk meta-analyse voor de uitkomstmaat acuut nierfalen (Palmer, 2015). Het netwerk bevat 9 interventies (cirkels in de figuur) en 11 RCT’s (26.960 deelnemers). Het aantal RCT’s beschikbaar per interventie varieert sterk. ACE = angiotensine-converterend enzym inhibitor; ARB = angiotensine II receptor blokker; ENDO = endothilin inhibitor; REN = renine inhibitor; PCO = placebo; CCB = Calcium-channel blocker; ALDO = aldosteron antagonist

Tabel 6

(a) Meta-analyse van resultaten ten opzichte van placebo op basis van directe vergelijking (pairwise meta-analyse) en op basis van directe plus indirecte vergelijkingen (netwerk meta-analyse; Palmer, 2015).

(b) Meta-analyse van directe (head-to-head) vergelijking tussen de actieve interventies. Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een waarde lager dan 1 is in het voordeel van de interventie. OR = Odds ratio; 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval

RAAS-monotherapie. De vergelijking met placebo (Tabel 6a) laat geen statistisch significante verschillen zien in het risico op acuut nierfalen bij behandeling met een RAAS-blokker: puntschatters (OR) voor ACE-remmers, ARB, renine-remmer en aldosteronantagonist variëren van 1,19 tot 1,54 maar door de brede betrouwbaarheidsintervallen zijn nauwelijks betrouwbare uitspraken mogelijk. Alleen voor renine-remmers zijn er data van voldoende omvang beschikbaar uit directe vergelijking (9.156 deelnemers, 189 events) en kan voorzichtig geconcludeerd worden dat er mogelijk sprake is van een verhoogd risico op acuut nierfalen (OR= 1,28 (0,95; 1,71); statistisch niet significant). Er zijn drie RCT’s beschikbaar die een ACE-remmer rechtstreeks vergelijken met ARB (Tabel 6b). Meta-analyse geeft geen statistisch significant verschil te zien tussen ACE-remmer en ARB (OR= 0,73 (0,29; 1,86)), maar de statistische power is gering (2.075 deelnemers maar slechts 18 events) en het betrouwbaarheidsinterval breed.

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie. Uit de vergelijking van RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) met placebo (Tabel 6a) komt een mogelijk verhoogd risico op acuut nierfalen naar voren die net geen statistische significantie bereikt: OR= 2,69 ((0·98; 7,38)), de effectschatting is volledig gebaseerd op indirecte vergelijkingen. Er zijn twee RCT’s beschikbaar die ARB-monotherapie vergelijken met RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB): na meta-analyse wordt een statistisch significant en klinisch relevant lager risico gevonden voor ARB-monotherapie (OR= 0,57 (0,43; 0,76)). In de RCT waarin monotherapie met een ACE-remmer wordt vergeleken met RAAS-dubbeltherapie wordt geen statistisch significant verschil waargenomen (OR= 0,44 (0,15; 1,24)), maar de statistische power is gering (1692 deelnemers maar slechts 17 events) en het betrouwbaarheidsinterval breed.

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum. De vergelijking met placebo laat geen statistisch significant voordeel zien voor de combinatie van ACE-remmer met calciumantagonist (OR= 0,50 (0,04; 7,19)), de effectschatting is volledige gebaseerd op indirecte vergelijkingen en het betrouwbaarheidsinterval breed. Er is een RCT beschikbaar die een ACE-remmer vergelijkt met een combinatie van ACE-remmer en calciumantagonist: er wordt geen statistisch significant verschil waargenomen (OR= 2,06 (0,18; 23,1)), maar de statistische power is zeer gering (206 deelnemers met slechts 3 events) en het betrouwbaarheidsinterval breed.

Samenvattend: monotherapie met ACE-remmer, ARB, renine-remmer of aldosteronantagonist leidt mogelijk tot enige verhoging van het risico op acuut nierfalen maar conclusies zijn onzeker omdat de studies verschillende definities hanteren voor acuut nierfalen en de effectschattingen imprecies zijn. RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) leidt mogelijk tot een (verder) verhoogd risico op acuut nierfalen in vergelijking met placebo en in vergelijking met ARB monotherapie. Over de effecten van combinatietherapie (combinatie van RAAS remmer en ander antihypertensivum) op acuut nierfalen is geen uitspraak mogelijk.

Overige diabetes-gerelateerde complicaties (cruciale uitkomstmaat)

Niet gerapporteerd in Palmer (2015).

Adverse events (bijwerkingen, complicaties, ‘veiligheid’ van de interventie; belangrijke uitkomstmaat)

Palmer (2015) analyseert hyperkaliëmie, presyncope, droge hoest en oedeem. Hyperkaliëmie wordt in de geïncludeerde studies gedefinieerd als een kaliumconcentratie groter dan 5.0 tot 6.0 mmol/l.

Figuur 7

Hyperkalaemia

Overzicht netwerk meta-analyse voor de uitkomstmaat Hyperkaliëmie (Palmer, 2015). Het netwerk bevat 13 interventies (cirkels in de figuur) en 18 RCT’s (16.450 deelnemers). Het aantal RCT’s beschikbaar per interventie varieert sterk. De grootte van de cirkels is representatief voor de gepoolde groepsgrootte, en de lijndikte voor het aantal RCT’s beschikbaar per (directe) vergelijking. ACE = angiotensine-converterend enzym inhibitor; ARB = angiotensine II receptor blokker; ENDO = endothilin inhibitor; REN = renine inhibitor; PCO = placebo; CCB = Calcium-channel blocker; ALDO = aldosteron antagonist; DIU = diuretic; BB = β blocker

Tabel 7

(a) Meta-analyse van resultaten ten opzichte van placebo op basis van directe vergelijking (pairwise meta-analyse) en op basis van directe plus indirecte vergelijkingen (netwerk meta-analyse; Palmer, 2015).

(b) Meta-analyse van directe (head-to-head) vergelijking tussen de actieve interventies. Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een waarde lager dan 1 is in het voordeel van de interventie. OR = Odds ratio; 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval

RAAS-monotherapie. Vergelijking met placebo (Tabel 7a, netwerk meta-analyse) laat geen statistisch significante verschillen zien in het risico op hyperkaliëmie bij behandeling met een RAAS-blokker (aldosteronantagonist, ARB, ACE-remmer of renine-remmer), maar de effectschattingen zijn imprecies. Voor renine-remmers wordt na klassieke (pairwise) meta-analyse wel een statistisch significant en klinisch relevant verhoogd risico op hyperkaliëmie waargenomen in vergelijking met placebo: OR= 1,68 ((1,15; 2,45); 2 RCT’s, 9.156 deelnemers en 2.933 events). Er zijn twee RCT’s beschikbaar die RAAS-remmers onderling vergelijken (Tabel 7b) maar de statistische power is onvoldoende.

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie. Uit de vergelijking van RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) met placebo (Tabel 7a) komt een verhoogd risico op hyperkaliëmie naar voren dat net niet statistisch significant is: OR= 2,69 (0,97; 7,47), de effectschatting is uitsluitend gebaseerd op indirecte vergelijkingen. Er zijn drie RCT’s beschikbaar die RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB) vergelijken met RAAS-dubbeltherapie (combinatie van ACE-remmer en ARB), meta-analyse geeft geen statistisch significant verschillen te zien (respectievelijk OR= 1,21 (0,52; 2,82) en OR= 0,69 (0,23; 2,13)).

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum. Vergelijking met placebo laat geen statistisch significant verschil zien voor de combinatie van ACE-remmer met diureticum (OR= 1,11 (0,23; 5,41)), de effectschatting is volledige gebaseerd op indirecte vergelijkingen en imprecies. Er is een RCT beschikbaar die een ACE-remmer vergelijkt met een combinatie van ACE-remmer en diureticum maar de effectschatting is onbetrouwbaar door onvoldoende statistische power (457 deelnemers met slechts 21 events).

Samenvattend: monotherapie met een renine-remmer leidt mogelijk tot een verhoging van het risico op hyperkaliëmie in vergelijking met placebo. Monotherapie met een ACE-remmer of ARB leidt mogelijk ook tot verhoging van het risico op hyperkaliëmie maar conclusies zijn onzeker omdat de effectschattingen imprecies zijn. RAAS-dubbeltherapie met ACE-remmer en ARB leidt eveneens mogelijk tot een verhoogd risico op hyperkaliëmie in vergelijking met placebo. Vanwege een gebrek aan onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over de effecten van het combineren van RAAS-remmers met andere antihypertensiva op het risico op hyperkaliëmie.

Naast hyperkaliëmie rapporteert Palmer (2015) ook presyncope, droge hoest en oedeem als uitkomstmaat (zie Palmer, 2015 voor details). Renine-remmers (monotherapie) verhoogden de kans op presyncope (OR= 1,52 (1,32; 1,75)). ACE-remmers (monotherapie en in combinatie met diureticum of calciumantagonist) en ARB in combinatie met calciumantagonist verhoogden de kans op droge hoest (gemiddelde odds ratio tussen 2,95 en 5,27; statistisch significant), terwijl er vanwege ernstige imprecisie (breed betrouwbaarheidsinterval) geen eenduidige conclusie getrokken kan worden over de kans op droge hoest bij monotherapie met ARB (odds ratio, OR= 1,40 (0,48;4,13)). Met uitzondering van monotherapie met een calciumantagonist, een interventie die buiten de huidige uitgangsvraag valt, was bij geen van de behandelopties sprake van een statistisch significant effect op het risico op (perifeer) oedeem.

Overige uitkomstmaten (ziekenhuisopname, kwaliteit van leven (HRQoL), patiënttevredenheid en kosten; belangrijke uitkomstmaten)

Ziekenhuisopname, kwaliteit van leven (HRQoL) en patiënttevredenheid worden niet gerapporteerd in Palmer (2015) of Farmer (2014). Farmer (2014) bevat naast een systematische review naar de effectiviteit van ACE-remmers en ARB's bij personen met DM1 en DM2 (zie later in de tekst), maar presenteert ook modellen voor de progressie van nierziekte en integreert de resultaten in een economische evaluatie (HTA) naar de waarde en kosteneffectiviteit van screening (verschillende screeningsfrequenties) en vroegtijdige behandeling van nefropathie. De kosteneffectiviteitsanalyse is uitgevoerd in de UK (kostenniveau 2011) en gaat uit van behandeling met ACE-remmer of ARB zodra er sprake is van progressie van normo- naar microalbuminurie. De resultaten geven aan dat een jaarlijkse screening op basis van de albumine-creatinine ratio in de urine (ACR test) kosteneffectief is voor zowel personen met DM1 als personen met DM2. Bij interpretatie van deze resultaten moet rekening worden gehouden met indirectheid: de analyses hebben betrekking op het zorgstelsel in de UK en zijn gedateerd (kostenniveau 2011). Voor aanvullende overwegingen met betrekking tot kosten en kosteneffectiviteit wordt de lezer verwezen naar het tabblad Overwegingen.

Lange termijn effecten en relevante subgroepen

Palmer (2015) voert voor de primaire uitkomstmaten totale mortaliteit en eindstadium nierfalen een aantal sensitiviteitsanalyses uit. De resultaten van de meest relevante analyses zijn samengevat in tabel 8. Met betrekking tot de overige uitkomstmaten waarvoor Palmer (2015) geen subgroepanalyses presenteert is van belang dat in de netwerk meta-analyse (overall) 68% van de studies in de netwerken alleen personen met DM2 includeerden en 19% alleen personen met DM1, bij 13% was dit niet gespecificeerd of betrof het een gemengde populatie van DM1 en DM2. Een meerderheid van de studies (55%) includeerde alleen personen met matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie), 28% alleen personen met ernstig verhoogde albuminurie (macroalbuminurie), en bij 17% van de studies was dit niet gespecificeerd of betrof het een gemengde populatie. Tenslotte, includeerde 49% van de studies alleen personen met hypertensie, 20% alleen personen met normotensie, en bij 32% van de studies was dit niet gespecificeerd of een gemengde populatie.

Lange termijn effecten

Uit de hoofdanalyse (33 RCT’s) kwamen geen duidelijke aanwijzingen naar voren voor een effect op de totale mortaliteit bij RAAS monotherapie of RAAS dubbeltherapie, terwijl de combinatie van ACE-remmer met calciumantagonist mogelijk een gunstig effect op mortaliteit had (zie eerder in de tekst onder ‘Mortaliteit’). Eenzelfde beeld ontstaat als de analyse wordt beperkt tot studies met meer dan 24 maanden follow-up (23 van de 33 RCT’s): de gemiddelde effectschattingen (puntschatters) verschuiven nauwelijks. Wel zijn de betrouwbaarheidsintervallen smaller: voor monotherapie met ARB, dubbeltherapie met ACE-remmer en ARB, en combinatietherapie met ACE-remmer en calciumantagonist wordt nu een statistisch significant lagere mortaliteit waargenomen in vergelijking met placebobehandeling. Deze resultaten suggereren dat laatstgenoemde behandelopties mogelijk resulteren in een lagere mortaliteit. Net als voor de hoofdanalyse (zie eerder in de tekst onder ‘Mortaliteit’) geldt echter ook voor deze sensitiviteitsanalyses dat voor alle behandelopties de statistische power onvoldoende is, en de effectschatting voor de combinatie van ACE-remmer met calciumantagonist (OR= 0,32 (0,11; 0,93)) uitsluitend is gebaseerd op indirecte vergelijkingen.

Uit de hoofdanalyse (13 RCT’s) kwam naar voren dat ACE-remmers en ARB (monotherapie) waarschijnlijk vergelijkbaar effectief zijn in het voorkomen van eindstadium nierfalen, en dat RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) mogelijk eveneens effectief is in het voorkomen van eindstadium nierfalen (gebaseerd op indirecte vergelijkingen; zie eerder in de tekst onder ‘Eindstadium nierfalen’). De effectschattingen worden niet beïnvloed als de analyse wordt beperkt tot studies met meer dan 24 maanden follow-up (10 van de 13 RCT’s). De conclusies uit de hoofdanalyse met betrekking tot eindstadium nierfalen lijken daarmee (ook) geldig voor een behandelduur langer dan twee jaar.

Tabel 8

Sensitiviteitsanalyse voor de uitkomstmaten mortaliteit (a) en eindstadium nierfalen (b): resultaten van netwerk meta-analyse op basis van alle RCT's (hoofdanalyse) in vergelijking met een analyse beperkt tot studies met tenminste 24 maanden follow-up, en analyses beperkt tot studies bij patiënten met microalbuminurie, macroalbuminurie, hypertensie op baseline, diabetes type 1 of diabetes type 2 (Palmer, 2015). Het aantal RCT’s beschikbaar per subgroep varieert sterk. Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een waarde lager dan 1 is in het voordeel van de interventie. OR = Odds ratio; 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval; ACE = angiotensine-converterend enzym inhibitor; ARB = angiotensine II receptor blokker; CCB = Calcium-channel blocker. *Op basis van directe vergelijking (slechts een RCT beschikbaar)

DM1 versus DM2.

Het beperken van de netwerk meta-analyse voor de primaire uitkomstmaten totale mortaliteit en eindstadium nierfalen (Palmer, 2015) tot personen met diabetes mellitus type 2 (21 van de 33 RCT’s voor totale mortaliteit, en 9 van de 13 RCT’s voor eindstadium nierfalen) heeft nauwelijks invloed op de effectschattingen en geen invloed op de conclusies. De sensitiviteitsanalyse beperkt tot diabetes mellitus type 1 wordt bemoeilijkt door het geringe aantal beschikbare RCT’s (5 van de 33 voor mortaliteit, 1 van de 13 voor eindstadium nierfalen), alleen voor ACE-remmers is een effectschatting mogelijk. De betrouwbaarheidsintervallen zijn echter breed. Hieruit kan worden geconcludeerd dat de conclusies uit de hoofdanalyse met betrekking tot mortaliteit en eindstadium nierfalen van toepassing zijn op personen met diabetes mellitus type 2, maar dat dit onzeker is voor personen met diabetes type 1. Palmer (2015) presenteert geen aparte analyse voor personen met diabetes mellitus type 1.

In de SR van Farmer (2014) naar monotherapie met ACE-remmers of ARB’s worden de resultaten afzonderlijk gepresenteerd voor diabetes mellitus type 1 en 2 voor de uitkomstmaten proteïnurie, regressie van microalbuminurie naar normoalbuminurie, progressie van microalbuminurie naar macroalbuminurie, en totale mortaliteit.

Proteïnurie. Farmer (2014) analyseert albumine-excretie in de urine (figuur 8). Hierbij werd de ratio van gemiddelde albumine-excretie gebruikt als effectmaat zodat RCT's waarin albumine-excretie snelheid (mg/24 uur) werd bepaald, gecombineerd konden worden met RCT's waarin de albumine-creatinine-ratio werd bepaald (mg/mol of mg/g).

Figuur 8

Forest plot van het effect van ACE-remmers en ARB’s op albumine-excretie in de urine in vergelijking met placebo (ratio van gemiddelde albumine-excretie). Subgroepen: diabetes mellitus type 1 en type 2. Klassieke (pairwise) meta-analyse (random effects model)

RAAS-monotherapie bij personen met DM1. Alle RCT’s betreffen ACE-remmers. De vergelijking met placebo (10 uit 14 studies), geen behandeling (2 studies) of calciumantagonist (2 studies), laat een statistisch significant en klinisch relevant voordeel zien voor ACE-remmers: relatief risico, RR= 0,33 ((0,23; 0,46); n= 705 deelnemers). Er is sprake van een zeer hoge statistische heterogeniteit (I²= 83%) maar alle puntschatters zijn in het voordeel van de ACE-remmers. De effectschatting is gebaseerd op overwegend zeer kleine studies (8 met minder dan 50 deelnemers, slechts 1 met meer dan 100 deelnemers, geen met meer dan 200 deelnemers). Uit sensitiviteitsanalyses blijkt dat de overall RR nauwelijks wordt beïnvloed als alleen RCT’s met dubbele blindering worden meegenomen (RR= 0,43 (0,28; 0,65); 10 RCT’s).

RAAS-monotherapie bij personen met DM2. De vergelijking met placebo (11 uit 21 studies), geen behandeling (2 studies), dieet (1 studie), pentoxifylline (1 studie) of alternatief antihypertensivum (calciumantagonist of diureticum; respectievelijk 5 en 1 studies), laat een statistisch significant en klinisch relevant voordeel zien voor RAAS-remmers: overall RR= 0,73 ((0,62; 0,85); n= 4.793 deelnemers). De statistische heterogeniteit is hoog (I²= 87%) maar een grote meerderheid (17 uit 21) van de puntschatters is in het voordeel van de RAAS-remmers. Als de meta-analyse wordt beperkt tot ARB’s of ACE-remmers bedraagt het relatief risico respectievelijk: RR=0,61 ((0,58; 0,65); I²= 0%), en RR= 0,81 ((0,68; 0,96); I²= 74%). De effectschatting is gebaseerd op zowel zeer kleine studies (9 met minder dan 50 deelnemers) als grotere studies (8 met meer dan 100 deelnemers waarvan 2 met meer dan 500 deelnemers). Uit sensitiviteitsanalyses blijkt dat het overall RR nauwelijks wordt beïnvloed als alleen RCT’s met dubbele blindering worden meegenomen (RR= 0,69 (0,57; 0,83); 11 RCT’s), of alleen grotere RCT’s (n ≥ 200) worden geïncludeerd (RR= 0,73 (0,54; 0,98); 3 RCT’s).

Samenvattend: bij zowel personen met DM1 als DM2 zijn ACE-remmers (monotherapie) effectief in het verminderen van albumine-excretie in de urine. Bij personen met DM2 is de effectiviteit van ARB (monotherapie) mogelijk enigszins hoger dan die van ACE-remmers. Door het ontbreken van onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over de effecten van ARB monotherapie op albumine-excretie bij personen met DM1. Farmer (2014) analyseert alleen RAAS-monotherapie en op basis van Farmer (2014) is dus geen uitspraak mogelijk over de effecten van RAAS dubbeltherapie of combinaties van RAAS therapie met een ander antihypertensivum.

Regressie van microalbuminurie naar normoalbuminurie. Farmer (2014) analyseert ook regressie van matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie) naar normale albuminurie (normoalbuminurie; figuur 9).

Figuur 9

Forest plot van het effect van ACE-remmers en ARB’s op regressie van micro- naar normoalbuminurie in vergelijking met placebo. Subgroepen: diabetes mellitus type 1 en type 2. Klassieke (pairwise) meta-analyse (random effects model)

RAAS-monotherapie bij personen met DM1. Alle vier de RCT’s betreffen ACE-remmers. De vergelijking met placebo laat een statistisch significant en klinisch relevant voordeel zien voor ACE-remmers: RR= 5,44 ((1,92; 15,38); random effects model; n= 169 deelnemers). Er is geen sprake van statistische heterogeniteit (I²= 0%), alle puntschatters zijn in het voordeel van de RAAS-remmer maar slechts een van de effectschattingen is statistisch significant. De effectschatting is gebaseerd op overwegend zeer kleine studies (2 met minder dan 50 deelnemers, geen met meer dan 100 deelnemers) en de studieomvang is gering, ook na pooling (totaal n= 169 deelnemers).

RAAS-monotherapie bij personen met DM2. De vergelijking met placebo laat een statistisch significant en klinisch relevant voordeel zien voor RAAS-remmers: overall RR= 1,60 ((1,05; 2,45); 3.637 deelnemers). De statistische heterogeniteit is hoog (I²= 74%) maar vrijwel alle (7 uit 8) puntschatters zijn in het voordeel van de RAAS-remmers. Als de meta-analyse wordt beperkt tot ARB’s (vier RCT's) of ACE-remmers (vier RCT's) bedraagt het relatief risico respectievelijk: RR= 3,05 ((1,26; 7,37); I²= 73%) en RR= 1,07 ((0,83; 1,37); I²= 15%). De effectschatting is gebaseerd op zowel zeer kleine studies (3 met minder dan 50 deelnemers) als grotere studies (4 met meer dan 100 deelnemers waarvan 1 met meer dan 500 deelnemers).

Samenvattend: bij personen met DM1 lijken ACE-remmers (monotherapie) effectief in het induceren van regressie van microalbuminurie. Bij personen met DM2 is de effectiviteit van ARB (monotherapie) hoger dan die van ACE-remmers en zijn ACE-remmers mogelijk niet effectief. Door het ontbreken van onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over de effecten van ARB monotherapie op regressie van microalbuminurie bij personen met DM1. Farmer (2014) analyseert alleen RAAS-monotherapie en op basis van Farmer (2014) is dus geen uitspraak mogelijk over de effecten van RAAS-dubbeltherapie of combinaties van RAAS-therapie met een ander antihypertensivum.

Progressie van microalbuminurie naar macroalbuminurie

RAAS-monotherapie bij personen met DM1. Alle RCT’s betreffen ACE-remmers. De vergelijking met placebo laat een statistisch significant en klinisch relevant voordeel zien voor ACE-remmers: RR= 0,39 ((0,23; 0,67); random effects model; n= 378 deelnemers). Er is geen sprake van statistische heterogeniteit (I²= 0%). De effectschatting is gebaseerd op overwegend zeer kleine studies (3 met minder dan 50 deelnemers, geen met meer dan 100 deelnemers), en de studieomvang is gering, ook na pooling (totaal n= 378 deelnemers).

RAAS-monotherapie bij personen met DM2. Vijf RCT’s betreffen ACE-remmers en drie RCT’s betreffen ARB’s. De vergelijking met placebo laat een statistisch significant en klinisch relevant voordeel zien voor RAAS-remmers: overall RR= 0,49 ((0,34; 0,70); random effects model; 3.509 deelnemers). De statistische heterogeniteit is matig (I²= 48%) maar alle puntschatters zijn in het voordeel van de RAAS-remmers. Als de meta-analyse wordt beperkt tot ARB’s of ACE-remmers bedraagt het relatief risico respectievelijk: RR= 0,34 ((0,25; 0,47); I²= 0%) en RR= 0,67 ((0,53; 0,86)); I²= 0%). De effectschatting is gebaseerd op zowel zeer kleine studies (3 met minder dan 50 deelnemers) als grotere studies (4 met meer dan 100 deelnemers waarvan 1 met meer dan 500 deelnemers).

Samenvattend: bij zowel personen met DM1 als DM2 zijn ACE-remmers (monotherapie) effectief in het remmen van progressie van micro- naar macroalbuminurie. Bij personen met DM2 is de effectiviteit van ARB (monotherapie) hoger dan die van ACE-remmers. Door het ontbreken van onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over de effecten van ARB-monotherapie op progressie naar macroalbuminurie bij personen met DM1. Farmer (2014) analyseert alleen RAAS-monotherapie en op basis van Farmer (2014) is dus geen uitspraak mogelijk over de effecten van RAAS-dubbeltherapie of combinaties van RAAS-therapie met een ander antihypertensivum.

Totale mortaliteit

RAAS monotherapie bij personen met DM1. Farmer (2014) includeert vier RCT’s, die alle betrekking hebben op ACE-remmers. Er is nauwelijks statistische heterogeniteit (I²= 13%) en de meeste (3 uit 4) puntschatters zijn in het voordeel van controle, maar geen van de effectschatters is statistisch significant en de betrouwbaarheidsintervallen zijn zeer breed: relatief risico na pooling, RR= 0,91 ((0,45; 1,84); fixed effects model; n= 643 deelnemers). De effectschatting is gebaseerd op overwegend kleine studies (1 met minder dan 50 deelnemers, 2 met meer dan 100 deelnemers) en de studieomvang is gering ook na pooling (totaal 643 deelnemers), zeker voor een zeldzame uitkomst als mortaliteit.

RAAS-monotherapie bij personen met DM2. Farmer (2014) includeert drie RCT’s, een RCT betreft een ACE-remmer en twee RCT's betreffen ARB's. Vergelijking met placebo laat geen statistisch significant verschil zien: overall RR= 1,04 ((0,93; 1,16); fixed effects model; 6.635 deelnemers). Er is geen statistische heterogeniteit (I²= 0%), alle drie de puntschatters zijn in het voordeel van de controle, maar geen van de effectschatters is statistisch significant. De effectschatting is gebaseerd op maar drie RCT’s maar deze RCT's zijn alle van aanzienlijke omvang (meer dan 500 deelnemers).

Samenvattend: bij zowel personen met DM1 als DM2 zijn er geen duidelijke aanwijzingen voor een effect van RAAS-remmers op de totale mortaliteit. De statistische power is onvoldoende, en de betrouwbaarheidsintervallen te breed, om een klinisch relevante verhoging of verlaging van de mortaliteit uit te kunnen sluiten. Op basis van de resultaten bij personen met DM2 kan in die patiëntengroep wel worden geconcludeerd dat er waarschijnlijk geen groot effect is van RAAS-remming (ACE-remmers of ARB's) op de totale mortaliteit. Door het ontbreken van onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over de effecten van ARB-monotherapie op mortaliteit bij personen met DM1. Farmer (2014) analyseert alleen RAAS-monotherapie en op basis van Farmer (2014) is dus geen uitspraak mogelijk over de effecten van RAAS-dubbeltherapie of van combinaties van RAAS-therapie met een ander antihypertensivum.

Microalbuminurie versus macroalbuminurie

Als de analyse in Palmer (2015) voor totale mortaliteit wordt beperkt tot personen met matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie; 13 van de 33 RCT’s) of ernstig verhoogde albuminurie (macroalbuminurie; 12 van de 33 RCT’s) kan slechts voor enkele van de behandelopties een effectschatting worden bepaald (zie tabel 8). De effectschattingen zijn vergelijkbaar met die in de hoofdanalyse, maar de brede betrouwbaarheidsintervallen laten geen conclusies toe specifiek voor personen met microalbuminurie of macroalbuminurie. Voor een analyse van eindstadium nierfalen bij personen met microalbuminurie is maar een RCT. Voor een analyse bij personen met macroalbuminurie zijn voor eindstadium nierfalen negen RCT’s beschikbaar en de resultaten zijn vergelijkbaar met die in de hoofdanalyse. De conclusies uit de hoofdanalyse met betrekking tot eindstadium nierfalen zijn van toepassing op personen met macroalbuminurie, maar dit is onzeker is voor personen met microalbuminurie.

In de SR van Farmer (2014) worden de resultaten afzonderlijk gepresenteerd voor diabetes mellitus type 1 en 2, en worden de uitkomstmaten regressie van microalbuminurie naar normoalbuminurie, en progressie van microalbuminurie naar macroalbuminurie gerapporteerd (zie voor details de eerdere tekst onder ‘DM1 versus DM2’). De kans op regressie van micro- naar normoalbuminurie was respectievelijk RR= 5,44 ((1,92; 15,38); n= 169 deelnemers) bij personen met DM1, en RR= 1,60 ((1,05; 2,45); n= 3.637 deelnemers) bij personen met DM2, in beide patiëntgroepen in het voordeel van behandeling met RAAS-remmers. Het relatief risico op progressie van micro- naar macroalbuminurie was respectievelijk RR= 0,39 ((0,23; 0,67); n= 378 deelnemers), en RR= 0,49 ((0,34; 0,70); n= 3.590 deelnemers) in het voordeel van de RAAS-remmers.

Normotensieve versus hypertensieve patiënten.

Het beperken van de netwerk meta-analyse voor totale mortaliteit (Palmer, 2015) tot personen met hypertensie (14 van de 33 RCT’s) heeft nauwelijks invloed op de effectschattingen en geen invloed op de conclusies. Voor een analyse van eindstadium nierfalen bij personen met hypertensie zijn maar twee RCT’s beschikbaar, de effectschattingen zijn vergelijkbaar met die in de hoofdanalyse maar de betrouwbaarheidsintervallen zijn breed. De conclusies uit de hoofdanalyse met betrekking tot mortaliteit zijn daarmee waarschijnlijk van toepassing op personen met hypertensie, dit is minder zeker voor conclusies met betrekking tot eindstadium nierfalen bij personen met hypertensie. Een aparte analyse bij personen met normotensie ontbreekt in Palmer (2015) en het is daarom onzeker in hoeverre de conclusies gelden voor normotensieve personen. Ook in de SR van Farmer (2014) ontbreekt een analyse specifiek voor personen met hypertensie of normotensie op baseline.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per vergelijking en uitkomstmaat, en is in alle gevallen gebaseerd op resultaten uit gerandomiseerd onderzoek en start derhalve hoog. Vervolgens is de bewijskracht verlaagd als er sprake was van relevante tekortkomingen op een of meerdere GRADE-domeinen: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatiebias (zie Werkwijze op het tabblad Verantwoording).

De nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

1. De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met grens klinische relevantie); bewijskracht is REDELIJK.
2. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (een enkele RCT); bewijskracht is LAAG.
3. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (zeer breed BI voor netwerk effectschatting, een enkele RCT voor head-to-head vergelijking); bewijskracht is LAAG.
4. De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met grens voor klinische relevantie); bewijskracht is REDELIJK.
5. De bewijskracht is niet verlaagd; bewijskracht is HOOG.
6. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap BI’s netwerk effectschattingen, zeer breed BI voor head-to-head vergelijking); bewijskracht is LAAG.
7. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap BI’s netwerk effectschattingen, zeer breed BI voor head-to-head vergelijking); bewijskracht is LAAG.
8. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap BI’s netwerk effectschattingen, zeer breed BI voor head-to-head vergelijking); bewijskracht is LAAG.
9.  De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege RoB (overwegend zeer kleine studies); bewijskracht is REDELIJK
10. De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met grens klinische relevantie); bewijskracht is REDELIJK.
11. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met nul-effect); bewijskracht is LAAG.
12. De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege indirectheid en 1 niveau vanwege imprecisie (alleen indirecte vergelijkingen, overlap met grens klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
13. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
14. De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege indirectheid en 1 niveau vanwege imprecisie (alleen indirecte vergelijkingen, overlap met grens klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
15. De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege indirectheid en 1 niveau voor imprecisie (alleen indirecte vergelijkingen, overlap met grens klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
16. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
17. De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met grens klinische relevantie); bewijskracht is REDELIJK.
18. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met nul-effect); bewijskracht is LAAG.
19. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
20. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
21. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met nul-effect); bewijskracht is LAAG.
22. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
23. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (onvoldoende data beschikbaar); bewijskracht is LAAG.
24. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
25. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
26. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (onvoldoende data beschikbaar); bewijskracht is LAAG.
27. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
28. De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege indirectheid en 1 niveau voor imprecisie (alleen indirecte vergelijkingen, overlap met grens voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
29. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (onvoldoende data beschikbaar); bewijskracht is LAAG.
30. De bewijskracht is niet verlaagd; bewijskracht is HOOG.
31. De bewijskracht is niet verlaagd; bewijskracht is HOOG.
32. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met beide grenzen voor een klinisch relevant effect); bewijskracht is LAAG.
33. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met nul-effect); bewijskracht is LAAG.
34. De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege RoB (overwegend zeer kleine studies); bewijskracht is REDELIJK.
35. De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau voor RoB en 1 niveau voor imprecisie (overwegend zeer kleine studies, geringe studieomvang na pooling); bewijskracht is LAAG.
36. De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau voor RoB en 1 niveau voor imprecisie (overwegend zeer kleine studies, geringe studieomvang na pooling); bewijskracht is LAAG.
37. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus voor imprecisie (overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
38. De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus voor indirectheid (gedateerde niet-Nederlandse kosteneffectiviteitsstudie); bewijskracht is LAAG.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (PICO):

P: volwassen patiënten met diabetes mellitus type 1 of type 2 en nefropathie;

I: RAAS-remmer(s) al dan niet gecombineerd met andere medicamenteuze bloeddrukverlager(s);

C: alternatieve interventies (zie I);

O: gunstige en ongunstige effecten van de interventies (zie ‘Relevante uitkomstmaten’).

De zoekvraag richt zich op de volgende vergelijkingen:

• Welke RAAS-remmer heeft primair de voorkeur? Vergelijking van een klasse RAAS-remmer (ACE-remmer, ARB, renineremmer, aldosteronantagonist) met een alternatieve klasse RAAS-remmer.
• Is er plaats voor dubbele RAAS-blokkade (twee klassen RAAS-remmer)? Vergelijking van enkelvoudige RAAS-blokkade met dubbele RAAS-blokkade.
• Welke combinatie van antihypertensiva naast RAAS-blokkade heeft de voorkeur? Vergelijking van RAAS-blokkade (enkelvoudig of dubbel) met RAAS-blokkade (enkelvoudig of dubbel) in combinatie met een ander antihypertensivum.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte nierziekteprogressie (daling eGFR; stijging (verdubbeling van) serum creatinine; optreden eindstadium nierfalen, ESRD), toename proteïnurie (albuminurie), mortaliteit (totaal), hart- en vaatziekten (morbiditeit, mortaliteit), optreden acute nierschade (AKI) en overige diabetes-gerelateerde complicaties, cruciale uitkomstmaten voor de besluitvorming. Ziekenhuisopname, kwaliteit van leven (HRQoL) en patiënttevredenheid, adverse events (bijwerkingen, complicaties, ‘veiligheid’ van de interventie) en kosten (kosteneffectiviteit werden benoemd als belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De huidige richtlijn focust op diabetische nefropathie en daarom is de literatuuranalyse met name gericht op renale eindpunten. Overige uitkomstmaten zoals cardiovasculaire eindpunten zijn eveneens van (groot) belang maar daarvoor wordt ook verwezen (zie Overwegingen) naar vigerende richtlijnen zoals de multidisciplinaire CVRM richtlijn (NHG/NIV/NVvC, 2019).

Als grenzen voor klinische relevantie werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is, in een gecombineerde zoekactie voor beide submodules, op 22 februari 2018 met relevante zoektermen gezocht naar (systematische reviews van) RCT's die de effecten van bloeddrukmedicatie op het voorkomen en remmen van progressie van nierschade onderzochten bij personen met diabetes type 1 of type 2. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 587 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerd vergelijkend onderzoek bij volwassenen met diabetes mellitus type 1 of 2 en nefropathie (submodule Bloeddrukmedicatie bestaande nefropathie) of geen nefropathie (submodule Bloeddrukmedicatie preventie nefropathie; vergelijking van bloeddrukmedicatie met controle of alternatieve bloeddrukmedicatie; tenminste 1 jaar follow-up en tenminste 50 patiënten per groep; en rapportage van een relevante uitkomstmaat met betrekking tot nierschade. Studies naar interventies die niet primair waren gericht op bloeddrukverlaging (zoals pentoxifylline en statines) en klinisch onderzoek met niet-geregistreerde bloeddrukverlagers werden geëxcludeerd, evenals RCT’s met een cross-over design. Systematische reviews met afwijkende inclusiecriteria werden niet a priori uitgesloten als relevante sensitiviteits- of subgroepanalyses mogelijk waren. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 138 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 134 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 4 studies definitief geselecteerd. Bij aanvang van de richtlijnontwikkeling is een oriënterende zoekactie uitgevoerd naar systematische reviews en richtlijnen met betrekking tot behandeling van diabetische nefropathie (zie werkwijze onder het tabblad verantwoording). Deze oriënterende zoekactie leverde een Cochrane review op naar de waarde van bloeddrukmedicatie bij preventie van nierschade bij personen met diabetes zonder nefropathie (Lv, 2012) die aan de literatuurselectie werd toegevoegd. In totaal zijn vijf onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse.

De literatuuranalyse voor submodule Bloeddrukmedicatie bestaande nefropathie is gebaseerd op twee systematische reviews (Palmer, 2015; Farmer, 2014) aangevuld met een recente RCT (Uzu, 2016). De literatuuranalyse voor submodule Bloeddrukmedicatie preventie nefropathie is gebaseerd op de Cochrane review uit de oriënterende zoekactie (Lv, 2012) aangevuld met relevante recentere RCT’s op basis van de systematisch review van Catalá-López (2016; deze SR maakt geen onderscheid tussen personen met nefropathie en personen zonder nefropathie) en de zoekactie, dit leverde een aanvullende RCT op (Uzu, 2016). De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geselecteerde SR's en aanvullende RCT is opgenomen in de risk of bias tabellen. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. Voor de beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de studies geïncludeerd in de systematische reviews en gedetailleerde studiekarakteristieken en resultaten wordt verwezen naar de respectievelijke systematische reviews.