Behandeling met MRA bij OSA

Beoordeeld: 01-06-2018

Uitgangsvraag

Wat is positie van een MRA in de behandeling van patiënten met OSA?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Wat is het effect van een MRA in vergelijking met placebo en andere therapieën?
Kunnen edentate OSA-patiënten een MRA gebruiken?
Is er verschil in effectiviteit tussen het monobloc en bibloc MRA?
Bij welke patiënten is de toepassing van een MRA geïndiceerd?

Aanbeveling

Overweeg een individueel vervaardigd MRA als behandeling van OSA-patiënten met een AHI <30. Factoren die meespelen bij deze overweging zijn mate van overgewicht, co-morbiditeit, tandheelkundige conditie en de voorkeur van de patiënt.

Voor OSA-patiënten met een AHI >30 en/of hoge BMI is CPAP eerste keus en kan een MRA als secundaire interventie worden gezien.

Gebruik voor de behandeling van OSA-patiënten geen andere ‘’orale hulpmiddelen’’ dan een op maat gemaakte MRA.

De keuze voor monobloc of bibloc MRA kan worden bepaald naar de persoonlijke wens van patiënt en behandelaar. Qua effecten lijken deze twee MRA uitvoeringen niet substantieel te verschillen.

Laat, voordat een patiënt met OSA wordt behandeld middels een MRA, de gebitssituatie onderzoeken door een tandarts-specialist (orthodontist of MKA-chirurg) of een inhoudsdeskundige tandarts.

Controleer, indien de AHI voor behandeling >15 was, het effect na instellen van de MRA- behandeling met poly(somno)grafie. Op indicatie, waaronder een persisteren of toename van klachten of een (forse) gewichtstoename, kan bij lichte OSA of op lange termijn het herhalen van de poly(somno)grafie wenselijk zijn.

Laat de (neven)effecten en therapietrouw van een MRA-behandeling met regelmatige intervallen controleren door een tandarts-specialist of een inhoudsdeskundige tandarts.

Bij edentate OSA-patiënten met implantaten en een AHI<30 met klachten kan op indicatie en als secundaire behandeloptie een MRA-behandeling worden overwogen.

Bij het optreden van dentogene neveneffecten dient de patiënt hierover te worden geïnformeerd en adequaat actie te worden ondernomen. Deze kan bestaan uit het zo mogelijk aanpassen van een MRA of het overwegen van een behandelalternatief voor de MRA-therapie.

Overwegingen

Nota bene: In deze richtlijn is gekozen voor OSA in plaats van OSAS conform de recente internationale literatuur. In deze module is gekozen voor AHI als primaire uitkomstmaat omdat de literatuur tot op heden AHI hanteert als primaire parameter. Het doel van behandeling is het reduceren van aan OSA gerelateerde symptomen en co-morbiditeit. De AHI kan, ondanks de intrinsieke beperkingen als predictor van de ernst van OSA, worden gebruikt om de fysiologische effecten van de behandeling te beoordelen. Zie ook de module “Het concept OSA”.

Behandeling met MRA verbetert de AHI in patiënten met OSA. De effecten van CPAP in vergelijking met MRA zijn echter groter bij alle AHI uitgangswaarden. Het voordeel van CPAP is het meest uitgesproken naarmate de AHI uitgangswaarde hoger is (Sharples, 2016). Verder is gebleken dat bij een hogere BMI de kans op succes van de behandeling ook afneemt (Hoekema, 2007). Wanneer we kijken naar succes van de behandeling (gedefinieerd als AHI<5 of een minimale reductie van 50% in de uitgangswaarde en naar een AHI tenminste <20) dan zien wij op korte en langere termijn (twee jaar) geen significant verschil tussen MRA en CPAP (Hoekema, 2007; Doff, 2013). Daarnaast vermindert slaperigheid bij MRA gebruik in dezelfde mate als CPAP bij OSA-patiënten met een AHI tussen de 5 en 30. Ook de mogelijke gunstige effecten op cardiovasculair gebied zoals verbeteringen in bloeddruk, lijken niet te verschillen tussen MRA en CPAP therapie (Bratton, 2015). Een meer uitgesproken effect van CPAP op objectieve parameters zoals AHI bij vergelijkbare effecten van MRA en CPAP therapie op subjectieve parameters zoals slaperigheid en hypertensie kan wellicht worden verklaard door verschillen in therapietrouw tussen deze behandelingen. De meeste gerandomiseerde studies met cross-over design suggereren namelijk een beter patiëntcomfort van de MRA behandeling wanneer vergeleken met CPAP. Recente studies laten daarbij een betere subjectieve therapietrouw zien van circa anderhalf uur per nacht bij het gebruik van een MRA wanneer vergeleken met CPAP (Phillips, 2013). Een betere therapietrouw bij MRA gebruik kan tot gevolg hebben dat de zogenaamde mean disease alleviation van CPAP en MRA-therapie vergelijkbaar is waardoor secundaire uitkomstmaten van deze beide behandelingen niet significant verschillen. Hoewel de directe vergelijking nog nooit in gerandomiseerde studies is gedaan, lijkt de mean disease alleviation van CPAP en MRA therapie op voorhand niet veel van elkaar te verschillen (Grote, 2000; Dieltjens, 2013; Sutherland, 2015). Aangezien een MRA voor veel patiënten meer comfort lijkt te bieden dan CPAP, minder ingrijpend is dan invasieve behandelingen, en meer effect sorteert dan een placebobehandeling, is deze behandeling een goed alternatief voor CPAP zeker bij patiënten met een AHI tussen de 5 en 30 ter verbetering van de AHI en slaperigheid. In acht moet worden genomen dat het effect van CPAP op AHI groter is dan van de MRA. Het afkappunt van 30 is als praktische leidraad arbitrair gesteld door de werkgroep. Naast de AHI moet ook BMI en factoren zoals tandheelkundige conditie, co-morbiditeit en uiteraard patiëntvoorkeur te worden meegewogen bij het indiceren van een MRA.

Bijwerkingen

Naast de positieve effecten zijn er de mogelijke nadelige effecten bij een MRA-behandeling. Resultaten uit (gerandomiseerde) studies geven aan dat de behandeling soms kaakgewrichtsklachten in de hand kan werken en meestal op lange termijn (beperkte) verplaatsingen van gebitselementen tot gevolg heeft (Hoekema, 2004; Doff 2012; Doff 2013b). Deze bijwerkingen worden veelal niet als storend ervaren en soms niet eens door patiënten opgemerkt. Effectiviteit van een MRA-behandeling kan mogelijk worden geoptimaliseerd door de mate van voorwaartse verplaatsing van de onderkaak te maximaliseren (Hoekema, 2004). Daar staat tegenover dat de kans op (dentogene) bijwerkingen op lange termijn hierdoor mogelijk groter wordt. Lange termijn cohortstudies geven onder meer aan dat 44% van de tandverplaatsingen als ongunstig moet worden beschouwd (Almeida, 2006a). Daarbij, hoewel meestal minder uitgesproken, kan ook het gebruik van CPAP soortgelijke tandbewegingen veroorzaken ten gevolge van het neusmasker wat langdurig druk uitoefent op de voortanden (Doff, 2013b). Alvorens met een behandeling te starten dienen de mogelijke neveneffecten te worden besproken. Het is raadzaam om hierbij schriftelijk een informed consent vast te leggen.

Type MRA

Bij de beantwoording van de uitgangsvraag is de wetenschappelijke onderbouwing gebaseerd op onderzoek naar de effecten van een individueel MRA dat door een tandtechnisch laboratorium op gebitsmodellen is vervaardigd. Deze apparaten hebben een erg goede pasvorm voor een optimale retentie en het tegengaan van ongewenste tandbewegingen. Een bijkomende gunstige eigenschap van individueel vervaardigde apparaten in dit verband is hun duurzaamheid. Meer dan de helft van de patiënten gebruikt hun MRA na vijf jaar nog steeds (Marklund, 2006). Bij het ontwerp van een MRA dient de tandarts of tandarts-specialist dan ook rekening te houden met de specifieke eisen die aan het apparaat moeten worden gesteld qua individuele omstandigheden van gebit, parodontium, tandheelkundige voorzieningen, bewegingsmogelijkheden van de onderkaak, conditie van de kaakgewrichten, afwijkende mondgewoonten (zoals bijvoorbeeld bruxisme), te verwachten ongewenste tandbewegingen en soort en dikte van de te gebruiken materialen (Almeida, 2006a; Almeida, 2006b; Hoekema, 2004; Marklund, 2006; Robertson, 2003; Rose, 2002).

De keuze voor het gebruik van monobloc of bibloc is niet eenduidig op grond van de huidige literatuurstudies te maken. Twee studies laten mogelijk een iets grotere afname in AHI zien wanneer een monobloc wordt vergeleken met een bibloc (Geoghegan, 2015; Zhou, 2012). De effecten op slaperigheid, zuurstofsaturatie, kwaliteit van leven en cognitief functioneren als gevolg van beide behandelingen zijn minder eenduidig of niet onderzocht. Daarnaast zijn de gebruikte studies van zeer lage kwaliteit. Verder zijn er praktische voordelen bij gebruik van een bibloc die winst opleveren voor de patiënt. Zo is de instelbaarheid van de voorwaartse positie van de onderkaak een gemak voor zowel patiënt als behandelaar. Hiermee kan op lange termijn de kans op bijwerkingen worden geminimaliseerd en het effect van de behandeling worden gemaximaliseerd. Ook omdat de huidige literatuur van zeer lage kwaliteit is, dient de keuze tussen een monobloc of bibloc MRA in de praktijk dan ook vooral door voorkeur van de patiënt en behandelaar te worden bepaald.

Naast MRA’s bestaan er nog diverse andere soorten intraorale hulpmiddelen voor de behandeling van OSA. Veel van deze apparaten zijn echter onvoldoende effectief of onvoldoende onderzocht voor de behandeling van OSA (Barthlen, 2000; Schönhofer, 1997). Bijzondere vermelding verdient een apparaat dat de tong ter verbetering van de luchtpassage naar voren houdt (Snorex). Hiervan is de therapietrouw bijzonder slecht te noemen (Schönhofer, 1997). Op grond van de literatuur moeten bij de behandeling van OSA-patiënten intraorale hulpmiddelen die de onderkaak niet in een voorwaartse stand fixeren dan ook worden afgeraden.

Overwegingen bij edentate patiënten

Bij de keuze voor MRA-therapie bij edentate patiënten zijn er een aantal praktische overwegingen die een rol kunnen spelen. De MRA ontleent houvast aan de aanwezigheid van tanden en kiezen. Er dienen daarbij voldoende gezonde gebitselementen aanwezig te zijn. Een relatieve contra-indicatie voor een MRA-behandeling is dan ook een (pre-)edentate mondsituatie. In de Nederlandse populatie is naar schatting 35% van de personen van 20 jaar en ouder edentaat (Hoekema, 2009). Er zijn een aantal onderzoeken bekend over MRA-behandeling bij edentate OSA-patiënten (Hoekema, 2009; Heidsieck, 2016). Uit deze studies blijkt dat een op tandwortelimplantaten gefixeerde MRA goed kan functioneren en onder meer een afdoende reductie van de AHI als resultaat kan hebben. Stabilisatie van een MRA op implantaten is daarbij altijd geïndiceerd in de onderkaak en in uitzonderlijke gevallen in de bovenkaak. Een MRA-behandeling kan daarmee ook worden overwogen bij edentate patiënten die in aanmerking komen voor of reeds in het bezit zijn van een implantaatgedragen gebitsprothese in de onderkaak. Hierbij moet worden opgemerkt dat een MRA-behandeling bij edentate patiënten vaak meer tijdrovend is, mocht patiënt nog geen implantaten hebben en mogelijk een lager succes percentage kent wanneer vergeleken met een “conventionele” MRA-behandeling (Hoekema, 2009). Dit komt mogelijk door drukplekken waardoor de patiënt een lagere therapietrouw heeft dan niet-edentate patiënten. Deze therapievorm dient dan ook te worden gezien als een secundaire behandeloptie na falen van andere therapieën zoals CPAP.

Follow-up

De werkgroep is van mening dat poly(somno)grafische controle van het behandeleffect geïndiceerd is indien de AHI voor behandeling >15 was (arbitrair afkappunt). Daarbij kan bij patiënten poly(somno)grafische controle wenselijk zijn in situaties waarbij klachten persisteren ondanks het instellen van de MRA-therapie. Ook op langere termijn kan het recidiveren of toenemen van klachten een reden zijn voor poly(somno)grafische controle. Indien een MRA aan vervanging toe is, in de regel na drie tot vijf jaar gebruik, is het niet noodzakelijk om routinematig een controle poly(somno)grafie uit te voeren. Een (forse) gewichtstoename of remissie van klachten kan een reden zijn om voorafgaand aan de vervanging van een MRA een controle poly(somno)grafie te verrichten. Na vervaardiging van een vervangende MRA verdient het wel de aanbeveling om een poly(somno)grafische controle te verrichten indien de AHI voor behandeling >15 was.

Vanwege een mogelijke kans op terugval in het behandeleffect of onvoldoende therapietrouw, zijn periodieke controles van de behandeling noodzakelijk. Hierdoor kunnen ook ongewenste dentogene bijwerkingen tijdig worden gediagnosticeerd en de therapie eventueel worden aangepast (Almeida, 2006a; Almeida, 2006b; Rose, 2002). De Nederlandse Vereniging voor Tandheelkundige Slaapgeneeskunde raadt hierbij aan dat na het instellen van de therapie patiënten jaarlijks door een inhoudsdeskundige tandarts(-specialist) worden gezien. Op indicatie, waaronder een stabiel therapie effect en geen noemenswaardige bijwerkingen, kan dit interval na verloop van tijd worden verruimd.

In de MRA gebouwde chips zijn een goed hulpmiddel om de therapietrouw te meten. Vooralsnog ontbreekt het bewijs dat zij de therapietrouw vergroten wanneer ze worden ingebouwd tijdens de behandeling met MRA. Bovendien lijkt therapietrouw zoals gerapporteerd door de patiënt goed te correleren met de therapietrouw zoals geregistreerd door deze chips (Dieltjens, 2013). Daarbij moet worden opgemerkt dat patiënten zelf hun therapietrouw gemiddeld met een half uur per nacht overschatten (Dieltjens, 2013).

Onderbouwing

Achtergrond

De toepassing van een mandibulair repositie-apparaat (MRA) heeft tot doel de doorgankelijkheid van de bovenste luchtweg te verbeteren door de onderkaak in een voorwaartse stand te fixeren. Dit wordt doorgaans bewerkstelligd door middel van een dentaal verankerde beugel. De mate van voorwaartse verplaatsing (protrusie) van de onderkaak ligt hierbij meestal tussen de 50% en 80% van het maximale bereik. Het in voorwaartse stand verankeren van de onderkaak voorkomt daarnaast in zekere zin ook autorotatie van de mandibula waarbij de tongbasis verder de keel in kan zakken.

MRA’s zijn gemaakt van een harde of zachte kunsthars en bestaan er in zogenaamde monobloc en bibloc varianten. Bij het monobloc type MRA bestaat de beugel uit één stuk en wordt de onderkaak op een enigszins rigide manier in een voorwaartse stand verankerd. Bibloc MRA’s zijn door middel van een instelbaar schroefmechanisme of een verstelbaar tussenstuk veel gemakkelijker individueel instelbaar dan monobloc MRA’s. Bij de behandeling van OSA wordt daarom meestal gekozen voor een bibloc MRA. In hoeverre monobloc en bibloc MRA’s van elkaar verschillen voor wat betreft effectiviteit en neveneffecten is echter onduidelijk.

Diverse studies zijn tot op heden verricht naar het effect van MRA’s bij OSA-patiënten. Het is nog onduidelijk in hoeverre de effecten van een MRA vergeleken met alternatieve behandelingen verschilt op andere uitkomstenmaten dan de AHI. In de richtlijn van 2009 werd een MRA als mogelijke interventie geadviseerd bij OSAS-patiënten met een AHI 5 tot 30. Verdere differentiatie binnen deze groep, alsmede ook bij ernstige therapie resistente OSA dienen verder verkend te worden. Tot slot is therapietrouw tegenwoordig ook betrouwbaar te objectiveren bij het gebruik van een MRA. In hoeverre deze objectief bepaalde therapietrouw nu verschilt van een behandeling als CPAP is niet bekend.

Conclusies

MRA versus controlebehandeling

Redelijk GRADE

Behandeling met een mandibulair repositie-apparaat (MRA) verlaagt de AHI vergeleken met een placebobehandeling of conservatieve behandeling.

Bronnen (Sharples, 2016; Zhu, 2015; Okuno, 2014; Qaseem, 2013)

MRA versus controlebehandeling

Redelijk GRADE

Behandeling met MRA verlaagt mogelijk de slaperigheid, in vergelijking met een placebobehandeling of conservatieve behandeling.

Bronnen (Sharples, 2016; Zhu, 2015; Bratton, 2015; Okuno, 2014; Qaseem, 2013; Medical Advisory Secretary Ontario, 2009)

MRA versus controlebehandeling

Laag

GRADE

Behandeling met MRA verbetert mogelijk de minimum zuurstofsaturatie in vergelijking met een placebobehandeling of conservatieve behandeling.

Bronnen (Zhu, 2015; Qaseem, 2013; De Britto Teixeira, 2013)

MRA versus controlebehandeling

Zeer laag GRADE

Behandeling met MRA lijkt kwaliteit van leven niet te beïnvloeden in vergelijking met een placebobehandeling of conservatieve behandeling.

Bronnen (Zhu, 2015; Qaseem, 2013)

Monobloc MRA versus Bibloc MRA

Zeer laag

GRADE

Behandeling met een monobloc mandibulair repositie-apparaat leidt mogelijk tot een iets grotere afname in AHI vergeleken met een biBloc MRA.

Bronnen (Geoghegan, 2015; Zhou, 2012)

Monobloc MRA versus Bibloc MRA

Zeer laag GRADE

Behandeling met monobloc en bibloc MRA verlaagt mogelijk de slaperigheid in gelijke mate.

Bronnen (Zhou, 2012)

Monobloc MRA versus Bibloc MRA

Zeer laag GRADE

Behandeling met een monobloc lijkt mogelijk de zuurstofsaturatie iets meer te verbeteren dan een bibloc MRA.

Bronnen (Zhou, 2012)

Monobloc MRA versus Bibloc MRA

Laag

GRADE

Er kunnen geen conclusies getrokken worden over behandeling van monobloc en bibloc en de uitkomsten op kwaliteit van leven en cognitief functioneren vanwege het ontbreken van studies.

MRA versus CPAP

Redelijk GRADE

CPAP-behandeling leidt tot een grotere vermindering in de AHI vergeleken met MRA bij patiënten met OSA, ongeacht de uitgangswaarde van de AHI.

Bronnen (Sharples, 2016; Okuno, 2014; Li, 2013; Medical Advisory Secretary Ontario, 2009; Doff, 2013)

MRA versus CPAP

Redelijk

GRADE

CPAP-behandeling en MRA lijken even effectief in het verminderen van slaperigheid bij OSA- patiënten met een AHI tussen de 5 tot 30. CPAP-behandeling verbetert de slaperigheid meer dan een MRA bij patiënten met een AHI ≥30.

Bronnen (Sharples, 2016; Bratton, 2015; Li, 2013; Doff, 2013)

MRA versus CPAP

Laag

GRADE

Het is onduidelijk of er verschil in effectiviteit is tussen CPAP-behandeling en MRA in het verbeteren van zuurstofsaturatie.

Bronnen (Li, 2012; Okuno, 2014; Doff, 2013)

MRA versus CPAP

Zeer laag GRADE

CPAP-behandeling en MRA lijken beide het cognitief functioneren niet te verbeteren.

Bronnen (Li, 2012)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Sharples (2016) onderzocht de effecten van behandeling met een MRA en CPAP, vergeleken met conservatieve behandeling of ten opzichte van elkaar. De auteurs hebben eerdere reviews van McDaid (2006) en Lim (2006) als startpunt genomen en geüpdatet. Wij beschrijven hier het deel dat ging over MRA versus conservatieve therapie (12 RCT’s), en MRA versus CPAP (13 studies). Conservatieve therapie bestond uit placebo-MRA, een placebopil, standaardzorg, of aanbevelingen voor leefstijlverandering. Gemiddelde leeftijd varieerde tussen de 44 en 59 jaar, en de body mass index (BMI) varieerde tussen de 28,3 en 35,1 kg/m². De meeste studies die MRA met conservatieve behandeling onderzochten, waren gedaan bij OSA-patiënten met een AHI tussen de 15 tot 30.

De review van Zhu (2015) includeerde 17 studies die allen de vergelijking tussen MRA’s (mandibular advancement splints, 16 studies, en een studie met een tongue-retaining device), en placebo-MRA onderzochten. De studieduur varieerde tussen de 1 week en 6 maanden, en de grootte van de studiepopulatie varieerde van 7 tot 83 deelnemers. Negen studies includeerden patiënten met een AHI tussen de 5 en 30. De overige acht studies includeerden ook patiënten met een AHI>30.

Bratton (2015) beschrijft systematisch de effecten van behandeling met MRA en CPAP, ten opzichte van elkaar en ten opzichte van een inactieve controle. De inactieve controle bestond uit placebo-MRA’s, andersoortige placebo’s, geen behandeling, of standaardzorg. In totaal werden 67 studies geïncludeerd, waarvan vijf studies de vergelijking maakten tussen MRA en controlebehandeling (n=271 patiënten), acht studies tussen MRA en CPAP (n=460 patiënten), en drie tussen MRA, CPAP en een inactieve controle (n=244 patiënten). In de vergelijking tussen MRA en controlebehandeling was de baseline AHI 25,3±12,1; bij MRA versus CPAP was de baseline AHI 30,1±6,9; en de studies die zowel MRA, CPAP en een inactieve controle vergeleken was de baseline AHI 24,8±9,4.

De review en meta-analyse van Li (2013) nam 14 studies mee om het verschil in effectiviteit tussen MRA’s (mandibular advancement splints, 2 studies; verstelbare orale hulpmiddelen, 5 studies; MRA, 3 studies; anterior mandibular positioner, 2 studies; intraoral sleep apnea device, 1 studie; mandibular repositioning splints, 1 studie) en CPAP te bestuderen. De studieduur van de geïncludeerde studies varieerde tussen de acht en 16 weken. De gemiddelde leeftijd lag tussen de 44 en 89 jaar. Baseline AHI varieerde tussen de 5 en 60 (AHI 5-30: 2 studies; AHI 15 tot 50: 2 studies; AHI >5: 4 studies; AHI ≥15: 1 studie; AHI>20: 1 studie; AHI 5-45: 1 studie; AHI <50: 1 studie).

De meta-analyse van Okuno (2014) includeerde vijf trials (parallel en cross-over studies) die de effectiviteit onderzochten van MRA’s, in vergelijking met controle-MRA’s (3 studies) of CPAP (3 studies). Studieduur varieerde tussen de 1 en 6 maanden. Deelnemers waren volwassen OSA-patiënten, met een gemiddelde leeftijd tussen de 48,8 en 55,6 jaar. Het merendeel was man (67 tot 94%). Baseline AHI varieerde tussen de 20,9 en 39,4, en de baselinescore op de ESS lag tussen de 11,7 en 14,7.

In het artikel van Qaseem (2013) wordt de Amerikaanse OSA-richtlijn uit 2011 samengevat. De auteurs van de richtlijn voerden een brede search uit om de effectiviteit van verschillende behandelinterventies voor OSA te bestuderen. Voor deze module vatten wij hier de resultaten samen van de vergelijking tussen MRA en placebo-MRA (5 studies), MRA versus geen behandeling (id est placebopil, conservatieve behandeling of geen behandeling, en MRA versus CPAP. In de vergelijking tussen MRA en placebo-MRA varieerde de baseline AHI tussen de 25 en 36. In totaal werden er 186 patiënten geïncludeerd en studieduur varieerde tussen de acht dagen en zes weken. Voor de vergelijking MRA versus geen behandeling werden vijf trials geïncludeerd (3 cross-over studies). Baseline AHI varieerde tussen 19 en 34 (inclusie AHI ≥5). In totaal werden 301 patiënten geïncludeerd. De geïncludeerde studies hadden een studieduur tussen de een week en drie maanden. Voor de vergelijking MRA versus CPAP werden tien studies geïncludeerd (zeven cross-over en drie parallelle trials). Gemiddelde baseline AHI lag tussen de 18 en 40. Vier studies includeerden patiënten met een AHI≥5, drie met een AHI≥10, een met een AHI≥15 en twee studies rapporteerden geen AHI-grens.

Als laatste werd de systematisch review en meta-analyse van de Medical Advisory Secretary Ontario (2009) bekeken. Studies werden geïncludeerd wanneer zij meer dan 10 patiënten met OSA hadden. Studies naar het verschil tussen typen MRA werden geëxcludeerd. Veertien trials werden uiteindelijk geïncludeerd die keken naar MRA versus placebo (6 studies waarvan 4 cross-over; baseline AHI tussen de 21,3 tot 39,1, inclusie AHI>5/10), MRA versus CPAP (8 studies waarvan 6 cross-over; baseline AHI tussen de 17,5 tot 39,4; inclusie AHI>5/15), of MRA versus chirurgie (1 studie met 95 deelnemers; AHI 5-25).

Een aantal studies worden in meerdere reviews meegenomen. Naast de reviews nemen wij nog acht losse RCT’s mee in onze literatuuranalyse. Twee studies vergeleken behandeling met MRA met een controlebehandeling. De Britto Teizeira (2013) onderzocht de effectiviteit van een bibloc MRA versus placebo in een cross-over studie met 19 patiënten met een AHI tussen de 5-30 (gemiddelde baseline was 16,3±7,2). Deelnemers droegen de bibloc gemiddeld 6,5 maand, terwijl het placebo-apparaat 3,8 maand werd gedragen. Johal (2011) onderzocht in een parallelle-arm RCT de effectiviteit van MRA versus conservatieve therapie, bestaande uit advies over slaappositie, gewichtsverlies en het onthouden van alcohol in de avond. De 80 geïncludeerde deelnemers hadden een AHI tussen 5 tot 30 en werden drie maanden gevolgd.

De studie van Glos (2016) vergeleek in 40 OSA-patiënten (AHI ≥5) behandeling met MRA of CPAP in een cross-over studie. Iedere behandelarm duurde 12 weken. Er was geen rustperiode (wash-out periode) tussen de twee behandelingen. Baseline AHI was 28,5±16,5 (range 10,8 tot 83,6). Arya (2014) vergeleek de effectiviteit van MRA versus CPAP op slaperigheid in een parallelle RCT, met in iedere arm 16 OSA-patiënten (AHI 5-29). Metingen werden gedaan op baseline, na vier weken en na zes weken. De studie van Doff (2013) is een vervolg op een eerder uitgevoerde RCT waarin MRA met CPAP werd vergeleken (AHI>5). Voor de trial werden oorspronkelijk 103 patiënten met OSA geïncludeerd. Na de RCT-metingen wisselden 11 mensen om naar de andere interventie. Na een en twee jaar werden verschillende metingen gedaan bij 88 patiënten. De gemiddelde (±SD) leeftijd was 49±10 bij de start van de studie.

Twee cross-over studies onderzochten de verschillen tussen monobloc en bibloc MRA (Geoghegan, 2015; Zhou, 2012). Geoghegan (2015) includeerden 45 deelnemers met OSA die beide behandelingen 10 weken kregen. Voorafgaand aan de apparaten werd een acclimatisatieperiode van twee weken gevolgd. Baseline AHI was 34,4 (range 10 tot 102). In de studie van Zhou (2012) kregen 16 deelnemers (AHI 5-30), drie maanden beide apparaten. Een rustperiode van twee weken werd aangehouden. Baseline AHI was 26,1±4,13.

Deane (2009) onderzocht in een cross-over studie de effecten van een MRA (mandibular advancement splint) en een tongue stabilizing device (TSD). Hiervoor werden 27 OSA-patiënten geïncludeerd (AHI >10 en tenminste twee symptomen van OSA). Zij kregen in gerandomiseerde volgorde een week lang een MRA of een TSD, en rustperiode van een week kregen zij de andere behandeling. Voorafgaand aan de studie hadden alle deelnemers vier weken ieder apparaat op proef gehad om te wennen aan het gebruik. Vijf deelnemers vielen voor het eind van de studie uit. Na de studie had 91% van de patiënten de voorkeur voor de MRA en er werd een hogere compliance gemeten bij de MRA.

Resultaten

Apneu-hypopnea index (AHI)

MRA versus controlebehandeling

Vijf reviews namen AHI mee als uitkomstmaat (Sharples, 2016; Zhu, 2015; Okuno, 2014; Qaseem, 2013; Medical Advisory Secretary Ontario, 2009). Zij lieten een positief effect zien van het gebruik van de MRA in vergelijking met een placebo. Gepoolde effecten lagen tussen de -7,05 events/uur (95%CI -12,07 tot -2,03; 3 studies, Okuno, 2014), en -11,76 (95%CI -14,64 tot -8,87; 8 studies, Zhu, 2015) ten gunste van de MRA behandeling. Zhu (2015) vond in een post-hoc analyse dat bij MRA 40% van de patiënten genas van OSA (AHI<5) vergeleken met 19% in de controlegroep. Baseline AHI verschilde tussen de studies. Subgroepanalyses lieten een iets sterkere afname zien bij patiënten met een AHI>15 vergeleken met patiënten met een AHI tussen de 5 tot 15, maar het verschil was niet significant. Sharples noteerde de grootste afname bij patiënten met een AHI 15 tot 30, maar heeft verschillen tussen hoge of lage AHI niet statistisch getest (Sharples, 2016).

De Britto Teixeira (2013) vond in een cross-over trial geen significante afname na het gebruik van een bibloc of het gebruik van een placebo. Ook was er geen verschil tussen de twee groepen te zien.

MRA monobloc versus bibloc

De cross-over studie van Geoghegan (2015) zag na zowel het gebruik van het monobloc en bibloc een significante afname in AHI. Patiënten met het monobloc hadden een sterkere afname in AHI (eindwaarde na 10 weken: 5,9 (95%CI 1,6 tot 20,4) dan na de bibloc (eindwaarde 15,2, 95%CI 4,0 tot 38,1, p=0,02). De 16 deelnemers in de studie van Zhou (2012) hadden een baselinewaarde van 26,4±4,1 en vond een significante afname bij zowel mono- en bibloc. Het verschil was klein maar er werd een significant grotere afname gezien in de AHI bij de monobloc (follow-upmeting: 6,6±2,3) wanneer vergeleken met de bibloc (9,9±2,9). Bij beide studies zou het interessant zijn geweest om baseline-AHI per behandelgroep te hebben.

MRA versus CPAP

Sharples (2016), Li (2013), Okuno (2014) en Medical Advisory Secretary Ontario (2009) onderzochten de verschillen in AHI tussen CPAP en orale hulpmiddelen. De meta-analyses lieten een significant grotere afname in AHI zien na behandeling met CPAP dan na orale hulpmiddelen (afname bij CPAP lag tussen de 5,9 en 8,3 events/uur lager dan bij een MRA). De review van Sharples (2016) (13 studies) vond een gemiddeld verschil van 7,03 (95%CI 5,41, 8,66) in het voordeel van CPAP. Baseline AHI (5 tot 14, 15 tot 30 of >30) had geen invloed op het verschil in effect van de behandeling. Okuno (2014) vond een gemiddeld verschil van 6,11 (95%CI 3,24, 8,98), in het voordeel voor CPAP (baseline AHI lag tussen de 21 en 39). Li (2014) rapporteerde een gemiddeld verschil in AHI van 8,25 (95%CI 5,89, 10,61) in zes cross-over studies en 5,96 (95%CI 3,40, 8,91) in drie parallelle studies, waarbij CPAP een groter effect sorteerde. Qaseem (2013) vond op basis van negen studies een verschil van 7,7 (95%CI 5,3, 10,1). Twee studies namen ook het aantal patiënten dat een AHI<5 bereikte; in de ene studie was CPAP meer effectief in het behalen van een AHI<5 vergeleken met MRA (verschil in risico was 30%, 95%CI -3, -2%). De andere studie vond geen verschil (Qaseem, 2013).

Cross-over studies lieten een groter verschil zien tussen CPAP en MRA dan parallelle studies. De gerandomiseerde cross-over studie van Glos (2016) liet ook een grotere afname zien na 12 weken behandeling met CPAP dan na 12 weken MRA-behandeling (afname was -25,0 en -14,8 events/uur respectievelijk, verschil p<0,001).

Doff (2013) zag na één en na twee jaar een significant lagere AHI na CPAP gebruik dan na gebruik van de MRA. Succesvolle behandeling, gedefinieerd als een AHI <5 of een reductie van ≥50% naar een AHI <20, verschilde niet significant tussen de twee behandelingen na twee jaar (MRA: 53%; CPAP: 67%).

MRA versus andere behandelingen

In de review van de Medical Advisory Secretary Ontario (2009) is een studie opgenomen over MRA en UPPP. Deze studie werd uitgevoerd in 95 patiënten met een AHI tussen 5 en 25. Tachtig patiënten hadden een meting na 1 jaar en 72 patiënten hadden een 4-jaars meting. Succesgraad, gedefinieerd als tenminste 50% afname in AHI, was voor de MRA-groep 95% na 1 jaar, en 70% in de UPPP groep. Na vier jaar was de succesgraad afgenomen naar 81% in de MRA-groep en 53% in de UPPP-groep. De kwaliteit van het artikel werd door de auteurs van de review als zeer laag beoordeeld, vanwege het grote aantal drop-outs, omdat er alleen maar mannen geïncludeerd waren, en omdat het de enige studie was naar MRA en chirurgie.

Slaperigheid (Epworth Sleepiness Scale)

MRA versus controlebehandeling

De meta-analyses lieten over het algemeen een afname zien in slaperigheid, gemeten met de Epworth Sleepiness Scale. De afname in score ligt tussen de 1,1 en 2,5 punten (Sharples, 2016; Bratton, 2015; Qaseem, 2013; Medical Advisory Secretary Ontario, 2009; Zhu, 2012). De gepoolde analyses van Okuno (2014) liet geen significant effect zien (-2,26, 95%CI -6,82, 2,31). De grens van klinische relevantie van ESS ligt bij een afname van 2 punten.

MRA monobloc versus bibloc

De studie van Zhou (2012) laat geen verschil tussen monobloc en bibloc zien op slaperigheid. Wel verminderden beide apparaten de slaperigheid vergeleken met de baselinewaarden.

MRA versus CPAP

Vier meta-analyses (Sharples, 2016; Bratton, 2015; Li, 2013; Okuno, 2014) lieten een niet-significant verschil zien tussen behandeling met CPAP en orale hulpmiddelen in slaperigheid. Gemiddeld nam de ESS tussen de 0,7 en 1,3 punt meer af na CPAP. Sharples (2016) vond op basis van 10 studies een gemiddeld verschil in effect van 0,7 (95%CI -0,11, 1,44). Okuno (2014, 3 studies) zag een gemiddeld verschil van 1,28 (95%CI -0,18, 2,74). Li vond een gemiddeld verschil van 0,74 (95% CI –0,69, 2,17) in twee crossover studies, en een verschil van 1,33 (95% CI –0, 19, 2,85) in drie parallelle studies. BRatton (2015) vond een verschil van 0,9 (95%CI -1,8, 0,0).

De review van Medical Advisory Secretary Ontario (2009) vond in zes studies (zowel cross-sectionele als parallelle studies) een gemiddeld verschil van 3,51 (95%CI 1,65 tot 5,36; I²=82%) in het voordeel van CPAP. Wanneer cross-sectionele studies en parallel-arm studies apart werden beoordeeld, werd er geen significant verschil gevonden.

Arya (2014) zag een afname van slaperigheid na behandeling met MRA en CPAP, maar zag geen verschil tussen beide behandelingen.

In de studie van Doff (2013) werd een significante afname gevonden na zowel MRA als CPAP, na één en na twee jaar, echter de behandelingen verschilden niet significant van elkaar.

Zuurstof(de)saturatie (Oxygen Desaturation Index; ODI)

MRA versus controle

De meta-analyses van Zhu (2015; zeven studies) en Qaseem (2013; vier studies) zagen een significante verbetering op minimum zuurstofsaturatie na het gebruik van een MRA. Zhu (2015) vond een gepooled effect van 3,08 (95%CI 1,97 tot 4,19; I²=84%) ten gunste van de MRA behandeling vergeleken met een placebobehandeling. Qaseem (2013) zag een effect van 2,86 (95%CI 1,87 - 3,84; I²=5%) ten gunste van de MRA behandeling vergeleken met een placebobehandeling of geen behandeling. De Britto Teixeira (2013) vond geen verschil tussen bibloc en placebo op de gemiddelde oxyhemoglobinesaturatie.

MRA monobloc versus bibloc

Zhou (2012) zag een significant verschil tussen monobloc en bibloc op minimale zuurstofsaturatie (baseline 75,3±6,9%; after monobloc: 89,6±5,6%; after bibloc: 78,4±5,8%).

MRA versus CPAP

Li (2013) gebruikte arteriële zuurstofsaturatie als uitkomstmaat. De vier crossover trials in de review lieten een significante verbetering zien in zuurstofsaturatie na CPAP-behandeling, in vergelijking met MRA (gemiddeld verschil = -5,11%, 95%CI -6,91 tot -3,30). De vier studies met parallelarmen lieten echter geen verschil zien. Okuno (2014) includeerde twee studies en vond geen significant verschil. Glos (2016) zag na zowel MRA als CPAP behandeling een significante verbetering in ODI. De verbetering was significant groter na CPAP dan na MRA. Ook Doff (2013) zag een significant grotere verbetering op de laagste oxyhemoglobine saturatie (%) in de CPAP-groep (na twee jaar: CPAP: 91±4%) dan de MRA-groep (na twee jaar: 88±5%) na een en twee jaar.

Kwaliteit van leven

MRA versus controlebehandeling

De review van Okuno (2014) nam drie studies mee die de SF-36 hadden gemeten. Er werd geen verschil gemeten na behandeling met MRA of met een controlebehandeling. Johal (2011) liet een verbetering op het domein Vitaliteit van de SF-36. Op de andere zeven domeinen werd geen verschil gemeten tussen MRA en controle.

MRA monobloc versus bibloc

Geen van de geïncludeerde studies nam kwaliteit van leven mee als uitkomstmaat in de vergelijking tussen monobloc en bibloc.

MRA versus CPAP

Li (2013) vergeleek CPAP-behandeling met behandeling met orale applicaties. De Functional outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ) werd in twee cross-over studies gebruikt; de meta-analyse liet geen significant verschil zien. De SF-36 werd in twee andere cross-over studies en drie parallelstudies gebruikt. Hierop werd geen meta-analyse uitgevoerd. Eén studie vond op twee domeinen een significant hogere SF-36 score na CPAP-behandeling. De andere studies vonden geen significant effect.

In de review van Okuno (2014) werd op basis van twee studies geen verschil in effect gevonden tussen CPAP en MRA op de SF-36.

Doff (2013) zag na behandeling met MRA en CPAP een significante verbetering op de FOSQ na twee jaar. De verschillende behandelingen verschilden echter niet van elkaar.

Cognitief functioneren

MRA versus CPAP

Drie studies die zijn samengevat in de review van Li (2013), lieten geen significante verschillen zien op cognitief functioneren tussen behandeling met CPAP of MRA.

Therapietrouw

MRA versus CPAP

Li (2013) onderzocht het verschil in therapietrouw van CPAP en MRA’s. Het aantal uren per nacht en dagen per week verschilden niet tussen de twee behandelmethodes. Een ander review vond ook geen verschil in compliance tussen MRA en CPAP op basis van drie studies (Medical Advisory Secretary Ontario, 2009). De review van Qaseem (2013) daarentegen had een studie geïncludeerd die compliance tussen MRA en CPAP had vergeleken. MRA werd meer uur per nacht gebruikt (7 uur versus 6 uur, p<0,01) gedurende meer nachten (98 versus 90 nachten, p>0,01) gebruikt dan CPAP.

Bijwerkingen

In de review van Li (2013) hadden acht van de 14 studies complicaties gerapporteerd. De meeste bijwerkingen waren mild en omvatte pijn aan de tanden, pijnlijke kauwmusculatuur en overvloedige speekselvorming.

Bewijskracht van de literatuur

MRA versus controle/placebobehandeling

De bewijskracht voor de uitkomstmaat AHI is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; met name blindering is een kritisch punt).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ESS is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; met name blindering is een kritisch punt).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat zuurstof(de)saturatie is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias); tegenstrijdige resultaten (inconsistentie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias); en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie); het geringe aantal patiënten (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat cognitief functioneren kan niet worden beoordeeld vanwege het lage patiënten aantal.

Monobloc MRA versus bibloc MRA

De bewijskracht voor de uitkomstmaat AHI is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; met name blindering is een kritisch punt); en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat slaperigheid is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; met name blindering is een kritisch punt); en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat zuurstofsaturatie is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; met name blindering is een kritisch punt); en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven kan niet worden beoordeeld vanwege het ontbreken van studies.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat cognitief functioneren kan niet worden beoordeeld vanwege het ontbreken van studies.

MRA versus CPAP

De bewijskracht voor de uitkomstmaat AHI is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; met name blindering is een kritisch punt).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ESS is met 1 niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias; met name blindering is een kritisch punt).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat zuurstof(de)saturatie is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias); tegenstrijdige resultaten (inconsistentie); het geringe aantal patiënten (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias); en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie); het geringe aantal patiënten (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat cognitief functioneren is met 3 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias); en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is de effectiviteit van behandeling met mandibulair repositie-apparaten bij patiënten met OSA op AHI, slaperigheid (ESS), kwaliteit van leven (FOSQ), en cognitief functioneren vergeleken met een controlebehandeling, (id est sham MRA of conservatieve behandeling), of andere behandeling (CPAP, chirurgische behandeling, positietherapie)?

P: (welke patiëntcategorie) OSA-patiënten;

I: (welke interventie) MRA (monobloc of bibloc);

C: (welke comparison) placebo, onbehandelde patiënten of vergelijking met andere therapie (CPAP, UPPP) of andere type MRA;

O: (welke uitkomstmaten) Apnea-hypopnea index (AHI), Epworth Sleepiness Scale (ESS), Functional outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ), Oxygen Desaturation index (ODI), compliance.

De vergelijking met de slaappositietrainer komt in de desbetreffende module aan bod.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte een vermindering van AHI en slaperigheid (ESS) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en verbetering van kwaliteit van leven (FOSQ), cognitieve functies en ODI voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde vermindering van AHI naar een index <5 events/uur als klinisch relevant verschil. Voor een vermindering van slaperigheid (ESS) werd arbitrair een vermindering van 2 punten als een klinisch (patiënt) relevant verschil aangehouden.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en (mogelijk) gerandomiseerde trials. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 228 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: placebo-gecontroleerd gerandomiseerd onderzoek (parallel of cross-over), met een studiepopulatie van tenminste 10 deelnemers en een studieduur van tenminste twee weken. De studies onderzochten het verschil in effectiviteit tussen MRA’s en placebo-behandeling (id est sham-MRA, conservatieve behadeling) en andere behandelingen (CPAP, positietherapie, UPPP). Ook werden studies meegenomen die verschillen tussen monobloc of bibloc MRA’s onderzochten. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 14 reviews en 35 mogelijke RCT’s voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 7 reviews en 27 mogelijke RCT’s geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 7 reviews en 8 RCT’s definitief geselecteerd. Daarnaast werd een review meegenomen dat bij een andere search werd opgehaald (Qaseem, 2013).

Een vijftiental aantal onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

Almeida FR, Lowe AA, Otsuka R, et al. Long-term sequellae of oral appliance therapy in obstructive sleep apnea patients: Part 2. Study-model analysis. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2006a;129(2):205-13.
Almeida FR, Lowe AA, Sung JO, et al. Long-term sequellae of oral appliance therapy in obstructive sleep apnea patients: Part 1. Cephalometric analysis. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2006b;129(2):195-204.
Arya D, Singh SV, Tripathi A, et al. A pilot study to compare patient perception of obstructive sleep apnea treatment with CPAP or appliance therapy. Journal of Prosthetic Dentistry. 2014;112(5):1188-93.
Barthlen GM, Brown LK, Wiland MR, et al. Comparison of three oral appliances for treatment of severe obstructive sleep apnea syndrome. Sleep Med. 2000;1(4):299-305.
Bartolucci ML, Bortolotti F, Raffaelli E, et al. The effectiveness of different mandibular advancement amounts in OSA patients: a systematic review and meta-regression analysis. Sleep & Breathing. 2016.
Bratton DJ, Gaisl T, Schlatzer C, et al. Comparison of the effects of continuous positive airway pressure and mandibular advancement devices on sleepiness in patients with obstructive sleep apnoea: a network meta-analysis.(Erratum appears in Lancet Respir Med. 2015;3(12):e44; PMID: 26679034). The Lancet Respiratory Medicine. 2015;3(11):869-78.
Bratton DJ, Gaisl T, Wons AM, Kohler M. CPAP versus Mandibular Advancement Devices and Blood Pressure in Patients With Obstructive Sleep Apnea A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2015;314(21):2280-2293.
Bucca C, Carossa S, Pivetti S, et al. Edentulism and worsening of obstructive sleep apnoea. Lancet. 1999;353(9147):121-2.
Bucca C, Cicolin A, Brussino L, et al. Tooth loss and obstructive sleep apnoea. Respir Res. 2006;7:8.
De Britto Teixeira AO, Abi-Ramia LB, et al. Treatment of obstructive sleep apnea with oral appliances. Progress in Orthodontics. 2013;14:10.
Dieltjens M, Braem MJ, Vroegop AV, et al. Objectively measured versus self-reported compliance during oral appliance therapy for sleep-disordered breathing. Chest. 2013;144(5):1495-502. doi: 10.1378/chest.13-0613.
Doff MH, Finnema KJ, Hoekema A, et al. Long-term oral appliance therapy in obstructive sleep apnea syndrome: a controlled study on dental side effects. Clin Oral Investig. 2013;17(2):475-82. doi: 10.1007/s00784-012-0737-x.
Doff MH, Hoekema A, Wijkstra PJ, et al. Oral appliance versus continuous positive airway pressure in obstructive sleep apnea syndrome: a 2-year follow-up. Sleep. 2013;36(9):1289-96.
Doff MH, Veldhuis SK, Hoekema A, et al. Long-term oral appliance therapy in obstructive sleep apnea syndrome: a controlled study on temporomandibular side effects. Clin Oral Investig. 2012;16(3):689-97. doi: 10.1007/s00784-011-0555-6.
Geoghegan F, Ahrens A, McGrath C, et al. An evaluation of two different mandibular advancement devices on craniofacial characteristics and upper airway dimensions of Chinese adult obstructive sleep apnea patients. Angle Orthodontist. 2015;85(6):962-8.
Glos M, Penzel T, Schoebel C, et al. Comparison of effects of OSA treatment by MAD and by CPAP on cardiac autonomic function during daytime. Sleep and Breathing. 2016;20(2):635-46.
Grote L, Hedner J, Grunstein R, et al. Therapy with nCPAP: incomplete elimination of Sleep Related Breathing Disorder. Eur Respir J. 2000;16(5):921-7.
Health Quality O. Oral appliances for obstructive sleep apnea: an evidence-based analysis. Ontario Health Technology Assessment Series. 2009;9(5):1-51.
Heidsieck DS1, de Ruiter MH2, de Lange J2. Management of obstructive sleep apnea in edentulous patients: an overview of the literature. Sleep Breath. 2016;20(1):395-404. doi: 10.1007/s11325-015-1285-9.
Hoekema A, Stegenga B, De Bont LG. Efficacy and co-morbidity of oral appliances in the treatment of obstructive sleep apnea-hypopnea: a systematic review. Crit Rev Oral Biol Med 2004;15(3):137-55.
Hoekema A. Thesis: Oral appliance therapy in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome; a clinical study on therapeutic outcomes. Department of Oral & Maxillofacial Surgery, University Medical Center Groningen, University of Groningen, The Netherlands. 2007.
Johal A, Battagel J, Hector M. Controlled, prospective trial of psychosocial function before and after mandibular advancement splint therapy. American Journal of Orthodontics & Dentofacial Orthopedics. 2011;139(5):581-7.
Li W, Xiao L, Hu J. The comparison of CPAP and oral appliances in treatment of patients with OSA: a systematic review and meta-analysis. Respiratory Care. 2013;58(7):1184-95.
Marklund M. Predictors of long-term orthodontic side effects from mandibular advancement devices in patients with snoring and obstructive sleep apnea. Am J Orthod Dentofacial Orthop 2006;129(2):214-21.
Okuno K, Sato K, Arisaka T, et al. The effect of oral appliances that advanced the mandible forward and limited mouth opening in patients with obstructive sleep apnea: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Journal of Oral Rehabilitation. 2014;41(7):542-54.
Phillips CL, Grunstein RR, Darendeliler MA, et al. Health outcomes of continuous positive airway pressure versus oral appliance treatment for obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(8):879-87. doi: 10.1164/rccm.201212-2223OC.
Robertson C, Herbison P, Harkness M. Dental and occlusal changes during mandibular advancement splint therapy in sleep disordered patients. Eur J Orthod 2003;25(4):371-6.
Rose EC, Staats R, Virchow C, et al. Occlusal and skeletal effects of an oral appliance in the treatment of obstructive sleep apnea. 2002;122(3):871-7.
Schönhofer B, Stoohs RA, Rager H, et al. A new tongue advancement technique for sleep-disordered breathing: side effects and efficacy. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(2):732-8.
Sharples LD, Clutterbuck-James AL, Glover MJ, et al. Meta-analysis of randomised controlled trials of oral mandibular advancement devices and continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea-hypopnoea. Sleep Medicine Reviews. 2016;27:108-24.
Zhou J, Liu YH. A randomised titrated crossover study comparing two oral appliances in the treatment for mild to moderate obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Journal of Oral Rehabilitation. 2012;39(12):914-22.
Zhu Y, Long H, Jian F, et al. The effectiveness of oral appliances for obstructive sleep apnea syndrome: A meta-analysis. Journal of Dentistry. 2015;43(12):1394-402.
Zou D, Lu R, Zeng J, et al. An epidemiological survey of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome among edentulous population based on modified Berlin questionnaire. Sleep and Breathing.2016;20(1):413-8.

Evidence tabellen

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Sharples, 2016

(Because of the large number of included trials, we only mention the study characteristics and results of the review.)

Systematic review and meta-analysis of RCT’s.

Literature search up to August 2013.

Study design: RCT (parallel and cross-over)

Setting and Country:

The review was done in UK.

Source of funding:

The authors have received a grant from National Institute for Health Research Health Technology Assessment Programme for a trial.

Inclusion criteria SR:

- RCT (parallel or cross-over)

- Adults (≥16 yrs)

- OSAH patients

- at least one arm randomized to CPAP or MAD

- study duration > 1 week

Exclusion criteria:

- studies comparing two different types of MAD or CPAP

- animal studies

- non-randomized studies

- publication in other language than English.

The search updated the previous searches of McDaid (2006) and Lim (2006).

MAD versus control:

12 trials were included (50% crossover design).

Median number of participants was 48 (range 21-91).

Severe OSAH: 8% of the studies; moderate OSAH: 58%.

MAD versus CPAP: 13 studies were included (69% crossover design).

Median number of participants was 51 (range 20-122).

Severe OSAH: 33% of the studies.

Intervention:

MAD: fixed (10 trials, 40%) or adjustable (13 trials, 53%). Two studies did not report the type.

Control:

- Conservative management: sham device (n=9 of the studies, 52%), placebo pill (n=1, 4%), conservative treatment (n=1, 4%), no treatment (n=1, 4%).

- CPAP (n=13, 52% of the studies)

End-point of follow-up:

MAD vs conservative management

58% (7/12) of the studies had a study duration of 12 weeks or less (2 studies did not report study duration).

MAD versus CPAP

69% (9/13) of the studies had a study duration of 12 weeks or less.

Outcome measure-1: AHI

MAD versus conservative management

Overall effect size (95%CI) (n=11):

-9.29 events/hour (-12.28, -6.30), favouring MAD; I² = 60%, p=0.005

MAD versus CPAP

Overall effect size (95%CI) (n=13):

7.03 events/hour (5.41, 8.66), favouring CPAP; I²=52%, p=0.015

Outcome measure-2: ESS

MAD versus conservative management

Overall effect size (n=9):

-1,64 (-2.64, -0.82), favouring MAD; I²=48%

MAD versus CPAP

Combined treatment effect (n=10):

0.67 (95%CI -0.11, 1.44), p=0.093, indicating that ESS was slightly better in the CPAP group. I²=45%

MAD improved AHI compared to conservative therapy.

CPAP had a greater effect than MAD on AHI, which may, partly, be explained by the higher baseline AHI severity in CPAP trials.

Jadad score was used to assess the methodological quality of a clinical trial (range 0 (bad) to 5 (good)).

Mean score for MAD versus control was 2.9.

Mean score for CPAP versus MAD was 2.3.

Heterogeneity was large between studies, partly because of baseline differences of severity, design and treatment duration .

Zhu, 2015

(Because of the large number of included trials, we only mention the study characteristics and results of the review.)

Systematic review and meta-analysis of RCT’s.

Literature search up to September 2015.

Study design: RCT (parallel and cross-over)

Setting and Country:

The review was done in China.

Source of funding:

National Natural Science Foundation of China, and Orthodontic National Key Clinical Specialty Construction Program of China.

Inclusion criteria SR:

- Studies that evaluated the effectiveness of oral appliances, compared to placebo devices or untreated control.

- randomized trials and nonrandomized trials

- Adults OSAS patients

- AHI measurements

A total of 17 studies was included (16 RCT’s 1 clinical controlled trial; 11 crossover studies and 6 parallel studies).

Important patient characteristics at baseline:

Sample size ranged from 7 to 83 participants.

Intervention

Oral appliances (mandibular advancement splints (n=16), tongue-retaining devices (n-1).

Control

Placebo devices or untreated control (mandibular non-advancement (n=16), tongue non-sucking device (n=1).

End-point of follow-up:

Study duration ranged from 1 week to 6 months.

Outcome measure-1; AHI

Defined as pooled DM (95%CI) (n=12, only studies with placebo):

-10.26 (-2.59, -7.93), favouring OA’s; I² = 90%

Outcome measure 2; ESS

Defined as pooled DM (95% CI) (n=11, only studies with placebo):

-1.19 (-2.01, -0.37), favouring OA’s;

I²= 90%

Outcome measure 3; Minimum Oxygen Saturation

Defined as pooled DM (95% CI) (n=7, only studies with placebo):

3.08 (1.97, 4.19); I²= 84.

Of the 17 included studies, thirteen had a high risk of bias, three had medium risk, and one had a low risk of bias. Outcomes of the meta-analysis for AHI was assessed as low, for ESS very low, and for minimum oxygen saturation very low.

Heterogeneity was high, therefore random effect models were used. The use of different types of oral devices may explain the heterogeneity, even as differences in study design (crossover/ parallel), placebo device, study duration, and wash-out periods.

Bratton, 2015

(Because of the large number of included trials, we only mention the study characteristics and results of the review.)

Systematic review and meta-analysis of RCT’s.

Literature search up to May 31, 2015.

Study design: RCT (parallel and cross-over)

Setting and Country:

The review was written in Switzerland.

Source of funding:

Funding: Swiss National Science Foundation and the University of Zurich Clinical Research Priority Program Sleep and Health. The funders had no role in study design, data collection and interpreting, or writing.

Inclusion criteria SR:

- patients ≥ 18 years with a diagnosis of OSA

- randomly assigned to a mandibular advancement device (fixed or adjustable), CPAP (fixed or autotitrating), or an inactive control

- randomized trials (crossover and parallel)

- published in English

- abstract and conference papers

A total of 67 studies were included in the total meta-analysis.

MAD versus inactive control: n=5 (271 patients)

MAD versus CPAP: n=8 (460 patients)

MAD versus CPAP versus inactive control: n=3 (244 patients).

Mean baseline ESS score was similar across comparisons.

Mandibular advancement device (MAD); fixed or adjustable

- Inactive control; shamCPAP, other type of placebo (e.g. placebo tablet), no treatment, or usual or standard care.

- CPAP; fixed or autotitrating

End-point of follow-up:

Mean follow-up (weeks)

MAD vs inactive control: 5,5±2,8

MAD versus CPAP: 9,7±6,5

Outcome measure-2: ESS

Defined as treatment effect (SE)

MAD versus inactive control

Treatment effect:

-1.7 (95%CI -2.5, -1.0, p<0.0001), favouring MAD; I²=17%

MAD versus CPAP

Treatment effect:

-0.8 (95%CI -1.4, -0.1, p=0.015), favouring CPAP; I²=67%.

MAD reduced daytime sleepiness (ESS) as compared to an inactive control. CPAP reduced ESS more than MRA, with 0.8 points.

Okuno, 2014

(Because of the large number of included trials, we only mention the study characteristics and results of the review.)

Systematic review and meta-analysis of RCT’s.

Literature search up to April 2012.

Study design: RCT (parallel and cross-over)

Setting and Country:

The review was written in Japan.

Source of funding:

The paper was supported by grants from the Japanese Academy of Dental Sleep Medicine. The authors declared no conflicts of interest.

Exclusion criteria SR:

- patients < 18 years

- patients without OSA

- patients without the reassessment of PSG

- patients with sleep disorders other than OSA

- patients with CSA

- non-randomized trials

A total of 5 trials were included in the review.

Important patient characteristics at baseline:

Range of number of participants: 24 - 111.

Range of mean age: 48.8 – 55.6.

Range of male patients: 67 – 94%

Oral appliances (OA)

- Control appliance (n=3)

- CPAP (n=3)

End-point of follow-up:

Study duration ranged from 1 months to 6 months.

Outcome measure-1

Defined as mean difference (95%CI)

OA versus control (n=3):

-7.05 (-12.07, -2.03), favouring OA. I² = 0%

OA versus CPAP (n=3):

6.11 (3.24, 8.98), favouring CPAP. I² = 63%

Outcome measure-2: ESS

Defined as mean difference (95%CI):

OA versus control (n=3):

-2.26 (-6.82, 2.31). I² = 81%

OA versus CPAP (n=3):

1.28 (-0.18, 2.74). I² = 0%

Outcome measure-3: oxygen saturation

Defined as mean difference (95%CI) in lowest SpO2.

OA versus CPAP (n=2):

-2.52 (-4.81, -0.23), favouring CPAP; I² = 29%

Outcome measure-4: QoL

Defined as mean difference (95%CI) in SF-36 General Health

OA versus control (n=3):

1.34 (-8.16, 10.85); I² = 0%

OA versus CPAP (n=2):

-0.61 (-2.24, 1.03); I² = 30%

Therapy with oral appliances significantly improved AHI, but not ESS or QoL, compared to a placebo device.

CPAP therapy improved AHI and oxygen saturation in a higher extent than oral appliances.

GRADE criteria were used to assess quality of the studies.

Quality of evidence for OA vs control:

AHI: moderate

ESS: low

QoL: low to very low.

Quality of evidence for OA vs CPAP:

AHI: moderate

ESS: moderate

Lowest SpO2: very low

QoL: low to very low.

When heterogeneity was observed, random effect was used.

Li, 2013

(Because of the large number of included trials, we only mention the study characteristics and results of the review.)

Systematic review of RCT’s.

Literature search up to July 2014.

Study design: RCT (parallel and cross-over)

Setting and Country:

The review was written in China.

No information was given about the included trials.

Source of funding:

The review was supported by a grant from the National Science Foundation of China. No conflicts of interest were declared.

Inclusion criteria SR:

- compare CPAP with oral appliances

- prospective and randomized clinical trials

- review and meta-analysis

- published in English

14 studies were included; 8 trials with a crossover design, 6 with a parallel design.

Important patient characteristics at baseline:

Number of participants ranges from 12-114.

Mean age ranged from 44.0 to 56.5.

Male % ranged from 68.2 – 100%.

AHI ranged from 5-60.

Intervention:

Oral appliances (Mandibular advancement splints (n=2); adjustable oral appliance (n=5); Mandibular advancement

device (n=3); anterior mandibular positioner (n=2); intraoral sleep apnea device (n=1); Mandibular repositioning splints (n=1);

Control:

CPAP (nasal CPAP (n=5), CPAP (n=9))

End-point of follow-up:

Study duration ranged from 8 to 16 weeks.

Outcome measure-1: AHI

Defined as mean difference (95%CI)

Crossover trials (n=6):

8.25 (5.89, 12.37), favouring CPAP;

I²=68%, p=0.008

Parallel trials (n=3):

Mean difference (95%CI)= 5.98 (3.40, 8.51), favouring CPAP; I²=0%, p=0.41

Outcome measure-2: ESS

Defined as mean difference (95%CI)

Crossover trials (n=5):

0.74 (-0.69, 2.17), slightly favouring CPAP;

I²=88%, p<0.001

Parallel trials (n=3)

Mean difference (95%CI)= 1.33

(-0.19, 2.85), slightly favouring CPAP; I²=0%.

Outcome measure-3: oxygen saturation

Defined as mean difference in arterial oxygen saturation (95%CI)

Crossover trials (n=4):

-5.11 (-6.91, -3.30), favouring CPAP?

Parallel trials (n=4)

Mean difference (95%CI)= -0.94

(-2.50, 0.62), slightly favouring CPAP?

Outcome measure-4: QoL

Defined as mean difference (95%CI)

a) QoL measures with FOSQ (n=2 crossover trials):

-0.43 (-1.41, 0.54); I²=86%, p=0.008.

b) QoL measured with the SF-36 (2 crossover trials, 3 parallel-group trials).

One study showed a significant higher SF36-score (health transition and mental components) after CPAP use. The other studies did not find a significant effect.

Outcome measure-5: cognition

Three crossover trials reported no significant difference between CPAP or MRA use.

Outcome measure-6: compliance

Defined as treatment usage (hours/night)

Crossover trials (n=3)

Mean difference (95%CI) =

1.01 (-0.75, 2.78).

Parallel trials

Hours/night:

Mean difference (95%CI) =

0.82 (-0.27, 1.91).

Hours/week

Mean difference (95%CI) =

0.16 (-0.08, 0.40).

CPAP revealed a greater improvement in AHI than oral appliances. Results on other health-related outcomes, i.e. ESS score, HR-QoL and treatment usage, were similar between CPAP and oral appliances.

The following side effects for oral appliances were mentioned:

- sore teeth and jaw muscles

- excessive salivation

- early morning discomfort in the mouth

The following side effects for CPAP were mentioned:

- nasal congestion

- rhinorrhea

- eye irritation

- sense of suffocation

- sense of pressure on the face

- mask problems

Risk of bias of the studies was assessed according to the Cochrane collaboration (Higgins, 2011). In all trials blinding was an issue, as it was impossible to make the different devices look alike. Therefore, the authors of the review decided that trials with an adequate method of randomization and clear description of follow-up can be considered as having a low risk of bias.

Qaseem, 2013 / American guideline (Balk, 2011)

(Because of the large number of included trials, we only mention the study characteristics and results of the review.)

Systematic review of several comparisons (American Guideline).

Literature search up to September 2010.

Study design: RCT (parallel and cross-over)

Setting and Country:

The review was written in the USA.

No information was given about the included trials.

Source of funding:

Inclusion criteria SR:

- randomized controlled trials

- interventions for the treatment of OSA.

- ≥ 10 patients per intervention.

Several comparisons were made:

MAD versus control: 22 studies (10 crossover studies and 12 parallel studies;

MAD versus shamCPAP: n=24 trials

Important patient characteristics at baseline:

Intervention:

Mandibular advancement device (MAD)

Control:

- Sham MAD

- No treatment

- Two-piece MAD

- CPAP

End-point of follow-up:

Duration ranged from 1 week to 3 months

Outcome measure-1; AHI

Defined as mean difference (95%CI) (events/hour)

MAD versus sham

Overall effect (n=3 studies):

-14.04 (-20.06, -8.02), favouring MAD; I² = 0%

MAD versus no treatment

Overall effect (n=5 studies):

-11.39 (-15.21, -7.58), favouring MAD; I² = 55.3%

Overall effect (n=8 studies):

-11.76 (-14.64, -8.87), favouring MAD; I²= 31%

Outcome measure-2; ESS

Defined as mean difference (95%CI)

Outcome measure-3; oxygen saturation

Defined as mean difference in minimum oxygen saturation (%) (95%CI):

MAD versus sham

Overall effect (n=2 studies):

3.09 (1.43, 4.75), favouring MAD; I² = 38%

MAD versus no treatment

Overall effect (n=2 studies):

2.86 (0.43, 5.54), favouring MAD; I² = 25%

Overall effect (n=4 studies):

2.86 (1.87, 3.84), favouring MAD; I² = 5%

Quality was assessed with a three-point scale (A= highest quality, C=lowest).

MAD versus sham:

For the comparison MAD versus control, all three studies had quality B.

MAD, compared to a control treatment, is an effective treatment to alleviate sleep apnea signs and symptoms (strength of evidence was rated as moderate)

MAD versus no treatment:

All 5 trials had a quality B.

Medical Advisory Secretary Ontario, 2009

(Because of the large number of included trials, we only mention the study characteristics and results of the review.)

Systematic review of RCT’s.

Literature search up to February 2009.

Study design: RCT (parallel and cross-over)

Setting and Country:

The review was written in Canada (for the Ontario Health Technology Advisory Committee).

No information was given about the included trials.

Source of funding:

The review was supported by a

No conflicts of interest were declared.

Exclusion criteria SR:

- patient population < 18 yrs

- not OSA

- comparison of OA to OA

- not random

- sample size < 10

14 studies were included.

Important patient characteristics at baseline:

MAS versus placebo:

Mean age ranged from 47 - 55 yrs;

Mean BMI ranged from 26.8 – 31.6 kg/m²; Baseline AHI ranged from 21.3 – 39.1 events/hour.

MAS versus CPAP:

Mean age ranged from 44 - 56 yrs;

Mean BMI ranged from 27.3 – 32.3 kg/m²; Baseline AHI ranged from 21.3 – 39.1 events/hour.

MAS versus surgery

N=95; mean age 49.3 yrs; only men;inclusion criteria was AHI >5 and < 25; mean BMI was 26.9 kg/m².

MAS

- Placebo (six studies; five studies used a sham device, one a placebo tablet)

- CPAP (eight studies; two parallel studies and six crossover studies)

- UPPP surgery (n=1, parallel study (Walker-Engstrom, 2002))

End-point of follow-up:

- MAS versus placebo: study duration ranged from 1 week to 3 months.

- MAS versus CPAP: study duration ranged from 6 weeks to four months (crossover trials).

- MAS versus surgery: 1 year follow-up (n=80_; 4 year follow-up (n=72)

Outcome measure-1: AHI

Defined as mean difference (95%CI):

MAS versus placebo

Parallel studies (n=5): -10.20 (95%CI -16.12, -4.28), favours MAS; I2 = 27%.

Crossover studies (n=4):

-11.24 (-15.42, -7.05), favours MAS; I2 = 69%.

MAS versus CPAP

Parallel studies (n=3): 7.00 (95%CI 4.35, 9.65), favours CPAP; I2 = 0%.

Crossover studies (n=6):

8.23 (6.51, 9.96), favours CPAP; I2 = 0%.

Combined: 12.18 (7.79, 16.56), favours CPAP. I2=79%

MAS versus surgery

Defined as success rate (≥50% reduction):

After 1 year: success rate MAS was 95%; success rate UPPP was 70%.

After 4 years: success rate MAS was 81%; success rate UPPP was 53%.

Outcome measure-2: ESS

Defined as mean difference (95%CI)

MAS versus placebo

Parallel studies (n=4): -1.96 (95%CI -4.86, 0.94); I2 = 65%.

Crossover studies (n=3):

-1.10 (-1.64, -0.56), favours MAS; I2 = 0%.

MAS versus CPAP

Parallel studies (n=2): 1.35 (95%CI -0.28, 2.99); I2 = 0%.

Crossover studies (n=4):

0.98 (-0.80, 2.76); I2 = 72%.

Combined (n=6) 3.51 (1.65, 5.36), favours CPAP); I2=82%.

GRADE assessment

MAS versus placebo

AHI: low

ESS: very low

MAS versus CPAP

AHI: low

ESS: very low

MAS versus surgery

AHI: very low

Study limitations were found in consistent blinding in the studies, large losses to follow-up, and large variability in outcomes.

Complications of MAS:

Excessive salivation, dryness in mouth, tooth discomfort, jaw pain, TMJ discomfort.

Evidence table for intervention studies1

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Glos, 2016

Type of study: Crossover RCT

Setting: Outclinic

Country: Germany

Source of funding: The study was financially supported by an unrestricted grant,

and oral appliances were supplied by Somnomed Limited, Australia.

Two authors received commercial grants (ImThera Medical, Heinen and Loewenstein, Weinmann GmbH+Co. KG, and Resmed Germany/Australia, Hoffrichter GmbH, Philips/Respironics, and

ResMed Germany Inc.

All other authors report no conflicts of interest. The authors alone are

responsible for the content and writing of the paper.

Inclusion criteria:

- AHI ≥5/h

- Age ≥ 18 yrs

- clinical symptom complex

- suffering from a lack or refreshing sleep

Exclusion criteria:

- drug abuse

- medication intake influencing sleep

- other sleep disorders than OSA

- prior use of PAP therapy, medication therapy, or pharyngeal surgery for OSA

- comorbidities (..)

N total at baseline:

Intervention: 40

Control: 40

Important prognostic factors²:

Age ± SD: 49.5 ± 11.8 yrs

Sex: n=33 (83%) men

BMI ± SD: 28.3 ± 4.7 kg/m²

Sleep apnea:

Mild: n=3, 8%

Moderate: n=24, 60%

Severe: n=13, 33%

Groups comparable at baseline?

NA (crossover study)

MAD (SomnoDent®)

CPAP (REMstar Pro)

Length of follow-up:

Each intervention arm had a duration of 12 weeks. No wash-out period?

Loss-to-follow-up:

N=8 (a total of 40 participants finalized the study); because of insufficient compliance with CPAP (n=2), personal reasons (n=2), intolerance of CPAP (n=3), data loss to technical failure (n=1).

Incomplete outcome data:

See above

Outcome measure-1: AHI

Change after MAD treatment: -14.8/h (p<0.001)

Change after CPAP treatment: -25.0/h (p<0.001)

CPAP significantly improved AHI more than MAD (p<0.001).

Treatment success, defined as an AHI ≤5:

MAD: 20%

CPAP: 82.5%

Outcome measure 3; oxygen saturation

Defined as ODI

Baseline: 21.5±14.8/h

MAD follow-up: 11.8±11.4/h (p<0.001)

CPAP follow-up: 4.0±6.5/h (p<0.001)

Comparison of CPAP to MAD revealed a significant

difference between treatment modalities, favouring CPAP (p<0.001).

Other outcome measures included blood pressure, continuous heart rate. No significant differences between treatments were observed.

Geoghegan, 2015

Type of study: Crossover RCT

Setting: Outclinic

Country: China

Source of funding: not mentioned

Inclusion criteria:

Adult patients with OSA, confirmed by an overnight PSG.

Exclusion criteria:

Nothing mentioned

N total at baseline:

N=45

Important prognostic factors²:

Mean age: 52 years (range 27-79)

Sex: 76 % male

Mean BMI: 27.0 (SD 3.9)

Median AHI: 34.4/h (range 10.0-102.0)

Groups comparable at baseline?

NA (crossover study)

Monobloc mandibular advancement device (custom-made)

TwinBloc mandibular advancement device (custom-made)

Length of follow-up:

Each arm: two weeks acclimatization, 10 weeks intervention.

Loss-to-follow-up:

N=7 (16%), no reasons given

Incomplete outcome data:

N=7 (16%), zie above

Outcomes measure-1: AHI

Defined as median (IQR):

Baseline: 21.1 (14.2-50.1)

Monobloc: 5.9 (1.6–20.4); p<0.001 compared to baseline.

Twin Bloc: 15.2(4.0–38.1), p=0.005 compared to baseline.

Monobloc versus Twinbloc: p=0.02, favouring Monobloc.

Both the Monobloc and the TwinBloc diminished AHI in a significant amount, after 10 weeks of treatment. Monobloc was more effective than the Twin Bloc.

Statistiek onduidelijk.. Weinig bekend over studiepopulatie

Other outcome measures included cephalometric measurements.

Arya, 2014

Type of study: parallel RCT

Setting: Outclinic

Country: India

Source of funding:

Inclusion criteria:

- Patients >21 and <65 yrs with mild to moderate OSA

- adequate nasal airflow and a minimum of .07 cm of protruding ability from the centric relations position.

Exclusion criteria:

- nasel passage obstructions or allergies

- more than 1 missing tooth per quadrant

- temporomandibular joint diseases

- reduced mouth opening or masticatory muscle involvement

- grossly carious or periodontally damaged dentition.

N total at baseline:

Intervention (MAD): 16

Control (CPAP): 16

Important prognostic factors²:

Mean age ± SD: 52.1 ± 7.2

Sex: n=26 (81% men)

Mean BMI ± SD: 31.3 ± 4.8

MAD (maxillomandibular activator designed to permit vertical and lateral mandibular movement at 0.7 cm advancement or 75% of the participant’s maximum protrusion.)

CPAP (ResMed CPAP, ResMed India Private Ltd.)

Length of follow-up:

After 4 and 6 weeks of follow-up, measurements were done.

Loss-to-follow-up:

Not described

Incomplete outcome data:

Not described

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Outcome-2: ESS

MAD, change in severity of daytime sleep (%)

Normal daytime sleep: +87.5%

Moderately excessive:

-37.5%

Severely excessive: -50%

Pre-post comparison: Wilcoxon w=3.64, p<0.05

CPAP, change in severity of daytime sleep (%)

Normal daytime sleep: +75%

Moderately excessive: -25%

Severely excessive: -50%

Pre-post comparison: Wilcoxon w=3.40, p<0.05

Intergroup comparison, post-treatment: z=0, p=1

There may have been a better way to make the statistical between-groups comparison.

Small samples size, short follow-up time.

Doff, 2013

Type of study: Cohort study of a previous RCT

Setting:

Country: Netherlands

Source of funding:

Not supported by industry. The authors declared to have no conflicts of interest.

Inclusion criteria:

- age > 20 yrs

Exclusion criteria:

N total at baseline:

After randomization:

MAD: n=51

CPAP: N=52

After the last measurements of the RCT, 11 patients switched to the other intervention.

MAD: N=42

CPAP: N=46

Important prognostic factors²:

Age, mean ± SD:

MAD: 49 ± 10

CPAP: 49 ± 10

Sex:

MAD: % M

CPAP: % M

BMI, mean ± SD:

MAD: 32 ± 6

CPAP: 33 ± 6

Groups comparable at baseline?

Yes

MAD (Thornton Adjustable positioner type-1,

Airway Management, Inc., Dallas, TX, USA), that positioned the

patient’s mandible in a forward and downward position.

CPAP

Length of follow-up:

Follow-up measurements were done after 2 months (end of the RCT) and after 1 year (T1) and after 2 years (T2).

Loss-to-follow-up or Incomplete outcome data:

CPAP, T1:

N=11 (%)

Reasons: non successful (n=5), deceased (n=2), nose surgery (n=1), nonadherend (n=2), other (n=1).

CPAP, T2:N=4

Reasons: nonsuccesfull (n=3), loss to follow-up (n=1)

MAD, T1:

N=9

Reasons: nonadherend (n=3), loss to follow-up (n=3), nose surgery (n=1), non-successful (n=2)

Outcome measure-1: AHI

Median (interquartile range)

1 year:

MAD: 2 (0-5); CPAP: 0 (0-1)

2 years:

MAD: 2 (1-8); CPAP: 0 (0-1)

AHI was significantly lower in the CPAP group after 1 and 2 years.

Successful treatment, defined as AHI<5, or a reduction of ≥50% to an AHI<20:

MAD, after 2 years: 53%

CPAP, after 2 years: 67%

No significant difference between treatments.

Outcome measure-2: ESS

Median (interquartile range)

1 year:

MAD: 5 (3-8); CPAP 5 (2-9)

2 years:

MAD: 4 (1-8); CPAP 5 (1-8)

Significant difference between baseline and 2 years, no significant difference between treatments

Outcome measure-3: Oxygen saturation

Defined as lowest oxyhemoglobin saturation (%) (mean ± SD)

1 year:

MAD: 88 ± 5; CPAP: 91 ± 4

2 years:

MAD: 88 ± 5; CPAP: 91 ± 4

Lowest oxyhemoglobin was significantly better in the CPAP group after 1 and 2 years.

Outcome measure-4 QoL

Defined as FOSQ (mean ± SD)

1 year:

MAD: 16.4 ± 3.6; CPAP: 16.3 ± 3.6

2 years:

MAD: 16.3 ± 3.6; CPAP: 17.1 ± 3.1

Significant difference between baseline and 2 years, no significant difference between treatments.

Adverse effects of MAD: tooth pain, temporomandibular joint pain, myofascial pain, dry mouth, excessive salivation.

Adverse effects of CPAP:

Dental changes.

Compliance rates did not differ between treatments.

CPAP: 6.8 ± 0.9 nights/week; 6.9 ± 1.2 h/night.

MRA: 6.7 ± 0.7 nights/week; 7.2 ± 0.8 h/night.

Authors conclusions: ‘Oral appliance therapy should be considered as a viable treatment alternative to continuous positive airway pressure (CPAP) in

patients with mild to moderate obstructive sleep apnea syndrome (OSAS). In patients with severe OSAS, CPAP remains the treatment of first choice.’

De Britto Teixeira, 2013

Type of study: Crossover RCT

Setting: Outclinic

Country: Brazil

Source of funding:

Inclusion criteria:

- patients with mild to moderate OSAS

Exclusion criteria:

- < 8 teeth per arch

- severe periodontal problems

- history of temporomandibular disorders

N total at baseline: n=19

Important prognostic factors²:

Age, mean ± SD: 48.6 ± 9.6 yrs

Sex: 58% male

BMI, mean: 29.7 kg/m2

Severity of OSAS:

Mild: n=8

Moderate: n=10

Sever: n=1 (AHI=31.1)

Groups comparable at baseline?

NA (crossover study)

Twin bloc mandibular advancement device

Placebo device

Length of follow-up:

Twin bloc was worn for a mean of 6.5 months (SD 2.0). Placebo device was worn for a mean of 3.8 months (SD 0.8). Washout period was 1 week.

Loss-to-follow-up:

Not reported

Incomplete outcome data:

Not reported

Outcome measure-1: AHI

Mean ± SD:

Baseline: 16.3 ± 7.2

After Twin bloc: 11.7 ± 9.4, p>0.05 compared to baseline.

After placebo: 19.6 ± 14.8, p>0.05 compared to baseline

Twin bloc compared to placebo: p=0.2

Outcome measure-3: oxygen saturation

No effect was observed between the Twin bloc and placebo, nor over time.

No significant effect was observed between the Twin bloc compared to placebo, nor over time. Serious study limitations, including a varying follow-up time, and small study sample.

Zhou, 2012

Type of study: Randomized controlled crossover trials

Setting: Outclinic

Country: China

Source of funding:

Inclusion criteria:

- Patients diagnosed with mild to moderate OSAS (AHI between 5 and 30), by PS

- more than 20 teeth

Exclusion criteria:

N total at baseline: 16

Important prognostic factors²:

Mean age ± SD: 45.2 (range 26.3 – 55.4) yrs

Sex: 13 (81%) men

Mean BMI ± SD: 26.7 ± 3.2 (range 22.3 – 29.8) kg/m²

Groups comparable at baseline?

Monoblock (one-piece appliance); custom-made for each patients

Two-piece appliance (the SILENT NITE®),

Length of follow-up:

Three months each device, with a washout period of 2 weeks. All participants were given one week to adapt to the device.

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

Control:

N (%)

Reasons (describe)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Outcome measure-1: AHI

Baseline: 26.4 ± 4.1

Monobloc, post: 7.6 ± 2.3

Twinbloc, post: 8.9 ± 2.9

Between groups, p<0.05.

Treatment success (AHI<10, or AHI reduction of ≥50%):

Monobloc: 11/16 (69%)

Twinbloc: 9/16 (56%)

Outcome measure-2: ESS

Baseline: 11.9 ± 2.7

Monobloc, post: 7.9 ± 2.

Twinbloc, post: 8.0 ± 2.5

No significant difference between groups.

Outcome measure-4: Oxygen saturation

Minimum oxygen saturation

Baseline: 75.3 ± 6.9

Monobloc, post: 89.6 ± 5.6

Twinbloc, post: 78.4 ± 5.8

Between groups, p<0.05.

Outcome measure-6: compliance

All patients declared that both appliances had been worn at least 8 h/day, 7 days/week.

Side effects: ulcers caused by the monoblock device; temporomandibular joint pain; muscle discomfort.

Seven patients (from the 16) preferred the monobloc device to the biBloc. Seven patients had no specific preference, and two preferred the biBloc.

No conflicts of interests reported.

Johal, 2011

Type of study: repeated-measure, parallel-arm clinical trial

Setting: Clinical setting

Country:

Source of funding:

Inclusion criteria:

- Mild to moderatie OSA (AHI > 5 and <30 events/hour)

- Clinical recommendation of MAS therapy

- favourable SNE findings

- healthy teeth and supporting periodontium, and no history of temporomandibular joint disease

- age > 18 yrs.

Exclusion criteria:

- metabolic disease

- morbid obesity

- obesity-hypoventilation syndrome

- gross cardiovascular anomalies

- uncontrolled hypertension.

N total at baseline:

Intervention: 43

Control: 37

Important prognostic factors²:

Age (95%CI):

I: 49.3 (46.2, 52.4)

C: 51.4 (47.9, 54.5)

Sex:

I: % M

C: % M

Mean BMI (95%CI)

I: 25.9 (25.1, 26.9)

C: 26.2 (25.3, 27.2)

Groups comparable at baseline?

yes

MAS (a removable Herbst appliance

Conservative therapy (advice on sleeping position, avoidance of alcohol in the evenings, and weight loss).

Length of follow-up:

Three months

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N 3 (%)

Reasons: unable to cope with MAS

Control:

N 2 (%)

Reasons: failed to return for conservative follow-up at 3 months

Incomplete outcome data:

See above

Complete outcome data: n=40 in the intervention group; n=35 in the conservative group.

Outcome measure-1: AHI

Median (range)

MAS, baseline: 16.0 (5.2-30)

MAS, follow-up: 4.6 (0.8-15.2)

Conservative, baseline: 15.0 (5.0-30.0)

Conservative, follow-up: 5.4 (1.4-15.2)

At follow-up, between groups: P<0.001

Outcome measure-2: ESS

Median (range)

MAS, baseline: 10 (1-18)

MAS, follow-up: 6 (1-14)

Conservative, baseline: 12 (0-18)

Conservative, follow-up: 11 (1-18)

At follow-up, between groups: P<0.001

Outcome measure-4: QoL

Measured with the SF-36, domain Vitality; Median (range)

MAS, baseline: 18 (7-20)

MAS, follow-up: 19 (14-20)

Conservative, baseline: 17 (7-20)

Conservative, follow-up: 17 (7-20)

P=0.03.

The other QoL domains – Physical, emotional, and social limitations, mental health, pain, general health perception, and physical function showed no significant differences between the two groups.

Deane, 2009

Type of study:

Randomized crossover trial

Setting:

Tertiary sleep hospital

Country: Australia

Source of funding:

Inclusion criteria:

- AHI>10

- ≥ 2 symptoms of OSA

- age >20 yrs

Exclusion criteria:

- regular use of sedative medication

- previous failure of an oral appliance for treatment of OSA

- exaggerated gag reflex

- edentulous patients

- < 10 teeth per jaw or evidence of periodontal disease

N total at baseline:

N=27

Important prognostic factors²:

Age, mean ± SD: 49.4 ± 11.0

Sex: 74% men

BMI, mean± SD: 29.3 ± 5.6

Mandibular advancement splint (MAS) (2-piece, but non-titratable device)

Tongue Stabilizing Device (TSD) (non-adjustable silicon appliance).

Length of follow-up:

One week treatment 1, one week wash-out and one week treatment 2. Each device had a four week acclimatization period before the start of the study.

Loss-to-follow-up:

N =5 (19%)

Reasons: medical and work-related reasons (n=2), personal and time concerns unrelated to the nature of the devices (n=3)

Incomplete outcome data:

N=5

Outcome measure-1: AHI

Baseline AHI: 26.96 ± 17.17.

MAS AHI: 11.68 ± 8.94, p=0.000

TSD: 13.15 ± 10.77, p=0.002

Outcome measure-2: ESS

Baseline ESS: 8.55 ± 5.12.

MAS: 3.50 ± 2.41, p<0.001

TSD: 5.86 ± 4.63, p=0.002

Outcome measure-3: Oxygen saturation

Defined as minimum oxygen saturation:

Baseline MinSaO2%: 84 ± 7

MAS MinSaO2%: 87 ± 5, n.s.

TSD MinSaO2%: 88 ± 6, n.s.

Compliance was better for MAS: 81.8% of the patients reported a use of ≥6 h/ night every night of the week for MAS, against 27.3% for STD.

91% of the patients preferred the MAS. All patients were satisfied with the MAS, 59% of the patients were satisfied with the TSD.

Complications of the MAS were: jaw discomfort (59%), dryness of the mouth (50%).

Complications of TSD: excessive salivation (86%), dryness of the mouth (59%), soft tissue irritation (50%)

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Study	Appropriate and clearly focused question? ¹	Comprehensive and systematic literature search?²	Description of included and excluded studies³	Description of relevant characteristics of included studies?⁴	Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵	Assessment of scientific quality of included studies?⁶	Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷	Potential risk of publication bias taken into account?⁸	Potential conflicts of interest reported?⁹
First author, year	Yes/no/unclear	Yes/no/unclear	Yes/no/unclear	Yes/no/unclear	Yes/no/unclear/ not applicable	Yes/no/unclear	Yes/no/unclear	Yes/no/unclear	Yes/no/unclear
Sharples, 2016	yes	yes	Unclear	Yes; Baseline severity (AHI or DI), baseline symptom severity (ESS0, number of subjects, study duration (no age and gender were reported per study)	Not applicable	Yes (Jadad scoring)	Yes	Yes; funnel plots were examined, little evidence for asymmetry, but the number of studies was too small for valid analyses.	No (not reported for the included studies)
Zhu Y, 2015	Yes	Yes	No	Yes	Not applicable	Yes; GRADE	Unclear; heterogeneity was rather high,	Yes; Egger’s test and Begg’s test	No (not reported for the included studies)
Bratton, 2015	Bratton, 2015	Yes	Yes	Yes	Not applicable	Not applicable	Yes (Cochrane Collaboration’s tool)	No	No
Okuno, 2014	Yes	Yes	No	Yes; duration, number of patients at baseline and follow-up of trial, gender, age, outcomes.	Not applicable	Yes; GRADE	Unclear; for some outcome measures, heterogeneity between studies was seen. In those cases, random effects models were used (instead of fixed effects models).	Yes: funnel plots were made for each analysis.	No
Qaseem, 2013 / American guideline	Yes	Yes	Yes	Yes	Not applicable	Yes	Yes	No	Unclear; funding was taken into account with the quality assessment, but not reported separately.
Li, 2013	Yes	Yes	Yes	Yes; study design, number of subjects, age, gender, inclusion criteria AHI, oral appliances, CPAP device, study duration.	Not applicable	Yes	Unclear; for some outcome measures, heterogeneity between studies was seen. In those cases, random effects models were used (instead of fixed effects models).	No; a funnel plot was planned, but not performed. It is possible that there is publication bias.	No; potential conflicts were not reported for the included studies
Health Quality Ontario, 2009	Yes	Yes	No; not specific per reference.	Yes; inclusion criteria, number of participants, mean age, mean BMI, study duration, baseline AHI.	Not applicable	Yes; GRADE	Unclear; for some outcome measures, heterogeneity between studies was seen. In those cases, random effects models were used (instead of fixed effects models).	No	No; potential conflicts were not reported for the included studies

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-06-2018

Laatst geautoriseerd : 01-06-2018

Geplande herbeoordeling : 01-01-2024

Uiterlijk in 2023 bepalen de besturen van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose en de Nederlandse Vereniging voor KNO-heelkunde en Heelkunde van het hoofd-halsgebied of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose en de Nederlandse Vereniging voor KNO-heelkunde en Heelkunde van het hoofd-halsgebied zijn regiehouders van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module	Toezicht houden op actualiteit	Uiterlijke beoordeling actualiteit richtlijn
Het concept OSA: actuele inzichten	NVALT	Module 2.5 Klinische tests: 2027
Drug-induced sleep endoscopy bij OSA	NVKNO	2023
Behandeling met CPAP bij OSA	NVALT	2019 (n.a.v. een update van de AASM betreffende PAP-therapie).
Behandeling met MRA bij OSA	NVMKA, NVTS	2023
Behandeling met positietherapie bij OSA	NVKNO	2023
KNO-chirurgische behandelingen bij OSA	NVKNO	2023
Behandeling met nervus hypoglossusstimulatie bij OSA	NVKNO	2020
Kaakchirurgische behandelingen bij OSA	NVMKA	2023
Combinatietherapie bij OSA	NVALT, NVKNO, NVTS	2023
Effect van behandeling op co-morbiditeiten bij OSA	NVALT	2023
Bevordering van therapietrouw en behandeling van CPAP-falen	NVALT	2023
Behandeling OSA bij ouderen	NVALT en NVKG	2023
Anesthesie bij patiënten met OSA	NVA	2023
Organisatie van zorg bij OSA	NVALT	2023
Patiëntenvoorlichting	NVALT	2023

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Mond- Kaak- en Aangezichtschirurgie
Nederlandse Vereniging voor Tandheelkundige Slaapgeneeskunde

Algemene gegevens

In samenwerking met:

ApneuVereniging
Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
Nederlandse Vereniging van Orthodontisten
V&VN Longverpleegkundigen

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

In deze richtlijn worden aanbevelingen gedaan over de diagnostiek, chirurgische en niet-chirurgische behandelingen en de begeleiding van patiënten met OSA. Hiermee wordt meer uniformiteit verkregen met betrekking tot de zorg van patiënten met OSA. Voor de patiënt kan deze richtlijn leiden tot een betere en doelgerichtere behandeling/ betere op de patiënt afgestemde zorg.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met OSA. De gebruikers van de richtlijn betreffen dan ook naast de longartsen, KNO-artsen, neurologen en kaakchirurgen veel andere medische beroepsgroepen zoals geriaters, orthodontisten, anesthesiologen, cardiologen, huisartsen, psychiaters, physician assistants, verpleegkundig specialisten, verpleegkundigen, OSA-consulenten, verzekeringsartsen en bedrijfsartsen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met obstructief slaapapneu (OSA). De werkgroepleden zijn door hun wetenschappelijke verenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

dr. P.J.E. Vos, longarts, Rijnstate ziekenhuis, NVALT (voorzitter)
dr. H.A. Machiels, longarts, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVALT (voorzitter)
Prof. dr. D.A.A. Pevernagie, longarts, Kempenhaeghe, NVALT
drs. L.N. Venekamp, longarts, Kempenhaeghe, NVALT
dr. J.P. van Maanen, KNO-arts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, NVKNO
dr. M.P. Copper, KNO-arts, Sint Antonius Ziekenhuis, NVKNO
dr. O.J.M. Vogels, neuroloog, Sint Antonius Ziekenhuis, NVN
dr. H.L. Hamburger, neuroloog, Boerhaave Medisch Centrum, NVN
dr. A. Hoekema, MKA-chirurg, Tjongerschans Ziekenhuis, NVTS
drs. F.W Huisman, MKA-chirurg, Sint Antonius Ziekenhuis, NVTS

Klankbordgroep

drs. B.G.A.D.H. Heijnen, anesthesioloog, Sint Antonius Ziekenhuis, NVA
drs. K.M.T. Dermout, geriater, Sint Jans Gasthuis Weert, NVKG
drs. W.J.D.M. van Beers, orthodontist, NVvO
dr. G. Mensink, MKA-chirurg, Amphia Ziekenhuis, NVMKA
A.G.J. Bouwman-Luijten MANP, verpleegkundig specialist slaapgeneeskunde, Kempenhaeghe, V&VN
drs. P.H.J.M. van Mechelen, voorzitter ApneuVereniging
drs. H.K. Hardeman, huisarts, NHG
drs. E. Stigter, bedrijfsarts-klinische arbeidsgeneeskunde, NVAB
dr. R.M. Rijsman, klinisch neurofysioloog, Haaglanden Medisch Centrum, NVKN
dr. A. Elvan, cardioloog, Isala, Ziekenhuis, NVvC

Met ondersteuning van

P.H. Broos MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
N.L. van der Zwaluw PhD, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
L.H.M. Niesink-Boerboom MSc, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroep

*Achternaam*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Persoonlijke financiële belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Reputatie-management*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Kennis-valorisatie*	*Overige belangen*	*Getekend*
*Copper*	- KNO-arts - Deelnemer namens de KNO-vereniging	lid commissie visitatie opleidingsklinieken aandeelhouder Voice Clinic Amsterdam (beide betaald)	geen	geen	geen	lokaal onderzoeker (St Antonius ZH) aan de multicenter trial REV-002	geen	geen	ja 19-1-2016
*Hamburger*	- Neuroloog - Somnoloog - Bestuurslid SWS-Neurologie - Tot nov 2016 voorzitter NSWO	- Hoofd Amsterdam Slaap Centrum dat wil zeggen praktijk voor slaapgeneeskunde - Bestuurslid werkgroep slaap waak stoornissen van de Nederlandse vereniging voor Neurologie, onbezoldigde functie Verder geen nevenfuncties	geen	geen	Zie kolom B & C	geen		geen	ja 17-11-2016
*Hoekema*	MKA-chirurg, Tjongerschans ziekenhuis Heerenveen; 0,7 fte UHD, afdeling Orale Kinesiologie, ACTA, 0,3fte wetenschappelijk medewerker, afdeling MKA, UMCG, p.m.	Voorzitter Nederlandse Vereniging voor Tandheelkundige Slaapgeneeskunde (NVTS); onbetaalde functie Lid medische adviesraad apneu vereniging: onbetaald functie Lid medische adviesraad Zephyr Technologies: betaald functie Lid research commitee American Academy for Dental Sleep MEdicine; onbetaald Lid steering committee: Oral Appliance Network for Global Effectiveness (ORANGE Registry) onbetaalde functie Lid werkgroep VEKOZE machtingsportaal MRA. Zorgverzekeraars Nederland; onbetaalde functie. NB bij sommige onbetaalde functies worden reis- en directe onkosten vergoed.	Lid Medische adviesraad Zephyr Technologies, Airway Management, Somnomed: betaalde functie op jaarbasis (onkostenvergoeding).	Lid medische adviesraad Zephyr Technologies: betaalde functie op jaarbasis, geen directe financiële belangen.	Voorziter Nederlandse Vereniging voor Tandheelkundige Slaapgeneeskunde (NVTS); onbetaalde functie Lid medische adviesraad apneu vereniging; onbetaalde functie lid research committee American Academy for Dental Sleep Medicine; onbetaald. Lid steering committe: Oral Appliance Network for Global Effectiveness (ORANGE Registry) onbetaalde functie.	Begeleiding wetenschappelijk onderzoek UMC Groningen - REST study; externe financiering Goedegebuure tandtechniek, Somnomed, Air liquide.	geen	geen	ja 18-1-2016, aangepast op 12-2-2018
*Huisman*	MKA-chirurg	Visiteur NVMKA - betaald	geen	geen	Secretaris NVTS	geen deelname	geen	niet bekend	ja, 21-04-2016
*Machiels*	Voorzitter werkgroep - Longarts	Geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen	ja, 3-3-2016
*Pevernagie*	Medisch Hoofd Centrum voor Slaapgeneeskunde Stichting Kempenhaeghe. - Longarts - Somnoloog	Universitair Hoofddocent, Vakgroep Inwendige Ziekten, Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen, Universiteit Gent, België: deeltijds bezoldigde benoeming	geen	geen	geen	2012: deelname aan multicenter trial aangaande medisch hulpapparaat. Onderzoek gesponsord door Philips. Geen persoonlijk belang; geen belang voor werkgever	geen	neen	ja, 26-10-2016
*Van Maanen*	- KNO-arts - Somnoloog	- Bestuurslid stichting slaapcongres (onbetaald) - Bestuurslid Slaapgeneeskunde Vereniging Nederland (onbetaald) Verleden: promotieonderzoek gedaan naar positie-afhankelijk OSAS en effect van de Sleep Position Trainer van Nightbalance (onbetaald).	geen	geen	geen	Deelname aan multicenter trial aangaande experimentele OSAS operatie (tongimplantaten, REV002-trial).	geen	geen	ja 15-1-2016, aangepast op 19-02-2018
*Venekamp*	- Longarts - Somnoloog	geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen	ja 18 dec 2015
*Vogels*	- Neuroloog - Somnoloog	- penningmeester NSWO; - lid medische adviesraad RLS Patiëntenvereniging	geen	geen	geen	geen	geen	geen	Ja, 27 sept 2017
*Vos*	Voorzitter werkgroep - Longarts - Somnoloog	geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen	ja 18 dec 2015

Klankbordgroep

*Achternaam*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Persoonlijke financiële belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Reputatiemanagement*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Kennisvalorisatie*	*Overige belangen*	*Getekend*
*Bouwmans-Luijten*	Verpleegkundig specialist slaapgeneeskunde Kempenhaege	voorzitter Taakgroep OSAS, onderdeel van V&VN Longverpleegkundigen (onbetaald)	Geen	geen	voorzitter Taakgroep OSAS V&VN Longverpleegkundigen	geen	geen	geen	ja 15-3-2016
*Dermout*	- Klinisch geriater	geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen	ja 15-3-2016
*Elvan*	Cardioloog-electrofysioloog, Isala Hartcentrum, Zwolle	- Bestuurslid NHRA (onbetaald) - Lid Device Commissie NVvC (onbetaald) - Audit commissie ESC (onbetaald) - Voorzitter OCG (onbetaald)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja, 23-02-2018
*Hardeman*	- Huisarts te Herveld/Andelst	- Lid medische adviesraad Apneu patiënten vereniging, onbetaald - Lid namens "Onze huisartsen"(regionale huisartsenorganisatie Arnhem e.o.) in een van de sollicitatie commissies voor nieuwe specialisten in het Rijnstate Ziekenhuis, op roulatiebasis, onbetaald	niet van toepassing	niet van toepassing	Lid medische adviesraad Apneu patiënten vereniging, onbetaald	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	ja 25-04-2016
*Heijnen*	Anesthesioloog-intensivist	lid bestuur sectie intensive care van de NVA. Onbetaald.	geen	geen	geen	geen	geen	geen	Ja 25-1-2016
*Mensink*	MKA-chirurg Amphia ziekenhuis, Breda	0-aanstelling LUMC ten behoeve van onderzoek	geen	geen	geen	geen	geen	geen	ja 16-3-2016
*Rijsman*	- Neuroloog Medisch gemandateerde Centrum Slaap en Waakcentrum MC Haaglanden - Bronovo	Voorzitter werkgroep Slaap en Waakstoornissen van de Nederlandse Vereniging Neurologie (NVN) onbetaald. Lid 'International Restless Legs Syndrome Study Group'(IRL SSG) onbetaald Secretaris 'European Restless Legs Study Group'(ERLSSG) onbetaald.	Alle collega leden van het vrijgevestigde Medisch Specialistisch Bedrijf MCH-Bronovo. Het Slaapcentrum, waar ik aan verbonden ben, genereert inkomsten voor het MSB.	Alle collega leden van het vrijgevestigde Medisch Specialistisch Bedrijf MCH-Bronovo. Het Slaapcentrum, waar ik aan verbonden ben, genereert inkomsten voor het MSB.	Medisch gemandateerde Centrum slaap en Waakstoornissen MCH-Bronovo. Voorzitter werkgroep Slaap en Waakstoornissen van de Nederlandse Vereniging Neurologie (NVN) onbetaald. Lid 'International Restless Legs Syndrome Study Group'(IRL SSG) onbetaald Secretaris 'European Restless Legs Study Group'(ERLSSG) onbetaald.	Eigen geïnitieerd onderzoek met een AIOS Neurologie: -prevalentie OSAS bij TIA patiënten -eerste TIA incidentie bij OSAS	geen	niet dat ik bewust ben	ja 15-1-2016
*Stigter*	- Bedrijfsarts – klinische arbeidsgeneeskunde (NKAL; inclusief universitair docent bedrijfsgeneeskunde Julius Centrum, Utrecht) - Bedrijfsarts Inspectie (SZW) - Forensische arts FMG	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Ja 16-1-2016
*Van Beers*	Orthodontist. Praktijkhouder orthodontistenpraktijk Veghel	lid regionaal Tucht College Eindhoven lid commissie herziening meldcode kindermishandeling en huiselijk geweld Tandheelkunde lid CTS (commissie tandarts specialisten) lid VICO (Kwaliteitscommissie NvVO) alles onbetaald (soms vacatievergoeding)	geen	geen	geen	geen	geen	geen	ja 15-1-2016
*Van Mechelen*	- Voorzitter Apneu Vereniging - Voorzitter Stichting Apneu Research	geen	geen	Geen familieleden, partners et cetera die baat kunnen hebben bij een uitkomst. Wel vertegenwoordiger van 350.000 mensen met onbehandeld apneu en 7300 leden die hopen op een goede diagnose en behandeling van apneu	Voorzitter patiëntenvereniging	Geen connecties met een financier van onderzoek die eigen belangen heeft	De Apneu Vereniging is een non-profit organisatie met ambistatus die compleet gerund wordt door vrijwilligers (niemand in dienst)	Nee	ja 14-04-2016

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door middel van vertegenwoordiging van de Apneuvereniging in de klankbordgroep. Daarnaast heeft de vertegenwoordiger meegeschreven aan de richtlijnmodules Organisatie van zorg en Patiëntenvoorlichting. De Apneuvereniging heeft de conceptrichtlijn beoordeeld tijdens de commentaarfase en suggesties voor verbetering van de richtlijn gegeven.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren (zie ook het implementatieplan).

De richtlijn is opgenomen in de richtlijnendatabase waarmee hij toegankelijk is voor alle relevante beroepsgroepen en patiënten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreetrust.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur mogelijke knelpunten. Tevens werden betrokken partijen uitgenodigd op de Invitational conference om knelpunten aan te dragen. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. Tenslotte zijn de modules van de richtlijn uit 2010 beoordeeld of een update nodig was.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter, de vicevoorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn vervolgens verder uitgewerkt door de leden van de werkgroep en tijdens de werkgroepvergadering vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep, voor zover mogelijk, wat zij voor een bepaalde uitkomstmaat een klinisch relevant verschil vond, dat wil zeggen wanneer de verbetering in uitkomst een verbetering voor de patiënt is.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor iedere uitgangsvraag werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van de desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ROBINS-I – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie www.gradeworkinggroup.org).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan; er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
Redelijk	het is mogelijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan; er is redelijk vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.
Laag	het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert als er verder onderzoek wordt gedaan; er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.
Zeer laag	de conclusie is zeer onzeker; er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie.

B) Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar een of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op voor elke interventie. Bij het opmaken van de balans werden door de werkgroep de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. Wanneer er voor een uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek werd verricht, is de literatuur niet beoordeeld op kwaliteit en is de kracht van het bewijs niet bepaald.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. Bij het formuleren en graderen van de aanbeveling worden minimaal de volgende vier factoren in ogenschouw genomen: algehele kwaliteit van het wetenschappelijke bewijs; balans tussen voor- en nadelen van de interventie; waarden en voorkeuren van professional en patiënten; en beschikbare middelen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Indicatorontwikkeling

De werkgroep heeft een procesindicator opgesteld om te bepalen welk percentage patiënten dat start met CPAP-behandeling binnen zes weken een vervolgafspraak heeft in het ziekenhuis (zie indicatoren). Dit zou de begeleiding en uiteindelijk de therapietrouw ten goede moeten komen.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Obstructief slaapapneu (OSA) bij volwassenen

Obstructief slaapapneu (OSA) bij volwassenen

Behandeling met MRA bij OSA

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen