Bloeddrukmedicatie preventie nefropathie

Beoordeeld: 07-08-2020

Uitgangsvraag

Welke (combinaties van) bloeddrukverlagende medicamenten zijn optimaal in het voorkomen of vertragen van nierschade bij patiënten met type 1 of 2 diabetes?

Aanbeveling

Gebruik in principe voor het vaststellen van de indicatie voor bloeddrukverlagende medicatie, de behandeldoelen en het vervolgen van de behandeling, bij alle patiënten met diabetes zonder nefropathie (eGFR > 60 ml/min/1,73 m² en geen verhoogde albuminurie) een vergelijkbare benadering zoals vastgesteld in de richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement (NHG/NIV/NVvC, 2019).

Hanteer na het vaststellen van een te hoge bloeddruk onderstaande uitgangspunten:

Bepaal het behandeldoel in samenspraak met de patiënt:
- Overweeg de streefwaarde voor de bloeddruk te individualiseren, met name op basis van leeftijd, kwetsbaarheid en levensverwachting, absolute cardiovasculaire ziektereductie en (mogelijke) schade.
- Overweeg voor patiënten met een beperkte levensverwachting een minder strikt beleid, en voor jonge patiënten juist een strikter beleid.
Hanteer bij het vaststellen van de individuele streefwaarde de volgende algemene uitgangspunten:
- Behandel patiënten met diabetes zonder nefropathie bij een systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg. De streefwaarde is daarbij < 140 mmHg.
- Streef bij personen tot 70 jaar naar een lagere systolische bloeddruk <130 mmHg, indien de medicatie goed wordt verdragen.

Behandel patiënten met diabetes zonder nefropathie op basis van de individuele bloeddrukstreefwaarde, bepaal het behandelplan in samenspraak met de patiënt, en volg hierbij onderstaand stappenplan:

Verstrek leefstijladviezen (zie richtlijn Chronische Nierschade; NIV/NHG, 2018).
Start bij een niet bereikt bloeddrukbehandeldoel bij voorkeur met een ACE-remmer. Overweeg in het geval van bijwerkingen bij ACE-remming te wisselen naar een ARB.
Kies bij een niet behaald bloeddrukbehandeldoel, ondanks geoptimaliseerde behandeling met ACE-remmer of ARB, voor het toevoegen van een diureticum* of calciumantagonist.
Kies bij niet behalen van het bloeddrukbehandeldoel ondanks twee adequaat gedoseerde middelen (ACE-remmer of ARB samen met diureticum* of calciumantagonist), voor behandeling met een combinatie van een ACE-remmer of ARB met een calciumantagonist en diureticum*.
Kies bij intolerantie voor zowel ACE-remmer als ARB voor (combinatie)behandeling met alternatieve bloeddrukverlagers: diureticum* en/of calciumantagonist, renineremmer of aldosteronantagonist. Pas aantal en dosering van deze middelen aan op geleide van verdraagzaamheid en de bloeddrukstreefwaarde.

Stop met het verder intensiveren van bloeddrukverlagende behandeling en overweeg het verlagen van de dosering bij kwetsbare ouderen met een diastolische bloeddruk < 70 mmHg, ongeacht de hoogte van de systolische bloeddruk.

Gebruik geen RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB). Bij een combinatie met andere RAAS-remmers (renineremmers, aldosteronantagonisten) kan eveneens een negatief effect niet worden uitgesloten.

Wees alert op therapieontrouw bij therapieresistente hypertensie (niet bereiken van het bloeddruk behandeldoel ondanks drie verschillende klasses adequaat gedoseerde bloeddrukverlagende middelen waaronder een diureticum*, of bereikt bloeddruk behandeldoel met vier verschillende klasses bloeddrukverlagende middelen).

Overweeg bij therapieresistente hypertensie verwijzing naar een ter zake deskundige internist of expertisecentrum.

Wees alert op houdingsafhankelijke duizeligheid, met name na wijzigingen in de therapie of bij onbegrepen klachten. Pas zo nodig het beleid aan. Meet in ieder geval wanneer er onbegrepen klachten zijn, naast liggende/zittende bloeddruk ook steeds de staande bloeddruk. Beschouw klachten passend bij orthostase ook als een belangrijk signaal (zeker bij oudere mensen), ook al is de orthostase niet objectiveerbaar.

Overweeg de behandeling (met name combinatie van RAAS-blokkade en diureticum) aan te passen bij (kwetsbare) ouderen/ patiënten ouder dan 70 jaar als er sprake is van een (dreigende) dehydratie. Als praktisch handvat voor beslissingen kan daarbij worden aangehouden:

vijf dagen met een omgevingstemperatuur boven de 27 °C en/of;
meer dan driemaal daags waterdunne diarree en/of;
meer dan driemaal daags overgeven en/of;
meer dan twee dagen koorts boven 38,5 °C.

*thiazide- of lisdiureticum (bij renale overvulling).

Overwegingen

De onderstaande overwegingen gelden in principe voor het overgrote deel van de patiëntenpopulatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft. Als definitie voor diabetische nefropathie is gebruik gemaakt van de definitie chronische nierschade uit de richtlijnen Chronische Nierschade (NHG/NIV/NVvC, 2019; NfN, 2018): aanwezigheid van een afwijkende nierfunctie en/of één van de markers van nierschade gedurende drie maanden of langer, onafhankelijk van de oorzaak. Hierbij wordt voorbijgegaan aan de mogelijkheid dat de nierschade bij een patiënt met diabetes het gevolg kan zijn van een andere oorzaak dan diabetes. De huidige richtlijn doet geen uitspraken over bloeddrukdoelen in patiënten met diabetes zonder nefropathie en verwijst hiervoor naar de richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement (NHG/NIV/NVvC, 2019). Voor de subgroep (kwetsbare) ouderen/patiënten ouder dan 70 jaar zijn aanvullende overwegingen van belang met betrekking tot de voor- en nadelen van de interventie, en de waarden en voorkeuren van patiënten (zie module Kwetsbare ouderen met hypertensie bij CVRM in de richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement, NHG/NIV/NVvC, 2019). Meer algemeen geldt dat behandeldoelen moeten worden geïndividualiseerd in samenspraak met de patiënt op basis van kwetsbaarheid, leeftijd, comorbiditeit en daarmee te verwachten absolute winst versus schade.

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Uit de systematische literatuuranalyse (zie Samenvatting literatuur en Conclusies op tabblad Onderbouwing) kan voor personen met diabetes type 2 zonder nefropathie worden geconcludeerd:

Voor RAAS-monotherapie

Monotherapie met ACE-remmers verlaagt mogelijk het risico op verdubbeling van serum creatinine (GRADE bewijskracht: laag), remt waarschijnlijk de progressie naar matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie) (bewijskracht: redelijk), verlaagt waarschijnlijk enigszins de totale mortaliteit (bewijskracht: redelijk), verhoogt het risico op droge hoest (bewijskracht: hoog) en mogelijk het risico op hyperkaliëmie (bewijskracht: laag).
Minder is bekend over monotherapie met ARB's en er zijn geen aanwijzingen voor een meerwaarde van ARB's ten opzichte van ACE-remmers: vanwege onvoldoende onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over de effecten van ARB monotherapie op verdubbeling van serum creatinine, monotherapie met ARB’s remt waarschijnlijk enigszins de progressie naar microalbuminurie (bewijskracht: redelijk), verlaagt mogelijk niet de totale mortaliteit (bewijskracht: laag), en verhoogt mogelijk niet het risico op droge hoest (bewijskracht: laag).

Voor RAAS-dubbeltherapie

Op basis van beperkte onderzoeksgegevens zijn er geen aanwijzingen voor een meerwaarde van RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) in vergelijking met RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB) behalve mogelijk een enigszins hogere effectiviteit in het remmen van progressie naar microalbuminurie (bewijskracht: laag).

Voor RAAS-combinatietherapie met ander antihypertensivum

op basis van beperkte onderzoeksgegevens zijn er geen aanwijzingen voor een meerwaarde van combinatietherapie met RAAS-remmer en ander antihypertensivum: combinatietherapie met ACE-remmer en calciumantagonist is mogelijk even effectief in het remmen van progressie naar microalbuminurie als RAAS-monotherapie (ACE-remmer; bewijskracht: laag).

Voor de cruciale uitkomstmaten bij analyse van de effecten van monotherapie met ACE-remmers geldt dat de bewijskracht met betrekking tot mortaliteit en ernstige morbiditeit redelijk is (totale mortaliteit), de bewijskracht voor nierfunctie laag is (verdubbeling van serum creatinine) en de bewijskracht voor proteïnurie redelijk. Er is geen uitspraak mogelijk voor eindstadium nierfalen, cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit (myocardinfarct, beroerte) en acuut nierfalen (cruciale uitkomstmaten). Voor monotherapie met ARB's is daarnaast geen uitspraak mogelijk voor nierfunctie (verdubbeling van serum creatinine). Voor RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer plus ARB) en combinatietherapie is geen uitspraak mogelijk voor zowel nierfunctie als totale mortaliteit. Door onvoldoende onderzoeksgegevens is eveneens geen uitspraak mogelijk over de effecten van monotherapie met andere RAAS-remmers (renine-remmers, aldosteron-antagonisten). De overall bewijskracht over alle cruciale uitkomstmaten bij personen met diabetes type 2 zonder nefropathie is daarmee zeer laag-tot-laag voor monotherapie met ACE-remmers, en zeer laag voor andere vormen van RAAS-monotherapie, RAAS-dubbeltherapie en voor combinatietherapie met een ander hypertensivum.

Uit de systematische literatuuranalyse kan voor personen met diabetes type 1 zonder nefropathie worden geconcludeerd:

Voor RAAS-monotherapie

Monotherapie met ACE-remmers remt mogelijk de progressie naar matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie) (bewijskracht: laag), verhoogt het risico op droge hoest (bewijskracht: hoog) en verhoogt mogelijk het risico op hyperkaliëmie (bewijskracht: laag).
Er zijn geen duidelijke aanwijzingen voor een meerwaarde van ARB's ten opzichte van ACE-remmers: monotherapie met ARB’s remt mogelijk niet de progressie naar microalbuminurie (bewijskracht: laag), en verhoogt mogelijk niet het risico op droge hoest (bewijskracht: laag).

Voor RAAS-dubbeltherapie

Door onvoldoende onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over effecten van RAAS-dubbeltherapie.

Voor RAAS-combinatietherapie met ander antihypertensivum

Door onvoldoende onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over effecten van RAAS-combinatietherapie met een ander antihypertensivum.

Voor de cruciale uitkomstmaten bij analyse van de effecten van monotherapie met ACE-remmer of ARB geldt dat de bewijskracht met betrekking tot mortaliteit en ernstige morbiditeit zeer laag is (onvoldoende onderzoeksgegevens), de bewijskracht voor nierfunctie zeer laag is (onvoldoende onderzoeksgegevens) en de bewijskracht voor proteïnurie laag. Er is geen uitspraak mogelijk voor eindstadium nierfalen, totale mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit (myocardinfarct, beroerte) en acuut nierfalen (cruciale uitkomstmaten). Voor RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer plus ARB) en combinatietherapie is daarnaast geen uitspraak mogelijk voor proteïnurie. Door onvoldoende onderzoeksgegevens is eveneens geen uitspraak mogelijk over de effecten van monotherapie met andere RAAS-remmers (renine-remmers, aldosteron-antagonisten). De overall bewijskracht over alle cruciale uitkomstmaten bij personen met diabetes type 1 zonder nefropathie is zeer laag voor monotherapie met ACE-remmers en ARB's, en ook voor andere vormen van RAAS-monotherapie, RAAS-dubbeltherapie en voor combinatietherapie met een ander antihypertensivum.

Er is veel minder onderzoek gedaan naar bloeddrukmedicatie bij personen met diabetes type 1 dan bij personen met diabetes type 2, waardoor de bewijskracht op cruciale uitkomstmaten laag-tot-zeer-laag is of bewijs soms zelfs geheel ontbreekt. Daarnaast is er ook veel meer bekend over de effecten van bloeddrukmedicatie op renale eindpunten bij personen met diabetische nefropathie dan bij personen met diabetes zonder nefropathie. De werkgroep is echter van mening dat het aannemelijk is dat de klinische effecten van RAAS-remmers op renale eindpunten en cardiovasculaire mortaliteit zoals vastgesteld bij personen met diabetes type 2 geëxtrapoleerd mogen worden naar personen met diabetes type 1, en dat de renoprotectieve effecten van RAAS-remmers vastgesteld bij personen met diabetische nefropathie (zie module Bloeddrukmedicatie bestaande nefropathie) tenminste deels ook gelden voor personen met diabetes zonder nefropathie. Dit is gebaseerd op de overeenkomsten tussen DM1 en DM2 en de rol die hypertensie speelt bij het ontstaan van nierschade en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

Bijwerkingen

Uit de systematische literatuuranalyse (zie Samenvatting literatuur op tabblad Onderbouwing) komt een hoger risico op droge hoest naar voren tijdens gebruik van een ACE-remmer in vergelijking met een ARB bij patiënten met diabetes zonder nefropathie. Dit wordt ondersteund door direct vergelijkend onderzoek bij patiënten met cardiovasculaire ziekte of diabetes met een hoog risico op cardiovasculaire ziekten (ONTARGET trial; Mann, 2008). In dit onderzoek bleken de patiënten in de ARB groep (telmisartan) een lagere kans te hebben dan patiënten in de ACE-remmer groep (ramipril) op het ontwikkelen van hoest (1.1% versus. 4.2%; p-waarde < 0.001) en een lagere kans op angio-oedeem (0.1% versus 0.3%; p-waarde = 0.01). Voor de gelijktijdige behandeling met een ACE-remmer en een ARB vermeldt het Farmacotherapeutisch Kompas dat deze combinatietherapie de kans op hypotensie, syncope, hyperkaliëmie en achteruitgang van de nierfunctie vergroot. Bij patiënten met diabetes is het gebruik van lisinopril in combinatie met aliskiren gecontra–indiceerd (FK, 2019). Voor bijwerkingen en contra-indicaties zoals deze die worden beschreven in de officiële productinformatie (Summary of Product Characteristics, SmPC) van geneesmiddelen, kunt u desgewenst de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG-MEB) raadplegen via https://www.cbg-meb.nl/. Met betrekking tot de voor- en nadelen van de interventie geldt voor de belangrijke subgroep (kwetsbare) ouderen/patiënten ouder dan 70 jaar dat deze personen extra gevoelig zijn voor uitdroging (vooral als er sprake is van een verminderde nierfunctie: eGFR <60ml/min/min/1,73m²). Met name de combinatie van RAAS-blokker en diureticum kan het risico op uitdroging verder vergroten en daarom moet overwogen worden om de behandeling aan te passen als er sprake is van (dreigende) dehydratie. Als praktisch handvat voor beslissingen kan daarbij worden aangehouden: vijf dagen met een omgevingstemperatuur boven de 27 °C en/of; meer dan driemaal daags waterdunne diarree en/of; meer dan driemaal daags overgeven en/of; meer dan twee dagen koorts boven 38,5 °C.

Bloeddrukbehandeldoelen en subgroepen

Met betrekking tot het vaststellen van de indicatie voor leefstijlinterventies en bloeddrukverlagende medicatie, de keuze van bloeddrukbehandeldoelen en het volgen van de behandeling sluit de werkgroep zich aan bij de richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement (NHG/NIV/NVvC, 2019). Patiënten met diabetes worden beschouwd als hoog risico patiënten voor zowel cardiovasculaire ziekten en het ontwikkelen van eindstadium nierfalen (richtlijn CVRM; NHG/NIV/NVvC, 2019). Conform bovenstaande richtlijn is in het algemeen de behandelgrens voor bloeddruk bij patiënten met diabetes zonder nefropathie, een in de spreekkamer gemeten systolische bloeddruk van ≥ 140 mmHg en is het behandeldoel een bloeddruk lager dan 140 mmHg, hoewel er ruimte is om te streven naar lagere bloeddrukken. Het behandeldoel wordt bepaald in samenspraak met de patiënt op basis van te verwachten absolute winst versus schade. Bij oudere patiënten wordt de bloeddruk geïndividualiseerd, rekening houdend met leeftijd, comorbiditeit, nadelig effecten zoals electrolytstoornissen, acute verslechtering van de nierfunctie, (orthostatische) hypotensie en valrisico, en verhoogd risico op bijwerkingen ten gevolge van bijvoorbeeld polyfarmacie. Zo kan bij kwetsbare ouderen met een beperkte levensverwachting gekozen worden voor een hogere behandelgrens en -doel (bijvoorbeeld systolische bloeddruk <150 mmHg). Hiervoor verwijst de werkgroep naar de module Kwetsbare ouderen met hypertensie bij CVRM in de richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement (NHG/NIV/NVvC, 2019). Daarnaast kan bij jongere patiënten (met een verwacht lange levensverwachting) besproken worden om te kiezen voor lagere behandeldoelen. Hiermee zegt de werkgroep expliciet dat het in overleg met de patiënt nastreven van een systolische bloeddruk van bijvoorbeeld lager dan 130 mmHg een optie is welke geboden wordt door de richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement (NHG/NIV/NVvC, 2019). Binnen de huidige onderzoeksvraag is het niet mogelijk om een uitspraak te doen over de waarde van individuele RAAS-remmers als functie van specifieke bloeddrukbehandeldoelen.

Uit diverse studies blijkt dat een lage diastolische bloeddruk bij kwetsbare ouderen geassocieerd is met een verhoogd mortaliteitsrisico en verminderd fysiek en cognitief functioneren (zie richtlijn Chronische nierschade; NIV/NNG, 2018). De werkgroep sluit zich aan bij het advies in genoemde richtlijn om bij kwetsbare ouderen de bloeddrukverlagende behandeling niet verder te intensiveren als de diastolische bloeddruk onder de 70 mmHg komt.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Preventie van nefropathie is een belangrijk doel voor iedere patiënt, aangezien afname van de nierfunctie grote gevolgen heeft voor de kwaliteit van leven en algehele gezondheid van de patiënt. Uitleg over de ernst van een afnemende nierfunctie en het belang van (bloeddruk)medicatie ter preventie hiervan is dan ook op zijn plaats. Ter illustratie kan wellicht in de toekomst een speciale tool gebruikt worden die de toename van de kans op nierfalen laat zien naarmate bijvoorbeeld albuminurie toeneemt (en nog veel meer). Ernst van de bijwerkingen van een bloeddrukverlagend middel (welke dan ook) en de effecten daarvan op het welzijn/kwaliteit van leven van de patiënt moet altijd in ogenschouw genomen worden. De voorkeur moet uitgaan naar medicatie met zo weinig mogelijk bijwerkingen en een bloeddruk die dusdanig laag is dat de progressie van nefropathie wordt afgeremd en die tevens draaglijk is. De effecten van een lage bloeddruk kunnen erg vervelend (bijv. niet kunnen functioneren) en ook gevaarlijk zijn (bijv. omvallen). De bloeddruk mag zeker niet lager zijn dan voor een patiënt draaglijk is. Uiteraard zal dit per persoon sterk verschillen. Dit moet dan ook een leidraad zijn. Met andere woorden: de bloeddrukstreefwaarde moet individueel zijn, waarbij de klachten van eventuele hypotensie de leidraad vormen. Maak dit vooral bespreekbaar. Patiënten zullen dit niet altijd zelf aangeven, maar ‘braaf’ doen wat de dokter zegt. Met alle gevolgen van dien. Stel het medicatiebeleid gezamenlijk met de patiënt op. Ook leefstijl is een belangrijke factor voor het al dan niet verergeren van nefropathie. Leefstijladviezen zijn dan ook van groot belang (zie richtlijn Chronische Nierschade; NIV/NHG, 2018). Patiënten zullen dikwijls niet op de hoogte zijn van dergelijke leefstijladviezen en hier zelf ook geen informatie over inwinnen. Misschien is het raadzaam hiervoor te verwijzen naar een diëtist (zie richtlijn Chronische Nierschade; NIV/NHG, 2018), medisch maatschappelijk werker of leefstijlcoach. Een patiëntenvereniging kan ook een belangrijke rol spelen bij het verstrekken van informatie en adviezen. Daarbij dient ook rekening gehouden te worden met bijvoorbeeld leeftijd, kwetsbaarheid en levensverwachting.

Voor personen met diabetes is het belangrijk dat vroege sterfte wordt voorkomen en dat eindstadium nierfalen, waarvoor dialyse of niertransplantatie noodzakelijk is, niet optreedt of in ieder geval zolang mogelijk wordt uitgesteld. Vertragen van nierfunctieverlies is essentieel omdat een verminderde nierfunctie gepaard gaat met een grote afname in kwaliteit van leven. RAAS-remmers spelen een belangrijke rol bij de preventie van (progressie van) nierschade op de lange termijn, maar patiënten kunnen op de korte termijn geconfronteerd worden met bijwerkingen zoals droge hoest en hypotensie.

Kosten (middelenbeslag)

ACE-remmers en ARB’s zijn relatief goedkope (generieke) geneesmiddelen (gemiddelde kosten per dag tussen 2 eurocent en €1,02 voor ACE-remmers, en tussen 3 eurocent en €1,40 voor ARB’s; FK, 2019). De meest voorkomende bijwerkingen (hoest, lage bloeddruk en tijdelijke bloeddrukdaling) zijn relatief eenvoudig en tegen geringe meerkosten te corrigeren. De complicaties welke voorkomen worden (met name eindstadium nierfalen) gaan gepaard met zeer hoge kosten en frequente ziekenhuisbezoeken. Er is geen twijfel over de kosteneffectiviteit van bloeddrukmedicatie (RAAS-remmers) bij hypertensieve personen met diabetes (DM1 of DM2), en er zijn sterke aanwijzingen dat behandeling met een ACE-remmer of ARB zodra er sprake is van matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie) kosteneffectief is voor zowel personen met DM1 als personen met DM2 (Farmer, 2014; zie submodule Bloeddrukmedicatie bestaande nefropathie). Er zijn echter geen studies naar kosteneffectiviteit van bloeddrukmedicatie (RAAS-remmers) bij normotensieve personen met diabetes met een normale nierfunctie (normale GFR en geen verhoogde albuminurie). Wel acht de werkgroep het waarschijnlijk dat een vroege inzet van RAAS-remmers (ACE-remmers of ARB’s) nog voordat de nierfunctie is gedaald ook bij normotensieve personen met diabetes een extra voordeel zou kunnen opleveren voor het behoud van nierfunctie op de lange termijn. Echter, in de praktijk zou dit betekenen dat alle patiënten met diabetes bij alle bloeddrukken een indicatie zouden hebben voor het gebruik van een RAAS-remmer. De werkgroep sluit zich aan bij de CVRM richtlijn (NHG/NIV/NVvC, 2019) als het gaat om indicatie voor bloeddrukverlagende behandeling bij patiënten met diabetes en kiest bij patiënten met diabetes zonder nefropathie alleen voor een strikte behandelindicatie bij een systolische bloeddruk > 140 mmHg. Conform de CVRM richtlijn (NHG/NIV/NVvC, 2019) kan wel overwogen worden om te streven naar een systolische bloeddruk < 130 mmHg bij geselecteerde patiënten met diabetes zonder nefropathie (bijvoorbeeld jonge patiënten of patiënten met een hoog risico; beiden met een geschatte grotere absolute winst).

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Behandeling met ACE-remmers of ARB’s is standaardzorg bij personen met DM1 en DM2 als er sprake is van een verhoogd cardiovasculair risico, hypertensie met of zonder albuminurie, of matige-tot-ernstige nierschade (stadium 3b) of hoger en medicamenteuze behandeling nodig wordt geacht. Er zijn naar inschatting van de werkgroep dan ook geen noemenswaardige bezwaren tegen de aanbeveling te verwachten vanuit het veld.

Haalbaarheid en implementatie

Behandeling met ACE-remmers of ARB’s is opgenomen in internationale en nationale richtlijnen bij algemeen aanvaarde en goed omschreven indicaties. Er zijn derhalve geen problemen te verwachten met betrekking tot haalbaarheid of implementatie van de aanbeveling.

Rationale - balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

De werkgroep is van mening dat het aannemelijk is dat de klinische effecten van RAAS-remmers zoals vastgesteld bij personen met diabetes type 2 geëxtrapoleerd mogen worden naar personen met diabetes type 1. Het is daarom niet nodig om afzonderlijke aanbevelingen op te stellen, en een gelijkluidend advies voor patiënten met diabetes type 1 en type 2 vereenvoudigt toepassing in de praktijk. Het starten van een ACE-remmer of een ARB naast leefstijlaanpassingen (leefstijl en dieetmaatregelen; zie richtlijn Chronische nierschade; NIV/NHG, 2018) bij patiënten met diabetes zonder nefropathie is een behandeling met een relatief lage kans op complicaties. Er is redelijk bewijs voor het gebruik van een ACE-remmer in de preventie van diabetische nefropathie en vroege sterfte bij patiënten met diabetes type 2. Minder is bekend over monotherapie met ARB's en met uitzondering van een lager risico op droge hoest zijn er geen aanwijzingen voor een meerwaarde van ARB's ten opzichte van ACE-remmers op ontwikkelen van nefropathie of cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Er is onvoldoende bekend over de effecten van monotherapie met andere RAAS-remmers (renine-remmers, aldosteron-antagonisten). RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) moet worden afgeraden omdat er onvoldoende onderzoeksgegevens beschikbaar zijn en bewijs voor een meerwaarde van RAAS-dubbeltherapie ten opzichte van monotherapie met een ACE-remmer of ARB ontbreekt terwijl de kans op bijwerkingen toeneemt. De werkgroep is van mening dat monotherapie met een ACE-remmer de behandeling van eerste keus zou moeten zijn, met als belangrijkste argument de beter onderbouwde effectiviteit. In het geval van bijwerkingen kan switchen naar de andere klasse (ARB) een oplossing bieden (zoals bij droge hoest).

Indien ondanks geoptimaliseerde RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB in combinatie met leefstijlinterventie zoals zoutbeperkt dieet, conform de richtlijn Chronische nierschade; NIV/NHG, 2018; NfN, 2018) het bloeddruk behandeldoel niet gehaald wordt kan een bloeddrukverlagend middel toegevoegd worden uit een andere klasse. Op basis van de beperkte data is de voorkeur om een diureticum (thiazide- of lisdiureticum) of een calciumantagonist toe te voegen. De keuze voor een van beiden kan geleid worden door overwegingen zoals: eerdere bijwerkingen bij de patiënt en het bekende bijwerkingenprofiel van het geneesmiddel, de aanwezigheid van renale overvulling (keuze voor lisdiuretica) en/of de beschikbaarheid en vergoeding van combinatietabletten. De mate van klachten van de overvulling moet worden afgewogen tegen de soms hinderlijke piek in de diurese geïnduceerd door gebruik van lisdiuretica. Bij kwetsbare ouderen is het van belang om het verder intensiveren van bloeddrukverlagende behandeling te stoppen en verlagen van de dosering te overwegen bij een diastolische bloeddruk < 70 mmHg, ongeacht de hoogte van de systolische bloeddruk. Overweeg verwijzing naar een ter zake kundige internist of expertisecentrum bij therapieresistente hypertensie (niet bereiken van het bloeddruk behandeldoel ondanks drie verschillende klasses adequaat gedoseerde bloeddrukverlagende middelen waaronder een diureticum, of bereikt bloeddruk behandeldoel met vier verschillende klasses bloeddrukverlagende middelen), maar wees alert op therapieontrouw. Het verdient tenslotte aanbeveling om bij (kwetsbare) ouderen/ patiënten ouder dan 70 jaar, behandeling (met name bij het combineren van RAAS-remmer met een diureticum) aan te passen als er sprake is van dehydratie of omstandigheden die het risico op dehydratie sterk vergroten.

Onderbouwing

Achtergrond

Behandeling met een bloeddrukverlagend middel, en in het bijzonder het gebruik van een remmer van het RAAS-systeem, vormt samen met een goede glykemische regulatie de basis voor zowel het voorkomen van chronische nierschade als het remmen van de progressie van nierschade bij patiënten met type 1 en 2 diabetes. Huidige richtlijnen wijzen op de belangrijke plaats van remmers van het RAAS-systeem, maar zijn minder uitgesproken als het gaat om welke combinaties van middelen bij voorkeur gebruikt moeten worden. Aangezien de meeste patiënten met diabetes meerdere medicamenten nodig hebben om de strenger wordende streefbloeddrukken te behalen is het nodig om niet alleen te onderzoeken welke remmers van het RAAS-systeem, maar ook welke andere bloeddrukverlagende medicamenten gunstige effecten hebben.

Conclusies

De conclusies worden hieronder gepresenteerd per type diabetes (DM2 of DM1), per uitkomstmaat en per vergelijking.

Bloeddrukmedicatie bij patiënten met type 2 diabetes zonder nefropathie

RAAS-monotherapie

Laag¹

GRADE

Monotherapie met ACE-remmers verlaagt mogelijk het risico op verdubbeling van serum creatinine bij patiënten met DM2 zonder nefropathie, in vergelijking met placebo.

Vanwege onvoldoende onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over de effecten van ARB monotherapie.

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-dubbeltherapie en combinatietherapie met een ander antihypertensivum

GRADE

Door het ontbreken van onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over effecten van RAAS-dubbeltherapie of combinatietherapie met een ander antihypertensivum op verdubbeling van serum creatinine bij patiënten met DM2 zonder nefropathie.

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-monotherapie

Redelijk²

Redelijk³

Laag⁴

GRADE

Monotherapie met ACE-remmers remt waarschijnlijk de progressie naar matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie) bij patiënten met DM2 zonder nefropathie, in vergelijking met placebo.

Monotherapie met ARB’s remt waarschijnlijk enigszins de progressie naar microalbuminurie bij patiënten met DM2 zonder nefropathie, in vergelijking met placebo.

De effectiviteit van ACE-remmers in het remmen van progressie naar microalbuminurie bij patiënten met DM2 zonder nefropathie is mogelijk vergelijkbaar met die van ARB's.

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-dubbeltherapie en combinatietherapie met een ander antihypertensivum

Laag⁵

Laag⁶

GRADE

RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer gecombineerd met ARB) is mogelijk enigszins effectiever in het remmen van progressie naar microalbuminurie bij patiënten met DM2 zonder nefropathie dan RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB).

Combinatietherapie met ACE-remmer en calciumantagonist is mogelijk even effectief in het remmen van progressie naar microalbuminurie bij patiënten met DM2 zonder nefropathie als RAAS-monotherapie (ACE-remmer).

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-monotherapie, dubbeltherapie en combinatietherapie met een ander antihypertensivum

GRADE

Door onvoldoende onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over effecten van RAAS-monotherapie, dubbeltherapie of combinatietherapie met een ander antihypertensivum op eindstadium nierfalen bij patiënten met DM2 zonder nefropathie.

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-monotherapie

Redelijk⁷

Laag⁸

GRADE

Monotherapie met ACE-remmers verlaagt waarschijnlijk enigszins de totale mortaliteit bij patiënten met DM2 zonder nefropathie, in vergelijking met placebo.

Monotherapie met ARB’s verlaagt mogelijk niet de totale mortaliteit bij patiënten met DM2 zonder nefropathie, in vergelijking met placebo.

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-dubbeltherapie en combinatietherapie met een ander antihypertensivum

GRADE

Door onvoldoende onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over effecten van RAAS-dubbeltherapie of combinatietherapie met een ander antihypertensivum op totale mortaliteit bij patiënten met DM2 zonder nefropathie.

Bronnen: (Lv, 2012)

Bloeddrukmedicatie bij patiënten met type 1 diabetes zonder nefropathie

RAAS-monotherapie, dubbeltherapie, en combinatietherapie met ander antihypertensivum

GRADE

Door het ontbreken van onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over effecten van RAAS-monotherapie, dubbeltherapie of combinatietherapie met een ander antihypertensivum op verdubbeling van serum creatinine bij patiënten met DM1 zonder nefropathie.

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-monotherapie

Laag⁹

Laag¹⁰

Laag¹¹

GRADE

Monotherapie met ACE-remmers remt mogelijk de progressie naar microalbuminurie bij patiënten met DM1 zonder nefropathie, in vergelijking met placebo.

Monotherapie met ARB’s remt mogelijk niet de progressie naar microalbuminurie bij patiënten met DM1 zonder nefropathie, in vergelijking met placebo.

De effectiviteit van ACE-remmers in het remmen van progressie naar microalbuminurie bij patiënten met DM1 zonder nefropathie is mogelijk hoger dan die van ARB's.

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-dubbeltherapie en combinatietherapie met een ander antihypertensivum

GRADE

Door het ontbreken van onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over effecten van RAAS-dubbeltherapie of combinatietherapie met een ander antihypertensivum op progressie naar microalbuminurie bij patiënten met DM1 zonder nefropathie.

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-monotherapie, dubbeltherapie en combinatietherapie met een ander antihypertensivum

GRADE

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-monotherapie, dubbeltherapie en combinatietherapie met een ander antihypertensivum

GRADE

Door onvoldoende onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over effecten van RAAS-monotherapie, dubbeltherapie of combinatietherapie met een ander antihypertensivum op totale mortaliteit bij patiënten met DM1 zonder nefropathie.

Bronnen: (Lv, 2012)

Aanvullende literatuurconclusies (geldend voor DM1 en DM2, zonder nefropathie)

RAAS-monotherapie

Hoog¹²

Laag¹³

GRADE

RAAS-monotherapie met een ACE-remmer verhoogt het risico op droge hoest bij patiënten met diabetes zonder nefropathie, in vergelijking met placebo.

RAAS-monotherapie met ARB’s verhoogt mogelijk niet het risico op droge hoest bij patiënten met diabetes zonder nefropathie, in vergelijking met placebo.

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-monotherapie

Laag¹⁴

GRADE

RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB) verhoogt mogelijk het risico op hyperkaliëmie bij patiënten met diabetes zonder nefropathie, in vergelijking met placebo.

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-dubbeltherapie of combinatietherapie met een ander antihypertensivum

GRADE

Door onvoldoende onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over effecten van RAAS-dubbeltherapie of combinatietherapie met een ander antihypertensivum op adverse events (droge hoest, hoofdpijn, hyperkaliëmie) bij patiënten met diabetes zonder nefropathie.

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-monotherapie, dubbeltherapie en combinatietherapie (alle vergelijkingen)

GRADE

Cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit (myocardinfarct, beroerte),

acuut nierfalen, overige diabetes-gerelateerd complicaties (cruciale uitkomstmaten) worden niet gerapporteerd voor personen met diabetes zonder nefropathie.

Bronnen: (Lv, 2012)

RAAS-monotherapie, dubbeltherapie en combinatietherapie (alle vergelijkingen)

GRADE

Ziekenhuisopname, kwaliteit van leven (HRQoL), patiënttevredenheid en kosten (belangrijke uitkomstmaten) worden niet gerapporteerd voor personen met diabetes zonder nefropathie.

Bronnen: (Lv, 2012)

Samenvatting literatuur

De literatuuranalyse is gebaseerd op de systematische review van Lv (2012) aangevuld met een recente RCT (Uzu, 2016).

Lv (2012). De Cochrane SR van Lv (2012) is van zeer goede kwaliteit (zie evidencetabellen onder het tabblad Onderbouwing). Deze SR includeert RCT's en quasi-RCT's (RCT's met quasi-randomisatie) uitgevoerd bij volwassenen met diabetes type 1 of 2 zonder nierziekte (albumine excretie < 30mg/ 24 uur; normoalbuminurie) waarin antihypertensiva worden vergeleken met placebo, geen behandeling of een ander antihypertensivum, ter preventie van diabetische nefropathie, bij een behandelduur van tenminste zes maanden. Lv (2012) includeert ook studies bij gemengde populaties (normo- en microalbuminurie) als bij navraag bij de auteurs data sets beschikbaar waren voor de subgroep zonder nefropathie (met normoalbuminurie) op baseline.

Lv (2012) includeert 26 studies, waarvan 22 studies (61.264 deelnemers) geschikt waren voor meta-analyse. Voor de studiekarakteristieken en resultaten van de SR en beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies wordt verwezen naar de publicatie van Lv (2012), een beknopt overzicht is opgenomen in de evidencetabel. Vier categorieën bloeddrukverlagers, alleen of in combinatie, werden vergeleken met placebo of standaard zorg: ACE-remmers, ARB’s, β-blokkers en calciumantagonisten. Van de geïncludeerde studies hebben 17 studies betrekking op personen met type 2 diabetes (26.342 deelnemers) en 7 studies op personen met type 1 diabetes (2,921 deelnemers) een studie betrof een gemengde populatie en bij drie studies werd het type diabetes niet gerapporteerd (16,921 deelnemers). De volgende relevante uitkomstmaten werden geanalyseerd: progressie naar matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie) of ernstig verhoogde albuminurie (macroalbuminurie), verdubbeling van serum creatinine, eindstadium nierfalen (ESKD), totale mortaliteit en adverse events. Vanwege een gebrek aan data werd door Lv (2012) geen meta-analyse uitgevoerd voor de uitkomstmaat urine albumine-creatinine ratio.

De studiekwaliteit werd beoordeeld met de Cochrane risk of bias tool. Bij geen van de studies was er sprake van een hoog risico op bias voor randomisatie en maskering van groepstoekenning, en dit risico op bias werd als laag beoordeeld bij 10 studies (38%). Bij 6 studies (23%) werd het risico op bias voor blindering van patiënt en zorgverleners als hoog ingeschat, en bij 18 studies (69%) werd dit risico als laag ingeschat.

Lv (2012) rapporteert alleen voor de uitkomstmaat progressie van normale albuminurie naar matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie) of ernstig verhoogde albuminurie (macroalbuminurie) een subgroepanalyse voor het type diabetes (DM1, DM2), daarom zijn de meta-analyses voor de overige relevante uitkomstmaten uitgebreid met de subgroepen DM1 en DM2 (zie onderstaande tekst en forest plots).

Uzu (2016). De SR van Lv (2012) is aangevuld met de recente RCT van Uzu (2016). Uzu (2016) vergeleek de directe renine-remmer aliskiren met ARB in een open-label RCT (geen blindering van patiënt, behandelaar of effectbeoordelaar). De studie includeert patiënten met ‘hoog-normale’ en matig verhoogde albuminurie ofwel microalbuminurie (10 tot 300 mg/g ACR). De RCT kent een lage studiekwaliteit (hoog risico op bias) met name door het ontbreken van blindering en het presenteren van een posthoc subgroepanalyse (niet opgenomen in het trial register) van patiënten met ‘hoog-normale’ albuminurie (10 tot 30 mg/g ACR) en matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie; 30 tot 300 mg/g ACR). Uzu (2016) rapporteert alleen resultaten voor de uitkomstmaat proteïnurie (albumine-creatinine ratio in de urine).

Glomerulaire filtratie snelheid (eGFR; cruciale uitkomstmaat)

De uitkomstmaat eGFR wordt niet geanalyseerd in Lv (2012). Lv (2012) analyseert wel verdubbeling van serum creatinine als (indirecte) uitkomstmaat voor verslechtering van de nierfunctie, gedefinieerd als een verdubbeling van de baseline serum creatinine concentratie. Een verdubbeling van het serum creatinine komt ruwweg overeen met een halvering van de eGFR; in de CKD-EPI formule zit als belangrijkste component immers de creatinineconcentratie, met daarnaast leeftijd en geslacht en een dichotoom toegepaste correctiewaarde toegepast op basis van de creatinineconcentratie.

Tabel 1

Doubling of SCr		RCTs / participants (events)	RR (95% CI)
Intervention	comparison	RCTs / participants (events)	RR (95% CI)
*RAAS monotherapy*
ACE inhibitor	placebo	5/10749 (87) 2/278 (0) 2/8033 (53)	0.77 (0.39; 1.49) – Overall Not estimable – DM1 subgroup 0.57 (0.32; 0.99) – DM2 subgroup
ARB	placebo	3/6217 (68) 1/189 (0) 1/ 1579 (22)	1.36 (0.64; 2.88) – Overall Not estimable – DM1 subgroup 2.17 (0.89; 5.29)– DM2 subgroup
ACE inhibitor	ARB	..
*RAAS dual therapy*
..
*RAAS combined with other blood pressure-lowering agents*
..

Meta-analyse voor verdubbeling van serum creatinine. (Effectschatting op basis van resultaten verkregen bij personen met diabetes (overall), en specifiek bij personen met DM1 of DM2. Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een waarde lager dan 1 is in het voordeel van de interventie. RR = Risk ratio (random effects model); 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval. Op basis van Lv (2012) met subgroepen geïntroduceerd

Tabel 1 geeft een overzicht van de resultaten van klassieke (pairwise) meta-analyse van vergelijking van de actieve interventies met placebo en directe (head-to-head) vergelijkingen tussen de actieve interventies. Hieronder wordt per vergelijking de evidence samengevat.

RAAS-monotherapie. De vergelijking met placebo (Tabel 1, Figuur 1) laat geen statistisch significant voordeel zien voor ACE-remmers of ARB’s in de preventie van verdubbeling van serum creatinine: respectievelijk overall RR= 0,77 (95% betrouwbaarheidsinterval, 95%BI= (0,39; 1,49); 5 RCT’s; 10.749 deelnemers, 87 events) en 1,36 ((0,64; 2,88); 3 RCT’s; 6,217 deelnemers, 68 events). Als de meta-analyse wordt beperkt tot personen met DM2 is er wel sprake van een statistisch significant en klinisch relevant voordeel voor ACE-remmers: RR= 0,57 ((0,32; 0,99); 2 RCT’s; 8.033 deelnemers, 53 events). Deze effectschatting is echter gebaseerd op slechts een RCT met een adequate omvang (ADVANCE studie). Voor een meta-analyse beperkt tot personen met DM1 zijn onvoldoende data beschikbaar, de RCT’s zijn van beperkte omvang en bij geen van de patiënten wordt een verdubbeling van de serum creatinine concentratie waargenomen. Er zijn geen RCT’s beschikbaar die een ACE-remmer rechtstreeks vergelijken met ARB.

Figuur 1

Forest plots van het effect van ACE-remmers en ARB’s op de kans op verdubbeling van serum creatinine in vergelijking met placebo. Subgroepen: diabetes mellitus type 1 en type 2. Klassieke (pairwise) meta-analyse (random effects model)

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie. Geen data beschikbaar.

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum. Geen data beschikbaar.

Samenvattend: monotherapie met ACE-remmers verlaagt mogelijk het risico op verdubbeling van serum creatinine bij personen met DM2, er zijn onvoldoende data beschikbaar voor een uitspraak bij personen met DM1. Door een gebrek aan data is eveneens geen uitspraak mogelijk over de effecten van ARB's (monotherapie), RAAS-dubbeltherapie of combinaties van RAAS-therapie met een ander antihypertensivum, bij personen met DM1 of DM2. De beschikbare RCT’s zijn te gering in omvang en de statistische power is onvoldoende voor de uitkomstmaat ook na pooling (te geringe studieomvang, te laag aantal events), de brede betrouwbaarheidsintervallen laten geen betrouwbare uitspraak toe.

Proteïnurie (albuminurie; cruciale uitkomstmaat)

Lv (2012) analyseert progressie van normoalbuminurie naar matig of ernstig verhoogde albuminurie (micro- of macroalbuminurie; Tabel 2).

Tabel 2

Normo- to micro- or macroalbuminuria		RCTs / participants (events)	RR (95% CI)
Intervention	comparison	RCTs / participants (events)	RR (95% CI)
*RAAS monotherapy*
ACE inhibitor	placebo	8/11906 (2620) 4/834 (107) 3/8634 (2435)	0.71 (0.56; 0.89) – Overall 0.54 (0.24; 1.20) – DM1 subgroup 0.67 (0.43; 1.02) – DM2 subgroup
ARB	placebo	5/ 7653 (748) 4 2	0.90 (0.68; 1.19) – Overall 1.16 (0.79; 1.70) – DM1 subgroup* 0.83 (0.73; 0.94) – DM2 subgroup*
ACE inhibitor	ARB	2/ 4303 (824) 1/ 189 (20) 0	0.57 (0.14; 2.23) – Overall 0.25 (0.09; 0.73)– DM1 subgroup Not estimable – DM2 subgroup
*RAAS dual therapy*
ACEi + ARB	ACEi	2/4171 (771) 0 0	0.88 (0.78; 1.00) (NS) – Overall Not estimable – DM1 subgroup Not estimable – DM2 subgroup
*RAAS combined with other blood pressure-lowering agents*
ACEi + CCB	ACEi	1/603 (35) 0	1.05 (0.55; 1.99) – DM2 Not estimable – DM1 subgroup
*TRANSCEND RCT was split as type 1 and type 2 diabetes mellitus (Lv, 2012; details not reported). NS: not statistically significant

Meta-analyse voor progressie van normoalbuminurie naar micro- of macroalbuminurie. Effectschatting op basis van resultaten verkregen bij personen met diabetes (overall), en specifiek bij personen met DM1 of DM2. Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een waarde lager dan 1 is in het voordeel van de interventie. RR = Risk ratio (random effects model); 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval. Op basis van Lv (2012) met subgroepen geïntroduceerd

RAAS-monotherapie. De vergelijking met placebo (Tabel 2, Figuur 2) laat een statistisch significant en klinisch relevant voordeel zien voor ACE-remmers in het remmen van de progressie van normo- naar micro- of macroalbuminurie: overall RR= 0,71 ((0,56; 0,89); 8 RCT’s; 11.906 deelnemers, 2.620 events). Als de meta-analyse wordt beperkt tot personen met DM2 is er eveneens sprake van een klinisch relevant voordeel voor ACE-remmers maar de effectschatting is net niet statistisch significant: RR= 0,67 ((0,43; 1,02)). Er wordt een vergelijkbare effectgrootte gevonden bij een analyse beperkt tot personen met DM1, maar de effectschatting is statistisch niet significant en het betrouwbaarheidsinterval is breed: RR= 0,54 ((0,24; 1,20)). Voor ARB monotherapie in vergelijking met placebo wordt een klein en statistisch niet significant voordeel waargenomen: overall RR= 0,90 ((0,68; 1,19)). Als de meta-analyse wordt beperkt tot personen met DM2 is er wel sprake van een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant voordeel voor ARB's: RR= 0,83 ((0,73; 0,94)). In een analyse beperkt tot personen met DM1 wordt geen statistisch significant voordeel waargenomen. Er zijn twee RCT's beschikbaar voor directe (head-to-head) vergelijking van ACE-remmer en ARB, meta-analyse geeft een voordeel te zien voor behandeling met ACE-remmer maar de effectschatting is statistisch niet significant: overall RR= 0,57 ((0,14; 2,23)). In de enige RCT bij personen met DM1 wordt wel een statistisch significant en klinisch relevant voordeel voor de ACE-remmer gezien, maar dit betreft een kleine RCT met geringe statische power: RR= 0,25 ((0,09; 0,73); 189 deelnemers, 20 events).

Figuur 2

Forest plots van het effect van ACE-remmers en ARB’s op progressie van normoalbuminurie naar micro- of macroalbuminurie in vergelijking met placebo en onderling. Subgroepen: diabetes mellitus type 1 en type 2. Klassieke (pairwise) meta-analyse (random effects model). Noot (bij vergelijking van ARB met placebo): de DIRECT trial betreft Prevent-1 (bij DM1; n=1421 deelnemers); als de TRANSCEND trial wordt opgesplitst in subgroepen DM1 en DM2 worden de relatieve risico’s voor DM1 en DM2 respectievelijk RR= 1.16 (0.79; 1.70) en 0.83 (0.73; 0.94) (zie tabel 1)

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie. Er zijn twee RCT's beschikbaar voor de vergelijking tussen ACE-remmer (monotherapie) en gecombineerde behandeling met ACE-remmer en ARB (dubbeltherapie; Figuur 3). Meta-analyse geeft een klein en net niet statistisch significant voordeel te zien voor RAAS-dubbeltherapie (ACE-remmer plus ARB): RR= 0,88 ((0,78; 1,00)). Deze effectschatting is echter gebaseerd op slechts een RCT met een adequate omvang (ONTARGET studie).

Figuur 3

Forest plot van het effect van ACE-remmers op progressie van normoalbuminurie naar micro- of macroalbuminurie in vergelijking met gecombineerde behandeling met ACE-remmer en ARB. Subgroepen: diabetes mellitus type 1 en type 2. Klassieke (pairwise) meta-analyse (random effects model)

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum. Er is een RCT beschikbaar, bij personen met DM2 zonder nefropathie, die voor de vergelijking tussen ACE-remmer en gecombineerde behandeling met ACE-remmer en een calciumantagonist. Er wordt geen statistisch significant verschil waargenomen tussen beide interventies, maar de statistische power is gering: RR= 1,05 ((0,55; 1,99); 603 deelnemers, 35 events).

Samenvattend: monotherapie met ACE-remmers remt waarschijnlijk de progressie van normale albuminurie naar matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie) of ernstig verhoogde albuminurie (macroalbuminurie) bij personen met DM2 en er zijn aanwijzingen voor een vergelijkbaar effect bij personen met DM1. Er zijn aanwijzingen dat monotherapie met ARB's de progressie van normoalbuminurie remt bij personen met DM2, bij personen met DM1 is dit onzeker. Mogelijk is de effectiviteit van ACE-remmers hoger dan die van ARB's bij DM1, terwijl de effectiviteit mogelijk vergelijkbaar is bij DM2. De effectiviteit van RAAS-dubbeltherapie met ACE-remmer plus ARB is mogelijk enigszins hoger dan die van RAAS-monotherapie met alleen een ACE-remmer (bij DM2; onbekend bij DM1). Er zijn geen aanwijzingen dat de combinatie van een ACE-remmer met calciumantagonist een voordeel oplevert in vergelijking met monotherapie met alleen een ACE-remmer bij personen met DM2 (onbekend bij DM1).

Aanvullende studie (Uzu, 2016). Deze RCT vergeleek de directe renine-remmer aliskiren met ARB bij een studieduur van zes maanden en voert een posthoc subgroepanalyse van de verandering in albumine-creatinine ratio uit bij patiënten met matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie; 30 tot 300 mg/g ACR). Het percentage verandering ten opzichte van baseline bedroeg gemiddeld -4,8% (interkwartiel afstand, IQR= (-8,6; 0,2)) in vergelijking met -4,8% (IQR= (-9,6; -0,9). Het verschil tussen de interventiegroepen, 0,5% in het voordeel van ARB, wordt gerapporteerd als zijnde statistisch niet significant (zonder verdere details). De studiekwaliteit is echter laag (hoog risico op bias) en de studieomvang (statistische power) is onvoldoende om een eventueel klinisch relevant verschil tussen de twee interventies uit te kunnen sluiten. Op basis van deze RCT is geen uitspraak mogelijk over de effectiviteit van de directe renine-remmer aliskiren in vergelijking met ARB’s.

Eindstadium nierfalen (end-stage renal/kidney disease, ESRD/ESKD; cruciale uitkomstmaat)

Tabel 3

End-Stage Kidney Disease		RCTs / participants (events)	RR (95% CI)
Intervention	comparison	RCTs / participants (events)	RR (95% CI)
*RAAS monotherapy*
ACE inhibitor	placebo	3/10504 (15) 1/7877 (8) 1/189 (0)	1.94 (0.66; 5.70) – Overall 1.67 (0.40; 7.00) – subgroup DM1 Not estimable – subgroup DM2
ARB	placebo	3/ 6217 (6) 0 0	0.50 (0.09; 2.71) – Overall Not estimable – subgroup DM1 Not estimable – subgroup DM2
ACE inhibitor	ARB	..
*RAAS dual therapy*
..
*RAAS combined with other blood pressure-lowering agents*
..

Meta-analyse voor eindstadium nierfalen. Effectschatting op basis van resultaten verkregen bij personen met diabetes (overall), en specifiek bij personen met DM1 of DM2. Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een waarde lager dan 1 is in het voordeel van de interventie. RR = Risk ratio (random effects model); 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval. Op basis van Lv (2012) met subgroepen geïntroduceerd

RAAS-monotherapie. De vergelijking met placebo (Tabel 3, Figuur 4) laat geen statistisch significant voordeel zien voor ACE-remmers of ARB’s in de preventie van eindstadium nierfalen: respectievelijk overall RR= 1,94 ((0,66; 5,70); 3 RCT's; 10,504 deelnemers, 15 events) en 0,50 ((0,09; 2,71); 3 RCT’s; 6,217 deelnemers, 6 events). De beschikbare RCT’s zijn te gering in omvang en de statistische power is onvoldoende voor de uitkomstmaat ook na pooling (te geringe studieomvang, te laag aantal events), de brede betrouwbaarheidsintervallen laten geen betrouwbare uitspraak toe. Voor een meta-analyse beperkt tot personen met DM1 of DM2 zijn eveneens onvoldoende data beschikbaar.

Figuur 4

Forest plot van het effect van ACE-remmers en ARB’s op eindstadium nierfalen in met placebo. Subgroepen: diabetes mellitus type 1 en type 2. Klassieke (pairwise) meta-analyse (random effects model)

Vergelijking tussen ACE-remmer en ARB: geen data beschikbaar.

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie. Geen data beschikbaar.

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum. Geen data beschikbaar.

Samenvattend: er zijn geen duidelijke aanwijzingen voor een effect van RAAS-monotherapie (ACE-remmer of ARB) op eindstadium nierfalen, maar de statistische power is onvoldoende en de betrouwbaarheidsintervallen te breed om een klinisch relevante verhoging of verlaging van het risico op eindstadium nierfalen uit te kunnen sluiten. Voor RAAS-dubbeltherapie of combinaties van RAAS-remmer en een ander antihypertensivum is geen uitspraak mogelijk vanwege het ontbreken van onderzoeksgegevens.

Mortaliteit (totaal; all cause mortality; cruciale uitkomstmaat)

Tabel 4

All-cause mortality		RCTs / participants (events)	RR (95% CI)
Intervention	comparison	RCTs / participants (events)	RR (95% CI)
*RAAS monotherapy*
ACE inhibitor	placebo	6/11350 (738) 2/278 (2) 3/8634 (504)	0.84 (0.73; 0.97) – Overall 1.10 (0.06; 15.92) – DM1 subgroup 0.87 (0.73; 1.03) – DM2 subgroup
ARB	placebo	5/7653 (257) 3/1625 (14) 1/4449 (51)	1.12 (0.88; 1.41) - Overall 1.33 (0.46; 3.82) – DM1 subgroup 1.67 (0.95; 2.94) – DM2 subgroup
ACE inhibitor	ARB	2/4303 (424) 1/4114 (422) 0	1.02 (0.85; 1.22) – Overall 1.02 (0.85; 1.22) – DM1 subgroup Not estimable – DM2 subgroup
*RAAS dual therapy*
..
*RAAS combined with other blood pressure-lowering agents*
..

Meta-analyse voor totale mortaliteit. Effectschatting op basis van resultaten verkregen bij personen met diabetes (overall), en specifiek bij personen met DM1 of DM2. Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een waarde lager dan 1 is in het voordeel van de interventie. RR = Risk ratio (random effects model); 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval. Op basis van Lv (2012) met subgroepen geïntroduceerd

RAAS-monotherapie. De vergelijking met placebo (Tabel 4, Figuur 5) laat een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant voordeel zien voor ACE-remmers in het reduceren van mortaliteit: overall RR= 0,84 ((0,73; 0,97); 6 RCT’s; 11.350 deelnemers, 738 events). Als de meta-analyse wordt beperkt tot personen met DM2 is er eveneens sprake van een mogelijk klinisch relevant voordeel voor ACE-remmers, maar de effectschatting is net niet statistisch significant: RR= 0,87 ((0,73; 1,03); 3 RCT's; 8.634 deelnemers, 504 events). Voor een analyse beperkt tot personen met DM1 zijn onvoldoende data beschikbaar (2 RCT's; 278 deelnemers, slechts twee events). Er zijn geen aanwijzingen voor een voordeel voor ARB monotherapie in vergelijking met placebo: overall RR= 1,12 ((0,88; 1,41); 5 RCT's; 7.653 deelnemers, 257 events). Voor een analyse beperkt tot personen met DM1 of DM2 zijn onvoldoende data beschikbaar (respectievelijk 3 RCT's en 1 RCT, met 14 en 51 events). Er zijn twee RCT's beschikbaar voor directe (head-to-head) vergelijking van ACE-remmer en ARB, meta-analyse geeft geen statistisch significant verschil te zien tussen ACE-remmer en ARB: overall RR= 1,02 ((0,85; 1,22); 2 RCT's; 4,303 deelnemers, 424 events). Deze effectschatting wordt gedomineerd door een RCT bij personen met DM1 (RASS studie; gewicht in de meta-analyse van 99,6%) en is daarom alleen van toepassing op personen met DM1. Er zijn geen data beschikbaar voor een effectschatting bij personen met DM2.

Figuur 5

Forest plots van het effect van ACE-remmers en ARB’s totale mortaliteit in vergelijking met placebo en onderling. Subgroepen: diabetes mellitus type 1 en type 2. Klassieke (pairwise) meta-analyse (random effects model)

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie. Geen data beschikbaar.

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum. Geen data beschikbaar.

Samenvattend: monotherapie met ACE-remmers lijkt het sterfterisico enigszins te verlagen bij personen met DM2 terwijl ARB’s mogelijk het sterfterisico niet verlagen, er zijn onvoldoende data beschikbaar voor een uitspraak bij personen met DM1. Door een gebrek aan onderzoeksgegevens is eveneens geen uitspraak mogelijk over de effecten van RAAS-dubbeltherapie of combinaties van RAAS-therapie met een ander antihypertensivum, bij personen met DM1 of DM2.

Hart- en vaatziekten (morbiditeit, mortaliteit; cruciale uitkomstmaat)

Deze uitkomstmaten worden niet geanalyseerd in Lv (2012).

Acuut nierfalen (acute kidney injury, AKI; cruciale uitkomstmaat)

Deze uitkomstmaat wordt niet geanalyseerd in Lv (2012).

Overige diabetes-gerelateerde complicaties (cruciale uitkomstmaat)

Deze uitkomstmaten worden niet geanalyseerd in Lv (2012).

Adverse events (bijwerkingen, complicaties, ‘veiligheid’ van de interventie; belangrijke uitkomstmaat)

Lv (2012) analyseert droge hoest, hoofdpijn en hyperkaliëmie (Tabel 5). Voor de analyse van adverse events zijn geen subgroepanalyses (DM1, DM2) uitgevoerd.

Tabel 5

Adverse events		RCTs / participants (events)	RR (95% CI)
Intervention	comparison	RCTs / participants (events)	RR (95% CI)
*RAAS monotherapy*
ACE inhibitor	placebo	6/ 11791 (121) 3/ 10504 (18) 3/ 2783 (3)	Cough: 1.84 (1.24; 2.72) Headache: 1.19 (0.47; 3.02) Hyperkalaemia: 2.98 (0.47; 18.78)
ARB	placebo	2/ 1770 (20) 3/ 3191 (129) 3/ 3191 (61)	Cough: 1.01 (0.42; 2.44) Headache: 0.73 (0.52; 1.01) Hyperkalaemia: 2.30 (0.69; 7.71)
ACE inhibitor	ARB	0
*RAAS dual therapy*
..
*RAAS combined with other blood pressure-lowering agents*
..

Meta-analyse voor adverse events. Effectschatting op basis van resultaten verkregen bij personen met diabetes (DM1 of DM2). Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een waarde lager dan 1 is in het voordeel van de interventie. RR = Risk ratio (random effects model); 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval. Op basis van Lv (2012)

RAAS-monotherapie. De vergelijking met placebo (Tabel 5) laat een statistisch significant en klinisch relevant hogere kans op droge hoest zien bij behandeling met ACE-remmers: overall RR= 1,84 (1,24; 2,72); 6 RCT’s; 11.791 deelnemers, 121 events). Er worden geen statistisch significante verschillen in de kans op hoofdpijn of hyperkaliëmie waargenomen, maar de statistische power is onvoldoende (te gering aantal events; zie Tabel 5) om een klinisch relevant effect uit te kunnen sluiten. Voor ARB's worden in vergelijking met placebo geen statistisch significante verschillen in de kans op droge hoest, hoofdpijn of hyperkaliëmie gevonden. Voor een analyse van droge hoest en hyperkaliëmie is de statistische power echter onvoldoende, en alleen een verhoogd risico op hoofdpijn kan met enige zekerheid worden uitgesloten.

RAAS-monotherapie versus RAAS-dubbeltherapie. Geen data beschikbaar.

RAAS-therapie (mono of dubbel) versus RAAS-therapie gecombineerd met een ander antihypertensivum. Geen data beschikbaar.

Samenvattend: monotherapie met ACE-remmers lijkt het risico op droge hoest te verhogen in vergelijking met placebo, dit is onduidelijk voor ARB's. ARB's lijken het risico op hoofdpijn niet te verhogen ten opzichte van placebo, dit is onduidelijk voor ACE-remmers. Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op hyperkaliëmie bij behandeling met ACE-remmer of ARB, maar de statistische power is onvoldoende om een klinisch relevant verhoogd risico uit te kunnen sluiten.

Overige uitkomstmaten (ziekenhuisopname, kwaliteit van leven (HRQoL), patiënttevredenheid en kosten; belangrijke uitkomstmaten)

Deze uitkomstmaten worden niet geanalyseerd in Lv (2012). Farmer (2014) voert een economische evaluatie (HTA) uit naar de waarde en kosteneffectiviteit van screening (verschillende screeningsfrequenties) en vroegtijdige behandeling van nefropathie. De kosteneffectiviteitsanalyse is uitgevoerd in de UK (kostenniveau 2011) en gaat uit van behandeling met ACE-remmer of ARB zodra er sprake is van progressie van normale naar matig verhoogde albuminurie (microalbuminurie) op basis van de albumine-creatinine ratio in de urine. Deze kosteneffectiviteitsanalyse valt echter buiten de huidige submodule die betrekking heeft op preventie van nefropathie omdat in de kosteneffectiviteitsanalyse van Farmer (2014) behandeling pas plaatsvindt als er sprake is van een positief screeningsresultaat voor micro- of macroalbuminurie (zie submodule Bloeddrukmedicatie bestaande nefropathie). Voor overwegingen met betrekking tot kosten en kosteneffectiviteit wordt de lezer verwezen naar het tabblad Overwegingen.

Lange termijn effecten en relevante subgroepen

Lv (2012) voert voor de uitkomstmaat progressie van normo- naar micro- of macroalbuminurie een aantal sensitiviteitsanalyses uit. De resultaten van meest relevante analyses zijn samengevat in Tabel 6.

Tabel 6

Normo- to micro- or macroalbuminuria

RR (95% CI)

Compared to placebo

All studies

Long follow-up

Shorter follow-up

Large studies

Smaller studies

Hypertension

Normotension

RAAS monotherapy

ACE inhibitor

0.71

(0.56;0.89)

0.76

(0.58;1.00)

(4 studies)

0.60

(0.36;1.00)

(4 studies)

0.84

(0.79;0.90)

(4 studies)

0.36

(0.17;0.79)

(4 studies)

0.64

(0.43;0.96)

(4 studies)

0.82

(0.73;0.92)

(5 studies)

ARB

0.90

(0.68;1.19)

1.27

(0.52;3.11)

(4 studies)

0.84

(0.74;0.94)

(3 studies)

0.86

(0.76;0.97)

(4 studies)

1.30

(0.49;3.45)

(3 studies)

0.84

(0.75;0.95)

(3 studies)

1.06

(0.67;1.69)

(5 studies)

Sensitiviteitsanalyse voor de uitkomstmaat progressie van normo- naar micro- of macroalbuminurie: resultaten van meta-analyse op basis van alle RCT's (hoofdanalyse) in vergelijking met een analyse waarin de studies werden onderverdeeld in twee subgroepen op basis van de mediane lengte van follow-up (respectievelijk 4 jaar en 4,8 jaar voor studies met ACE-remmer en ARB), de mediane studiegrootte (respectievelijk 500 en 1500 deelnemers voor studies met ACE-remmer en ARB), of op basis van aan- of afwezigheid van hypertensie op baseline (Lv, 2012). Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een waarde lager dan 1 is in het voordeel van de interventie. RR = relatief risico (random effects model); 95% CI = 95% betrouwbaarheidsinterval; ACE = angiotensine-converterend enzym inhibitor; ARB = angiotensine II receptor blokker

In korter lopende studies wordt gemiddeld een groter effect gemeten van ACE-remmers en ARB’s op het risico op progressie naar micro- of macroalbuminurie dan in langer lopende studies. Bij ACE-remmers lijkt ook in de langer lopende studies (meer dan vier jaar) nog steeds sprake van een aanzienlijke reductie (met gemiddeld 24%) in het risico op albuminurie. Voor ARB’s is er alleen in de korter lopende studies bewijs voor een gunstig effect op het risico op progressie naar micro- of macroalbuminurie.

Als de meta-analyse wordt beperkt tot grote studies is er voor beide RAAS-remmers bewijs voor een gunstig effect op het risico op progressie naar micro- of macroalbuminurie. In een analyse van de kleinere studies (minder dan 500 deelnemers) wordt voor ACE-remmers gemiddeld een veel grotere reductie van het risico op progressie van albuminurie waargenomen dan in de grote studies (meer dan 500 deelnemers): een reductie van het risico op progressie naar micro- of macroalbuminurie met respectievelijk 64% (kleinere studies) en 16% (grote studies). Mogelijk wordt het effect van ACE-remmers op het risico op albuminurie in de kleinere studies overschat (‘small study effect’ publicatie bias), maar door het geringe aantal beschikbare RCT’s is dat niet met zekerheid (statistisch) vast te stellen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per vergelijking en uitkomstmaat, en is in alle gevallen gebaseerd op resultaten uit gerandomiseerd onderzoek en start derhalve hoog. Vervolgens is de bewijskracht verlaagd als er sprake was van relevante tekortkomingen op een of meerdere GRADE-domeinen: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatiebias (zie Werkwijze op het tabblad Verantwoording).

De nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (enkele RCT en overlap met grens klinische relevantie); de bewijskracht is LAAG.
De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met grens voor klinische relevantie); de bewijskracht is REDELIJK.
De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met grens voor klinische relevantie; de bewijskracht is REDELIJK.
De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met grens voor klinische relevantie); de bewijskracht is LAAG.
De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (effectschatting gedomineerd door 1 RCT, overlap met grens voor klinische relevantie); de bewijskracht is LAAG.
De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (een RCT, overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met grens voor klinische relevantie); bewijskracht is REDELIJK.
De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (zeer breed betrouwbaarheidsinterval); bewijskracht is LAAG.
De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege inconsistentie en met 1 niveau vanwege imprecisie (tegenstrijdige resultaten in individuele studies, overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met grens voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
De bewijskracht is niet verlaagd; de bewijskracht is HOOG.
De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.
De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met grenzen voor klinische relevantie); bewijskracht is LAAG.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (PICO):

P: volwassen patiënten met diabetes mellitus type 1 of type 2 zonder nefropathie;

I: RAAS-remmer(s);

C: placebo, alternatieve RAAS-remmer of alternatief antihypertensivum (geen RAAS-remmer);

O: gunstige en ongunstige effecten van de interventies (zie ‘Relevante uitkomstmaten’).

De zoekvraag richt zich op de volgende vergelijking:

Wat is de waarde van een RAAS-remmer en welke klasse RAAS-remmer (ACE-remmer, ARB, renineremmer, aldosteronantagonist) heeft primair de voorkeur? Vergelijking van een klasse RAAS-remmer met placebo of een alternatieve klasse RAAS-remmer.
Is er plaats voor dubbele RAAS-blokkade (twee klassen RAAS-remmer)? Vergelijking van enkelvoudige RAAS-blokkade met dubbele RAAS-blokkade.
Welke combinatie van antihypertensiva naast RAAS-blokkade heeft de voorkeur? Vergelijking van RAAS-blokkade (enkelvoudig of dubbel) met RAAS-blokkade (enkelvoudig of dubbel) in combinatie met een ander antihypertensivum.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte nierziekteprogressie (daling eGFR; stijging (verdubbeling van) serum creatinine; optreden eindstadium nierfalen, ESRD), toename proteïnurie (albuminurie), mortaliteit (totaal), hart- en vaatziekten (morbiditeit, mortaliteit), optreden acute nierschade (AKI) en overige diabetes-gerelateerde complicaties, cruciale uitkomstmaten voor de besluitvorming. Ziekenhuisopname, kwaliteit van leven (HRQoL) en patiënttevredenheid, adverse events (bijwerkingen, complicaties, ‘veiligheid’ van de interventie) en kosten (kosteneffectiviteit werden benoemd als belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De huidige richtlijn focust op diabetische nefropathie en daarom is de literatuuranalyse met name gericht op renale eindpunten. Overige uitkomstmaten zoals cardiovasculaire eindpunten zijn eveneens van (groot) belang maar daarvoor wordt ook verwezen (zie Overwegingen) naar vigerende richtlijnen zoals de multidisciplinaire CVRM richtlijn (NHG/NIV/NVvC, 2019).

Als grenzen voor klinische relevantie werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is, in een gecombineerde zoekactie voor de submodule Bloeddrukmedicatie bestaande nefropathie en de submodule Bloeddrukmedicatie preventie nefropathie, op 22 februari 2018 met relevante zoektermen gezocht naar (systematische reviews van) RCT's die de effecten van bloeddrukmedicatie op het voorkomen en remmen van progressie van nierschade onderzochten bij personen met diabetes type 1 of type 2. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 587 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerd vergelijkend onderzoek bij volwassenen met diabetes mellitus type 1 of 2 en nefropathie (submodule Bloeddrukmedicatie bestaande nefropathie) of geen nefropathie (submodule Bloeddrukmedicatie preventie nefropathie); vergelijking van bloeddrukmedicatie met controle of alternatieve bloeddrukmedicatie; tenminste 1 jaar follow-up en tenminste 50 patiënten per groep; en rapportage van een relevante uitkomstmaat met betrekking tot nierschade. Studies naar interventies die niet primair waren gericht op bloeddrukverlaging (zoals pentoxifylline en statines) en klinisch onderzoek met niet-geregistreerde bloeddrukverlagers werden geëxcludeerd, evenals RCT’s met een cross-over design. Systematische reviews met afwijkende inclusiecriteria werden niet a priori uitgesloten als relevante sensitiviteits- of subgroepanalyses mogelijk waren. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 138 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 134 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 4 studies definitief geselecteerd. Bij aanvang van de richtlijnontwikkeling is een oriënterende zoekactie uitgevoerd naar systematische reviews en richtlijnen met betrekking tot behandeling van diabetische nefropathie (zie werkwijze onder het tabblad verantwoording). Deze oriënterende zoekactie leverde een Cochrane review op naar de waarde van bloeddrukmedicatie bij preventie van nierschade bij personen met diabetes zonder nefropathie (Lv, 2012) die aan de literatuurselectie werd toegevoegd. In totaal zijn vijf onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse.

De literatuuranalyse voor de submodule Bloeddrukmedicatie bestaande nefropathie is gebaseerd op twee systematische reviews (Palmer, 2015; Farmer, 2014) aangevuld met een recente RCT (Uzu, 2016). De literatuuranalyse voor de submodule Bloeddrukmedicatie preventie nefropathie is gebaseerd op de Cochrane review uit de oriënterende zoekactie (Lv, 2012) aangevuld met relevante recentere RCT’s op basis van de systematisch review van Catalá-López (2016; deze SR maakt geen onderscheid tussen personen met nefropathie en personen zonder nefropathie) en de zoekactie, dit leverde een aanvullende RCT op (Uzu, 2016). De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geselecteerde SR's en aanvullende RCT is opgenomen in de risk of bias tabellen. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. Voor de beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de studies geïncludeerd in de systematische reviews en gedetailleerde studiekarakteristieken en resultaten wordt verwezen naar de respectievelijke systematische reviews.

Referenties

Catalá-López F, Macías Saint-Gerons D, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes of Renin-Angiotensin System Blockade in Adult Patients with Diabetes Mellitus: A Systematic Review with Network Meta-Analyses. PLoS Med. 2016 Mar 8;13(3):e1001971. doi: 10.1371/journal.pmed.1001971. eCollection 2016 Mar. Review. Erratum in: PLoS Med. 2016 Jun;13(6):e1002064. PubMed PMID: 26954482; PubMed Central PMCID: PMC4783064.
Farmer AJ, Stevens R, Hirst J, et al. Optimal strategies for identifying kidney disease in diabetes: properties of screening tests, progression of renal dysfunction and impact of treatment - systematic review and modelling of progression and cost-effectiveness. Health Technol Assess. 2014 Feb;18(14):1-128. doi: 10.3310/hta18140. Review. PubMed PMID: 24576414; PubMed Central PMCID: PMC4781444.
FK (2019). Farmacotherapeutisch Kompas. Link: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/ (geraadpleegd 18 januari 2019).
FK (2019). Farmacotherapeutisch Kompas. Link: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/ (geraadpleegd 18 januari 2019).
Lv J, Perkovic V, Foote CV, et al. Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD004136. doi: 10.1002/14651858.CD004136.pub3. Review. PubMed PMID: 23235603.
Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, et al.; ONTARGET investigators. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2008 Aug 16;372(9638):547-53. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61236-2. PubMed PMID: 18707986.
NfN (2018). Richtlijn Behandeling van patiënten met diabetes mellitus en chronische nierschade stadium 3b of hoger (eGFR < 45 ml/min/1,73 m2). Link: https://www.nefro.nl/sites/www.nefro.nl/files/richlijnen/DM%20bij%20CNS%203b%20of%20hoger%2C%202018.pdf (geraadpleegd 15 februari 2019).
NHG/NIV/NVvC (2019). Cardiovasculair risicomanagement (CVRM). Richtlijnendatabase. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/cardiovasculair_risicomanagement_cvrm/samenvatting_richtlijn_cvrm.html (geraadpleegd 8 april 2019).
NIV/NHG (2018). Richtlijn diagnostiek en beleid bij volwassenen met chronische nierschade (CNS). Richtlijnendatabase. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/chronische_nierschade_cns/startpagina_-_chronische_nierschade_cns.html (geraadpleegd 15 februari 2019).
Palmer SC, Mavridis D, Navarese E, et al. Comparative efficacy and safety of blood pressure-lowering agents in adults with diabetes and kidney disease: a network meta-analysis. Lancet. 2015 May 23;385(9982):2047-56. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62459-4. Review. PubMed PMID: 26009228.
Uzu T, Araki SI, Kashiwagi A, et al.; Shiga Committee for Preventing Diabetic Nephropathy. Comparative Effects of Direct Renin Inhibitor and Angiotensin Receptor Blocker on Albuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes. A Randomized Controlled Trial. PloS One. 2016 Dec 29;11(12):e0164936. doi: 10.1371/journal.pone.0164936. eCollection 2016. PubMed PMID: 28033332; PubMed Central PMCID: PMC5198982.
Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. Blood Press. 2018 Dec;27(6):314-340. doi: 10.1080/08037051.2018.1527177. Review. Erratum in: Blood Press. 2019 Feb;28(1):74. PubMed PMID: 30380928.

Evidence tabellen

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: What is the optimal blood pressure medication to prevent kidney damage in diabetic patients without nephropathy?

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Uzu, 2016

computer-generated

list of random numbers

Unlikely

Unlikely*1

Likely*1

Unlikely

*1 Open-label RCT (no blinding); absence of blinding may result in a difference in intensity of treatment to reach target 130/80 mmHg; biochemical outcome (UACR) not influenced by patient unblinding; note: insufficient power, posthoc subgroup analysis, mixed population (> 50% also uses a calcium channel blocker); overall high risk of bias

Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher,l 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Research question: What is the optimal blood pressure medication to prevent kidney damage in diabetic patients without nephropathy, and to prevent progression of kidney damage in diabetic patients with nephropathy?

Study First author, year	Appropriate and clearly focused question?¹ Yes/no/unclear	Comprehensive and systematic literature search?² Yes/no/unclear	Description of included and excluded studies?³ Yes/no/unclear	Description of relevant characteristics of included studies?⁴ Yes/no/unclear	Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵ Yes/no/unclear/notapplicable	Assessment of scientific quality of included studies?⁶ Yes/no/unclear	Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷ Yes/no/unclear	Potential risk of publication bias taken into account?⁸ Yes/no/unclear	Potential conflicts of interest reported?⁹ Yes/no/unclear
Lv, 2012	Yes	Yes	Yes	Yes	Not applicable	Yes	Yes*1	Yes*1	Yes
Farmer, 2014	Yes	Yes	Yes*2	Yes	Not applicable	Unclear*2	Yes*2	Unclear*2	Unclear*2
Catalá-López, 2016	Yes	Yes	Yes*3	Yes	Not applicable	Yes	No*3	Yes	Yes

*1 data for DM1 and DM2 pooled (see guideline text: subgroups were introduced); insufficient number of studies in meta-analyses to allow a statistical analysis of potential publication bias (funnel plot)

*2 reasons for exclusion mentioned but not described per individual study; RoB assessed but only reported in general terms and without reference to individual studies (but sensitivity analyses provided for urinary albumin excretion, limiting inclusion to trials with double blinding, or to trials with at least 200 participants); separate analyses for DM1 and DM2 and patients without or with nephropathy (normo- versus micro-albuminuria); stated that ‘ there was little or no evidence of publication bias’ but without presenting further details; COI mentioned for review authors but not for trials included in the systematic review.

*3 reasons for exclusion mentioned but not described per individual study; data from patients with and without diabetic nephropathy pooled together (no subgroup analysis provided); COI mentioned for review authors but not for trials included in the systematic review (funding source is reported per individual study included in the systematic review); Note: Catalá-López, 2016 was only used to update the SR of Lv (2012) and not used in the literature analysis of the current guideline.

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined..
Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs).
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (for example Chi-square, I²)?
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (for example funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (for example Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Evidence table

Research question: What is the optimal blood pressure medication to prevent kidney damage in diabetic patients without nephropathy?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Systematic reviews with data obtained in diabetic patients without nephropathy (i.e. with normoalbuminuria)

Lv, 2012

Cochrane SR and meta-analysis of RCTs (pairwise meta-analysis)

Literature search up to jan 2011

26 studies included in SR, 22 in meta-analysis

Study design: RCT (parallel)

Setting and Country: see Lv, 2012

Source of funding and conflicts of interest: funding source not reported, authors supported by several pharmaceutical companies; funding is reported for included RCTs: see Lv, 2012 for details (p21)

Inclusion criteria SR: RCTs and quasi-RCTs on antihypertensive agents compared with placebo, no treatment or another antihypertensive agent for prevention of DKD; duration of at least 6 months; adults DM1 or DM2, without diagnoses of kidney disease, and who were normoalbuminuria (albumin excretion rate <30 mg/d)

26 studies (61,264 participants) in SR, 22 in meta-analysis

Important patient characteristics at baseline:

Most studies enrolled only DM2 (17 studies; 26,342 patients), 7 only DM1 (2921 patients), 1 study enrolled both, and type of diabetes was unknown in 3 studies (16,921 patients)

For more details see Lv, 2012

Antihypertensive agent for prevention of DKD

See Lv, 2014 for details on individual studies (p21)

Placebo, no treatment or other antihypertensive medication for prevention of DKD

End-point of follow-up:

Varies from 6 to 72 months. See Lv (2012)

Methods (statistiscs):

Standard pairwise meta-analysis

Sensitivity analysis: for UAE at end of trial (ratio of means), by restricting analyses to trials with double blinding, or to trails of at least 200 participants (separate analysis for DM1 and DM2, and normo-albuminuria versus micro/ macroalbuminuria

progression from normo- to micro or macroalbuminuria, death (all-cause, cardiovascular), doubling of serum creatinine, ESKD, AEs (and blood pressure, lipid profile, glycaemic control (HbA1c%))

Due to a lack of data analysis on urinary albumin/creatinine ratio was not performed

See guideline text for a summary of results (random-effects)

Lv (2012) pooled data for DM1 and DM2. For the literature analysis in the current guideline, these subgroups were introduced in the meta-analyses (see guideline text)

See Data and Analyses in Lv (2012; p54)

See p77 Lv (2012) for sensitivity and subgroup analyses (for outcome progression from normo- to micro- or macroalbuminuria): for comparisons ACEi versus placebo, ARB versus placebo, and ACEi versus CCB; study size, event rate, duration of follow-up, diabetes type, hypertension yes/no, SBP, DBP, allocation concealment yes/unclear, ITT yes/unclear, lost to follow-up

Authors conclude that ACEi were found to prevent new onset DKD and death in normoalbuminuric people with diabetes; more data are needed to clarify the role of ARB and other drug classes in preventing DKD

RoB: detailed RoB using Cochrane RoB tool (see Lv, 2012, p8); sensitivity analyses were performed on allocation concealment, ITT analysis, loss to follow-up (see Lv, 2012, p79)

Farmer, 2014

SR and meta-analysis of RCTs (pairwise meta-analysis)

Literature search up to Aug 2010

49 studies in meta-analysis

Study design: RCT (parallel)

Setting and Country: see Table-6 in Farmer, 2014

Source of funding and conflicts of interest: SR non-commercial/ no serious COI; not reported for included RCTs

Inclusion criteria SR: RCTs comparing ACEi or ARB (monotherapy) with placebo, no treatment or other antihypertensive (not ACEi or ARB); outcomes reported separately for DM1 and DM2; at least one outcome separately reported for normoalbuminuria or micro-/ macro-albuminuria; urinary albumin levels reported; follow-up at least 6 months

49 studies (34,082 patients) in SR

Important patient characteristics at baseline:

DM1: 20 RCTs, 6 with normo-albuminuria (3 used ARBs), 15 with micro- or macroalbuminuria (none with ARBs)

DM2: 28 RCTs, 10 with normo-albuminuria (3 used ARBs), 22 with micro- or macroalbuminuria (9 used ARBs)

For more details see Table 6 in Farmer, 2014

ACE inhibitor or ARB

See Farmer, 2014 (p19) for details on individual studies

Placebo, no treatment or other antihypertensive medication (not ACEi or ARB)

End-point of follow-up:

Varies from 6 months to 9 yrs

see Table 6 in Farmer, 2014

Methods (statistiscs):

Standard pairwise meta-analysis (both fixed and random effects estimates provided)

UAE at end trial; progression to microalbuminuria (30–300 mg/24 hours); progression to macroalbuminuria (> 300 mg/24 hours); regression from micro- to normoalbuminuria (< 30 mg/24 hours); all-cause mortality

See guideline text for a summary of results (random-effects)

Authors conclude that In DM1, results support strategy of initiating RAASI when kidney disease is detected. In DM2, RAASI has similar albumin-lowering effects in those with and without kidney disease, and RAASI treatment of DM2 patients with normo-albuminuria may be beneficial in terms of progression to microalbuminuria

RoB: authors state RoB was assessed but provide no data; sensitivity analyses were performed limiting analysis to double blinded studies, or to larger studies (at least 200 participants); authors state that there was ‘little or no evindence of publication bias’ (no details provided)

Supplementary RCTs (published after the search date in the systematic reviews)

Uzu, 2016

SMART-2

NCT01461499

RCT; parallel group; open-label

Dec 2011 – Nov 2013

University medical centre, ‘multi-centre’; Japan

Funding and conflicts of interest: non-commercial; no obvious COIs

Inclusion criteria:

hypertensive (taking anti-hypertensive treatment or SBP/DBP > 130/80 mmHg) adult patients with DM2; high-normal albuminuria (urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) >10 and <30 mg/g) or microalbuminuria (UACR >30 and <300 mg/g).

Exclusion criteria:

severe hypertension (> 180/110 mmHg),malignant hypertension, known secondary hypertension; hyperkalemia at baseline; history GI tract surgery

N total at baseline:

237 randomized

Intervention: 119

Control:118

Resp 8 and 4 withdrew during screening period

Analytic sample:

111/114

Important prognostic factors²:

I/C

age: 62.9/ 63.0

female: 31/29%

SBP: 137.1/ 140.0

DBP: 77.0/ 76.4

eGFR: 79.6/ 76.3

UACR:

I: 30.6 (26.1; 35.8)

C: 33.0 (27.9; 39.0)

Groups comparable at baseline? Unclear (ARB group with slightly higher SBP and worse eGFR)

Note: paper presents a posthoc subgroup analysis, ‘high-normal’ versus ‘microalbuminuria’; the ARB group with micro-albuminuria has higher SBP (DRI 134.5/ ARB 142.4), worse eGFR (79.2/ 73.9) and worse UACR (66.6/ 76.1)

Aliskiren (DRI, direct renin inhibitor)

N=111

Protocol: 8-week screening period; RAAS blockers stopped (>50% used DRI or ARB before trial) but other antihypertensive medication continued (>50% uses CCB); treatment with target SBP/DBP of 130/80 mmHg

ARB (‘any ARB’)

N= 114

ARB not further specified

Protocol: see intervention

Length of follow-up: 6 months

Loss-to-follow-up:

Intervention: 8 (7%)

Control: 4 (3,4%)

during screening (no reasons provided)

UACR (% change to baseline; CI or IQR), urinary angiotensinogen excretion (see Uzu, 2016); AE’s

UACR (% change)

95%CI

I: -5.5% (-13.5 to 2.5)

C: -6.7% (-20.3 to 0.6)

Diff: 1,2% (-9,5; 11,9)

statistically not significant (NS)

Subgroup analysis

‘high-normal’ albiminuria

Defined as 10-30 mg/g UACR

IQR (95%CI not provided)

I: -4.3% (IQR=(-8.6; 0.2))

C: -4.8% (IQR=(-9.6; -0.9)

Diff: 0,5% in favour of control

Microalbuminuria

Defined as 30-300 mg/g UACR

IQR (95%CI not provided)

I: -11,2% (IQR=(-29,1; 23,8))

C: -20,5% (IQR=(-53,6; 2,6)

Diff: 9.3% in favour of control NS

Adverse events (AEs)

I: 5 events

C: 6 events

Not serious (mainly infectious disease, elevated liver enzymes, gastrointestinal

Symptoms); hyperkalemia not reported; no deaths

Authors conclude DRI and ARB reduced albuminuria in hypertensive DM2 patients; ARB, but not DRI, reduced albuminuria even in patients with normal albuminuria. DRI

is not superior to ARB

but note insufficient statistical power to exclude a clinically relevant difference; also note that the differences in effect sizes between DRI and ARB are statistically not significant, i.e. author conclusions are questionable

Note: open-label i.e. no blnding; >50% patients used RAAS blocker (DRI or ARB) before trial i.e. were not naïve to the interventions; >50% uses a calcium channel blockker (CCB) which is not discontinued during the trial

Note: subgroup analysis was added posthoc (i.e. is not registered in the trial registry); there are considerable differences between DRI and ARB groups at baseline in the microalbiminuria subgroup

Note: power calculation (based on mean 20% difference in UACR outcome between intervention and control) indicates power is (just) insufficient for overall analysis; power for subgroup analysis is clearly too low

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel (submodules Bloeddrukmedicatie bestaande nefropathie en Bloeddrukmedicatie preventie nefropathie)

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Mogelijke SR’s
Nistor, 2018	Verkeerde PICO (submodule Bloeddrukmedicatie bestaande nefropathie, verkeerde vergelijking)
Levy, 2018	Geen SR (narrative review)
Zheng, 2017	Verkeerde PICO (patiënten met en zonder nefropathie); beperkte SR overlapt met Palmer, 2014
Thomopoulos, 2017	Verkeerde PICO (vergelijking personen met en zonder DM)
Sun, 2017	SR zonder meerwaarde ten opzichte van Palmer, 2014
Strauss, 2017	Geen SR of RCT
Huang, 2017	SR van mindere kwaliteit, zonder meerwaarde ten opzichte van Palmer, 2014
Brunstrom, 2017	SR van SR’s
Prescrire, 2017	Geen SR of RCT
Xie, 2016	Verkeerde PICO (verkeerde uitkomstmaat)
Takahashi, 2016	SR zonder meerwaarde ten opzichte van Palmer, 2014
Staff, 2016	Geen SR (erratum)
Shih, 2016	Geen SR of RCT; verkeerde PICO
Shen, 2016	SR van SR’s
Persson, 2016	Beperkte SR zonder meerwaarde ten opzichte van Lv, 2012 en Farmer, 2014
Isaacs, 2016	Geen SR (narrative review)
Feng, 2016	Geen SR (narrative review)
Bangalore, 2016	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Wombwell, 2015	Geen SR (narrative review)
Tian, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde interventie)
Simó, 2015	Geen SR (narrative review)
Sato, 2015	Geen SR (narrative review)
Ren, 2015	Beperkte SR zonder meerwaarde ten opzichte van Palmer, 2014
Jeffers, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Bolignano, 2015	Geen SR (narrative review)
Persson, 2014	Geen SR (narrative review)
Mavrakanas, 2014	Beperkte SR van mindere kwaliteit, zonder meerwaarde ten opzichte van Palmer, 2014
Harel, 2014	Geen SR (commentaar)
Hao, 2014	Verkeerde PICO (geen renale uitkomstmaten)
Cheng, 2014	Verkeerde PICO (geen renale uitkomstmaten)
Mogelijke RCT’s
Wanner, 2018	Verkeerde PICO (brede patiëntengroep niet beperkt tot DM)
Lindhardt, 2018	Verkeerde PICO (verkeerde uitkomstmaat; proteomics)
Kristensen, 2018	Verkeerde PICO (geen renale uitkomstmaten)
Heerspink, 2018	Geen RCT (protocol)
Seher, 2017	RCT van lage kwaliteit (Pakistaans, geen volledige tekst beschikbaar)
Sarafidis, 2017	Geen SR (narrative review)
Marcovecchio, 2017	Verkeerde PICO (adolescenten)
Kim, 2017	Verkeerde PICO (verkeerde uitkomstmaat; oxidatieve stress)
Hwang, 2017	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking); <50 deelnemers per groep
Hou, 2017	Verkeerde PICO (verkeerde uitkomstmaat); <50 deelnemers per groep
Hanon, 2017	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Furat, 2017	<50 deelnemers per groep
Drawz, 2017	Geen RCT of SR
De Boer, 2017	Geen RCT of SR
Aggarwal, 2017	Geen RCT of SR
Zhu, 2016	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Tanamas, 2016	Geen RCT (follow-up analyse van RCT; RCT is opgenomen in Palmer, 2015)
Sternlicht, 2016	Geen RCT of SR
Shah, 2016	Verkeerde PICO (verkeerde interventie; minocyline)
Schmieder, 2016	Geen RCT of SR; verkeerde PICO
Schievink, 2016	Geen RCT of SR (model voor progressie nefropathie)
Ruilope, 2016	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Karashima, 2016	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking); <50 deelnemers per groep
Heerspink, 2016a	Secundaire analyse van RCT die is opgenomen in Palmer, 2015
Heerspink, 2016b	Posthoc analyse van RCT die is opgenomen in Palmer, 2015
Chan, 2016	Geen RCT of SR (narrative review)
Barzilay, 2016	Geen RCT of SR
Zhang, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Yacoub, 2015	Geen RCT of SR (narrative review)
Wong, 2015	Geen RCT of SR (cohortstudie)
van Hateren, 2015	Geen RCT of SR (cohortstudie)
Usuelli, 2015	Geen RCT of SR
Toth-Manikowski, 2015	Geen RCT of SR (narrative review)
Tawaramoto, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking); <50 deelnemers per groep
Takihata, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Suzuki, 2015	Geen RCT of SR (narrative review)
Singh, 2015	<50 deelnemers per groep
Quiroga, 2015	Geen RCT of SR (narrative review)
Puri, 2015	Verkeerde PICO (geen renale uitkomstmaten); posthoc analyse
Momeni, 2015	<50 deelnemers per groep
Molitch, 2015	Geen RCT of SR (narrative review)
Lv, 2015	Geen RCT of SR (narrative review)
Liu, 2015	Geen RCT of SR (narrative review)
Leehey, 2015	Geen RCT of SR; verkeerde PICO (verkeerde uitkomstmaat)
Laffin, 2015	Geen RCT of SR (narrative review)
Kumar, 2015	<50 deelnemers per groep
Kumar, 2015b	Verkeerde PICO (verkeerde uitkomstmaat); zeer lage kwaliteit
Kröpelin, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking en uitkomstmaat)
Kato, 2015	<50 deelnemers per groep
Jerums, 2015	Geen RCT of SR; verkeerde PICO (verkeerde uitkomstmaat)
Imbalzano, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Hobeika, 2015	Geen RCT of SR; verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Hanon, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Færch, 2015	Geen RCT of SR; verkeerde PICO (verkeerde interventie en uitkomstmaat)
Dushay, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde uitkomstmaat)
Dunkler, 2015	Geen RCT of SR (predictiemodel)
Derosa, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Chen, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde interventie en uitkomstmaat)
Bakris, 2015	Niet-geregistreerd geneesmiddel (finerenone); nog in stadium van klinisch onderzoek
Yamamoto, 2014	Geen RCT of SR (cohortstudie)
Tuttle, 2014	Geen RCT of SR (narrative review)
Tonolo, 2014	Geen RCT of SR (narrative review)
Tanaka, 2014	Geen RCT of SR (cohortstudie)
Spinar, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde interventie en patiëntengroep)
Smink, 2014	Geen RCT of SR (predictiemodel)
Simonyi, 2014	Geen RCT of SR (observationeel)
Shiffman, 2014	Geen RCT of SR; verkeerde PICO (verkeerde interventie)
Satirapoj, 2014	Geen RCT of SR (narrative review)
Ruilope, 2014	Geen RCT of SR (design van RCT)
Rossen, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde interventie)
Roscioni, 2014	Geen RCT of SR (narrative review)
Renke, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde uitkomstmaat); <50 deelnemers per groep
Raff, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde uitkomstmaat)
Netchessova, 2014	Geen RCT of SR (observationeel)
Menne, 2014	Geen RCT of SR (observationeel; follow-up studie van RCT)
McMullan, 2014	Geen RCT of SR (observationeel; posthoc analyse)
McCoy, 2014	Geen RCT of SR (commentaar)
Marcovecchio, 2014	Geen RCT of SR (screening voor RCT)
Makhlough, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking); <50 deelnemers per groep
Luft, 2014	Geen RCT of SR (narrative review)
Lovshin, 2014	Geen RCT of SR (narrative review)
Ljungberg, 2014	Geen RCT of SR (observationeel)
Lambers Heerspink, 2014	Geen RCT of SR (observationeel)
Kwakernaak, 2016	Verkeerde PICO (verkeerde interventie; zoutrestrictie); <50 deelnemers per groep
Kitada, 2014	Geen RCT of SR (narrative review)
Ivanov, 2014	Geen RCT of SR (cohortstudie)
Horwitz, 2014	Geen RCT of SR (‘recent trial results’)
Hirakawa, 2014	Geen RCT of SR (observationeel)
Hamed, 2014	<50 deelnemers per groep
Graham, 2014	Geen RCT of SR (Medicare cohort)
Gosmanov, 2014	Geen RCT of SR (narrative review)
Fried, 2014	Geen RCT of SR (commentaar)
Fogari, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Fernandez-Fernandez, 2014	Geen RCT of SR (narrative review)
Dhakarwal, 2014	Geen RCT of SR (narrative review)
De Boer, 2014	Geen RCT of SR (observationeel)
Daikuhara, 2014	Geen RCT of SR (2 parallelle cohorts)
Chalmers, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Camelo Castillo, 2014	Geen RCT of SR
Bjornstad, 2014	Geen RCT of SR (narrative review)
Ando, 2014	Verkeerde PICO (niet-diabeten)
Agabiti-Rosei, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Advani, 2014	Geen RCT of SR (narrative review)
Ghazi, 2014	Geen RCT of SR (narrative review)

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 07-08-2020

Laatst geautoriseerd : 07-08-2020

Geplande herbeoordeling : 07-08-2020

Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NIV is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module^[1]	Regiehouder(s)^[2]	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn^[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit^[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit^[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling^[6]
Bloeddrukmedicatie preventie nefropathie	NIV	2020	2022	Eens in de twee jaar	NIV	Lopend onderzoek, beschikbaarheid nieuwe middelen

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
Diabetesvereniging Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Doel van de richtlijn is om een duidelijk en zoveel mogelijk evidence-based overzicht te bieden van kansen op nierschade bij diabetes, en de mogelijkheden om het proces richting (progressieve) nierschade te beïnvloeden, met aandacht voor de overeenkomsten en verschillen tussen volwassenen met diabetes mellitus type 1 (DM1) en volwassenen met diabetes mellitus type 2 (DM2). Doel is daarbij om de kansen op nierschade (met name als dit ook bijdraagt aan een verhoogde ziektelast) zo klein mogelijk te maken. In de laatste 20 jaar is er al veel bereikt, maar er zijn nog steeds mogelijkheden voor verbetering in preventie en behandeling, juist ook door consequente implementatie van reeds aanwezige kennis. De NIV richtlijn Diabetische nefropathie uit 2006 is verouderd. Dit project heeft ten doel de richtlijn diabetische nefropathie te herzien, zodat er een actuele en modulaire richtlijn diabetische nefropathie beschikbaar is. Daarnaast zal patiënteninformatie worden ontwikkeld die aansluit bij de informatie die al beschikbaar is op de website voor publieks- en patiënteninformatie Thuisarts.nl.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg en patiëntvoorlichting voor mensen (in het bijzonder volwassenen) met diabetes.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor personen met diabetische nefropathie (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Prof. dr. H.J.G. (Henk) Bilo, internist niet-praktiserend, Universitair Medisch Centrum, Groningen (voorzitter); Nederlandse Internisten Vereniging
Dr. J. (Jan) Westerink, internist-vasculair geneeskundige, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht; Nederlandse Internisten Vereniging
Prof. dr. S.J.L. (Stephan) Bakker, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen; Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Federatie voor Nefrologie
Dr. E.K. (Ellen) Hoogeveen, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch, en UMC Leiden (nefrologie en epidemiologie); Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Federatie voor Nefrologie
Dr. H. (Henk) Boom, internist-nefroloog, Reinier de Graaf Ziekenhuis, Delft; Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Federatie voor Nefrologie
P.M. (Pauline) Heijstee, huisarts en kaderarts diabetes, Huisartsenpraktijk Lambermon&Heijstee, Rosmalen; Nederlands Huisartsen Genootschap
J.M. (Anne-Margreeth) Krijger-Dijkema, apotheker, Apotheek Stevenshof, Leiden; Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie en Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
P. (Petra) Philipse, diabetesverpleegkundige, Tergooi Ziekenhuis, Hilversum; Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
E. (Eglantine) Barents, senior beleidsmedewerker Diabetesvereniging Nederland, Leusden; Diabetesvereniging Nederland
C. (Cora) van Dorp, patiëntvertegenwoordiger Diabetesvereniging Nederland, Leusden; Diabetesvereniging Nederland

Klankbordgroep

Prof dr. S.P. (Stefan) Berger, internist-nefroloog, Hoofd Nier en Pancreastransplantatieprogramma, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen; Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Federatie voor Nefrologie
Dr. A.P.M. (Angèle) Kerckhoffs, Internist-ouderengeneeskunde, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch; Nederlandse Internisten Vereniging
N. (Nienke) Snitjer, specialist ouderengeneeskunde GERION/afdeling huisartsengeneeskunde en ouderengeneeskunde, VUmc en Amstelring Amsterdam; Verenso

Met ondersteuning van

Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior adviseur Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten
L. (Linda) Niesink (MSc), medisch informatiespecialist Kennisinstituut, Federatie van Medisch Specialisten
N.F. (Natalia) Bullock, secretaresse, Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd (KNAW/KNMG/GR/NHG/FMS, 2016). Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
*Bilo (voorzitter)*	Hoogleraar inwendige geneeskunde UMC Groningen (nulaanstelling), directeur Kenniscentrum voor Ketenzorg Zwolle (deels betaald)	Lid Stichting Langerhans (deels betaald), aandeelhouder IPADIC (organisatie opgezet om een nieuw model implanteerbare insulinepomp te ontwikkelen), directeur onderzoekstichting chronische ziekten in Zwolle (waarbij op basis van eigen vragen, maar ook op basis van vragen van derden , dus ook de farmaceutische industrie) data worden geanalyseerd afkomstig uit het databestand van het Kenniscentrum en de met andere partijen gekoppelde gegevens (bv Vektis, ziekenhuis, IKNL)	Het overgrote deel van het onderzoek wordt voorgelegd aan de METC. Als het gaat om de contracten op farmaceutisch gebied, dan wordt er op projectbasis gewerkt aan projecten voor Novo Nordisk, Sanofi Aventis en MSD. Deze samenwerkingsverbanden worden omschreven in een onderzoeksopzet, vastgelegd in contracten die aan alle wettelijke eisen voldoen, en waar opportuun voorgelegd aan de METC. Er zijn geen door de farmaceutische industrie ondersteunde onderzoeken, die betrekking hebben op de onderwerpen zoals aan de orde komend in de NIV-richtlijn diabetische nefropathie. Wel betrokkenheid met een door de Nierstichting gesubsidieerd promotie traject gericht op het uit VEKTIS data opbouwen van een nieratlas voor Nederland. Echter, ook hierbij geen belangen die elkaar raken.	Geen actie nodig (insulinepompen zijn geen onderwerp in de huidige richtlijn)
*Bakker*	Internist-Nefroloog werkgever: Universitair Medisch Centrum Groningen	Lid van de vaste commissie Voeding van de Gezondheidsraad (onbetaald)	Geen. In toekomst mogelijk betrokken bij trial over SGLT-2-remmers.	Geen voortrekker op module SGLT-2-remmers
*Westerink*	Internist-vasculair geneeskundige, Universitair Medisch Centrum Utrecht	Lid van de redactie van www.diabetesgeneeskunde.nl (onkostenvergoeding). De website geeft informatie over ontwikkelingen in de behandeling van diabetes met als focus POH/HA en internist. Voor ontwikkelen en onderhouden van deze website is sponsoring ontvangen van meerdere sponsoren. Op de website is meer informatie te vinden over de onafhankelijkheid van de website en de redactie.	Momenteel en in het verleden ben ik lokale PI in meerdere door de farmacie gedreven studies geweest waarbij SGLT2 inhibitoren en een GLP1 analoog onderzocht werden/worden. In mijn hoedanigheid coördineerde ik de studie lokaal. Gelden voortkomend uit deze studies komen ten goede aan de afdeling vasculaire geneeskunde in het UMCU en niet aan mijn persoon.	Geen voortrekker op module SGLT-2-remmers of GLP-1 analogen
*Krijger-Dijkema*	Openbaar apotheker (apotheek Stevenhof Leiden) en Senior onderzoeker Sir institute for Pharmacy Practice and Policy Leiden	Lid Special Interest Group (SIG) diabetes KNMP en afgevaardigde (namens KNMP) in bestuur Nederlands diabetes federatie (NDF) (beide vacatiegelden). Lid Wetenschappelijke Advies Raad van het Diabetes Fonds (alleen reiskosten vergoeding).	Geen	Geen
*Phillipse-Visscher*	Gespecialiseerd verpleegkundige diabetes, ziekenhuis Tergooi, Hilversum	Geen	Geen	Geen
*Heijstee*	Huisarts, huisartsenpraktijk Lambermon en Heijstee te Rosmalen	Kaderarts diabetes zorggroep BeRoEmD (2 uur per week, betaald). Adviseur diabetes, Saltro eerstelijns diagnostisch centrum (1 dag/week, betaald). Kaderarts diabetes Beter in Bommelerwaard (1uur/maand, betaald).	Geen	Geen
*Hoogeveen*	Internist-nefroloog Jeroen Bosch Ziekenhuis, nefroloog-epidemioloog afdeling nefrologie en klinische epidemiologie LUMC	Geen	Geen	Geen
*Dorp, van*	Ervaringsdeskundige namens Diabetesvereniging Nederland (DVN), Regiosecretaris bij DVN	Ervaringsdeskundige: feedback vanuit patiëntenperspectief (onbetaald). Regiosecretaris DVN (onbetaald)	Geen	Geen
*Barents*	Senior beleidsadviseur Diabetesvereniging Nederland	Bestuurslid Stichting BIDON (onbetaald). Werkgroep lid NHG standaard DM 2 (2017) en NIV richtlijn DM 2 in de 2de lijn (2017)	Geen	Geen
*Boom*	Internist-nefroloog, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft	Geen	bijdrage (vergoeding gastvrijheid) van Farma/MD Roche Nederland B.V. voor lezing tijdens de nephroweek 2016 (San Diego); niet specifiek voor diabetes	Geen
Klankbordgroep leden (meelezers bij specifieke modules)
*Kerckhoffs*	Internist nefroloog Jeroen Bosch ziekenhuis en Dialysecentrum Ravenstein; internist ouderen geneeskunde Jeroen Bosch Ziekenhuis	Kerngroep interne ouderengeneeskunde NIV, sectie kwaliteit en richtlijnen (onbetaald)	Geen	Geen
*Berger*	Internist-nefroloog, hoofd onderafdeling nefrologie UMCG	Bestuurslid Nefrovisie (onbetaald). Bestuurslid Groningen Transplantatie Centrum. Voorzitter Landelijk Overleg Niertransplantatie (onbetaald).	Lid adviesraad Transplantatie Novartis	Geen. Alleen meelezer op modules met betrekking tot nierfunctievervangende therapie en nier-pancreas-transplantatie.
*Snitjer*	Specialist ouderengeneeskunde (16 uur/week), Onderwijsontwikkelaar VUmc/geriatrie (20 uur/week)	Geen	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afvaardiging van Diabetesvereniging Nederland in de werkgroep. Nierpatiënten Vereniging Nederland en de Nierstichting (als stichting waarbinnen patiënten ook vaak hun stem laten horen) zijn eveneens gevraagd om knelpunten aan te leveren, en de conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan genoemde organisaties.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten van de afzonderlijk (sub)modules. Voor deze richtlijn zijn geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld (zie Indicatorontwikkeling onder Werkwijze).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een Invitational conference en een schriftelijke knelpuntanalyse op basis van het conceptraamwerk en de conceptnotulen van de invitational conference door: Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Federatie voor Nefrologie, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Diabetesvereniging Nederland, Nierpatiënten Vereniging Nederland, Nederlandse Diabetes Federatie, Bijwerkingencentrum Lareb, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Vereniging van Diëtisten, Diëtisten Nierziekten Nederland, en Vereniging Maatschappelijk Werk Nefrologie. Een verslag van de invitational conference en schriftelijke knelpuntanalyse met toelichting van de richtlijnwerkgroep is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases (zie hiervoor Zoeken en selecteren onder Onderbouwing). In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van patiënten (patient values and preferences), kosten, aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’. Hierbij is gebruik gemaakt van het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016).

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016), en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Randvoorwaarden.

Indicatorontwikkeling

Voor deze richtlijn zijn geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Daarnaast werden de volgende verenigingen en organisaties benaderd voor commentaar: Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, Nierpatiënten Vereniging Nederland, Nierstichting, Nederlandse Diabetes Federatie, Bijwerkingencentrum Lareb, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Vereniging van Diëtisten, Diëtisten Nierziekten Nederland, Vereniging Maatschappelijk Werk Nefrologie, Nefemed, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Urologie, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Zelfstandige Klinieken Nederland, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Nederlandse Zorgautoriteit, Patiëntenfederatie Nederland, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma), Diagnostica Associatie Nederland (Diagned), Zorginstituut Nederland en Zorgverzekeraars Nederland. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas, T., Merglen, A., Heen, A. F., Kristiansen, A., Neumann, I., Brito, J. P., ... & Guyatt, G. H. (2017). UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ open, 7(11), e018593.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, et al.; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al.; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184.

KNAW/KNMG/GR/NHG/FMS (2016). Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling. Link: https://www.knaw.nl/shared/resources/actueel/publicaties/pdf/gedragscode-belangenverstrengeling

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. Link: https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I., Santesso N., Ak, EA, et al. (2016). A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. Journal of clinical epidemiology, 72, 45-55.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al, editors. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Diabetische nefropathie

Diabetische nefropathie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies