Albuminurie is een onafhankelijke risicofactor voor progressie van nierschade [Navis, 1996]. In de beschreven studies wordt wisselend albuminurie of proteïnurie als uitkomstmaat gehanteerd. Dit verklaart de verschillen in terminologie in onderstaande tekst. Aangetoond is dat bij patiënten met proteïnurie >1 gram/24 uur bloeddrukverlaging tot waarden onder de bovengenoemde waarde van ≤130/80 mmHg tot minder snelle achteruitgang van de nierfunctie leidt [Peterson, 1995; Klahr, 1994; Ruggenenti, 1998a]). De combinatie van hypertensie en proteïnurie blijkt de belangrijkste prognostische factor voor snelle progressie naar terminale nierschade. Ook is aangetoond dat naarmate door ingestelde behandeling proteïnurie meer daalt, de snelheid van achteruitgang van GFR beter wordt tegengegaan [Apperloo, 1997; Apperloo, 1994; Lambers Heerspink, 2014]. Deze observationele bevinding werd later bevestigd in CNS patiënten met lagere albuminurie waarden [Lea, 2005; Schmieder, 2011].

Bij eenzelfde mate van bloeddrukdaling hebben ACE remmers en ARBs een sterkere antiproteïnurische werking dan andere antihypertensiva [Ruggenenti 2005, Gansevoort, 1995a]. Ook is aangetoond dat indien bij patiënten de proteïnurie erger is, het gunstige effect op het vertragen van de progressie van de nierschade door behandeling met een ACE remmer groter is dan dat van andere antihypertensiva [Peterson, 1995; GISEN, 1997; Jafar, 2003]. Daarom dienen patiënten met proteïnurie behandeld te worden met een ACE remmer (of een ARB) waarbij enerzijds gestreefd wordt naar een proteïnurie van tenminste <1 gram/dag [Klahr, 1994; Van der Kleij, 1997; Ruggenenti, 1998a; Giatras, 1997] en anderzijds naar een bloeddruk van <130/80 mmHg. Data uit sommige studies suggereren dat bij patiënten met proteïnurie >1 gram/dag een nog lagere bloeddruk beter is (<125/75 mmHg).

De werkgroep heeft er echter voor gekozen om zich te conformeren aan de streefwaarde <130/80 mmHg zoals die voor patiënten met CNS en proteïnurie wordt aangehouden in internationale richtlijnen [KDIGO, 2013]. Daarbij is de werkgroep wel van mening dat er naar een zo laag mogelijke proteïnurie moet worden gestreefd (<0,5 gram/dag). Dat kan bereikt worden met verschillende behandelingsopties (zie onder). De haalbaarheid hiervan moet individueel bepaald worden. De werkgroep benadrukt dat in beschouwing moet worden genomen dat met name bij patiënten met een initieel hoge proteïnurie soms volstaan kan worden met een sterke percentuele proteïnuriereductie, ook als de residuale proteïnurie dan nog niet onder de 0,5 g/dag is, met name als er sprake is van lage bloeddruk en/of bijkomende klachten.

Indien behandeling met een ACE remmer dan wel ARB de proteïnurie onvoldoende doet dalen, dient als eerste een zoutbeperkt dieet (maximaal 6 gram) te worden toegevoegd. Dit omdat is aangetoond dat een zoutbeperkt dieet het antiproteïnurische effect van remming van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) versterkt [Vogt, 2008], en er aanwijzingen zijn dat het renoprotectieve effect van RAAS remming ook sterker is tijdens een dergelijk dieet [Heerspink, 2012; Vegter, 2011].

In plaats van, of additioneel aan, een dergelijk dieet kan een thiazidediureticum worden toegevoegd. Dit omdat is aangetoond dat combinatie van een ACE-remmer met een thiazidediureticum het antiproteïnurische effect versterkt [Buter, 1998; Vogt, 2008]. Daarbij kan nog opgemerkt worden dat is aangetoond dat bij een creatinineklaring <40 ml/min thiazidediuretica nog werkzaam zijn, hoewel daar soms hogere doseringen voor nodig zijn en er dan met deze middelen kans is op hyponatriëmie en hypercalciëmie [Fliser, 1994; Dussol, 2005; Knauf, 1995; Agarwal, 2012]. In een aantal studies is aangetoond dat bij ophogen van de dosis ACE remmer of ARB ontkoppeling van het antihypertensieve en antiproteïnurische effect optreedt. Dit betekent dat bij hogere doseringen van deze middelen de bloeddruk nauwelijks verder wordt verlaagd, maar de proteïnurie nog wel verder afneemt [Gansevoort, 1994]. Derhalve moeten deze middelen tot de maximaal toegestane dosering worden opgehoogd als de proteïnurie onvoldoende daalt.

Proteïnurie zal ook dalen als de eiwitinname wordt gereduceerd [Gansevoort, 1995b]. Het is derhalve van belang na te gaan hoeveel eiwit een patiënt eet. Dit kan, behalve middels een dieetanamnese, relatief eenvoudig berekend worden aan de hand van de ureumexcretie. Indien er sprake is van een te hoge eiwitinname is het gewenst de eiwitinname te beperken. Het is aangetoond dat eiwitbeperking additief is aan het effect van ACE remming op proteïnurie. Het effect van eiwitbeperking op proteïnurie is echter beperkt [Gansevoort, 1995,a].

Er is aangetoond dat combinatie van ACE remmers en ARBs tot verdere verlaging van de proteïnurie kan leiden, terwijl het risico op hyperkaliëmie gering is [MacKinnon, 2006]. Bovendien bleek in een gerandomiseerde, gecontroleerde studie dat het optitreren van de dosering ACE remmer dan wel ARB om een optimaal proteïnurieverlagend effect te krijgen een beter effect op renale prognose heeft dan een standaarddosering van deze geneesmiddelen [Hou, 2007]. Verschillende studies hebben aangetoond dat combinatietherapie van een ARB dan wel renineremmer samen met een ACE remmer weliswaar soms tot de grootste verlaging van proteïnurie leidde, maar dat de achteruitgang van de nierfunctie en het aantal patiënten dat in dialyse moest worden genomen, gelijk of groter was dan in de groepen die met de ARB of de ACE remmer alleen werden behandeld [Mann, 2008; Parving, 2012; Fried, 2013]. Omdat in deze studies grote patiëntaantallen werden behandeld, lijkt het raadzaam terughoudend te zijn met dergelijke combinatietherapie. Temeer daar in deze studies tevens werd aangetoond dat er bij combinatietherapie geen voordeel was in cardiovasculaire uitkomst vergeleken met wanneer beide middelen afzonderlijk werden gegeven, en combinatietherapie tevens gepaard ging met meer bijwerkingen [Yusuf, 2008; Parving, 2012; Fried, 2013].

In een aantal studies bij patiënten met diabetische nefropathie maar ook bij patiënten zonder diabetes met CNS is aangetoond dat het toevoegen van een aldosteron-antagonist aan een behandelregime met ACE remmers en/of ARBs naast een verdere verlaging van de bloeddruk ook een verdere afname geeft van proteïnurie [Epstein, 2006; Ogawa, 2006; Rachmani, 2004; Sato, 2003; Sato, 2005; Van der Meiracker, 2006; Bianchi, 2006; Chrysostomou, 2006; Kaito, 2006]. In een placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie werd aangetoond dat toevoegen van spironolacton aan of een ACE remmer of een ARB een daling van >40% van de proteïnurie gaf in vergelijking met behandeling met ACE remmer of ARB alleen [Chrysostomou, 2006]. Bianchi et al (2006) bereikten in een prospectieve, openlabel studie in een groep patiënten met CNS en proteïnurie >1,5 gr/24 uur dat na toevoegen van spironolacton aan behandeling met een ACE-remmer en/of ARB de proteïnurie <1,0 gr/24 uur werd, hetgeen gepaard ging met minder snelle achteruitgang van de nierfunctie dan behandeling zonder spironolacton. Dit onderzoek had echter slechts een follow-up van 1 jaar. Andere lange termijn studies met toevoegen van een aldosteron antagonist met als eindpunt nierfunctie behoud ontbreken vooralsnog. Over het algemeen leidt behandeling met een aldosteronantagonist tot een stijging van het serumkaliumgehalte en in een deel van de patiënten moet de behandeling worden gestaakt vanwege hyperkaliëmie [Epstein, 2006; Rachmani, 2004; Sato, 2005; Bianchi, 2006; Kaito, 2006].

Gezien de beperkte bewijslast adviseert de werkgroep dan ook terughoudend te zijn met de combinatie van een ACE remmer dan wel ARB met een aldosteronantagonist, mede gezien de potentiele bijwerkingen van deze combinatiebehandeling (hyperkaliëmie en acute nierschade). Een dergelijke combinatie van geneesmiddelen dient alleen voorgeschreven te worden door een internist-nefroloog op specifieke indicatie (bijvoorbeeld forse restproteïnurie onder ACE remmer dan wel ARB, en (snel) progressieve nierinsufficiëntie) en onder frequente controles. Patiënten dienen daarbij uitdrukkelijk gewaarschuwd te worden om in geval van ondervulling (bijvoorbeeld bij braken en/of diarree) tijdelijk de aldosteronantagonist te staken.

Om een antwoord te krijgen op deze uitgangsvraag is gebruik gemaakt van bestaande richtlijnen op het gebied van chronische nierschade en is op basis van consensus een aanbeveling geformuleerd door de werkgroep [KDIGO, 2013; NICE, 2015].