In welk geval/bij welke indicatie worden biologics bij kinderen aanbevolen?

Wat zijn de (on)gunstige (lange termijn) effecten van biologics voor kinderen met psoriasis?

Welke screening en monitoring worden aanbevolen bij kinderen met psoriasis die met een biologic (gaan) worden behandeld?

Kwaliteit van het bewijs

Voor uitgangsvraag één is de literatuur niet systematisch beoordeeld op kwaliteit; er is geen GRADE-analyse gedaan. Er werd gebruikt gemaakt van de Amerikaanse [Menter, 2020] en Duitse richtlijn [AWMF, 2021] voor behandeling van psoriasis bij kinderen en enkele aanvullende publicaties.

Voor uitgangsvraag twee is de literatuur systematisch beoordeeld op kwaliteit (GRADE). Een uiteenzetting is gegeven in ‘Professioneel perspectief en balans van gewenste en ongewenste effecten’. Voor de GRADE-analyses en conclusies zie ‘Conclusies’.

Voor uitgangsvraag drie is de literatuur niet systematisch beoordeeld op kwaliteit; er is geen GRADE-analyse gedaan. Voor het beantwoorden van uitgangsvraag 3 werd gebruikt gemaakt van meerdere richtlijnen;

• NVDV-richtlijn psoriasis (volwassenen): Biologics - Richtlijn - Richtlijnendatabase
• Duitse richtlijn systemische therapie kinderen en adolescenten met psoriasis: 013-094l_S2k_Therapie-der-Psoriasis-bei-Kindern-und-Jugendlichen_2022-04.pdf (awmf.org)
• NVR-richtlijn JIA: Startpagina - Juveniele idiopatische artritis (JIA) - Richtlijn - Richtlijnendatabase
• Kinderformularium
• NVALT-richtlijn: Screening op latente Tbc-infectie bij kinderen - Richtlijn - Richtlijnendatabase
• EULAR/PReS aanbevelingen: EULAR/PRES recommendations for vaccination of paediatric patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases: update 2021 (bmj.com)

Indien de aanbevelingen van de verschillende richtlijnen overeenkwamen, werden deze overgenomen. Eventuele verschillen tussen diverse richtlijnen en/of onduidelijkheden werden besproken binnen de werkgroep, waarin ook twee kinderreumatologen vertegenwoordigd zijn. Voor de vraagstelling ten aanzien van BMR-vaccinatie bij jonge kinderen die een biologic gaan starten, werd advies ingewonnen bij een auteur van de EULAR/PRES-aanbevelingen, en een internist-immunoloog gespecialiseerd in vaccinaties.

Professioneel perspectief

Een puur lokale behandeling (topicale therapie) is bij milde vormen van psoriasis vaak voldoende. Bij een onvoldoende respons op topicale therapie en bij matige en ernstige psoriasis is daarnaast een systemische therapie nodig [AWMF, 2021]. De indicatie voor het gebruik van systemische therapie wordt vaak bepaald op basis van de Psoriasis Area and Severity Index-score (PASI), Body Surface Area (BSA) en Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI) -score, en is van toepassing wanneer ten minste één van deze waarden een score van 10 bereikt (de zogenaamde ‘Rule of Ten’ [AWMF, 2021; Finlay, 2005]. Het is belangrijk op te merken dat ernstige gelokaliseerde manifestaties, zoals op de hoofdhuid, in het gezicht, in huidplooien, op de geslachtsdelen, handpalmen en voetzolen, en op de nagels, onvoldoende worden weergegeven door PASI en BSA, zodat ook een hoge CDLQI-score alleen (in combinatie met onvoldoende effect van topicale therapie) al voldoende kan zijn voor de indicatiestelling systemische therapie. De International Psoriasis Council (IPC) heeft een consensus gebaseerd voorstel gedaan om de ziekte-ernst bij volwassenen met psoriasis in te delen in twee groepen: 1. patiënten die kandidaat zijn voor topicale therapie, of 2. patiënten die in aanmerking komen voor systemische therapie [Strober, 2020]. Deze laatste groep moet aan minstens één van de volgende criteria voldoen: (i) BSA >10%, (ii) ‘specifieke gebieden’ aangedaan (gelaat, handpalmen, voetzolen, genitalia, hoofdhuid, nagels), (iii) onvoldoende respons op topicale therapie. Behalve bovenstaande ‘Rule of Ten’ of de IPC-criteria, kunnen ook andere factoren meespelen bij de beslissing om te gaan starten met een systemische behandeling, zoals de aanwezigheid van bijvoorbeeld PsA [Menter, 2020].

De biologics ADA, IXE en SEC mogen volgens label gegeven worden als eerstelijns systemische behandeling van kinderen met psoriasis. Het is de vraag of het desondanks verstandig kan zijn om eerst een behandeling met MTX te starten, vanwege de goede werkzaamheid van MTX bij een subgroep van kinderen en de aanzienlijk lagere kosten. In een grote prospectieve studie bij 105 kinderen en adolescenten met psoriasis behield ongeveer een derde van de kinderen een PASI < 3 zonder persisterende bijwerkingen gedurende een behandeling van 2 jaar [Bruins, 2022]. Ook volgens de update van de Duitse kinderrichtlijn is er voor MTX nog steeds een plaats in behandeling van psoriasis bij kinderen [ANWF, 2021]. Gezien MTX voor de behandeling van psoriasis bij kinderen niet geregistreerd is en er goede alternatieven zijn wordt in de Duitse richtlijn de voorkeur gegeven aan ADA als eerste keus behandeling [ANWF, 2021]. De Amerikaanse richtlijn doet geen uitspraken over een volgordelijkheid betreft het inzetten van systemische behandelingen [Menter, 2020].

Het is belangrijk om in een gezamenlijke beslissing met de patiënt te komen tot een behandelstrategie, waarbij de voordelen en nadelen van de verschillende behandelingen (MTX vs biologics) dienen besproken te worden De volgende behandelstrategie kan worden overwogen: eerste keus behandeling middels MTX vanwege de effectiviteit bij een derde van de kinderen zonder bijwerkingen, alsook vanwege de aanzienlijk lagere kosten. In het geval van ineffectiviteit of bijwerkingen van MTX, kan worden overgegaan tot behandeling met biologics. Hierbij is het mogelijk om te kiezen uit alle vijf geregistreerde biologics, gezien eerst een conventioneel systemisch middel is geprobeerd. Bovenstaande behandelstrategie is echter minder geschikt bij een plotselinge ernstige verergering van psoriasis vanwege de langere tijd die nodig is voordat MTX effectief wordt.

Co-morbiditeiten

Co-morbiditeiten waarmee rekening gehouden moet worden bij het kiezen en starten van een biologic zijn voor de specifieke patiëntgroepen kinderen en adolescenten nog niet voldoende geïdentificeerd. Geadviseerd wordt ook bij kinderen bedacht te zijn op co-morbiditeiten en zo nodig gebruik te maken van de aanbevelingen in de modules uit de volwassenen richtlijn.

Screening en monitoring

Tabel 1. Laboratoriumcontroles

Varicella zoster virus (VZV):

Immunosuppressieve medicatie kan infecties zoals VZV ernstiger doen laten verlopen.

• Inventariseer of varicella zoster (waterpokken) is doorgemaakt ná de leeftijd van één jaar. Test bij twijfel of atypisch beloop varicella-antistoffen. Als antistoffen niet aantoonbaar zijn overleg over beleid met een kinderarts-immunoloog voor start biologicals.

Tuberculose:

Immunosuppressieve medicatie kan infecties zoals tuberculose ernstiger doen laten verlopen en onder deze therapie kan Latente tuberculose-infectie (LTBI) reactiveren.

• Screen op tuberculose en LTBI volgens richtlijn: Screening op latente Tbc-infectie bij kinderen – Richtlijn – Richtlijnendatabase
• Overleg met een kinderarts-infectioloog of kinderlongarts bij een positieve screening op (latente) tuberculose ten aanzien van beleid.

Virale hepatitis en Humaan immunodeficiëntie virus (HIV):

Immunosuppressieve medicatie kan infecties zoals, HIV en hepatitis B en C ernstiger doen laten verlopen.

• Routinematige screening op hepatitis B en C wordt bij kinderen en adolescenten niet aanbevolen. Screening is geïndiceerd enkel bij het bestaan van risicofactoren. Bovendien worden kinderen sinds 2011 gevaccineerd voor hepatitis B via het RVP, voor hen die gevaccineerd zijn is screening op hepatitis B in géén geval nodig.
• Overleg met een kindermaagdarmleverarts bij het bestaan van een infectie met hepatitis B of C.

Kinderwens en zwangerschap:

Bespreek bij meisjes in de vruchtbare leeftijd dat de behandeling schadelijk kan zijn voor de foetus tijdens een zwangerschap. Sluit bij verdenking van zwangerschap deze uit met een test (urine of bloed). Adviseer aan deze patiëntgroep adequate anticonceptie. Maak voor meer diepgang en overwegingen gebruik van de module ‘Kinderwens en zwangerschap bij systemische therapieën’ in de volwassenen richtlijn waarin o.a. aanbevelingen met betrekking tot biologics zijn geformuleerd.

Vaccinaties:

Het wordt aanbevolen om de vaccinatiestatus volgens het Rijksvaccinatieprogramma te controleren omdat infecties ernstiger kunnen verlopen bij het gebruik van biologics. Levend verzwakte vaccins zijn gecontra-indiceerd tijdens gebruik van biologics (behalve in specifieke gevallen). In het Rijksvaccinatieprogramma is de rotavirus vaccinatie levend verzwakt, deze wordt gegeven bij 6-9 weken en 3 maanden, en de BMR vaccinatie, deze wordt vanaf 2025 gegeven bij 14 maanden en 3 jaar. Vaccineer bij voorkeur minimaal 4 weken vóór start van biologics met een levend verzwakt vaccin. Bij al bestaande immuniteit is toediening van een tweede vaccinatie met levend verzwakt BMR/varicella zoster vaccin bij gebruik van lage doses van sommige immuunsuppressiva waarschijnlijk wel mogelijk in overleg. Echter, vanwege het ontbreken van een goede onderbouwing en ervaring wat dat voor de veiligheid van de individuele patiënt betekent, wordt vaccinatie in de meeste richtlijnen afgeraden. In tabel 4.3 in de richtlijn  Vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen | LCI richtlijnen (rivm.nl) wordt een overzicht gegeven van medicamenten/doseringen die als niet-immuunsupressief worden beschouwd. Overleg bij twijfel met een kinderarts-infectioloog/immunoloog. 

Balans van gewenste en ongewenste effecten

Effectiviteit

RCT’s (12-16 behandelweken)

Over de effectiviteit van biologics (o.b.v. 12 behandelweken m.u.v. ADA: 16 behandelweken) kan op basis van PASI 75, PASI 90 en PGA 0/1 (of IGA mod. 2011 0/1) globaal gezegd worden dat deze middelen beter zijn dan placebo. Echter, alleen voor ETN en IXE werd een hoge bewijskracht gevonden (GRADE); een groot klinisch relevant verschil. Voor SEC- lage dosering (LD) en UST- standaard dosering (SD) was de bewijskracht laag (GRADE); mogelijk een groot klinisch relevant verschil. De werkgroep kan geen uitspraak doen over ADA- hoge dosering (H) op basis van een netwerk meta-analyse (NMA) van Huang et al. [2022] omdat deze analyse alleen iets zegt over PASI-90 en dit geen directe vergelijking betreft (GRADE: zeer laag). Voor ADA H ten opzichte van MTX (16 behandelweken) zou er op basis van PASI-75 mogelijk een voordeel kunnen zijn (GRADE: laag), over PASI 90 en PGA 0/1 kan de werkgroep geen uitspraak doen (GRADE: zeer laag). De studies die biologics onderling vergeleken voor een periode van 12 weken (SEC-LD vs. ETN en IXE vs. ETN) hebben o.a. een zeer kleine populatie en voor PASI 75 is de werkgroep onzeker over het effect betreft beiden vergelijkingen (GRADE: zeer laag). Hetzelfde geldt voor de PGA 0/1 in de vergelijking IXE vs. ETN (GRADE: zeer laag). Voor PASI-90 zou er mogelijk een voordeel kunnen zijn van SEC-LD en IXE t.o.v. ETN en voor de IGA mod. 2011 0/1 mogelijk een voordeel van SEC-LD t.o.v. ETN (GRADE: laag).

De NMA van Huang et al. [2022] gaf géén aanvullende terecht significante vergelijkingen tussen de biologics betreft de uitkomstmaten PASI 90 en PGA 0/1. PASI 75 werd niet beoordeeld in deze NMA.

Lange termijn studies

De effectiviteit van de verschillende biologics na bovengenoemde 12 weken (16 weken voor ADA) blijft grofweg gelijk of neemt zelfs nog licht toe ten opzichte van gevonden effectiviteit op 12 weken (16 weken voor ADA). Bij de meeste studies is de lange termijn effectiviteit in ieder geval tot ongeveer één jaar beschreven. Respectievelijk IXE, ETN, ETN en ADA [Paller, 2022; Paller, 2010; Paller, 2016; Thaçi, 2019]. Respectievelijk SEC en UST [Magnolo, 2022; Philipp, 2020].

Kwaliteit van leven

RCT’s (12-16 behandelweken)

Betreft de kwaliteit van leven (CDLQI 0/1) na 12 behandelweken gaven ETN, UST-SD, IXE en SEC-LD een significant hogere respons t.o.v. placebo. IXE resulteert in een groot klinisch relevant verschil (GRADE: hoog) en SEC-LD en UST-SD zouden kunnen resulteren in een klinisch relevant verschil (GRADE: laag). Echter, over ETN vs. placebo kan wegens de bewijskracht geen uitspraak worden gedaan (GRADE: zeer laag). Dit geldt ook voor SEC-LD vs. ETN (GRADE: zeer laag). Alle andere vergelijkingen waren niet significant of niet onderzocht; een geïncludeerde NMA [Huang, 2022] vond geen significante verschillen tussen de biologics betreft CDLQI 0/1.

Lange termijn studies

Het niveau in verbetering van kwaliteit van leven van de verschillende biologics gevonden tijdens de eerste 12-16 behandel weken, bleef ook gedurende een follow-up periode van ongeveer een jaar bestaan, of nam zelfs nog wat toe. Respectievelijk IXE, ETN, ETN en ADA [Paller, 2022; Paller, 2010; Paller, 2016; Thaçi, 2019]. Respectievelijk SEC en UST [Magnolo, 2022; Philipp, 2020].

Veiligheid

RCT’s (12-16 behandelweken)

Betreft AE’s en SAE’s (12-16 behandelweken) toonde geen van de vergelijkingen uit de initiële RCT’s – en de uitkomst van een NMA Cai et al. [2022] – een significant verschil met placebo (respectievelijk GRADE: redelijk, GRADE: zeer laag). Veel voorkomende bijwerkingen bij kinderen en adolescenten die biologics kregen waren bovenste luchtweginfecties (waaronder nasofaryngitis [significant voor ETN vs. placebo], rinitis, en streptokokken faryngitis) andere infecties (waaronder gastro-intestinale infecties en influenza), hoesten, misselijkheid en braken, en hoofdpijn [significant voor ETN vs. placebo] [Cai, 2022].

Wat betreft bijwerkingen van speciale interesse, werden injectieplaatsreacties vaker waargenomen in de interventiegroepen, evenals ernstige infecties. Echter, dit verschil was niet significant in vergelijking met de controlegroepen in de initiële RCT's, deze omvatten alle eerder besproken biologics [Cai, 2022]. Er werden twee gevallen gerapporteerd van een Candida-infectie bij patiënten die behandeld werden met SEC (2,5%). Er werd één geval beschreven met de ziekte van Crohn in de IXE groep (0,9%) [Cai, 2022]. Het ontwikkelen van maligniteiten, neurologische aandoeningen, opvlammingen van (latente) tuberculose, of hepatitis werd niet beschreven.

Lange termijn studies

Het lange termijn veiligheidsprofiel (ongeveer één jaar follow-up) van de verschillende biologics is niet wezenlijk anders dan de bijwerkingen die in de eerste 12-16 weken beschreven werden. In de IXE groep werden tijdens de onderhoudsbehandeling van 48 weken nog drie patiënten met een mogelijke ziekte van Crohn beschreven. Respectievelijk IXE, ETN, ETN en ADA [Paller, 2022; Paller, 2010; Paller, 2016; Thaçi, 2019]. Respectievelijk SEC en UST [Magnolo, 2022; Philipp, 2020].

Waarden en voorkeuren van patiënten

Bij de beslissing om biologics voor te schrijven aan kinderen met psoriasis, spelen de waarden en voorkeuren van patiënten en hun ouders/verzorgers een cruciale rol. Samenwerking is essentieel om een behandelplan te ontwikkelen dat aansluit bij hun individuele behoeften en voorkeuren. Voor alle leeftijden is het belangrijk dat de patiënt betrokken wordt bij de keuze voor het gebruik van een biologic en dat de informatie wordt aangepast aan het kennis- en taalniveau van de patiënt. Daarnaast moeten patiënten en hun ouders/verzorgers de tijd en middelen krijgen om een weloverwogen keuze te maken voor een behandeling. Een (digitale) folder of keuzehulp kan hierbij helpen.

Psoriasis heeft een grote impact op de kwaliteit van leven en de ontwikkeling van een kind. Schaamte, het gevoel anders te zijn dan anderen en het leren omgaan met de aandoening spelen hierbij een rol, evenals de tijd en energie die het voortdurend behandelen van de huid kost. Vooral adolescenten zijn een kwetsbare patiëntengroep vanwege de grote sociaal-emotionele ontwikkeling die zij doormaken. Voor deze groep zijn adviezen over de beste manier om hun huid te behandelen belangrijk.

De voor- en nadelen van behandelingen zijn belangrijk voor adolescenten, zoals het gebruik van alcohol of voorbehoedsmiddelen. Onderwerpen als alcohol- of drugsgebruik en seksuele activiteit worden niet altijd in het bijzijn van ouders besproken. Bij de keuze voor het gebruik van biologics spelen ook de voorgeschiedenis van behandelingen, het toekomstperspectief van behandelingen, de mogelijkheden voor langdurig gebruik en de ervaren verminderde weerstand een rol. Dit moet besproken worden in het gesprek met de behandelaar. De voorkeur voor pillen of injecties speelt ook mee in de keuze. Bij jongere kinderen speelt de injectiefrequentie begrijpelijkerwijs een belangrijke rol. In het geval van prikangst kan worden gekozen voor een biologic met een lage injectiefrequentie. Een afweging hierbij is dat een biologic met een hogere frequentie makkelijker te onderbreken is in het geval van een virale of bacteriële infectie.

Het is belangrijk om aan ouders en kinderen uit te leggen waarom er screenend bloedonderzoek wordt gedaan en hoe de uitslagen geïnterpreteerd kunnen worden. Daarnaast moet besproken worden welke signalen in de gaten gehouden moeten worden, bij wie en wanneer men aan de bel moet trekken. Het is ook belangrijk om regelmatig te bespreken hoe zowel kinderen als ouders de afspraken willen invullen, met aandacht voor het eerste aanspreekpunt en of het een fysieke afspraak of zorg op afstand kan zijn.

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid

De werkgroep acht het aannemelijk dat de toepasbaarheid van systemische medicatie (conventionele systemische therapie en biologics) voor kinderen met psoriasis in de dagelijkse praktijk in de komende jaren zal toenemen, rekening houdend met de geobjectiveerde ziekte ernst, invloed op de dagelijkse kwaliteit van leven en betrokkenheid van specifieke lichaamsdelen (gelaat, handpalmen, voetzolen, genitalia, liezen, oksels, hoofdhuid en nagels). Bij onvoldoende ervaring met het voorschrijven van systemische medicatie bij kinderen verdient het de voorkeur te overleggen met een dermatoloog die ervaring heeft met het voorschrijven van systemische therapie bij kinderen.