Welke zaken dienen besproken te worden tijdens de preconceptionele begeleiding?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1. Welke algemene zaken dienen besproken te worden tijdens de preconceptionele begeleiding?
2. Welke prognostische factoren zijn van belang om het risico op zwangerschapscomplicaties bij moeder en/of kind in te kunnen schatten bij vrouwen met een inflammatoire reumatische aandoening?
3. Bij uitblijven van een zwangerschap, wanneer moet er naar de gynaecoloog/ fertiliteitsonderzoek worden verwezen?

Deelvraag 1: Welke onderwerpen naast de ziektegerelateerde zaken (in dit geval reumatische ziekten) dienen besproken te worden tijdens de preconceptionele begeleiding?

Preconceptiezorg is het geheel aan maatregelen en/of programma’s dat als doel heeft om biomedische, gedrags- en psychosociale risico’s voor de gezondheid van (aanstaande) ouders en hun toekomstige kind te identificeren en om vervolgens geïnformeerde keuzes mogelijk te maken en risico’s te minimaliseren door middel van counseling, preventie en beleid. De nadruk ligt hierbij op risicofactoren waarbij actie vóór de conceptie of vroeg in de zwangerschap een maximaal effect heeft in termen van risico-reductie en/of geïnformeerde keuzes en besluitvorming (Temel et al., 2015).

De preconceptionele periode is een zogenaamd ‘window of opportunity’. Alleen in deze fase kunnen risicofactoren verminderd of geëlimineerd worden voordat deze negatieve effecten kunnen genereren voor de foetus. Het is een middel om de gezondheid van toekomstige ouders en kinderen te bevorderen en toekomstige ouders zo veel mogelijk ruimte te bieden voor eventuele reproductieve beslissingen. Het is dus van belang bij vrouwen en mannen in de reproductieve leeftijd met enige regelmaat anticonceptie en kinderwens te bespreken, zie ook module Anticonceptie en Medicatiegebruik bij kinderwens. 

In de beschikbare richtlijnen en standaarden wordt beschreven welke zaken aan bod moeten komen bij preconceptionele begeleiding. Hieronder geven wij een opsomming van de zaken die besproken dienen te worden. Voor een gedetailleerde uitwerking van deze punten verwijzen wij naar eerder genoemde documenten.

• Medische anamnese (chronische aandoeningen inclusief psychiatrische ziekten  en de behandeling daarvan)
• Medicatiegebruik (Lareb: https://www.moedersvanmorgen.nl/kennisbank). Voor bijwerkingen wordt verwezen naar de officiële productinformatie (Summary of Product Characteristics, SmPC) van geneesmiddelen (via https://www.cbg-meb.nl/).
• Obstetrische voorgeschiedenis (onder meer herhaalde miskramen, foetale groeirestrictie, vroeggeboorte, perinatale sterfte, hypertensieve aandoeningen en diabetes gravidarum in een voorafgaande zwangerschap, beloop zwangerschap en wijze van bevallen)
• Erfelijke aandoeningen en structurele aangeboren afwijkingen bij de toekomstige ouders en in de familie
• Arbeidsomstandigheden
• Infectierisico’s, buitenlandse (verre) reizen, TBC risico, SOA risico
• Leefstijlfactoren (roken, alcoholgebruik, drugsgebruik, voeding, over- en ondergewicht, foliumzuurgebruik). Vraag bij roken, alcohol- of drugsgebruik altijd uit hoeveel er gebruikt wordt per dag of per week.

Deelvraag 2: Welke prognostische factoren zijn van belang om het risico op zwangerschapscomplicaties bij moeder en/of kind in te kunnen schatten bij vrouwen met inflammatoire reumatische aandoeningen?

Reumatoïde artritis
Actieve ziekte bij reumatoïde artritis (RA) heeft een negatief effect op fertiliteit, specifiek de tijd tot het optreden van een zwangerschap (Brouwer, Hazes, Laven, & Dolhain, 2015).

De literatuur bij RA laat zien dat ziekteactiviteit geassocieerd is met vroeggeboorte en een laag geboortegewicht. Dat wil zeggen dat actieve ziekte vaker leidt tot het optreden van vroeggeboorte en een laag geboortegewicht, in vergelijking met vrouwen met lage ziekteactiviteit (Atta et al., 2016; Bharti et al., 2015; de Man, Dolhain, & Hazes, 2014).  Bharti et al voerden een multivariate analyse uit. Er werd een relatief risico op vroeggeboorte van 1.58 (95% CI 1.17-2.15) gevonden, wanneer gecorrigeerd voor confounders. Concreet betekent dit dat voor elke stijging van 1 punt op de HAQ-DI schaal (een meetinstrument naar beperkingen bij het uitvoeren van dagelijkse activiteiten), er een 58% groter risico was op vroeggeboorte (gedefinieerd als geboorte voor 37 weken zwangerschap). Het gecorrigeerde relatieve risico op laag geboortegewicht was 1.31 (95% CI 0.85-2.03). Een laag geboortegewicht was gedefinieerd als een geboortegewicht < 10^de percentiel, bij de betreffende zwangerschapsduur en geslacht.

Spondyloartritis (Axiale spondyloartritis, Perifere spondyloartritis/artritis psoriatica)
Er is weinig bekend over het effect van een zwangerschap op de ziekteactiviteit bij axiale spondyloartritis. Waar bij vrouwen met een aantal inflammatoire aandoeningen de ziekteactiviteit soms verlaagt tijdens een zwangerschap, lijkt dit bij vrouwen met axiale  spondyloartritis niet het geval te zijn (Giovannopoulou, Gkasdaris, Kapetanakis, & Kontomanolis, 2017). Er wordt bij vrouwen met axiale spondyloartritis een hogere incidentie gezien van complicaties rondom geboorte (zoals vroeggeboorte, een laag geboortegewicht, en keizersnede) in vergelijking met de algemene populatie. Voor vrouwen met axiale spondyloartritis werd een gecorrigeerde odds ratio (OR) gevonden van 1.82 (95% CI 1.10-3.01) voor het optreden van vroeggeboorte < week 37. De gecorrigeerde OR voor het optreden van vroeggeboorte in week 32-36 was 1.69 (95% CI 0.98-2.91), en voor het optreden van vroeggeboorte < week 32 2.85 (95% CI 0.83-9.81). De gecorrigeerde OR voor een laag geboortegewicht (gedefinieerd als een geboortegewicht >2 SDs lager dan het gemiddelde bij de betreffende zwangerschapsduur) was 1.96 (95% CI 0.92-4.20). Deze bevinding lijkt geassocieerd te zijn met de ernst van de aandoening en co-morbiditeit (diabetes en hoge bloeddruk) (Jakobsson, Stephansson, Askling, & Jacobsson, 2016). In een andere studie werd ook gezien dat vrouwen met axiale spondyloartritis of artritis psoriatica een verhoogde kans hebben op complicaties als vroeggeboorte en bevalling middels een keizersnede. Het optreden van deze complicaties was geassocieerd met ziekteactiviteit (waarbij actieve ziekte werd gedefinieerd als RAPID3 score ≥7 (de RAPID3 is een vragenlijst m.b.t. ziekteactiviteit)) en het gebruik van glucocorticoïden door de zwangere in het tweede trimester (gedefinieerd als gebruikt ja/nee; niet gekeken naar dosis/ duur) (Smith, Bandoli, Kavanaugh, & Chambers, 2019).

Systeemziekten
Vrouwen met SLE hebben een grotere kans op zwangerschapscomplicaties zoals pre eclampsie (16% bij zwangerschappen van vrouwen met SLE, in vergelijking met 5% in de algemene populatie), beroerte , vroeggeboorte, en het optreden van een miskraam in vergelijking met de algemene populatie (Arkema et al., 2016; Barnado, Wheless, Meyer, Gilkeson, & Kamen, 2014).

Er zijn verschillende studies gedaan die laten zien welke risicofactoren bijdragen aan een verhoogd risico op deze complicaties (Al Arfaj & Khalil, 2010; Andreoli et al., 2017; Clowse, Magder, & Petri, 2011; Julkunen et al., 1998; Sammaritano, 2017; Vagelli, Tani, & Mosca, 2017). Daarnaast worden deze risicofactoren uitvoerig beschreven in de EULAR recommendations uit 2017 over SLE (Andreoli et al., 2017):

• Actieve ziekte (SLEDAI>3 en beoordeling behandelend reumatoloog)
• SLE met actieve lupus nefritis
• Aanwezigheid van anti SS-A en anti SS-B antilichamen (specifiek geassocieerd met een verhoogd risico op foetaal congenitaal hartblok)
• Aanwezigheid van antifosfolipiden antilichamen
• Raynaud fenomeen
• Pre-existent hoge bloeddruk
• Voorgeschiedenis van vasculaire en zwangerschapscomplicaties
• Aanwezigheid van laag complement of positieve anti-dsDNA in het tweede trimester (specifiek geassocieerd met vroeggeboorte)
• Reeds nierfunctieverlies (verminderde eGFR).

Bij preconceptioneel advies moeten de volgende onderwerpen aan de orde komen:

Informatie over risico op een flare in de zwangerschap en factoren die hiermee geassocieerd zijn. Het risico op een flare kan worden verlaagd door voor de zwangerschap te zorgen dat de SLE tenminste 6 maanden in remissie is (SLEDAI < 3). Tenzij gecontra-indiceerd is het streven om elke SLE patiënt met hydroxychloroquine te behandelen, ongeacht andere medicatie en onafhankelijk van zwangerschap. Het gebruik van hydroxychloroquine wordt tevens preconceptioneel en gedurende de zwangerschap aanbevolen om de kans op complicaties te verkleinen (Andreoli et al., 2017; Fanouriakis et al., 2019). Behandel SLE-patiënten in principe met een dosering van 5 mg/ kg lichaamsgewicht, bij hogere doseringen is er meer kans op oogproblemen (NVR NOG, 2018).

Bij vrouwen met SSA en SSB antistoffen moet worden besproken dat er een laag risico (0.7-2%) is op het ontwikkelen van congenitaal hartblok bij het kind en dat er een relatie beschreven is tussen het voorkomen van deze antistoffen en de aanwezigheid van neonatale cutane lupus (vooral een voorbijgaand huidbeeld). Indien vrouwen al een kind hebben gehad met een congenitaal hartblok of een neonatale cutane lupus, is het risico op een congenitaal hartblok hoger (13-18%).  Behandeling met hydroxychloroquine verlaagt dit risico aanzienlijk (met ruim 50%) en wordt daarom aangeraden voor alle vrouwen met  in de voorgeschiedenis een kind met een congenitaal hartblok of een neonatale cutane lupus. In hoeverre alle vrouwen die positief zijn voor SSA en SSB antistoffen tijdens de zwangerschap behandeld  moeten worden met hydroxychloroquine is een punt van discussie. Het wordt aanbevolen om SSA/SSB antistoffen preconceptioneel te bepalen bij alle vrouwen met de volgende systeemziekten: SLE en het syndroom van Sjögren. Het wordt aanbevolen om SSA/SSB antistoffen te bepalen voor elke zwangerschap, indien de laatste bepaling meer dan 12 maanden geleden is.

Veilige anticonceptie tot de SLE rustig is, is van groot belang. Voor adviezen over anticonceptie verwijzen wij u naar module Anticonceptie. Het antifosfolipiden syndroom (APS) is een auto-immuunziekte die voorkomt bij patiënten met SLE, maar kan ook op zichzelf staan (secundaire en primaire APS) (Cervera, 2017). Kenmerkend is de aanhoudende aanwezigheid van antifosfolipide antilichamen (lupus anticoagulans en/of anticardiolipine antistoffen en/of β2-glycoproteine I - antistoffen) in het plasma van een patiënt met veneuze en/of arteriële trombose of recidiverende zwangerschapscomplicaties. Bij patiënten met een trombose is er sprake van een vasculaire APS en bij patiënten met zwangerschapscomplicaties van een obstetrische APS. Het APS kan zowel voorkomen zonder onderliggend lijden (primaire APS), als secundair bij een andere auto-immuunziekte, zoals SLE (secundaire APS).

De diagnose APS kan gesteld worden indien er tenminste één klinisch en één laboratorium criterium is vastgesteld. De precieze specificatie van de criteria staan uitgewerkt in het Vademecum Hematologie, antifosfolipiden syndroom (ErasmusMC, 2020).

Bij alle SLE patiënten wordt aanbevolen preconceptioneel een antifosfolipiden antistoffen bepaling uit te voeren, voorafgaand aan elke zwangerschap indien de laatste bepaling meer dan 12 maanden geleden is. Indien een eerdere antifosfolipiden antistoffen bepaling positief was, moet deze persoon als positief beschouwd worden en is geen nieuwe bepaling nodig. Het gaat daarbij om lupus anticoagulans (aanwezig in plasma op 2 of meer tijdstippen, tenminste 12 weken na elkaar), anti-cardiolipine antistoffen (van IgG ≥ 20 U/mL en/of IgM ≥ 20 U/mL in het bloed, aanwezig op 2 verschillende tijdstippen gemeten middels een ELISA, tenminste 12 weken na elkaar) en anti-beta 2 glycoproteine antistoffen (IgG ≥ 60 U/mL en/of IgM ≥ 20 U/mL in het bloed op 2 verschillende tijdstippen gemeten middels een ELISA, tenminste 12 weken na elkaar) (ErasmusMC, 2020).

Verwijzing naar de gynaecoloog is noodzakelijk voor preconceptionele adviezen en plannen van de antistollingsbehandeling (Schreiber & Hunt, 2019; NIV, 2016; NVOG, 2018). (NIV richtlijn antitrombotisch beleid en NVOG richtlijn Hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap). Dit moet gebeuren in samenspraak met een specialist op gebied van antifosfolipiden, zoals een reumatoloog of hematoloog, met voldoende ervaring en kennis op dit gebied.

Bij vrouwen met het syndroom van Sjögren treden vaker zwangerschapscomplicaties op dan bij vrouwen zonder auto-immuunziekte (Gupta & Gupta, 2017). Uit een studie waarin zwangerschappen van vrouwen met primair Sjögren syndroom werden vergeleken met zwangerschappen van gezonde controles, kwam naar voren dat bij vrouwen met primair Sjögren syndroom vaker complicaties ontstaan: spontane miskraam (30% versus 3%, p<0.05), vroeggeboorte (< 37 weken) (39% versus 5%, p<0.05), geboortegewicht <2500 gram  (35% versus 1%, p<0.05), en bevalling middels een keizersnede (57% versus 31%, p<0.05) (S. De Carolis et al., 2014). Soortgelijke bevindingen werden gevonden in de studie van Hussein et al (Hussein, Jacobsson, Lindquist, & Theander, 2011). In deze studie werden zwangerschappen van vrouwen met Sjögren syndroom vergeleken met zwangerschappen van gezonde controles. Van de vrouwen met Sjögren syndroom had 56% een vaginale bevalling, tegenover 83% bij de gezonde controles (p<0.05). Het gemiddelde geboortegewicht van kinderen van moeders met Sjögren syndroom was 3010 gram, versus 3458 gram bij de controles (p<0.05).

Associatie met auto-immuun schildklierziekte:

Bij vrouwen met APS waarbij herhaalde miskramen optreden, komen auto-immuun schildklierziekten vaak voor. Deze associatie wordt ook gezien bij het syndroom van Sjögren (Baldini, Ferro, Mosca, Fallahi, & Antonelli, 2018). Auto-immuun schildklierziekten zijn geassocieerd met verminderde vruchtbaarheid en herhaalde miskramen (De Groot et al., 2012). Schildklierfuncties en schildklier auto-antistoffen moeten geëvalueerd worden bij vrouwen met APS waarbij frequent een miskraam optreedt (C. De Carolis et al., 2004; ESHRE, 2017; NIV, 2021).

Systemische sclerose:
Over systemische sclerose is weinig literatuur beschikbaar. De meta-analyse van Blagojevic et al beschrijft 306 zwangerschappen bij patiënten met systemische sclerose (Blagojevic et al., 2020). Belangrijkste uitkomsten van de meta-analyse zijn dat zwangerschappen bij vrouwen met systemische sclerose gepaard gaan met toename van miskramen, foetale groeivertraging, vroeggeboorte (< 34 weken), laag geboortegewicht, zwangerschapshypertensie en keizersnede ten opzichte van gezonde controles. De ziekte lijkt meestal stabiel te blijven of te verbeteren. Er worden in deze meta-analyse geen aanbevelingen ten aanzien van de preconceptionele zorg gedaan voor vrouwen met systemische sclerose.

Een brief report (Taraborelli et al., 2012) beschrijft retrospectief het beloop van 109 zwangerschappen in 25 centra in Italië. Belangrijkste uitkomsten van deze studie zijn dat zwangerschappen bij patiënten met systemische sclerose gepaard gaan met toename van foetale groeivertraging, vroeggeboorte en zeer laag geboortegewicht (< 5e percentiel). Progressie van de systemische sclerose is zeldzaam, maar mogelijk. De studie doet als aanbeveling om met een multidisciplinair team de zwangerschap te begeleiden. De auteurs ontraden een zwangerschap aan patiënten met een met ernstige orgaanbetrokkenheid en adviseren een zwangerschap uit te stellen bij recente diagnose, vooral bij aanwezigheid van Scl-70 antistoffen (bij 4 vrouwen met Scl-70 antistoffen ontstond snelle ziekteprogressie binnen 1 jaar na de bevalling).

Overkoepelend
Voor elke chronische, inflammatoire reumatische aandoening zijn specifieke factoren te benoemen die het risico op zwangerschapscomplicaties verhogen. Een risicofactor die bij elke aandoening terugkomt is hoge ziekteactiviteit.

Het is van groot belang dat de ziekteactiviteit onder controle is voordat een zwangerschap optreedt. Daarnaast is het van belang dat de ziekte voorafgaand aan de zwangerschap stabiel is met medicatie die compatibel is met zwangerschap voordat een zwangerschap optreedt.

Lage ziekteactiviteit wordt als volgt gedefinieerd (onderstaande meetinstrumenten schatten de ziekteactiviteit voor een specifieke aandoening):

• RA: een DAS28 score < 3,2, of een DAS28 score < 2,6 (remissie)
• SLE: een SLEDAI score < 3
• Axiale Spondyloartritis ASDAS < 2,1
• Voor overige inflammatoire aandoeningen volstaat de beoordeling van het klinisch beeld.
• Voor antifosfolipidensyndroom bestaat geen ziekteactiviteitscore, maar wel risicoprofiel analyse op basis waarvan antistollingsadvies kan worden gegeven (ErasmusMC, 2020)

Preconceptioneel moet het medicatiegebruik zorgvuldig worden uitgevraagd. Medicatie die een mogelijk risico vormt voor zowel moeder als kind, moet waar mogelijk vervangen worden door compatibeler medicatie. Wanneer leflunomide wordt gebruikt dient preconceptioneel een uitwasprocedure gevolgd te worden, omdat bij behandeling met leflunomide anders een wachttijd van 2 jaar noodzakelijk is voordat een vrouw zwanger mag worden. De uitwasprocedure bestaat uit driemaal daags 8 gram colestyramine gedurende 11 dagen. Als alternatief kan geactiveerde kool worden gebruikt. Direct na het uitwassen dient een spiegelbepaling gedaan te worden, en 2 weken later nogmaals (voor de streefconcentratie verwijzen wij naar de SmPC tekst). Tijdens de uitwasprocedure werkt de anticonceptiepil niet optimaal. Zodoende wordt een interval van 4 uur tussen inname colestyramine en de anticonceptiepil geadviseerd en anders tijdelijk aanvullende anticonceptie.

Dit betekent dat bij het stellen van de diagnose iedere vrouw in de vruchtbare leeftijd (formeel vanaf menarche) gewezen moet worden op het belang van een preconceptioneel advies en een geplande zwangerschap. Uit een Nederlands onderzoek bleek ook dat de meerderheid van vrouwen met SLE graag al bij het stellen van de diagnose geïnformeerd wordt over een toekomstige zwangerschap (Blomjous et al., 2020). Voor vrouwen met een inflammatoire reumatische aandoening of systemische auto-immuunziekte is het belangrijk dat zij worden verwezen naar de gynaecoloog, bij voorkeur met expertise, voor preconceptioneel advies, en begeleiding van zwangerschap en partus (wanneer nodig) (CPZ, 2018; KNOV, 2015).

Bij het stellen van de diagnose van een inflammatoire reumatische aandoening bij een man, moet ook worden gewezen op het belang van een preconceptioneel advies en een geplande zwangerschap. De kennis over de zorg voor de man met een kinderwens is minder ver ontwikkeld dan bij de vrouw. Het is echter belangrijk dat de reumatoloog op de hoogte is van eventuele gevolgen van de aandoening en medicatie, zoals bijvoorbeeld gevolgen voor de vruchtbaarheid zodat de reumatoloog voorlichting kan geven aan de patiënt (Perez-Garcia, L. Dolhain, R.J.E.M. 2020; Perez-Garcia, L. te Winkel, B. 2020).

Deelvraag 3: Bij uitblijven van een zwangerschap, wanneer moet er naar de gynaecoloog/ fertiliteitsonderzoek worden verwezen?

De NHG-Standaard Subfertiliteit, en NVOG richtlijn Oriënterend fertiliteitsonderzoek geven richting voor diagnostiek en beleid bij het uitblijven van een gewenste zwangerschap (NHG, 2010; NVOG, 2015). Subfertiliteit wordt gedefinieerd als het uitblijven van zwangerschap na meer dan twaalf maanden onbeschermde – op conceptie gerichte – coïtus. Bij een zwangerschapswens korter durend dan één jaar is er nog geen sprake van subfertiliteit en volstaat over het algemeen goede voorlichting, omdat de kans op zwangerschap hoog is (90% van alle koppels met kinderwens). Wanneer er na twaalf maanden bij anamnese, lichamelijk onderzoek of aanvullend onderzoek afwijkingen worden gevonden door reumatoloog danwel huisarts, is verwijzing naar de gynaecoloog voor verdere diagnostiek en/of behandeling aangewezen. Wanneer er geen afwijkingen worden gevonden, wordt de kans op een spontane zwangerschap bepaald middels een predictiemodel (NHG standaard en NVOG richtlijn), meestal door de huisarts. Met behulp van dit predictiemodel kan aan de hand van de duur van de zwangerschapswens, de leeftijd van de vrouw, de aanwezigheid van primaire of secundaire subfertiliteit, de uitslag van de chlamydia-antistoftest (CAT) en het spermaonderzoek de zwangerschapskans in het komende jaar geschat worden.

In samenspraak met gynaecologen zijn de afkappunten voor het verwijsbeleid naar de gynaecoloog vastgelegd (NHG 2010; NVOG, 2015). Bij een zwangerschapskans in het komende jaar van > 40% wordt een afwachtend beleid geadviseerd door de huisarts. Bij een zwangerschapskans in het komende jaar van 30 tot 40% wordt in overleg met het paar en op grond van de leeftijd van de vrouw besloten over het volgen van een expectatief beleid of verwijzen naar de gynaecoloog. Over een zwangerschapskans van minder dan 30% is afgesproken dat de huisarts het paar naar de gynaecoloog verwijst.

Bij vrouwen en mannen met een inflammatoire reumatische aandoening met een actieve kinderwens, is het belangrijk dat de gebruikte medicatie zorgvuldig wordt uitgevraagd. Bepaalde medicijnen kunnen namelijk invloed hebben op de vruchtbaarheid bij de vrouw en semenkwaliteit van de man. Daarnaast moet worden gevraagd naar de menstruatiecyclus van de vrouw. Wanneer iemand niet of onregelmatig (=niet maandelijks) menstrueert, kan eerder verwijzen noodzakelijk zijn.