B7 Genitale ulcera en inguinale lymfadenitis

B7.1 Definitie ziektebeeld

Genitale ulcera zijn defecten, erosies, rhagaden (kloven) in de huid en slijmvliezen in en rond de genitaliën en de anus. Inguinale lymfadenitis uit zich door pijnlijke, gezwollen lymfeklieren in de lies.

B7.2 Oorzaak

Er zijn geen recente Nederlandse data voorhanden over de oorzaken en frequentie van genitale ulcera. In een prospectieve Parijse studie naar de etiologie van genitale ulcera werden onder 278 bezoekers, uitgevoerd bij een soa-polikliniek van een universiteitsziekenhuis van 1995 tot 2005, de volgende diagnosen gesteld: bij 35% van de bezoekers werd primaire syfilis als oorzaak vastgesteld, bij 27% genitale herpes, bij 3% chancroïd, bij 1% lymphogranuloma venereum, bij 5% niet nader omschreven andere infecties en bij 32% werd geen infectieuze oorzaak gevonden (Hope-Rapp, 2010). In een Indiase studie werd in 1994 onder 277 bezoekers van twee soa-poliklinieken, die zich presenteerden met een genitaal ulcus, een vergelijkbaar percentage genitale herpes (26%) en ulcera zonder infectieuze oorzaak (34%) gevonden. Hier werd echter bij 23% chancroïd en in 10% primaire syfilis vastgesteld. Daarnaast was bij 7% van de personen met een genitaal ulcus sprake van meerdere verwekkers tegelijkertijd (in 5% ging het hierbij om genitale herpes plus chancroïd of syfilis) (Risbud, 1999). Op basis van deze bevindingen is het advies bij de presentatie van een genitaal ulcus, meerdere diagnosen op basis van de prevalentie in overweging te nemen en uit te sluiten. Omdat er in een derde van de gevallen geen soa wordt gevonden, is daarnaast een goede dermatologische kennis van de oorzaken van genitale ulcera een vereiste.

Syfilis en herpes genitalis

In Nederland worden syfilis en herpes genitalis relevant geacht voor elke presentatie van een genitaal ulcus. Als er intacte blaasjes aanwezig zijn (geweest), dient als eerste te worden gedacht aan genitale herpes, maar ook in die gevallen is diagnostiek naar syfilis geïndiceerd vanwege de mogelijkheid van een bijkomende T. pallidum-infectie. Doorgaans betreft het bij syfilis een of enkele, niet-pijnlijke laesies; bij herpes worden gewoonlijk multipele, pijnlijke laesies aangetroffen.

Lymphogranuloma venereum

Bij MSM met genitale ulcera en/of de aanwezigheid van inguinale lymfeklierzwellingen dient ook aan lymphogranuloma venereum (LGV) te worden gedacht. Zie ook hoofdstuk C1.

Mpox

In 2022 was er tot aan de totstandkoming van deze richtlijn een uitbraak van mpox (veroorzaakt door het monkeypoxvirus) in westerse landen, met name onder mannen die seks hebben met mannen (MSM). Dit uit zich in deze groep onder andere met genitale ulcera. Bij MSM met systemische klachten (koorts, malaise, pijnlijke lymfadenopathie) in combinatie met pustels, perianale en/of periorale en/of perigenitale ulcera, een al dan niet jeukende of pijnlijke huiduitslag moet men bedacht zijn op mpox. Zie ook hoofdstuk C8.

Voor de verdere diagnostiek en behandeling van deze vier ulceratieve soa’s wordt verwezen naar de specifieke hoofdstukken in deel C (waarbij LGV onder het hoofdstuk Chlamydiasis valt). Daarnaast dient rekening te worden gehouden met chancroïd en granuloma inguinale als import-soa, indien de patiënt seksueel contact in een endemisch gebied heeft gehad.

Chancroïd

Hieronder wordt een korte schets van de epidemiologie, de diagnostiek en de behandeling van chancroïd gegeven. Voor uitgebreide informatie wordt verwezen naar de Europese richtlijn voor diagnostiek en behandeling van chancroïd (Lautenschlager, 2017).

Chancroïd wordt veroorzaakt door de bacterie Haemophilus ducreyi. Zuidoost-Azië en Afrika zijn de belangrijkste endemische gebieden. De incidentie van chancroïd neemt af en wereldwijde eradicatie wordt als mogelijk doel geopperd.

Binnen twee weken na besmetting ontwikkelen zich een of meerdere genitale ulcera die gekenmerkt worden door rafelige en soms ondermijnde randen. De diagnose is waarschijnlijk bij pijnlijke genitale ulcera en gevoelige suppuratieve inguïnale lymfadenopathie. In ernstige gevallen kan (ook na therapie) littekenvorming optreden. Bij directlichtmicroscopisch onderzoek van een uitstrijk uit de rand van het ulcus kan men gramnegatieve coccoïde bacteriën in ‘railroad track’-formatie waarnemen. Lichtmicroscopisch onderzoek is echter niet sensitief genoeg om een zekere diagnose op te kunnen stellen. Kweekmethoden worden nog wel toegepast voor resistentiebepaling, maar zijn, voor zover bekend, nergens in Nederland mogelijk. Diagnostiek vindt bij voorkeur plaats door middel van NAAT. Er zijn diverse “in house” ontwikkelde moleculaire testen voor het aantonen van H. ducreyi voorhanden, onder meer bij het Streeklaboratorium van de GGD Amsterdam.

Voor de behandeling komen diverse antibiotica in aanmerking waaronder azitromycine, ceftriaxon en ciprofloxacine. Bij een vermoeden van chancroïd is verwijzing naar een soa ter zake deskundige dermatoloog gewenst. Zie voor meer informatie de Europese richtlijn Chancroïd (Lautenschlager, 2017).

Granuloma inguinale

Granuloma inguinale is de andere import-soa, veroorzaakt door Klebsiella granulomatis, die hier kort aan bod komt omdat zij verder niet in de richtlijn wordt besproken. Voor uitgebreidere informatie wordt verwezen naar de de richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van granuloma inguinale (O’Farrell, 2016).

De aandoening is endemisch in tropische landen zoals India, Papoea-Nieuw-Guinea, de Caraïben, Centraal-Australië en Zuid-Afrika. In al deze gebieden is echter sprake van een sterke afname in de incidentie. Granuloma inguinale (ook bekend als donovanosis en granuloma venereum) kan wereldwijd nu als een zeldzame aandoening worden gezien.

Granuloma inguinale wordt gekenmerkt door pijnlijke, langzaam progressieve, ulceratieve laesies op de genitalia of het perineum, veelal zonder regionale lymfadenopathie. De incubatieperiode is ongeveer 50 dagen. Ook subcutane granulomen kunnen optreden. Voor granuloma inguinale kan onderscheid gemaakt worden in een hypertrofische, sclerotische en necrotische vorm. De aandoening komt in 6% van de gevallen extragenitaal voor. Verspreiding van de infectie naar het bekken, de intra-abdominale organen, botten of de mond is mogelijk, maar zeldzaam. Voor diagnostiek wordt meestal gebruikgemaakt van ulcusuitstrijken of weefselbiopten waarin lichtmicroscopisch “Donovan bodies” zijn aan te tonen als intracellulaire inclusies van gramnegatieve staven (Klebsiella granulomatis) in mononucleaire cellen. Kweekmethoden zijn niet routinematig beschikbaar. Er zijn ‘in house’ NAAT-testen ontwikkeld (Mackay, 2006). Deze zijn echter, voor zover bekend, niet beschikbaar binnen Nederland. Voor behandeling komen diverse antibiotica in aanmerking waaronder azitromycine, cotrimoxazol en doxycycline. Bij een vermoeden van granuloma inguinale is verwijzing naar een soa ter zake deskundige dermatoloog aan te bevelen.

Andere oorzaken

Peniele ulcera ten gevolge van amoebeninfecties na insertief anaal contact zijn beschreven (Abdolrasouli, 2012). Naast alle infectieuze en seksueel overdraagbare oorzaken voor genitale ulcera is er een scala aan niet-soa-gerelateerde huidziekten die gepaard gaan met ulcera in het anogenitale gebied. Hiertoe behoren aftose, erosieve balanitis, furunculose, herpes zoster, carcinoom, ‘fixed drug’-eruptie, ziekte van Behçet, chronische inflammatoire darmziekten, erythema exsudativum multiforme, stevens-johnsonsyndroom, tuberculose en amoebe-ulceraties. Dit onderstreept het belang voor een dermatologische verwijzing voor aanvullende diagnostiek en expertise indien infectieuze oorzaken zijn uitgesloten bij de presentatie van genitale ulcera.

B7.3 Epidemiologie

Soa’s in het algemeen en ulceratieve soa’s in het bijzonder hebben, vanwege de hogere kans op hiv-transmissie, een grote impact op de morbiditeit en mortaliteit wereldwijd (Royce, 1997; Serwadda, 2003). In een studie uitgevoerd in een Parijse soa-polikliniek bleek 27% van de patiënten met een genitaal ulcus hiv-positief (Hope-Rapp, 2010).

Het epidemiologisch verloop van soa’s die met ulcera gepaard gaan, kent een grote dynamiek in Europa. Nadat de incidentie van syfilis na 2005 afnam, werd er sinds 2010 weer een toename waargenomen door de ECDC. Deze toename vlakte weer af vanaf 2018 (ECDC, 2022). Chancroïd is de laatste decennia niet meer gerapporteerd nadat in de jaren zeventig van de twintigste eeuw uitbraken in Nederland, in de Randstad, zijn beschreven (Nayyar, 1979). Verder zijn er aanwijzingen dat in de westerse wereld het aantal anogenitale herpesinfecties veroorzaakt door HSV-1 de laatste decennia toeneemt (Ryder, 2009). Ook de laatste jaren (van 2016 tot 2020) neemt het aantal episoden van klachten veroorzaakt door HSV gestaag toe van 1,3 tot 1,7 per 1000 personen per jaar, gerapporteerd door huisartsen, waar verreweg de meeste herpesinfecties worden vastgesteld (Van Wees, 2022). De afgelopen 10 jaar is er sprake van een duidelijk stijgende trend in het aantal LGV-gevallen. 98% van deze vastgestelde LGV-infecties betrof anorectale LGV, waarvan 65% asymptomatisch was (Van Wees, 2022). Mpox werd in 2022 tot 14 november bij 1247 mensen vastgesteld (RIVM, 2022).

B7.4 Anamnese

Relevante vragen in geval van een genitaal ulcus die genitale herpes aannemelijker kunnen maken zijn of er eerdere episoden van ulcera hebben plaatsgevonden en of er sprake is van prodromale verschijnselen (jeuk, tinteling, branderige sensaties op dezelfde locatie en voorafgaand aan het ontstaan van de ulcera). Verder dient (naast de medische voorgeschiedenis) de seksuele voorkeur, seksuele gedrag met een verhoogde kans op soa en eerdere (klachten passend bij een) soa te worden uitgevraagd. Een reis-anamnese van de afgelopen 3 maanden is noodzakelijk indien er een vermoeden bestaat van een import-soa.

B7.5 Lichamelijk onderzoek

Ziekten die met genitale ulcera gepaard gaan, kennen een grote klinische variabiliteit die elkaar deels overlapt. Dit maakt diagnostiek op basis van alleen de presentatie en zonder aanvullende laboratoriumconfirmatietesten onbetrouwbaar. Nauwkeurige inspectie van het anogenitale gebied en de mond op defecten, erosies en/of rhagaden (kloven) is noodzakelijk, naast inspectie van de overige huid. Vooral dient men bedacht te zijn op roseolen (syfilis stadium 2) en schietschijflaesies (erythema exsudativum multiforme).

In veel gevallen is er bij een ulcus aan de externe genitalia sprake van inguïnale lymfadenitis. Als het ulcus zich echter intravaginaal of in de anale regio bevindt, kan inguïnale lymfadenopathie afwezig zijn, omdat de drainerende klieren van deze regionen merendeels in het kleine bekken liggen en niet door middel van uitwendig lichamelijk onderzoek kunnen worden opgemerkt.

B7.6 Diagnostiek

Goede diagnostiek staat of valt met een schoon ulcus. Van belang is dat de wond vrij is van necrotisch materiaal en bloedresten omdat deze het donkerveldonderzoek waardeloos maken en bij NAAT-onderzoek inhibitie veroorzaken. Ulcera kan men schoonmaken met droge gazen of gazen gedrenkt in fysiologische zoutoplossing. Als de necrotische laag vastzit aan de ulcusbodem, kan men het ulcus enkele uren of een nacht voorweken met behulp van fysiologische zoutgazen die, afgedekt met huishoudfolie, met behulp van pleisters of Tubigrip kunnen worden gefixeerd. Zoals hierboven al vermeld is, zijn in de Nederlandse situatie syfilis en herpes genitalis de meest voorkomende ulceratieve soa’s (Bruisten, 2001). Indien de patiënt echter seksueel contact buiten Europa heeft gehad, zijn ook de overige non-endemische soa’s (chancroïd, granuloma inguinale) mogelijke oorzaken.

In de laatste jaren is er grote vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van NAAT voor een aantal infectieuze verwekkers die genitale ulcera kunnen veroorzaken zoals herpessimplexvirus 1 en 2, T. pallidum, H. ducreyi en Ct biovar LGV (Flipse, 2023; Heymans, 2010; Morré, 2008; Koek, 2006). NAAT’s op een ulcusuitstrijk worden inmiddels routinematig ingezet voor herpes- en syfilisdiagnostiek.

Bij elk genitaal ulcus dient syfilis te worden uitgesloten met behulp van serologische diagnostiek[1], ook indien NAAT op T. pallidum plaatsvindt. Standaard vindt eerst screenend onderzoek op treponemale antistoffen plaats. Bij een positieve bevinding wordt de uitslag geconfirmeerd met een non-treponemale antistoftest (RPR). Indien de eerste serologische bepaling negatief is, en er geen NAAT voorhanden is, wordt de serologische test na 3, 6 en 12 weken herhaald, gerekend vanaf het moment van ontstaan van het ulcus, vanwege een mogelijke late seroconversie.

^{[1] De werkgroep kon over de aanbeveling met betrekking tot syfilisdiagnostiek bij ulcera geen volledige consensus bereiken. Dit heeft te maken met het verschil in de kans op syfilis binnen de populaties van huisartsenpraktijken ten opzichte van die bij de CSG’s. Een huisarts kan op basis van de seksuele anamnese overwegen af te zien van syfilisdiagnostiek. De klinische presentatie van ulcera kan niet de reden zijn er vanaf te zien, omdat deze atypisch (bijvoorbeeld herpetiform) kan zijn en dubbelinfecties (dus HSV en syfilis) niet uit te sluiten zijn.}

Elk genitaal ulcus met de verdenking van een soa rechtvaardigt een hiv-test waarbij een vierdegeneratie-ELISA-test geadviseerd wordt. Vanwege de mogelijke ‘window phase’ en een verlate seroconversie geldt ook hier het advies bij een eerste negatieve uitslag de hiv-test te herhalen na 12 weken, gerekend vanaf het moment van ontstaan van het ulcus, of eerder indien klachten bij een acute hiv-infectie optreden (zie paragraaf D1.2.1).

Gezien de uitbraak van mpox in 2022 wordt bij een klinische verdenking van mpox een NAAT op MPXV aanbevolen. Dit betreft een NAAT op lesionale, orale en anale swabs. Bij een uitbraak dient deze diagnostiek ook gedaan te worden bij laagverdachte ulcera als de patiënt in de sleutelpopulatie valt. Bij het afnemen van de swabs zijn persoonlijke beschermingsmaatregelen noodzakelijk. Zie verder de LCI-richtlijn Mpox en hoofdstuk C8.

Donkerveldmicroscopie stelt de behandelaar in staat om via directe diagnostiek syfilis aan te tonen. Hiermee kan bij een positieve bevinding de patiënt al tijdens het eerste consult worden behandeld. Vanuit het oogpunt van de publieke gezondheid is donkerveldmicroscopie daarmee een welkom gereedschap, omdat hiermee de verdere transmissie op de meest korte termijn is te voorkomen.

De tzancktest (met giemsakleuring) voor de sneldiagnostiek van genitale herpes is obsoleet vanwege de lage sensitiviteit (Patel, 2011). Directe HSV-detectie met behulp van fluoresceïne gelabelde antistoffen (immunofluorescentie) of een enzyme immunoassay (EIA) is niet specifiek voor het HSV-type. Bovendien is, vanwege de matige sensitiviteit, confirmatie met behulp van NAAT noodzakelijk.

B7.7 Aanvullend klinisch beleid bij genitale ulcera en inguïnale lymfadenitis

Bij de aanwezigheid van fluctuerende lymfeklierzwellingen kan de inhoud in een injectiespuit worden geaspireerd via een dikke holle naald. De zodoende verkregen pus moet wat betreft soa-diagnostiek worden onderzocht op Ct (NAAT) en Ng (NAAT, kweek). De sensitiviteit is echter vaak teleurstellend (ook bij NAAT) vanwege het in grote mate aanwezige necrotische materiaal en de proteolytische enzymen die remmend kunnen werken op de polymerase enzymen die gebruikt worden voor NAAT (de Vries, 2012). Een verwijzing naar een ter zake kundige dermatoloog is aan te bevelen indien er een verdenking bestaat van import-soa, LGV of een mogelijke dermatologische (niet- of anders infectieuze) oorzaak.

B7.8 Behandeling

Zie voor de behandeling van syfilis, lymphogranuloma venereum, herpetische ulcera en mpox respectievelijk de hoofdstukken C3, C1, C4 en C8. Voor de behandeling van donovanosis wordt verwezen naar de publicatie van O’Farrell uit 2016 en voor de behandeling van chancroïd naar die van Lautenschlager uit 2017.

B7.9 Valkuilen

De meeste antibiotica beïnvloeden de diagnostiek van soa negatief. Zo kan door de voortijdige behandeling van een vroeg incuberende syfilisinfectie de serologie negatief blijven (syphilis décapitée). Daarom is bij elk genitaal ulcus gerichte diagnostiek geïndiceerd alvorens antibiotische therapie te starten.

B7.10 Contactonderzoek en partnernotificatie

Zie hoofdstuk D3 voor partnernotificatie en partnerbehandeling. In paragraaf D3.7 zijn tevens per soa (Tabel 10) en per syndroom (Tabel 11) de volgende zaken samengevat: wie en periode van inlichten, overdraagbaarheid na behandeling, advies seksuele onthouding en management sekspartner(s).

[1] De werkgroep kon over de aanbeveling met betrekking tot syfilisdiagnostiek bij ulcera geen volledige consensus bereiken. Dit heeft te maken met het verschil in de kans op syfilis binnen de populaties van huisartsenpraktijken ten opzichte van die bij de CSG’s. Een huisarts kan op basis van de seksuele anamnese overwegen af te zien van syfilisdiagnostiek. De klinische presentatie van ulcera kan niet de reden zijn er vanaf te zien, omdat deze atypisch (bijvoorbeeld herpetiform) kan zijn en dubbelinfecties (dus HSV en syfilis) niet uit te sluiten zijn.