Organisatie van diagnostiek en zorg bij PTO
Uitgangsvraag
Wat is de optimale organisatie van diagnostiek en zorg bij een patiënt met (een verdenking van) een primaire tumor onbekend (PTO)?
Hiertoe wordt niet verstaan PTO van het hoofd-halsgebied gezien het feit dat de organisatie van zorg hiervoor reeds is vastgelegd, zie o.a. module Diagnostiek bij (geïsoleerde) halskliermetastasen van deze richtljn en de richtlijn hoofdhalstumoren.
Deze vraag kan worden opgedeeld in de volgende onderdelen en deelvragen:
Expertise PTO:
- Onderscheid tussen ziekenhuizen met mogelijkheid en expertise wat betreft brede moleculaire diagnostiek en zonder deze mogelijkheid.
- Wie is de regiebehandelaar?
- Wie is het vaste aanspreekpunt voor vragen?
- Wie coördineert de diagnostiek en zorg?
Plaats in diagnostisch traject en inrichting van multidisciplinair overleg (MDO):
- Wanneer in het diagnostisch proces vindt een MDO plaats en wie moeten hierbij minimaal aanwezig zijn?
- Wat moet er worden vastgelegd tijdens het MDO?
Aanbeveling
Onderstaande aanbevelingen zijn niet van toepassing op patiënten met PTO van het hoofd-hals gebied.
Maak onderscheid tussen ziekenhuizen met mogelijkheid en expertise wat betreft brede moleculaire diagnostiek en zonder deze mogelijkheid en expertise.
Overweeg om tenminste 1 internist-oncoloog met specifieke kennis en interesse in PTO binnen een oncologisch centrum te hebben.
Expertise bij mogelijkheid tot brede moleculaire diagnostiek: PTO-team:
Overweeg sterk om in ziekenhuizen met expertise op het gebied van brede moleculaire diagnostiek inclusief WGS een PTO-team te organiseren, bestaande uit een toegewijde:
- Internist-oncoloog;
- (Oncologie)verpleegkundige/verpleegkundig specialist oncologie/physician assistant oncologie;
- Deskundige met palliatieve expertise;
- Patholoog;
- Klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP).
- (Nucleair) radioloog en/of nucleaire geneeskundige.
Zorg voor beschikbaarheid van expertise van een laboratoriumspecialist klinische genetica (LSKG) en klinisch geneticus voor eventuele erfelijkheidsvraagstellingen.
De behandelaar coördineert de diagnostiek en borgt de duur van het diagnostisch traject.
Wijs een (oncologie)verpleegkundige/verpleegkundig specialist oncologie/physician assistant oncologie aan als vast aanspreekpunt voor vragen vanuit de patiënt en diens naaste(n) en voor de coördinatie van zorg.
Indien de expertise of de toegang tot uitgebreide moleculaire analyse ontbreekt, verwijs de patiënt (indien wens en conditie dit toestaat) naar een centrum waar deze expertise en diagnostiek aanwezig zijn.
Plaats in diagnostisch traject en inrichting van multidisciplinair overleg (MDO):
MDO na basisdiagnostiek:
- Bespreek een patiënt met verdenking op voorlopig PTO multidisciplinair na basisdiagnostiek.
- Betrek op indicatie een radiotherapeut en/of chirurg.
- Stel de diagnose voorlopig PTO na integratie van alle verzamelde gegevens en bepaal eventuele aanvullende diagnostiek (zie module Patiëntprofiel en diagnostische strategie).
MDO/MTB na aanvullende diagnostiek:
- Bespreek een patiënt opnieuw in een MDO/MTB na verrichten van aanvullende diagnostiek, waarbij internist oncoloog en patholoog aanwezig zijn.
- Betrek een klinisch moleculair bioloog in de pathologie indien WGS (of uitgebreide DNA + RNA panels) is verricht.
- Betrek een (nucleair) radioloog en/of nucleair geneeskundige op indicatie, of consulteer deze voorafgaand aan het MDO/MTB.
- Betrek ook op indicatie een radiotherapeut, chirurg, klinisch geneticus en/of laboratoriumspecialist klinische genetica.
- Heb ervaring met en kennis van het interpreteren/integreren van TOO-predictie als internist-oncoloog, patholoog en klinisch moleculair bioloog in de pathologie, als lid van het brede PTO-team.
- Evalueer en integreer alle verzamelde gegevens om tot een conclusie te komen van ofwel vaststelling primaire tumor of diagnose definitieve PTO.
Leg in het verslag van het MDO/MTB vast dat het initieel een voorlopig PTO betrof en rapporteer de uiteindelijke diagnose na aanvullend onderzoek (i.e. rapporteer de specifieke primaire tumor of definitief PTO).
Overwegingen
Er is geen systematische search gedaan en derhalve is er geen literatuur uitgewerkt. De werkgroep is van mening dat de volgende zaken belangrijk zijn in het diagnostisch traject van een patiënt met (verdenking op) een PTO, en de zorg erna.
Patiënten met PTO hebben veel verschillende presentaties en aanlooproutes. In de beginfase komen deze patiënten terecht bij verschillende specialisten (bijvoorbeeld internist-oncoloog, MDL-arts, longarts, gynaecoloog, etc.). Verder komen zowel de beeldvormende diagnostiek als de pathologie in de beginfase van het diagnostische traject bij verschillende radiologen en pathologen terecht.
Expertise PTO:
1a. Onderscheid tussen ziekenhuizen met mogelijkheid en expertise wat betreft brede moleculaire diagnostiek en zonder deze mogelijkheid
De opzet van zorg voor oncologische patiënten is gecentreerd rond een primaire tumor en kent daarbij behorende, strak georganiseerde zorgpaden. Tot voor kort ontbrak een zorgpad voor patiënten met PTO en daarmee structurering van diagnostiek en behandeling (IKNL-rapport PTO, 2020). Om dit zo goed mogelijk te borgen is het wenselijk om tenminste 1 internist-oncoloog met specifieke kennis en interesse in PTO binnen een oncologisch centrum te hebben.
Expertise bij mogelijkheid tot brede moleculaire diagnostiek: PTO-team:
Bij patiënten met PTO is ervaring met her-evaluatie en holistische integratie van alle diagnostische data van wezenlijk belang. Bij WGS of uitgebreide DNA + RNA panels neemt de complexiteit van deze data-integratie toe. Daarom is het zeer aan te bevelen dat oncologische centra die mogelijkheid tot brede moleculaire diagnostiek, waaronder WGS hebben, een zogenaamd PTO-team samenstellen, bestaande uit:
- Internist-oncoloog;
- (Oncologie)verpleegkundige/verpleegkundig specialist oncologie/physician assistant oncologie;
- Deskundige met palliatieve expertise;
- Patholoog;
- Klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP);
- (Nucleair) radioloog en/of nucleaire geneeskundige;
Hierbij geldt ook dat op indicatie toegang tot een klinisch geneticus en/of laboratoriumspecialist klinische genetica (LSKG) beschikbaar is.
Het PTO-team heeft kennis van en ervaring met:
- Deze patiëntencategorie;
- Her-evaluatie en holistische integratie van alle diagnostische data, inclusief brede moleculaire diagnostiek/WGS;
- Interpretatie en integratie van tissue of origin (TOO) predictiealgoritme (WGS-CUPPA) met andere databronnen;
- Moleculaire data in de context van eventueel erfelijk aanleg (zie links in aanbevelingen in module Moleculaire diagnostiek voor identificatie primaire origine, waaronder link naar het document Leidraad voor verwijzing na DNA onderzoek in (tumor)weefsel, waarin tabel 3).
De functie van het PTO-team is:
- Aanspreekpunt zijn voor andere specialisten/collegae over diagnostiek en diagnostische strategie, behandeling, begeleiding, voorlichting en (na-)zorg bij patiënten met een PTO;
- Bij patiënten die naar het PTO-team worden verwezen: het uitvoeren van diagnostiek, begeleiding, voorlichting, (na-)zorg en behandeling van patiënten met PTO.
1b. Wie is de regiebehandelaar?
1c. Wie is het vaste aanspreekpunt voor vragen?
1d. Wie coördineert de diagnostiek en zorg?
In principe is de internist-oncoloog de behandelaar, die (eventuele verdere) diagnostiek coördineert; echter gezien de verschillende aanlooproutes of presentaties kunnen dit ook andere specialisten zijn. De behandelaar bewaakt de duur van het diagnostisch traject en streeft naar afronden van het gehele diagnostische traject binnen 6 weken. Het parallel i.p.v. sequentieel inzetten van diagnostische testen helpt hierbij. Indien de expertise of de toegang tot moleculaire analyse ontbreekt, verwijst hij/zij de patiënt (als deze nog in een voldoende conditie is en de wens heeft om behandeld te worden) naar een centrum in de regio waar deze expertise en diagnostiek aanwezig is. Zie verder module Diagnostiek (uitgezonderd geïsoleerde halskliermetastasen) in deze richtlijn voor strategie inclusief volgordelijkheid en doorlooptijd.
De (oncologie)verpleegkundige/verpleegkundig specialist oncologie/physician assistant oncologie is het eerste aanspreekpunt voor de patiënt en diens naaste(n) voor vragen en zorgen en coördineert de zorg voor de patiënt, zoals het overleg met de huisarts of het inzetten van thuiszorg, geestelijke zorg, fysiotherapie etc.
Plaats in diagnostisch traject en inrichting van MDO
2a. Wanneer in het diagnostisch proces vindt een MDO plaats en wie moeten hierbij minimaal aanwezig zijn?
Alle patiënten met de verdenking op een PTO worden besproken in een MDO. De richtlijnwerkgroep is van mening dat er potentieel twee verschillende en relevante MDO-momenten bestaan:
- MDO na basisdiagnostiek.
- MDO na aanvullende diagnostiek.
Zie module Patiëntprofiel en diagnostische strategie voor de definitie van basisdiagnostiek en van aanvullende diagnostiek.
MDO na basisdiagnostiek:
Na het verrichten van tenminste de basisdiagnostiek (zie module Patiëntprofiel en diagnostische strategie) waarbij geen primaire tumor gevonden wordt, wordt de patiënt besproken in een MDO. Hier wordt reeds verrichte diagnostiek opnieuw geëvalueerd en geïntegreerd met de kennis van alle uitslagen tot dan toe. Bij vaststelling van diagnose “voorlopig PTO” (zie het stroomschema diagnostiek uit module Patiëntprofiel en dianostische strategie) wordt verder beleid rondom aanvullend onderzoek afgestemd en indien van toepassing wordt tijdig het inzetten van eventuele uitgebreide moleculaire analyse georganiseerd, al dan niet door verwijzing naar een centrum waar dit wordt uitgevoerd.
Gezien de complexiteit van het diagnostisch traject, de slechte prognose en daarmee inzet van tweesporenbeleid (zie module Patiëntprofiel en diagnostische strategie en en module Psychosociale begeleiding en palliatieve zorg), is ervaring en kennis met deze patiëntencategorie als ook met het integreren van diagnostische data van wezenlijk belang. Het is dan ook sterk aan te bevelen het MDO in te richten met volledige afvaardiging van bovenstaand PTO-team (zie PTO-team boven); alternatieve structuren zoals digitaal of multidisciplinair overleg in een mailinggroep is te overwegen om hiermee de snelheid van het traject te waarborgen. Overleg (eventueel online) met een regionaal MDO valt ook op dit moment te overwegen.
MDO/molecular tumor board (MTB) na aanvullende diagnostiek:
Na aanvullende diagnostiek wordt de patiënt opnieuw besproken in een MDO of MTB. Hier is het type aanvullend onderzoek en de context relevant voor de samenstelling van de aanwezigen. Minimaal hoort de patholoog en internist oncoloog aanwezig te zijn; op indicatie kan de (nucleair) radioloog en/of nucleaire geneeskundige aanwezig zijn, of deze kunnen vooraf geconsulteerd zijn met de vraag of aanvullende gegevens nieuwe inzichten bieden ten aanzien van beeldvorming. Indien WGS of uitgebreide targeted DNA + RNA-panels verricht zijn (zie module Pathologisch onderzoek, (immuno)histochemische markers), hoort daarnaast een klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP) aanwezig te zijn. Op indicatie zijn klinisch geneticus en/of laboratoriumspecialist klinische genetica (LSKG) ook aanwezig (dit kan worden bepaald door voorscreening van de brede moleculaire uitslag door KMBP en/of LSKG). Verder worden een radiotherapeut en/of chirurg op indicatie aan deze bespreking toegevoegd dan wel geconsulteerd.
Ook tijdens dit overleg wordt de reeds verrichte diagnostiek opnieuw geëvalueerd met de kennis van alle uitslagen tot dan toe, en geïntegreerd. Ervaring met interpretatie en integratie van uitslagen van alle verschillende diagnostische disciplines om zo mogelijk van differentiaaldiagnose tot primaire tumor te komen, is essentieel. Hierbij dienen de internist oncoloog, patholoog en KMBP ook ervaring met en kennis te hebben van interpretatie en integratie van TOO predictiealgoritme (WGS-CUPPA).
De (oncologie)verpleegkundige/verpleegkundig specialist oncologie/physician assistant oncologie is niet verplicht aanwezig bij bovenstaand medisch inhoudelijk overleg.
2b. Wat moet er worden vastgelegd tijdens het MDO
Wat wordt er vastgelegd tijdens het MDO?
In het verslag van bovenstaand overleg (MDO/MTB) bevat de uiteindelijke conclusie tenminste het volgende:
- Initiële vraagstelling: een voorlopig PTO. Hier wordt mee bedoeld dat het begrip voorlopig PTO heel duidelijk in het verslag wordt vastgelegd (i.p.v. alleen indirect herleidbaar uit veel tekst). Hanteer het begrip voorlopig PTO volgens definitie en maak dus onderscheid met maligniteit waarbij de primaire origine niet is geïdentificeerd omdat basisdiagnostiek niet mogelijk of zinvol is (zie module Patiëntprofiel en diagnostische strategie).
- Conclusie: De uiteindelijk vastgestelde primaire tumor, moleculaire TOO-predictie, of definitieve PTO.
Bij voorkeur wordt het volgende ook gedocumenteerd:
- Een omschrijving hoe conclusie getrokken werd (combinatie van beeldvorming, pathologie, moleculaire analyse/TOO-predictie, endoscopie etc.).
- Mate van zekerheid/onzekerheid, werkdiagnose, differentiaaldiagnosen.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun naasten)
Vanuit het patiëntenperspectief gezien is goed georganiseerde zorg met bundeling van kennis en expertise bij van belang; het PTO-team voldoet aan dit belang mede gezien complexiteit van diagnostiek.
Het NFK heeft in mei 2018 een vragenlijst uitgezet naar de vraag of de patiënten een vast aanspreekpunt hadden binnen hun hele ziekte en behandelingsproces, en of de patiënt ondersteuning en begeleiding kreeg. De uitkomsten van dit onderzoek onderstrepen het belang van een vast aanspreekpunt (NFK-rapport, juni 2018).
De wens van de patiënt is een belangrijk element in het beslissingsproces, van diagnostiek tot behandeling. Het is hierom erg belangrijk om de waarde en voorkeuren van een patiënt te achterhalen.
Kosten (middelenbeslag)
Er zijn geen data over de kosten of kosteneffectiviteit van organisatie van zorg bij Nederlandse patiënten met PTO. Onderzoek heeft getoond dat Nederlandse patiënten met PTO gemiddeld 5 beeldvormingen ondergaan (range 1-17) (Meijer, 2021). Bundeling van kennis kan mogelijk leiden tot kostenbesparing door gerichter en selectiever inzetten van diagnostiek. Tegelijkertijd kan het vaker inzetten van o.a. breed moleculair onderzoek en frequentere behandeling mogelijk tot hogere kosten leiden.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
In 2022 werd een zorgpad voor patiënten met PTO gestart en werd deze stapsgewijs in iedere regio ingevoerd. Dit was een initiatief van de Nederlandse Vereniging Medische Oncologie (NVMO) en de Nederlandse Vereniging Voor Pathologie (NVVP). Dit was een belangrijke stap in het verbeteren van de diagnostiek en behandeling van patiënten met PTO in Nederland. Daarvoor ontbrak geheel structurering van diagnostiek en behandeling (IKNL-rapport PTO, 2020).
De invoering van het PTO-zorgpad in 2022 was gerelateerd aan de criteria voor WGS en bekostiging daarvan via zogenaamde facultatieve prestatie, opgesteld door verzekeraars. Sinds begin 2025 is de bekostiging van WGS voor patiënten met PTO opgenomen in het standaard bekostigingssysteem voor moleculaire diagnostiek. De werkgroep is van de mening dat de zorgpaden, die in 2022 opgezet werden, veel positieve ontwikkelingen hebben meegebracht, met name professionalisering en standaardisering in de zorg voor PTO-patiënten. De werkgroep is van de mening dat het voortzetten van de al opgezette zorgpaden van belang is. Om de kennis, diagnostiek, behandeling en structurering van zorg voor patiënten met PTO te borgen en verbeteren is de werkgroep van mening dat het onderbrengen van kennis en expertise bij een specifieke internist-oncoloog per centrum als ook het opzetten PTO-teams binnen ziekenhuizen met mogelijkheid tot brede moleculaire diagnostiek (inclusief WGS) een belangrijke stap is. De verwachting is dat verdere professionalisering en bundeling van kennis het risico zal verminderen dat deze patiëntengroep tussen wal en schip in het zorgsysteem valt. De PTO-teams hebben een analogie met het Britste systeem waar kennisbundeling bij bepaalde teams en zorgprofessionals het doel had om meerdere problemen bij de PTO-patiëntengroep te adresseren (NICE, 2010).
Wat betreft haalbaarheid en implementatie is het nodig dat binnen ziekenhuizen zorgprofessionals aangewezen worden om de taken rondom PTO op zich te nemen. Dit is al deels ingeburgerd in meerdere ziekenhuizen maar extra aandacht is hiervoor nodig. De werkgroep is van de mening dat opzet van PTO-teams reeds goed binnen de huidige zorg geïntegreerd is. De werkgroep voorziet daarmee geen of weinig belemmeringen rondom organisatorische aspecten, professionele interacties of personele capaciteit.
Onderbouwing
Achtergrond
De diagnose PTO is een complex diagnostisch vraagstuk, waarbij het hanteren van de juiste definities gedurende het diagnostisch traject belangrijk is (zie module patiëntprofiel en diagnostische strategie). Hierbij is het essentieel dit niet te zien als een statisch proces (i.e. de uitkomsten van het volgende onderzoek bepalen de vervolgstappen), maar als een dynamisch proces waarbij de uitkomsten van het volgende onderzoek de interpretatie van voorgaande onderzoeken kan doen veranderen en mede de vervolgstappen bepalen.
Zoeken en selecteren
Er is voor deze vraag geen systematische literatuuranalyse uitgevoerd. De aanbevelingen zijn gebaseerd op expert opinion van de expertisegroep, waar mogelijk onderbouwd met literatuur die door leden uit de expertisegroep is aangedragen, waaronder het rapport Primaire tumor onbekend van IKNL, uitgegeven in april 2020 (IKNL, 2020).
Referenties
- 1 - Meijer L., de Peuter R, van der Zwan JM, Loef C. IKNL, april 2020. Primaire tumor onbekend. Wanneer de bron van uitzaaiingen niet gevonden kan worden. Colofon. IKNL. April 2020.
- 2 - Meijer L, Verhoeven RHA, de Hingh IHJT, van de Wouw AJ, van Laarhoven HWM, Lemmens VEPP, Loef C. Extensive diagnostic work-up for patients with carcinoma of unknown primary. Clin Exp Metastasis. 2021 Apr;38(2):231-238. doi: 10.1007/s10585-021-10073-3. Epub 2021 Jan 30. PMID: 33515369.
- 3 - Metastatic malignant disease of unknown primary origin in adults: diagnosis and management: Clinical guideline. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2023 Apr 26. PMID: 39808017.
- 4 - Nederlandse Federatie van Kankerpatiënten organisaties (NFK). Goede kankerzorg is meer dan een medische behandeling. 2018. Available from: https://nfk.nl/media/1/Uitkomsten_DJE_kankerzorg_meer_dan_medische_behandeling_def-versie.pdf.
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 08-10-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een primaire tumor onbekend.
Werkgroep
- prof. dr. P. (Petur) Snaebjornsson (voorzitter), Patholoog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVVP
- dr. M.L. (Marc) Ooft, Patholoog, Rijnstate, Arnhem, NVVP
- dr. L.I. (Leonie) Kroeze, Klinisch moleculair bioloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVVP
- dr. D.G.J. (Debbie) Robbrecht, Internist, Erasmus MC, Rotterdam, NIV/NVMO
- dr. A.J. (Yes) van de Wouw, Internist, VieCuri Medisch Centrum, Venlo, NIV/NVMO
- dr. M.A. (Marieke) Vollebergh, Internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
- prof. dr. A.J. (Anthonie) van der Wekken, Longarts, UMCG, Groningen, NVALT
- dr. A.M.J. (Anke) Kuijpers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- dr. Q. (Quirijn) Tummers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- dr. M. (Martin) Lacko, KNO-arts/ Hoofd-hals chirurg, MUMC, Maastricht, NVKNO
- dr. J. (Jessie) Westerhof, MDL-arts, UMCG, Groningen, NVMDL
- dr. M.C. (Maartje) van Rijk, Nucleair geneeskundige, Radboud UMC, Nijmegen, NVNG
- W.A. (Warnyta) Minnaard, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
- F.C.M. (Francine) van der Heijden, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
- prof. dr. C.H.J. (Chris) Terhaard, Radiotherapeut-oncoloog, UMCU, Utrecht, NVRO
- dr. D.M.H.J. (Deirdre) Hekkelman-ten Berge, Radioloog, ADRZ, Goes, NVvR
- dr. A. (Alexander) de Graeff, Internist-oncoloog/hospice-arts, UMCU, Utrecht, Palliactief
- C. (Christien) de Jong, GZ-psycholoog/psychotherapeut, Amsterdams Instituut voor Gezins- en Relatietherapie, Amsterdam, NVPO
- D. (Daphne) Rethmeier, oncologieverpleegkundige, Radboud UMC, Nijmegen, V&VN
- D. (Diane) van Biessen, verpleegkundig specialist, Erasmus MC, Rotterdam, V&VN
- dr. C. (Caroline) Loef, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland, Utrecht
Klankbordgroep
- dr. E. (Esther) van Meerten, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam, NIV
Met ondersteuning van
- dr. C.M.W. (Charlotte) Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- drs. I. (Isabelle) Laseur, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. M. (Merel) Wassenaar, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. L. (Linda) Oostendorp, Senior Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. J. (Jana) Tuijtelaars, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- D.P. (Diana) Gutierrez, projectmedewerker, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. J. (Jing) de Haan-Du, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke Financiële Belangen |
Persoonlijke Relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intell. belangen en reputatie |
Overige belangen |
Datum |
|
Alexander de Graeff |
Arts Academisch Hospice Demeter, De Bilt |
Adviseur richtlijnen IKNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
14-07-2022 |
|
Anke Kuijpers |
Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
24-11-2023 |
|
Anthonie van der Wekken |
Longarts |
geen |
geen |
geen |
Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda |
Specialisten panel Patiënten vereniging 'Longkanker Nederland' |
Adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda |
23-05-2022 |
|
Anthonie van der Wekken (aanvulling in 2024) |
Longarts |
geen |
geen |
geen |
Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda |
Specialisten panel Patiëntenvereniging 'Longkanker Nederland'. Daarnaast specialist panel ‘ROS1ders’ en adviseur NFU en FMS. |
Deelgenomen aan adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda en Lilly. |
6-03-2024 |
|
Caroline Loef (heeft de werkgroep in juli 2023 verlaten ivm een wisseling van baan) |
IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald |
Kanker.nl - moderator - onbetaald |
Geen |
nee |
nee |
geen belang |
geen belang |
24-05-2022 |
|
Caroline Loef (aanvulling belangen in augustus 2022) |
IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald |
Lid raad van Advies - Missie Tumor onbekend |
geen, alle nevenfuncties zijn ook op vrijwillige basis |
geen |
geen |
Uiteraard geeft dit voor alle deelnemers aan de richtlijnrevisie een zekere erkenning dan wel reputatie/positie of versterking daarvan in het werkveld. Dus dat geldt ook voor mijn persoon, tenminste wanneer de namen vermeldt worden. Zo niet, dan zal er geen belang zijn. |
geen |
4-08-2022 |
|
Chris Terhaard |
Radiotherapeut-oncoloog, emeritus |
Voor ELEKTA beoordeling AI van OAR hoofd-hals |
Geen financieel voordeel |
Geen |
Geen deelname onderzoek |
Geen |
Geen |
9-11-2022 |
|
Debbie Robbrecht |
Medisch specialist (internist-oncoloog) |
geen |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. |
13-05-2022 |
|
Deirdre Hekkelman-ten Berge |
Radioloog, ADRZ, betaald |
Arts onderzoeker longgeneeskunde, onbetaald |
geen belangenverstrengelingen |
Geen |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
13-07-2022 |
|
Diane van der Biessen (heeft de werkgroep in januari 2024 verlaten) |
Verpleegkundig specialist, Center for Drug Development, Erasmus MC Kanker Instituut. Werkzaamheden: Standaard medische zorg en verpleegkundige zorg bij patiënten met vergevorderde kanker die deelnemen aan vroeg klinisch onderzoek. Betaald |
Betaald: |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
9-08-2022 |
|
Francine van der Heijden |
Zangeres/zangdocent Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend |
Vertegenwoordiger patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
opdrachtgever, zonder financieel belang, van de e-learning Palliatieve zorg voor kankerpatiënten met een korte levensverwachting |
Niet van toepassing |
30-05-2022 |
|
Houke Klomp (heeft de werkgroep eind 2023 verlaten) |
chirurg Antoni van Leeuwenhoek (NKI-AVL) |
lid raad van commissarissen Prinses Maxima Centrum |
patent WO2010116003 A2, PCT/EP2010/054772, dit is ongerelateerd aan de richtlijn PTO |
- |
ja |
- |
- |
8-07-2022 |
|
Jessie Westerhof |
MDL-arts |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing. |
Niet van toepassing |
23-05-2022 |
|
Leonie Kroeze |
Klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP) - Radboudumc Nijmegen. Verantwoordelijk voor moleculaire diagnostiek op weefsels, met name van tumoren (betaald) |
Geen |
Geen |
Geen persoonlijke relaties |
Betrokken bij een KWF project als Principal Investigator. (Dit project heeft geen raakvlakken met deze richtlijncommissie) |
Geen |
Geen |
31-05-2022 |
|
Leonie Kroeze (aanvulling in juli 2022) |
Klinisch moleculair bioloog in de pathologie - Radboudumc Nijmegen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ik heb zelf geen financiering binnengehaald afgelopen 3 jaar. Uiteraard ben ik zo af en toe wel betrokken bij projecten waarvoor externe financiering beschikbaar is (als onze afdeling gevraagd wordt de NGS analyses uit te voeren), echter sta ik niet als persoon genoemd op deze beursaanvragen. |
Geen |
Ik ben betrokken bij het opzetten van de zorgpad voor PTO-patiënten binnen het Radboudumc. |
22-07-2022 |
|
Maartje van Rijk |
Nucleair Geneeskundige/Nucleair Radioloog te RadboudUMC |
lid CKB NVNG (Commissie Kwaliteits Bewaking NVNG), onbetaald |
Pfizer aandelen (update 29-06-2022: heeft geen aandelen Pfizer meer) |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
28-04-2022 |
|
Marc Ooft |
Patholoog |
patholoog werkzaam in pathologie DNA locatie Rijnstate |
Niet van belang |
Ik werk in hetzelfde ziekenhuis met een oncoloog welke de DI CUP richtlijn geschreven heeft |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
15-06-2022 |
|
Marieke Vollebergh |
internist-oncoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. |
16-05-2022 |
|
Martin Lacko |
KNO-arts/hoofd-hals chirurg |
geen |
Geen |
Nee |
Nee |
Geen |
Geen |
24-08-2022 |
|
Petur Snaebjornsson (voorzitter) |
Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland. |
1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) sinds 2018 (onbetaald). |
1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. |
Geen. |
Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). |
Geen. |
Geen. |
5-05-2022 |
|
Petur Snaebjornsson (voorzitter) (aanvulling in 2024) |
Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland. |
1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) van 2018 tot oktober 2022 (onbetaald). |
1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. |
Geen. |
Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). |
Geen. |
Aanvulling 2024: Ik ben een hoofdonderzoeker van een project waarbij de doel is om de WGS predictie tool van HMF (CUPPA) te verbeteren. De hypothese is dat met verfijning van de tumorclassificatie in het referentiedataset van de CUPPA tool het mogelijk wordt om tumoren van onbekende origine beter te classificeren. Het is dus de bedoeling om alle casustiek in AVL en zo mogelijk in externe zkh, waar WGS bij HMF is verricht, te doornemen en de registratie van tumortype/origine op orde te brengen. Dit project kent tot nu toe geen financiering. Ik ben ook betrokken als mede-onderzoeker van het genomische landscape van PTO (dit onderzoek wordt in EMC verricht). |
5-03-2024 |
|
Quirijn Tummers (vervanger van Anke Kuijpers tijdens haar zwangerschapsverlof) |
Chirurg Antoni van Leeuwenhoek - Nederlands Kanker Instituut |
Geen |
Geen |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
13-06-2024 |
|
Warnyta Minnaard |
Investment manager bij Noaber Ventures (betaalde baan in venture capital met focus op digital health/preventie) |
Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend (patiëntenorganisatie) |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
8-05-2022 |
|
Warnyta Minnaard (aanvulling in maart 2024) |
Project manager bij het Nederlands Kanker Collectief op de uitgelichte doelen zeldzame kanker en rookpreventie van de Nederlandse Kanker Agenda (parttime betaalde baan) |
- Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend - Onbezoldigd lid bestuurd CUPP-NL |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
- Lid van de Data Access Board van Hartwig Medical Foundation (op persoonlijke titel) |
5-03-2024 |
|
Yes van de Wouw |
Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. |
Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Nvt |
Nvt |
14-10-2023 |
|
Yes van de Wouw (aanvulling in maart 2024) |
Gepensioneerd Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. |
Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Nvt |
Nvt |
5-03-2024 |
|
Daphne Rethmeier |
Oncologieverpleegkundige/ casemanager |
Als geschoold oncologieverpleegkundige begeleid ik in mijn rol als casemanager patiënten met borstkanker of een primaire tumor onbekend tijdens hun behandeltraject (24 uur per week, betaald). ik fungeer als hun eerste aanspreekpunt voor hun vragen en zorgen. Ik houd zicht op hun behandelproces en onderhoud contact met alle betrokken zorgverleners. Als oncologieverpleegkundige ben ik ook 8 uur per 2 weken een dag werkzaam op ons callcenter (betaald) voor uitvoer van triage. |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
9-1-2025 |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de afgevaardigde patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend in de werkgroep. De afgevaardigde heeft meebeslist bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Missie Tumor Onbekend en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000 per jaar.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met PTO. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn PTO op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, de V&VN en de patiëntorganisatie Missie Tumor Onbekend.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werden de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.