C3.1 Algemeen

‘He who knows syphilis, knows medicine.’ - Sir William Osler (Singh, 1999).

Syfilis is een ziekte met een zeer wisselend klinisch beloop. De ziekte wordt wel ‘the great imitator’ genoemd omdat de diverse klinische manifestaties van syfilis overeenkomen met andere ziektebeelden. Syfilis komt wereldwijd voor.

Na 2005 nam de incidentie in Europa af, maar sinds 2010 wordt door de ECDC een toename waargenomen. Deze toename is vanaf 2018 weer afgevlakt tot 7,4 per 100.000 personen in 2019. Het betreft vooral mannen (8,6:1) en het merendeel van de patiënten is ouder dan 25 jaar. Bijna driekwart van de syfiliscasussen in Europa waarvan transmissiegegevens bekend zijn, betreft MSM (ECDC, 2022). In Nederland is dat aandeel groter; een RIVM-rapport betreffende data van CSG’s over 2021 laat zien dat in Nederland 96% van de syfiliscasussen MSM betreft (van Wees, 2022). In 2021 werden hier 1378 nieuwe syfilisdiagnoses gesteld. Ter vergelijk, in 2009 waren dit nog 512 diagnoses. Deze stijging wordt ten dele verklaard door de toename in het aantal geteste patiënten.

C3.2 Ziekte

C3.2.1 Verwekker

De verwekker van syfilis, Treponema pallidum subspecies pallidum, is een spiraalvormige bacterie en behoort tot de familie van Spirochaetaceae (spiraalvormigen) (CDC, 2021). Bij de mens zijn er 4 pathogene en 6 niet-pathogene treponema’s; naast syfilis worden de non-venerische trepanomatosen zoals bejel, non-venerische of endemische syfilis (T. pallidum ssp. endemicum), yaws (T. pallidum ssp. pertenue) en pinta (T. carateum) veroorzaakt door verschillende treponema’s. Deze treponemasoorten worden door huid-op-huidcontact overgedragen en veroorzaken huidinfecties op kinderleeftijd. Er bestaat een sterke immunologische kruisreactie tegen de verschillende soorten treponema’s, wat de juiste interpretatie van serologische diagnostiek bemoeilijkt. Andere leden van het genus Treponema komen als commensaal voor in de mondholte, het maag-darmkanaal en de genitale regio van zowel mens als dier.

T. pallidum ssp. pallidum is een obligaat humaan pathogeen en varieert in diameter van 0,10 tot 0,18 µm en van 6 tot 20 µm in lengte, te zwak gekleurd voor een lichtmicroscoop, maar wel zichtbaar met donkerveldmicroscopie als een spiraalvormige bacterie met een kurkentrekkerachtige beweging. T. pallidum ssp. pallidum heeft 9-24 windingen en 6 flagellen (Holmes, 2008; Singh, 1999). De bacterie groeit relatief traag (delingstijd elke 30-33 uur). De bacterie is te kweken in konijnentestikels (Nichols, 1910) en is ook in co-cultuur met konijnenepitheelcellen te kweken in aanwezigheid van lage O2-concentraties (Edmondson, 2018). Direct in vitro kweken vanuit patiënten is nog niet succesvol geweest.

C3.2.2 Pathogenese

De spirocheet Treponema pallidum ssp. pallidum dringt waarschijnlijk de huid of mucosa binnen door microlaesies, ontstaan tijdens seksuele activiteit of pre-existent aanwezig. Vermoedelijk kunnen treponema’s een intacte huid niet penetreren. Ook via bloedproducten of orgaantransplantatie kan de infectie worden overgebracht. Met het huidige routinematig testen van donoren is die route van transmissie echter bijna geheel uitgesloten. Na inoculatie binden treponema’s zich aan gastheercellen, waarbij ze zich ook kunnen delen. Enkele uren na inoculatie kunnen treponema’s migreren naar regionale lymfeklieren en daar groeien om zich vervolgens via de circulatie te verspreiden naar verschillende organen, waaronder de ogen en het centraal zenuwstelsel. Het histopathologisch beeld wordt gekarakteriseerd door vasculaire veranderingen, met endarteritis en periarteritis en vele jaren of decennia later de zogenaamde gummateuze ontstekingsreacties (Holmes, 2008; Singh, 1999). Het klinisch beloop van syfilis wordt ingedeeld in primaire, secundaire, latente en tertiaire syfilis (zie paragraaf C3.2.4). Bij primaire syfilis is er een primaire laesie, aanvankelijk in de vorm van een stug aanvoelende papel, die na enkele dagen in het centrum kapotgaat en dan overgaat in een stevig aanvoelend meestal pijnloos ulcus (ulcus durum). Al binnen enkele uren vindt verspreiding van spirocheten plaats via lymfe- en bloedvaten, zodat syfilis van meet af aan als een systemische infectie moet worden beschouwd. De bacterie kan vrijwel elk orgaan infecteren, ook het centrale zenuwstelsel. In de primaire laesie worden aanvankelijk veel spirocheten aangetroffen. Spontane genezing van de primaire laesie komt door een celgemedieerde immuunrespons waarbij treponema’s gefagocyteerd en gedood worden door geactiveerde macrofagen (spontaan binnen 4 tot 6 weken). Hierbij spelen lymfokines, interferon en interleukine een rol. De meerderheid van de treponema’s wordt vernietigd, maar een klein aantal kan persisteren, mogelijk door veranderde oppervlakte-eigenschappen, waardoor de beschreven immuunreacties niet werken (Holmes, 2008; Singh, 1999).

Tussen 6 en 12 weken (en soms tot 12 maanden) na het contact treden de verschijnselen van secundaire syfilis op. Treponema kan dan in vrijwel alle organen worden aangetroffen. Ook de slijmvlieslaesies in deze periode zijn infectieus. In secundaire syfilis spelen vasculaire veranderingen een belangrijke rol, maar er zijn ook histologische veranderingen in de dermis en epidermis. Ook wordt neerslag van immuuncomplexen in de huid en in de nieren (glomerulonefritis) gezien.

In de latente fase worden treponema’s vooral in de milt en in de lymfeklieren gevonden. Treponemale antistoffen zijn in deze fase aantoonbaar (CDC, 2021). Spontane eradicatie van treponema’s gebeurt waarschijnlijk niet. Ongeveer een derde van de onbehandelde patiënten in deze fase evolueren naar tertiaire syfilis en circa twee derde blijft levenslang latent. De diagnose latente syfilis wordt vaak gesteld op basis van positieve syfilisdiagnostiek, terwijl anamnestisch niets bekend is van een primaire of secundaire syfilis.

Progressie naar tertiaire syfilis treedt op na tientallen jaren en is waarschijnlijk een gevolg van het uitdoven van de immuunrespons. Treponema’s invaderen nu het centrale zenuwstelsel (neurosyfilis), huid, cardiovasculaire structuren en andere organen, waar ontstekingsreacties en een vertraagde hypersensitiviteitreactie ontstaan.

In het syfilitische aneurysma van de aorta worden treponema’s in de aortawand gezien met ontstekingsinfiltraten rond de vasa vasorum (obliteratieve endarteritis), later gummata en verlittekening. Vasculaire veranderingen en lokale ontstekingsreacties liggen ook ten grondslag aan syfilitische meningitis en parenchymateuze neurosyfilis. Bij zwangeren kan syfilis een congenitale infectie van de vrucht tot gevolg hebben.

C3.2.3 Incubatieperiode

De incubatieperiode is 10 tot 90 dagen, gemiddeld 3 weken voor het ontstaan van de primaire laesie. De periode is korter naarmate het inoculum van de besmetting hoger is geweest. De periode tussen besmetting en het ontstaan van secundaire syfilis is 6 weken (4 tot 8 weken na primaire laesie) tot 12 maanden. De periode voor het ontstaan van tertiaire syfilis is 2 tot 30 jaar na besmetting (Egglestone, 2000; Fennema, 1999; Holmes, 2008; Kohl, 1999).

C3.2.4 Ziekteverschijnselen

Vanwege de verschillende stadia en het spectrum van verschillende afwijkingen in meerdere orgaansystemen wordt syfilis ook wel ‘the great imitator’ genoemd. Een doorgemaakte infectie met T. pallidum beschermt niet (of slechts tijdelijk en gedeeltelijk) tegen herinfecties.

Definities:

• Primaire syfilis (syfilis I): symptomatisch, primaire laesie.
• Secundaire syfilis (syfilis II): symptomatisch, gegeneraliseerd.
• Latente syfilis: de asymptomatische latentieperiode tussen secundaire en tertiaire syfilis:
  • syfilis latens recens of vroege latente syfilis: volgens de meeste richtlijnen, inclusief die van het CDC, besmetting korter dan 1 jaar geleden (WHO spreekt bij syfilis latens recens van besmetting korter dan 2 jaar geleden);
  • syfilis latens tarda of late latente syfilis: transmissie meer dan 1 jaar geleden (volgens WHO besmetting meer dan 2 jaar geleden);
  • latente syfilis van onbepaalde duur: klinisch te beschouwen als syfilis latens tarda.
• Tertiaire syfilis: symptomatisch, omvat onder andere cardiovasculaire syfilis, neurosyfilis en orgaansyfilis. NB: Neurosyfilis kan in elk stadium van syfilis optreden.

Primaire syfilis

De klassieke laesie van primaire syfilis is een solitair, pijnloos ulcus met of zonder een necrotisch beslag op de plaats van inoculatie, meestal de genitalia, maar soms ook anorectaal of in de mond. Zelfs op de vingers en andere plaatsen op de huid kunnen laesies voorkomen, afhankelijk van de primaire introductie van spirocheten (CDC, 2021). De laesies bevatten spirocheten en zijn besmettelijk. In 80% van de gevallen is er ook pijnloze regionale lymfklierzwelling. Een solitaire laesie is klassiek, maar multipele laesies komen ook voor. Ook zonder behandeling verdwijnt het ulcus na 3 tot 6 weken (Holmes, 2008; Singh, 1999).

Secundaire syfilis

Binnen enkele uren nadat de transmissie van syfilis heeft plaatsgevonden, volgt verspreiding van de bacterie door het gehele lichaam. Ongeveer 4 tot 8 weken na het ontstaan van de primaire laesie, die soms nog aanwezig is, ontwikkelt zich bij 60-90% van de onbehandelde patiënten het ziektebeeld van secundaire syfilis met symptomen zoals huid- en/of slijmvliesafwijkingen. Meest prominent is een maculopapuleus, niet-jeukend exantheem op de romp en de extremiteiten, inclusief handpalmen en voetzolen. Soms verschijnen ook verheven, vochtige papels met een verruceus oppervlak in de plooien van de anus of genitaliën: de zogenaamde condylomata lata. Deze bevatten zeer veel spirocheten en zijn uitermate besmettelijk. Ook de slijmvliezen kunnen laesies vertonen. Opvallend is ook de zogenaamde ‘moth-eaten’ alopecia van de hoofdhuid. Alle laesies bevatten spirocheten en zijn in theorie infectieus. Bij intacte huid vindt in het dagelijks verkeer echter geen transmissie plaats. Vaak is er sprake van koorts, malaise, spierpijn en kan botpijn ten gevolge van periostitis en artritis optreden. Ook kunnen condylomata lata (1-3 cm grote erosieve plaques) genitaal en perianaal voorkomen. Deze moeten onderscheiden worden van de condylomata acuminata (genitale wratten) ten gevolge van HPV-infecties.

Ook kunnen in het kader van secundaire syfilis neurologische verschijnselen optreden zoals hersenzenuwuitval ten gevolge van syfilitische meningitis. Hierbij kan plotse visusdaling door uveïtis of papillitis, slechthorendheid of aangezichtsverlamming optreden, alle eenzijdig presenterend. Verder kan secundaire syfilis gepaard gaan met hepatitis en glomerulonefritis (door immuuncomplexdepositie). Nog zeldzamer is syfilis maligna, gekenmerkt door multipele gedissemineerde ulceratieve afwijkingen die elk lijken op een primair affect (Holmes, 2008; Singh, 1999).

Latente syfilis

Na de infectieuze periode met syfilis I en II volgt een periode van latentie zonder klinische verschijnselen (CDC, 2021).

Tertiaire syfilis

Twee tot 4 jaar na besmetting kan ‘vroege’ tertiaire orgaansyfilis ontstaan met als kenmerk tuberculoïde nodeuze of ulcererende afwijkingen in huid, slijmvliezen, botten en vrijwel elk inwendig orgaan, de zogenaamde gummata. Het zijn chronisch proliferatieve ontstekingsprocessen (lijkend op granulomen). De symptomen zijn afhankelijk van de getroffen organen (CDC, 2021). Door het antibioticumgebruik is tertiaire syfilis in de westerse wereld een zeldzaamheid geworden. De veelheid van klinische syndromen kan worden ingedeeld in neurosyfilis, cardiovasculaire syfilis en late benigne syfilis (Sparling, 2008).

Oculaire syfilis

In elk stadium kunnen oogheelkundige afwijkingen ontstaan, maar het meest zien we deze in het secundaire en tertiaire stadium. Alle structuren van het oog kunnen aangedaan zijn, maar meestal wordt een uveïtis gezien. Uveïtis kan gepaard gaan met pijn, roodheid en fotofobie als het een uveïtis anterior betreft; en met klachten van mouches en visusdaling als het een intermediaire, posterior of panuveïtis betreft. Ook kan de oogzenuw (NII) aangedaan zijn met visusdaling en fotopsieën. Minder vaak voorkomende aandoeningen zijn: conjunctivitis, keratitis, (epi)scleritis en uitval nervus III, IV, VI met strabismus tot gevolg. Een pupil van Argyll Robertson is specifiek voor syfilis en wordt gekarakteriseerd door bilaterale irregulaire en kleine pupillen en ‘light near dissociation’ (de pupillen worden nauw bij accommodatie maar reageren niet op licht). Oculaire syfilis dient qua behandeling te worden beschouwd als neurosyfilis, al dan niet aangevuld met een topicale behandeling (zie Tabel 5).

Neurosyfilis

Betrokkenheid van het zenuwstelsel kan vroeg en laat in de infectie optreden. Men spreekt van neurosyfilis. In de eerste maanden tot jaren tijdens de primaire of secundaire syfilisfase gaat het meestal om een lokalisatie in de liquorruimte (1, 2 en 3 in onderstaand overzicht). De spirocheten dringen dan het centraal zenuwstelsel binnen en veroorzaken daar asymptomatische meningitis, die te herkennen is aan de veranderingen in de liquor, of geven aanleiding tot een acute meningitis. Beide kunnen genezen zonder behandeling. Pas na jaren kan er tijdens de fase van tertiaire syfilis, na onbehandelde neurosyfilis, ook uitbreiding zijn in het parenchym van de hersenen of het ruggenmerg (4 en 5 in onderstaand overzicht). De achtergebleven treponema’s veroorzaken dan meningovasculaire syfilis na 5-12 jaar of de meestal nog later optredende vormen zoals tabes dorsalis of dementia paralytica. Deze late complicaties tabes dorsalis, dementia paralytica en cerebrale gummata zijn zeer zeldzaam, maar vormen wel de belangrijkste reden om neurosyfilis (met liquorafwijkingen) vroeg te diagnosticeren en te behandelen.

Overzicht van de verschillende manifestaties van neurosyfilis:

• asymptomatische neurosyfilis (liquorafwijkingen zonder klinische verschijnselen);
• acute luetische meningitis, soms met uitval van craniaalzenuwen;
• meningovasculaire syfilis (vasculitis bij de meningitis met als gevolg herseninfarcten);
• parenchymateuze syfilis na 5 tot 25 jaar;
• tabes dorsalis (ruggenmerg), dementia paralytica (hersenparenchym); cerebrale gummata (grote granulomateuze infectiehaarden die zich kunnen gedragen als een ruimte-innemend proces).

Cardiovasculaire syfilis

Dit is een zeer late vorm van tertiaire syfilis. Symptomen ontstaan 20 tot 30 jaar na besmetting. Belangrijkste verschijnsel is een aneurysma van het ascenderende deel van de aorta door endarteritis obliterans van de vasa vasorum en destructie van de aortaklep (Holmes, 2008; Singh, 1999).

Otosyfilis

Gehoorverlies, tinnitus en vertigo kunnen ontstaan tijdens elk stadium van syfilis, maar vooral tijdens stadium 2 en later. Liquorafwijkingen zijn daarbij vaak niet aanwezig. De behandeling voor otosyfilis is gelijk aan die van neurosyfilis. (Ramchandani, 2020)

Congenitale syfilis

Preventie van congenitale syfilis is gebaseerd op testen (screening) tijdens de zwangerschap, hetgeen voor Nederland kosteneffectief blijkt te zijn (Op de Coul, 2011). Het onderzoek wordt verricht op bloed dat in het eerste trimester van de zwangerschap wordt afgenomen (RIVM, 2016a). Het kan geïndiceerd zijn om het onderzoek te herhalen in het derde trimester bij verdenking van een tijdens de zwangerschap opgelopen syfilis.

Elke pasgeborene van een moeder die tijdens de zwangerschap bekend syfilisseropositief was, moet na geboorte door een kinderarts worden onderzocht. Het is de taak van de behandelend arts of verloskundige om tijdig een kinderarts en oogarts in consult te vragen.

Het onderzoek van de neonaat bestaat uit lichamelijk en oogheelkundig onderzoek en aanvullend laboratoriumonderzoek. Essentieel is dat de resultaten van het serologisch onderzoek bij de neonaat worden vergeleken met die van het tegelijkertijd afgenomen bloed bij de moeder.

C3.2.5 Immuniteit

Infectie met T. pallidum leidt tot een zekere mate van immuniteit, maar de bescherming tegen een herinfectie is verre van volledig. Hoe langer de eerste infectie duurt, hoe sterker de immuniteit. Zowel de cellulaire als humorale immuniteit speelt hierbij een rol. Zo worden onder andere meer dan 20 verschillende antilichamen (zowel T. pallidum specifiek als niet-specifiek) tegen een reeks antigenen geproduceerd. Kleine hoeveelheden IgG-antilichamen kunnen ook na behandeling blijven persisteren, maar herinfectie is dan wel mogelijk (Egglestone, 2000). Herinfecties met T. pallidum bij patiënten met hiv verlopen vaker asymptomatisch en een stijging van de RPR is dan de enige vondst wijzend op lues latens (Kenyon, 2018).

C3.3 Transmissie

C3.3.1 Reservoir

Er is geen tussengastheer. De besmettelijke patiënt is het enige reservoir.

C3.3.2 Transmissieroute

Transmissie van syfilis vindt bij volwassenen vrijwel uitsluitend plaats via seksuele overdracht, dus genitaal, anaal of oraal, waarbij direct contact met actieve (vochtige) laesies nodig is. Bij orogenitale seks kunnen orale laesies ontstaan. Geschat wordt dat inoculatie van een gering aantal treponema’s voldoende is voor het ontwikkelen van een primaire laesie. Transmissie van syfilis door bloedtransfusie met bloed van een infectieuze donor is eveneens beschreven. De donor moet dan wel in de infectieuze fase verkeren. Overdracht via gedeelde naalden bij drugsgebruikers of via tatoeage is zeer zeldzaam. Transmissie naar verplegend personeel na direct aanraken van de laesies met blote handen is incidenteel beschreven (Edwards, 1998; Holmes, 2008; Singh, 1999). Verticale transmissie is in Nederland als gevolg van prenatale testen (screening) erg zeldzaam (RIVM, 2016a).

C3.3.3 Infectieuze periode

De infectieuze periode voor seksuele (horizontale) transmissie is te schatten op grond van de aanwezigheid van oppervlakkige laesies, de primaire oppervlakkige laesies en later de condylomata lata, omdat deze namelijk zeer besmettelijk zijn tot ze zijn genezen. Daarna duurt de besmettelijkheid vanuit bloed vanaf het moment van de transmissie ongeveer 1 tot 2 jaar. Kortom, in de periode van primaire en secundaire syfilis en syfilis latens recens is de patiënt besmettelijk. Syfilis latens tarda en tertiaire syfilis zijn niet besmettelijk door middel van seksueel contact; wel kan in deze stadia transplacentaire (verticale) transmissie plaatsvinden.

C3.3.4 Overdraagbaarheid

De primaire oppervlakkige laesies en later de condylomata lata zijn zeer besmettelijk. De transmissiekans na een seksueel contact met iemand met een primaire laesie wordt geschat op 30%. Er is geen verschil tussen mannen en vrouwen (Schroeter, 1971; Holmes, 2008; Van Bergen, 2002; Singh, 1999). Voor zover bekend overleeft Treponema pallidum niet buiten het lichaam en is andere dan directe overdracht nooit beschreven.

C3.4 Diagnostiek

C3.4.1 Klinische diagnostiek

Zie zie paragraaf C3.2.4 voor de ziekteverschijnselen van de verschillende stadia en vormen van syfilis.

C3.4.2 Microbiologische diagnostiek

In de klassieke presentatie is het ulcus durum weinig pijnlijk en komt bij externe druk wondexsudaat (prikkelserum) vrij dat geschikt is voor donkerveldmicroscopie en NAAT. Donkerveldmicroscopie maakt gebruik van horizontaal invallend licht dat reflecteert op de ragdunne spirocheten, die vervolgens tegen een donkere achtergrond zichtbaar zijn. Bij conventionele lichtmicroscopie zijn de spirocheten door de overmaat aan licht niet zichtbaar. Wanneer spirocheten worden gezien, is hiermee op eenvoudige en snelle wijze de diagnose syfilis vastgesteld. Een juiste interpretatie van donkerveldmicroscopie vereist echter de nodige ervaring. Daarnaast kan met een zeer sensitieve en specifieke ‘in house’ ontwikkelde NAAT T. pallidum-DNA in ulcusuitstrijken worden aangetoond waarmee de diagnose primaire syfilis gesteld is (Heymans, 2010; Flipse, 2023). De serologie is bij een primaire syfilis vaak nog negatief, vooral de RPR en de immunoblot.

Tabel 4: Samenvatting diagnostiek syfilis.

Serologische testen

Non-treponemale testen

Non-treponemale testen zijn VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) en RPR (rapid plasma reagin). Beide testen zijn valide, maar de kwantitatieve resultaten kunnen niet vergeleken worden omdat de RPR-titers vaak hoger zijn dan de VDRL-titers. In Nederland wordt echter in de meeste laboratoria de RPR-test gedaan en daarom wordt in deze richtlijn ook de RPR-test aanbevolen. Met de niet-treponemale testen worden antistoffen aangetoond die gericht zijn tegen lipoïde materiaal dat vrijkomt bij endotheelcelbeschadiging door infectie en tegen lipiden uit de bacteriewand van T. pallidum zelf. Om onderscheid te maken tussen een actieve en doorgemaakte infectie gebruikt men een van beide testen. De uitslag hiervan is een maat voor de activiteit van infectie. Een positieve uitslag duidt in het algemeen op een actieve of recentelijk behandelde syfilis. Na adequate behandeling verdwijnen antistoffen die in de RPR-test reageren meestal en zal de test uiteindelijk vaak negatief worden. De RPR-test wordt daarom ook gebruikt om het effect van behandeling te vervolgen. Bij sommige patiënten treedt echter een zogenaamde ‘serofast’-reactie op, waarbij nontreponemale antilichamen voor een langere tijd of zelfs levenslang persisteren.

Treponemale testen

Voorbeelden van treponemale testen zijn TPHA/TPPA (T. pallidum haemagglutination assay/T. palllidum particle agglutination), EIA (enzyme immuno assay) en CLIA (chemiluminescence immuno assay). Ook de de westernblot is een treponemale test die vaak als confirmatietest worden gebruikt. In eerste instantie wordt een treponemale test gebruikt als screeningstest om specifieke treponema-antilichamen op te sporen.

Bij een beginnende syfilis zijn treponemale en non-treponemale testen vaak nog negatief. Deze syfilisseronegatieve periode duurt langer bij reeds gestarte antibiotische behandeling en kan zelfs blijvend negatief uitvallen (syfilis decapité). Het serologisch onderzoek met negatief resultaat moet daarom bij verdenking van primaire syfilis na 3, 6 en 12 weken worden herhaald. Treponemale antistoffen blijven meestal levenslang aantoonbaar, ook na adequate behandeling. Een positieve testuitslag duidt dus op een actieve of doorgemaakte syfilis.

Een probleem bij de serologie is de kruisreactie met antistoffen die zijn opgewekt tegen andere Treponema pallidum spp. en die bijvoorbeeld framboesia tropica (yaws) (T. pallidum ssp. pertenue), pinta (T. carateum) of non-venerische endemische syfilis (T. pallidum ssp. endemicum) veroorzaken. In de praktijk speelt dit met name een rol bij zwangeren uit een treponematose-endemisch gebied (onder meer Zuid- en Midden-Amerika, Afrika en Zuidoost-Azië) die bij de routinetesten in het eerste trimester geconfronteerd worden met een foutpositieve syfilisserologie-uitslag. Zekerheidsbehandeling is geboden omdat veelal op geen enkele wijze onderscheid met venerische syfilis mogelijk is. Patiënten met positieve treponemale testen moeten als een syfilispatiënt behandeld worden, ook al zijn ze uit een gebied afkomstig met (endemisch) non-venerische treponematosen. Met de boodschap dat er sprake is van een soa moet men echter uitermate terughoudend zijn vanwege de verregaande samenhangende implicaties die niet hard te maken zijn.

Liquoronderzoek

Neurosyfilis wordt vastgesteld door serologisch onderzoek op liquor cerebrospinalis om lokale antistofproductie aan te tonen, of door afwijkingen in de samenstelling van de liquor (cellen, eiwit). Bij patiënten met syfilis en neurologische symptomen (onder andere meningitis, gehoorverlies) of oogaandoeningen (onder andere uveitis, iritis, neuritis optica) moet aanvullend liquor en/of oftalmologisch (spleetlamp, fundoscopie, voorsteoogkamerpunctie) en/of otologisch onderzoek plaatsvinden.

Voor het stellen van de diagnose neurosyfilis gelden de volgende uitgangspunten:

Normaal zijn er maximaal 5 (vooral mononucleaire) cellen per mm³ liquor aantoonbaar. Een celverhoging/pleiocytose wordt bij de meeste patiënten met syfilis gezien, maar een normaal celgetal sluit neurosyfilis niet altijd uit en kan vóórkomen bij parenchymateuze syfilis. Het eiwitgehalte kan ook om andere redenen verhoogd zijn. Een hiv-infectie kan bijvoorbeeld eveneens pleiocytose veroorzaken, maar kan ook een valsnegatief laag celgetal veroorzaken (omdat er bij een zeer slechte afweer geen pleiocytose meer kan ontstaan) (HIV Clinical Guidelines, 2022; Ropper, 2019). Risicofactoren voor deze afwijkingen in de liquor zijn een laag CD4-getal en het nog niet behandeld worden met combinatie antiretrovirale therapie (zie ook verder).

Een traumatische lumbaalpunctie, waarbij dus contaminatie optreedt van de liquor met bloed ten gevolge van de lumbaalpunctie zelf, beïnvloedt de interpretatie van de liquoruitslagen. Aanbevolen wordt daarom om het aantal erytrocyten in de liquor te bepalen. Dit om een al dan niet traumatische punctie aan te tonen of uit te sluiten en de interpretatie van de overige uitslagen hierop aan te passen. Verondersteld wordt dat een valspositieve TPPA/TPHA index (dit zijn IgG-antistoffen) in de liquor pas optreedt bij >5000 erytrocyten/mm³ (Schwenkenbecher et al, 2019). Aangezien voor de RPR de liquor zeer weinig verdund wordt zal een kleine hoeveelheid bloedbijmenging geen effect hebben op het resultaat van deze test en alleen zichtbaar bloederige liquor kan niet gebruikt worden.

De RPR in de liquor is zeer specifiek voor neurosyfilis, maar heeft een lage sensitiviteit van 30% (Janier, 2021). Een negatieve liquor-RPR sluit neurosyfilis dus niet uit. Een positieve TPHA/TPPA in de liquor kan veroorzaakt worden door lekkage van antistoffen vanuit het bloed naar de liquor en is dus geen bewijs voor de diagnose neurosyfilis. Een negatieve TPHA/TPPA-reactie maakt de diagnose neurosyfilis echter wel heel onwaarschijnlijk.

Om te bepalen of er intrathecaal (in de liquorruimte) antistoffen worden geproduceerd, in plaats van alleen maar lekkage van antistoffen van bloed naar liquor, worden al tientallen jaren indices gebruikt die de verhouding tussen bloed en liquorantistoffen aangeven en maat zijn voor productie in de liquorruimte of in het centraal zenuwstelsel in het algemeen (Ghanem, 2011). Deze indices, IgG-index, IgM-index en albumine-ratio, zijn van beperkte waarde, zeker wanneer er ook andere infecties (zoals hiv) antistofproductie in de intrathecale ruimte kunnen geven. In het algemeen heeft men aan het celgetal, eiwitgehalte in de liquor en de RPR-titer voldoende.

Na behandeling van neurosyfilis treedt een verbetering op van de liquorparameters: het celgetal en het totaal eiwitgehalte dalen tot normaal en ook de RPR-titer daalt en wordt vaak, maar niet altijd, negatief. Van oudsher wordt 6 tot 12 maanden na behandeling van neurosyfilis liquorcontrole gedaan. De interpretatie van de controleliquor kan echter lastig zijn; een celgetal dat niet normaal wordt, kan bijvoorbeeld ook door andere infecties (zoals hiv) veroorzaakt worden, in het bijzonder indien het celgetal marginaal verhoogd is (5-20 per mm³). Ook de RPR bepaling van de liquor geeft niet altijd uitsluitsel; er is een grote spreiding in de snelheid van de RPR-titerdaling in de liquor. Een langzaam of niet dalende titer zegt, zeker zonder klinische verschijnselen, nog niet zoveel. Tevens moet men alert zijn op herinfecties. De toegevoegde waarde van deze liquorcontrole is dan ook waarschijnlijk marginaal en wordt daarom niet meer aanbevolen. Normalisatie van serum RPR is sterk gecorreleerd met normalisatie van de liquor. Normalisatie van serum RPR na 13 maanden voorspelde normalisatie van de liquor bij >90% van patiënten in een studie van Marra et al. uit 2008. Aan te bevelen valt dan ook om 6-maandelijks RPR in het serum te vervolgen. Indien er na 12 maanden een afwezige of viervoudig gedaalde RPR-titer is, valt dit te beschouwen als een succesvol behandelde neurosyfilis. Indien onvoldoende daling, stijging of klachten verdacht voor neurosyfilis ontstaan, dient liquoronderzoek te worden herhaald. Standaard liquorcontrole na 6 maanden dient wel te worden verricht bij patiënten met hiv die immuundeficiënt zijn (CD4 <350/mm³), omdat bij deze patiënten de RPR-daling minder sterk gecorreleerd bleek met normalisatie van de liquor.

Wanneer een licht verhoogd celgetal door een hiv-infectie zelf wordt veroorzaakt, dan verdwijnt dit meestal wanneer, na starten van antiretrovirale therapie (ART), het hiv-RNA in plasma en liquor onmeetbaar wordt. ART kan op die manier zelfs als diagnosticum gebruikt worden; het is namelijk aannemelijk dat alleen een door hiv geïnduceerd verhoogd celgetal in de liquor tijdens behandeling met ART zal verdwijnen.

Bij wie en wanneer moet een liquoronderzoek worden uitgevoerd?

Ook in Nederland is er blijvende discussie over de indicaties voor liquoronderzoek bij syfilis. Indicaties voor liquoronderzoek bij syfilis waar een redelijke consensus over bestaat zijn:

• Bij klinische verdenking op neurosyfilis (meestal chronische hoofdpijn, tekenen van hersenzenuwuitval zoals tinnitus, gehoorverlies, visusdaling, facialisparese of argyll-robertsonsyndroom (pupil nauw, niet rond, slecht of niet op licht maar goed op convergentie reagerend)). NB: Indien i.m. behandeling reeds is gestart moet het liquoronderzoek zo snel mogelijk daarna plaatsvinden, maar in ieder geval binnen 1 week.
• Bij aanwijzingen voor therapiefalen na uitsluiten van herinfectie, of wanneer een viervoudige RPR-serumtiterdaling uitblijft 12-24 maanden (afhankelijk van stadium en situatie, zie Tabel 5) na behandeling. In deze gevallen is verwijzing naar neuroloog aan te raden. De neuroloog kan dan beslissen of liquoronderzoek geïndiceerd is.
• Bij tertiaire syfilis.
• Bij verdenking congenitale syfilis. Congenitale syfilis kan ook later in de kinderleeftijd vastgesteld worden, dus bij positieve syfilisserologie onder 12 jaar wordt liquoronderzoek aanbevolen.

Neurosyfilis en hiv

In de jaren tachtig en negentig zijn er verschillende stukken verschenen die aannemelijk maakten dat bij patiënten met hiv de antistoftiters minder betrouwbaar zijn, dat progressie naar een volgend stadium van syfilis waaronder neurosyfilis versneld kan optreden en dat progressie van de ziekte kan optreden ondanks adequate behandeling (Gordon, 1994; Musher, 1994). Deze publicaties dateren van voor of tijdens de periode van de introductie van combinatie antiretrovirale therapie (c-ART) en het ging hierbij om patiënten met een laag CD4-celaantal. Met de afname van opportunistische infecties na de introductie van c-ART verdwenen ook nieuwe publicaties over de vermeende associatie tussen hiv en versnelde syfilisprogressie. Toch is er nog altijd onduidelijkheid en gebrek aan consensus over de interactie tussen hiv en syfilis, leidend tot extra voorzichtigheid bij patiënten met hiv en syfilis in veel richtlijnen. In het bijzonder bij patiënten met hiv met een lage weerstand (<350 CD4 lymfocyten per mm³) en bij RPR-titers groter dan 1:32 is in sommige studies vaker asymptomatische neurosyfilis gevonden (Ghanem, 2009; Libois, 2006; Marra, 2004). Sinds de CDC-richtlijn van 2015 vervalt liquoronderzoek bij asymptomatische patiënten met hiv. Het CDC stelt zich op het standpunt dat liquoronderzoek geen betere klinische uitkomst oplevert bij patiënten met syfilis zonder anamnestische of klinische neurologische afwijkingen (CDC, 2015; CDC, 2021). Dit impliceert wel routinematige follow-up na behandeling van syfilis een periode van ten minste 2 jaar (zie Tabel 5). Naast het uitvragen van klinische verschijnselen die kunnen passen bij neurosyfilis moet syfilisserologie worden verricht (RPR). Bij twijfel of klachten passend bij neurosyfilis volgt overleg en/of verwijzing naar een neuroloog. Ook in deze Nederlandse richtlijn zien we geen rol voor routinematig liquoronderzoek bij asymptomatische patiënten met hiv zolang niet bewezen wordt dat dit beleid tot een verbeterde prognose voor de patiënt leidt.

Congenitale syfilis

Zie Tabel 4 voor algemene adviezen voor diagnostiek naar congenitale syfilis.

In het geval van interpretatie van diagnostiek naar congenitale syfilis zijn er verschillende situaties mogelijk (CDC, 2021; Janier, 2021):

1. Neonaten met bewezen of zeer waarschijnlijke congenitale syfilis, en:

• lichamelijk onderzoek dat daarbij past: hepatosplenomegalie, opvallende nasale secretie, lymfadenopathie, mucocutane laesies, pneumonie, osteochondritis, pseudoparalyse, oedemen, huiduitslag, hemolytische anemie en trombocytopenie binnen 4-8 weken na de geboorte (Red Book, 2015); OF:
• een serum non-treponemale test met een uitslag die viervoudig is of hoger dan die van moeder; OF:
• een positieve specifieke immunofluorescentietest op placenta of neonataal lichaamsmateriaal; OF:
• een positieve antitreponemale IgM met EIA, 19s IgM, of IgM-immunoblot tegen T. pallidum in het kinderlijk bloed (Janier, 2021).

Aanbevolen evaluatie:

• bloedonderzoek: hemoglobine, hematocriet, erytrocyten, leukocyten plus differentiatie, trombocyten, leverfunctie;
• lumbaalpunctie: RPR, celaantal en eiwitgehalte van liquor cerebrospinalis;
• aanvullend onderzoek indien klinisch geïndiceerd, bijvoorbeeld: radiografisch onderzoek lange pijpbeenderen, oftalmologisch onderzoek, aanvullend neurologisch onderzoek.

Follow-up: herhaling serologie, onafhankelijk van de waarde van non-treponemale serologie bij de geboorte, bij de neonaat elke 3 maanden in ieder geval tot 6 maanden (zie ook C3.9.2).

2. Neonaten met een normaal lichamelijk onderzoek en een non-treponemale serologie-uitslag die gelijk is aan of lager dan het viervoudige van die van de moeder, waarbij:

• de moeder niet behandeld is, inadequaat behandeld is of de behandeling niet gedocumenteerd is; OF:
• de moeder behandeld is met erytromycine of een ander niet-penicillinepreparaat; OF:
• de moeder behandeld is binnen 4 weken voor de bevalling.

Aanbevolen evaluatie:

• bloedonderzoek: hemoglobine, hematocriet, erytrocyten, leukocyten plus differentiatie trombocyten;
• aanvullende serologie: IgM-immunoblot;
• lumbaalpunctie: RPR, celaantal en eiwit van liquor cerebrospinalis;
• radiografisch onderzoek lange pijpbeenderen.

Follow-up: herhaling serologie, onafhankelijk van de waarde van non-treponemale serologie bij de geboorte, bij de neonaat elke 3 maanden in ieder geval tot 6 maanden (zie ook C3.9.2).

• NB: Zowel vergelijking van RPR tussen moeder en kind als IgM als serologische marker voor congenitale syfilis hebben een hoge specificiteit, maar beperkte sensitiviteit. Bij syfilisbehandeling laat in de zwangerschap kan de serologie bij de neonaat nog negatief zijn bij de bevalling. Maternale IgG-antistoffen kunnen bij de neonaat aanwezig blijven tot maximaal 15 maanden (Satyaputra, 2021).

3. Neonaten met een normaal lichamelijk onderzoek en een non-treponemale serologie-uitslag die gelijk is aan of lager dan het viervoudige van die van de moeder, waarbij:

• de moeder adequaat behandeld is tijdens de zwangerschap en eerder dan 4 weken voor de bevalling; en
• de moeder geen tekenen heeft van herinfectie of relaps.

Aanbevolen evaluatie:

• aanvullende serologie: IgM-immunoblot.

Follow-up: indien non-treponemale serologie bij neonaat bij de geboorte positief was, herhaling serologie bij de neonaat elke 3 maanden in ieder geval tot 6 maanden (zie ook C3.9.2).

4. Neonaten met een normaal lichamelijk onderzoek en een non-treponemale serologie-uitslag die gelijk is aan of lager dan het viervoudige van die van de moeder, waarbij:

• de moeder adequaat is behandeld voor de zwangerschap; en:
• non-treponemale serologie van moeder tijdens de zwangerschap en ten tijde van de bevalling stabiel laag bleef (RPR <1:2 of RPR <1:4).

Aanbevolen evaluatie:

• géén verdere evaluatie nodig.

Follow-up: indien non-treponemale serologie bij neonaat bij de geboorte positief was, herhaling serologie bij de neonaat elke 3 maanden in ieder geval tot 6 maanden (zie ook C3.9.2).

Zie voor de aanbevolen behandeling van congenitale syflis paragraaf C3.9.1.

C3.4.3 Overige diagnostiek

Als serologische testen niet corresponderen met klinische bevindingen die suggestief zijn voor syfilis in een vroeg stadium, dan dienen deze eerst te worden herhaald. Daarna dienen zo nodig andere testen overwogen te worden (biopsie, donkerveldmicroscopie en/of NAAT). Het is in de tweede lijn raadzaam om andere specialisten te consulteren afhankelijk van de klinische verschijnselen. Daarnaast moeten alle patiënten met syfilis behalve op andere soa’s zeker ook getest worden op hiv-infectie en indien negatief 3 maanden later opnieuw.

C3.5 Sleutelpopulatie

C3.5.1 Verhoogde kans op infectie

Zoals voor alle soa’s zijn personen met wisselende, onbeschermde seksuele contacten de sleutelpopulatie voor het verkrijgen van syfilis (sleutelpopulatie). In Nederland zijn MSM verreweg de belangrijkste sleutelpopulatie. Ook werken als en het bezoeken van een sekswerker zijn factoren die de kans op soa’s vergroot.

C3.5.2 Verhoogde kans op ernstig beloop

Twee belangrijke patiëntengroepen kennen mogelijk een ernstiger en/of afwijkend beloop van een syfilisinfectie: patiënten met hiv en zwangeren.

Verhoogde kans bij patiënten met hiv

De kans op hiv-transmissie door een patiënt met syfilis is (afhankelijk van het klinische stadium, in het bijzonder de aanwezigheid van een ulcus) 2 tot 8 keer zo hoog als zonder syfilis, omdat onder invloed van lokale factoren de hiv-1-RNA-concentratie in het sperma hoger is. Patiënten met beide infecties zijn dus meer infectieus voor anderen. Onbehandelde personen met hiv hebben een verminderde immuniteit en zullen mogelijk gemakkelijker syfilis oplopen, die occasioneel ernstiger kan verlopen (in het bijzonder het optreden van oculaire en neurosyfilis), alhoewel hierover geen consensus bestaat.

Verhoogde kans bij zwangerschap

Bij zwangeren betreft het ernstiger beloop vooral de grote kans op verticale transmissie. De transmissiekans bij een zwangere die tijdens de zwangerschap een klinisch beeld heeft van een primaire of secundaire syfilis maar daar geen behandeling voor krijgt, is vrijwel 100%. De diagnose van een onbehandelde vroeglatente syfilis tijdens de zwangerschap leidt in 40% van de gevallen tot prematuriteit of perinatale sterfte. Van de kinderen geboren uit moeders met een onbehandelde late latente syfilis heeft 10% tekenen van congenitale syfilis en de perinatale sterfte is verhoogd. Ook wanneer een adequate behandeling gegeven wordt voor een primaire of secundaire syfilisinfectie tijdens een zwangerschap, voorkomt dit niet altijd transmissie naar het ongeboren kind. Hoe later de behandeling gegeven wordt, hoe vaker transmissie lijkt op te treden (voorbeeld: bij 41 van de 70 vrouwen die in het derde trimester een syfilisbehandeling kregen, werd alsnog transmissie naar het kind vastgesteld) (Hitti, 2008).

Bij een positieve luesserologie in de zwangerschap, vastgesteld met een treponemale test (EIA of TPPA/TPHA), dient bevestiging te volgen met een non-treponemale test (RPR) en een tweede treponemale test (bijv. immunoblot of TPPA/TPHA).

Voor de interpretatie van de screeningsserologie in de zwangerschap (laag-prevalente populatie) worden de volgende regels aanbevolen:

• Treponemale screeningstest en confirmatietest positief en RPR ≥1:8: onderzoek op syfilis positief: behandeling geïndiceerd.
• Treponemale screeningstest en confirmatietest positief en RPR ≤1:4 of negatief: onderzoek op actieve syfilis negatief, maar latente syfilis niet uitgesloten: zekerheidsbehandeling aanbevolen. NB1: Herhaling van de serologie in deze situatie na 2 weken is wenselijk om een vroege syfilis uit te sluiten. NB2: Indien patiënt ooit in het verleden voor syfilis behandeld is, is er geen verdere behandeling noodzakelijk.
• Treponemale screeningstest of confirmatietest negatief: onderzoek op syfilis negatief: behandeling is niet geïndiceerd.

Na behandeling van syfilis in de zwangerschap of bij onbehandelde syfilis in de zwangerschap dient serologie bij de neonaat verricht (conform congenitale syfilis) te worden. Zie tevens de behandeling van congenitale syfilis.

C3.6 Epidemiologie

C3.6.1 Verspreiding in de wereld

Syfilis komt volgens een schatting van de WHO in 2020 wereldwijd voor met een incidentie van 7,1 miljoen nieuwe infecties per jaar (WHO, 2022). Vooral in ontwikkelingslanden is syfilis nog altijd een belangrijke oorzaak van genitale ulcera. Voorheen kwamen de meeste gevallen voor in Sub-Sahara-Afrika, waar bij zwangeren incidenties tussen 4% en 15% worden beschreven. Sinds de hiv-epidemie wordt herpes simplex hier frequenter gevonden als oorzaak voor genitale ulcera dan syfilis. In Oost-Europa en vooral in Rusland is na de val van de Berlijnse muur in 1989 een explosieve stijging geweest; tussen 1988 en 1997 steeg de incidentie van 4,2/100.000 tot 277/100.000. In de Verenigde Staten en West-Europa was er een geleidelijke daling van het aantal syfilisgevallen na de Tweede Wereldoorlog. De introductie van penicilline en later gedragsverandering ten gevolge van de hiv-epidemie hebben hieraan bijgedragen. In de Verenigde Staten waren er plannen om syfilis te eradiceren. In het begin van de 21e eeuw was echter zowel in de Verenigde Staten als in West-Europa sprake van een snelle en forse toename van het aantal gevallen van infectieuze syfilis, vooral in de genoemde sleutelpopulatie (Van Bergen, 2002; Blocker, 2000; Bosman, 1999; Cairo, 2002; Van de Laar, 2002; Fennema, 1999; Fennema, 2000). De incidentie in Europa nam van 1990 tot 1997 toe tot 9,8 per 10.000 personen. Vanaf 1997 daalde de incidentie, met uitzondering van de incidentie onder MSM. Vanaf 2010 steeg de incidentie echter weer. In 2019 werden 35,039 gevallen van syfilis vastgesteld in 29 EU/EEA-lidstaten. Dit kwam overeen met een stijging van 4,1/100.000 inwoners in 2010 naar 7,4/100.000 in 2019. 74% van de diagnoses, waarbij er informatie over de transmissie bekend was, werd onder MSM gesteld (ECDC, 2022).

C3.6.2 Voorkomen in Nederland

Na een daling in syfilis is er de laatste jaren weer een stijgende trend, hoofdzakelijk onder MSM (Van Wees, 2022). In Nederland werden aanvankelijk dezelfde trends als in de rest van West-Europa gezien: een geleidelijke daling van het aantal nieuwe gevallen van syfilis tot midden jaren negentig. Midden jaren negentig werd syfilis nog maar zó zelden gediagnosticeerd dat eradicatie mogelijk werd geacht. Dit werd echter tenietgedaan door de zeer scherpe stijging van het aantal nieuwe syfilisgevallen die zich voordeed in de tweede helft van de jaren negentig in Amsterdam en 2 jaar later ook in de rest van Nederland. Het aantal gevallen van congenitale syfilis in Nederland blijft zeer beperkt (Van Bergen, 2002; Bosman, 1999; Cairo, 2002; Fennema, 1999; Fennema, 2000; Van de Laar, 2002). Vanaf 2012 worden er 0-3 congenitale infecties per jaar vastgesteld; in 2021 betrof het 1 geval (Van Wees, 2022). Sinds 1998 is congenitale syfilis geen meldingsplichtige ziekte meer.

C3.7 Preventie

C3.7.1 Immunisatie

Een vaccin tegen syfilis is niet beschikbaar.

C3.7.2 Algemene preventieve maatregelen

In Nederland is het beleid alle zwangeren in het eerste trimester te testen op syfilis en alle bloed-en orgaandonoren te testen.

C3.7.3 Desinfectie

Niet van toepassing.

C3.8 Maatregelen

C3.8.1 Meldingsplicht

Voor alle artsen geldt een meldplicht aan de GGD als zij een voor hun praktijk ongewoon aantal gevallen van syfilis vaststellen, als die een gevaar vormen voor de volksgezondheid (Wet Publieke Gezondheid, Hfdst V paragraaf 2, Artikel 21.3).

C3.8.2 Contactonderzoek en partnernotificatie

Zie hoofdstuk D3 voor partnernotificatie en partnerbehandeling. In paragraaf D3.7 zijn tevens per soa (Tabel 10) en per syndroom (Tabel 11) de volgende zaken samengevat: wie en periode van inlichten, overdraagbaarheid na behandeling, advies seksuele onthouding en management sekspartner(s).

Zie het stroomschema voor de keuze van directe behandeling en follow-up bij partners in paragraaf D3.6.

C3.8.3 Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten

Zie hoofdstuk D3 voor partnernotificatie en partnerbehandeling. In paragraaf D3.7 zijn tevens per soa (Tabel 10) en per syndroom (Tabel 11) de volgende zaken samengevat: wie en periode van inlichten, overdraagbaarheid na behandeling, advies seksuele onthouding en management sekspartner(s).

Zie het stroomschema voor de keuze van directe behandeling en follow-up bij partners in paragraaf D3.6.

Behandelde partners met een negatieve RPR op het moment van behandelen, hoeven niet serologisch opgevolgd te worden. Partners met een positieve RPR op het moment van behandelen serologisch opvolgen zoals patienten met syfilis. Voorlichting en persoonlijke hygiëne zijn verder van belang. Contact met laesies of geïnfecteerd materiaal dient vermeden te worden. Bij behandeling van syfilis verdwijnt de besmettelijkheid snel, waarschijnlijk binnen enkele dagen. Tot 1 week nadat de indexpatiënt en diens huidige partner(s) behandeld zijn, wordt seksueel contact afgeraden en niet voordat zichtbare laesies genezen zijn. Als dit niet mogelijk is, in ieder geval met condooms en/of beflapjes vrijen. Men moet weten dat voor transmissie slechts een gering aantal treponema’s voldoende zijn.

Tot slot dienen alle patiënten met syfilis ook getest te worden op chlamydia, gonorroe en hiv (Holmes, 2008; CDC, 2021).

C3.8.4 Profylaxe

Er is geen indicatie voor profylactische behandeling. Voor meer informatie over pre- en postexpositieprofylaxe wordt verwezen naar paragraaf D1.6.

C3.9 Behandeling

C3.9.1 Primaire behandeling

Voorafgaand aan elke behandeling van syfilis moet een uitgangstiter van de RPR bepaald worden, zodat goede serologische follow-up mogelijk is.

Aanbevolen behandeling bij syfilis

• Langwerkend benzathinebenzylpenicilline i.m. of kortwerkend benzylpenicilline i.v., beleid afhankelijk van stadium (voor preparaten, doseringen, en duur van behandeling, zie Tabel 5).

Resistentie tegen penicillinepreparaten is bij syfilis tot op heden niet gerapporteerd. Een lage en continue serumspiegel voor penicilline gedurende enkele weken is voldoende voor behandeling.

Bij overgevoeligheid of een tekort: zie onderstaand de paragraaf Alternatieve behandeling van syfilis.

Tabel 5: Samenvatting behandeling en follow-up van syfilis.

Alternatieve behandeling van syfilis

De voorbije jaren was er meermaals een tekort aan kortwerkend benzylpenicilline en ook aan langwerkend benzathinebenzylpenicilline (met name Penidural). Andere merkproducten die Penidural kunnen vervangen zijn onder andere Tardocillin met eenzelfde dosering als Penidural. Voor de behandeling van syfilis is het niet geschikt om benzathinebenzylpenicilline te vervangen door een combinatie van procaïne penicilline (Bicilline) en orale feneticilline (Broxil), omdat hun werkingsduur zeer verschillend is. Vervanging van langwerkend benzathinebenzylpenicilline door het kortwerkende benzylpenicilline is niet acceptabel; de infectie wordt hiermee onvoldoende behandeld.

Bij (goed gedocumenteerde) overgevoeligheid voor penicilline is bij vroege syfilis (stadium 1, 2 en vroeg latente syfilis) doxycycline 100 mg p.o., 2 dd gedurende 14 dagen een alternatief en bij laat latente syfilis of syfilis van onbepaalde duur doxycycline 100 mg p.o., 2 dd gedurende 28 dagen (Ghanem, 2006; Wong, 2008). NB: Dit geldt niet voor zwangeren (zie Tabel 5). Strikte nacontrole is geïndiceerd indien wordt behandeld met doxycycline vawege de grotere kans op therapiefalen.

Bij de behandeling van neurosyfilis is 2 gram ceftriaxon i.v. gedurende 14 dagen alleen een alternatief als er een strikte contra-indicatie voor penicilline is. Bij patiënten met hiv is, met alternatieve middelen anders dan penicilline, goede nacontrole noodzakelijk, omdat therapiefalen in deze groep vaker wordt gerapporteerd.

Ten gevolge van het massaal vrijkomen van pyrogenen uit gedode treponema’s kunnen enkele uren na aanvang van antibiotische behandeling koorts, koude rillingen en bloeddrukdaling optreden. Deze reactie is van voorbijgaande aard en staat bekend als de reactie van Jarisch-Herxheimer; deze wordt voornamelijk gezien bij de behandeling van patiënten met syfilis met een hoge bacterieload zoals bij een hoge RPR-titer en in het tweede stadium. Ook bij behandeling met andere antibiotica waarvoor T. pallidum gevoelig is (zoals ceftriaxon), kan een Jarisch-Herxheimer optreden. Deze bijwerking kan bij zwangeren een vroegtijdige partus veroorzaken en foetale nood, maar dit is geen reden om de syfilisbehandeling te onthouden. Antiypyretica kunnen gegeven worden om de symptomen te onderdrukken.

Aanbevolen behandeling van congenitale syfilis

1. Neonaten met bewezen of zeer waarschijnlijke congenitale syfilis:

• kortwerkend benzylpenicilline 100.000-150.000 IE/kg/dag i.v., toegediend als 50.000 IE/kg i.v.; elke 12 uur gedurende de eerste 7 dagen na de geboorte en iedere 8 uur vanaf de achtste dag na de geboorte, gedurende een totaal van 10 dagen.

2a. Neonaten met een normaal lichamelijk onderzoek en een non-treponemale serologie-uitslag die gelijk is aan of lager dan het viervoudige van die van de moeder, waarbij: de moeder niet behandeld is, inadequaat behandeld is of de behandeling niet gedocumenteerd is; de moeder behandeld is met erytromycine of een ander niet-penicillinepreparaat; de moeder behandeld is binnen 4 weken voor de bevalling. OF:

2b. Neonaten met een normaal lichamelijk onderzoek en een non-treponemale serologie-uitslag die gelijk is aan of lager dan het viervoudige van die van de moeder en een positieve IgM-immunoblot, waarbij: de moeder adequaat behandeld is tijdens de zwangerschap en eerder dan 4 weken voor de bevalling; de moeder geen tekenen heeft van herinfectie of relaps:

• kortwerkend benzylpenicilline100.000-150.000 IE/kg/dag i.v., toegediend als: 50.000 IE/kg i.v., elke 12 uur gedurende de eerste 7 dagen na de geboorte en iedere 8 uur vanaf de achtste dag na de geboorte, gedurende een totaal van 10 dagen.
• zodra neurosyfilis uitgesloten is, kan de behandeling i.v. behandeling met kortwerkend benzylpenicilline gestaakt worden, mits ten minste eenmaal langwerkend benzathinebenzylpenicilline 50.000 IE/ kg i.m. gegeven is.

3. Neonaten met een normaal lichamelijk onderzoek en een non-treponemale serologie-uitslag die gelijk is aan of lager dan het viervoudige van die van de moeder en een negatieve IgM-immunoblot, waarbij: de moeder adequaat behandeld is tijdens de zwangerschap en eerder dan 4 weken voor de bevalling; de moeder geen tekenen heeft van herinfectie of relaps:

• géén behandeling nodig, conform de European guideline (Janier, 2021).
• als follow-up niet gewaarborgd kan worden, kan éénmalige behandeling met langwerkend benzathinebenzylpenicilline 50.000 IE/ kg i.m. worden verkozen.

4. Neonaten met een normaal lichamelijk onderzoek en een non-treponemale serologie-uitslag die gelijk is aan of lager dan het viervoudige van die van de moeder, waarbij: de moeder adequaat is behandeld voor de zwangerschap; en: non-treponemale serologie van moeder tijdens de zwangerschap en ten tijde van de bevalling stabiel laag bleef:

• Géén behandeling nodig.

C3.9.2 Nacontrole

Na de behandeling dient opnieuw klinische (met name huidafwijkingen en neurologische syndromen zijn relevant) en serologische herevaluatie plaats te vinden. Bij vroege vormen van syfilis (syfilis 1, 2 en vroeg latente stadia) is dit na 6 en 12 maanden.

Bij persisterende/recidiverende klinische symptomen of een viervoudige toename in de niet-treponemale testtiter (ten opzichte van de waarde aan het begin van de behandeling) tijdens de follow-up is er mogelijk sprake van therapiefalen of een nieuwe infectie. Deze patiënten moeten opnieuw behandeld worden, nadat door middel van een liquoronderzoek (asymptomatische) neurosyfilis is uitgesloten.

Er wordt ook gesproken van therapiefalen wanneer na 12 maanden geen viervoudige reductie in de niet-treponemale testtiters optreedt bij patiënten met primaire, secundaire, of vroege latente syfilis. Zij dienen opnieuw getest te worden op hiv-infectie en ter uitsluiting van (asymptomatische) neurosyfilis ook op liquorafwijkingen. Wanneer therapiefalen wordt vastgesteld (na uitsluiten van neurosyfilis) dient een nieuwe behandeling te worden gegeven maar dan met benzathinebenzylpenicilline 2,4 miljoen IE i.m. eenmaal per week gedurende 3 weken in plaats van eenmalig (CDC, 2021). Helaas leidt herbehandeling met 3 intramusculaire toedieningen van 2,4 miljoen IE benzathinebenzylpenicilline slechts bij een minderheid van de patiënten tot een verdere RPR-daling (Seña, 2013).

Bij late latente syfilis wordt van therapiefalen gesproken indien er na 24 maanden geen viervoudige titerdaling van de RPR is opgetreden. Bij patiënten met een aanvangswaarde van de RPR van 1 of 2 kan geen viervoudige titerdaling worden vastgesteld. Omdat bij deze lage RPR-waarden in het serum de kans op neurosyfilis extreem klein is, kan verdere behandeling achterwege blijven en wordt alleen bij viervoudige stijging van de RPR-titer van therapiefalen gesproken. Daarnaast, kan bij titers ≤1:8 adequate (viervoudige) titerdaling vaker uitblijven zonder duidelijke klinische consequentie. Overleg zo nodig met een neuroloog in deze gevallen. Het nut van een standaardliquoronderzoek ter uitsluiting van neurosyfilis 1 jaar na behandeling van late latente syfilis is niet bewezen. Bovendien blijkt in de praktijk het advies om na 1 jaar een liquoronderzoek te ondergaan zelden opgevolgd te worden of de vraag wordt door de neuroloog niet gehonoreerd.

Follow-up bij congenitale syfilis

Voor de indicaties om follow-up van de RPR bij de neonaat te doen, zie bij diagnostische categorieën in C3.4.2. De titer in de non-treponemale serologie moet na 3 maanden gedaald zijn en na 6 maanden negatief. Indien dat niet het geval is, raadpleeg een kinderinfectioloog.