Wat is de relatie tussen mannelijke subfertiliteit en lange termijn gezondheidsrisico’s?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1. Welke adviezen kunnen gegeven worden aan mannen die gediagnosticeerd zijn met subfertiliteit op gebied van gezondheid en eventuele comorbiditeiten?
2. Is het zinvol om mannen met subfertiliteit follow up aan te bieden, met als doel het risico op morbiditeit of mortaliteit te verlagen?
3. Hoe zou follow up van mannen met subfertiliteit ingericht kunnen worden? 

De werkgroep heeft een oriënterende literatuurstudie verricht naar de relatie tussen subfertiliteit en algemene gezondheid op lange termijn bij mannen met subfertiliteit. Uit deze literatuurstudie werden geen vergelijkende studies gevonden die helpen om de uitgangsvraag te beantwoorden. De aanbevelingen zijn daarom gebaseerd op minder directe evidence en expert opinion van de werkgroep.

Er zijn geen nadelen aan het volgen van een gezonde leefstijl en lange termijn follow up.  Op dit moment ontbreken harde data voor gestandaardiseerde adviezen (of type controles om uit te voeren) voor de follow up van de lange termijneffecten van subfertiliteit op de algemene gezondheid van de man.

(Epi)Genetische component

Een bekend fenomeen is dat vele X-gebonden genetische aandoeningen niet alleen infertiliteit veroorzaken, zoals bij Klinefelter syndroom of hemofilie, maar ook andere co-morbiditeiten en een lagere leeftijdsverwachting met zich meebrengedie gelinkt zijn aan andere “common pathways” zoals bij primair ciliaire dyskinesie veroorzaken subfertiliteit door extreme asthenozoöspermie en kunnen ook pulmonale klachten verklaren. De kennis dat meerdere genen betrokken zijn bij onvruchtbaarheid en bij andere orgaanfuncties kan co-morbiditeiten aan het licht brengen (Veltman, 2024). Hoewel dit inzicht zich nog ontwikkelt, is het van belang dat zorgverleners bewust zijn dat aanvullende genetisch onderzoeken geïndiceerd kunnen zijn, aangezien diagnose of behandeling van co-morbiditeit de kwaliteit van leven kan verbeteren (zie ook module Genetisch onderzoek).

Leefstijl en onderliggende medische componenten

Onderzoek suggereert dat mannen met subfertiliteit een hoger risico kunnen hebben op het ontwikkelen van andere chronische ziekten zoals het metabool syndroom, wat gepaard gaat met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Er lijkt tevens een verband te zijn tussen verminderde semenkwaliteit en insulineresistentie, wat kan leiden tot diabetes mellitus type 2 (Fallara, 2024). Ook dit hoort bij het metabool syndroom.

Een prospectieve studie onder 17.630 mannen in Noorwegen toonde aan dat mannen met subfertiliteit een licht verhoogd risico op beroerte hebben, hoewel de associatie met coronaire hartziekte zwakker is (Skåra, 2022). Het risico op overlijden was significant hoger in een epidemiologische studie onder Deense mannen die geassisteerde voortplanting ondergingen vanwege azoöspermie (Priskorn, 2025).

De associatie tussen leefstijlziekten, interventies en mannelijke subfertiliteit wordt beschreven in module Leefstijlinterventies. Naast het belang van preventie, risico-inventarisatie en leefstijlinterventie voor de vruchtbaarheid, is gezondheidswinst bij mannen met ongezonde lifestyle, op lange termijn evident.

Mogelijk is verminderde testisfunctie de gemeenschappelijke factor, oorzakelijk of cofactor, van comorbiditeit bij subfertiliteit. Het is niet bekend of leefstijlinterventie de lange termijn comorbiditeit bij mannen met subfertiliteit kan afwenden. Bovendien is er geen evidence based vervolg- of hypogonadisme-screening protocol voor de testisfunctie van mannen met subfertiliteit.

Aandachtspunten:

*Bespreek de associatie tussen testiculair falen en mogelijk hart-en-vaat ziekte.

*Bespreek preventie van symptomatisch hypogonadisme wat kan bijdragen aan vermoeidheid, spierafname en botontkalking door middel van een gezonde leefstijl en gezond gewicht.

*Bespreek effect van leefstijladviezen (alcohol, roken, drugs, obesitas, etc.) met het doel de fertiliteitskansen (semenanalyse) te verbeteren. Onafhankelijk van het effect op fertiliteit, kan men begrijpen dat sommige leefstijladviezen ook een gunstige invloed hebben op de latere gezondheid.

Mentale gezondheid

Mannen met subfertiliteit ervaren vaak een aanzienlijke psychologische last. Onafhankelijk van cultuur of land van herkomst, laten studies zien dat de impact van subfertiliteit op kwaliteit van leven varieert van depressie en angstsymptomen tot seksuele dysfunctie. Mannelijke subfertiliteit is geassocieerd met zelfverwijt, sociale isolatie, verminderd zelfbeeld en psychiatrische ziekte. Mannen met gebrek aan openheid hebben een hogere kans op depressieve symptomen (Braverman, 2024).​ Mannen hebben behoefte om iets te kunnen bijdragen tijdens een ART behandeling (de Vries, 2024).

De psychologische gevolgen van subfertiliteit kunnen ook nog op de lange termijn impact hebben, hoewel hier weinig onderzoek naar is verricht (Petok, 2015).

Seksuele gezondheid

De diagnose subfertiliteit kan invloed hebben op de seksuele gezondheid van mannen. Seksuele disfunctie in relatie tot mannelijke subfertiliteit wordt behandeld in module Seksuele dysfunctie. Naast het risico op een negatief effect van subfertiliteit op mannelijkheid en seksuele functie, kan ook verminderde testisfunctie (met consequent laag testosteron) op lange termijn de gezondheid nadelig beïnvloeden.

Psychologische stress en relatieproblemen kunnen bijdragen aan erectiestoornissen en verminderd seksueel verlangen “libido”.

Oncologische gezondheid

Er is toenemend bewijs dat mannen met subfertiliteit een verhoogd risico hebben op bepaalde vormen van kanker. De sterkste en best onderzochte associatie is met testiskanker (Hanson, 2018). Zowel de subfertiele mannen zelf als hun mannelijke familieleden blijken een verhoogd risico te hebben op het ontwikkelen van testiculaire maligniteiten. Deze bevinding wijst mogelijk op gedeelde genetische of omgevingsfactoren die zowel de vruchtbaarheid als het risico op tumorvorming beïnvloeden. Daarnaast lijkt er een directe relatie te bestaan tussen mannelijke subfertiliteit en het ontstaan van hooggradige prostaatkanker, hoewel dit verband niet eenduidig is (Choy, 2018). Sommige studies suggereren dat mannen zonder kinderen juist een lager risico hebben op prostaatkanker, mogelijk door hormonale of gedragsmatige verschillen. Er is dus sprake van een complex en nog niet volledig opgehelderd verband.

Voor andere vormen van kanker is het bewijs minder uitgebreid, maar een verhoogde incidentie is gerapporteerd voor onder andere melanoom, blaaskanker, schildklierkanker, Hodgkin- en non-Hodgkinlymfoom, en leukemie bij subfertiele mannen. Hoewel de onderliggende mechanismen nog grotendeels onbekend zijn, wordt gedacht dat genetische instabiliteit, defecten in DNA-reparatie, of hormonale afwijkingen hieraan kunnen bijdragen.

Sommige DNA-herstelmechanismen zijn niet enkel verklarend voor mannelijke subfertiliteit maar kunnen ook betrokken zijn bij veroudering en het risico op kanker.

Subfertiliteit komt vaak voor bij kankeroverlevenden, en de lange termijn gezondheid bij deze mannen is specifiek gerelateerd aan lange termijneffecten van de chemo- en radiotherapie, die naast neuro-vasculaire en metabole effecten ook negatieve effecten op de testis- en hypofyse functie kunnen hebben.

Adviezen:

* Overweeg maandelijks zelfonderzoek van de testikels te adviseren aan alle mannen met subfertiliteit, met nadruk bij testisatrofie, cryptorchisme in de voorgeschiedenis en testiculaire microlithiasis bij echoscopie van het scrotum. Verwijs naar informatiemateriaal hoe dit uit te voeren.

* Voer aanvullend echoscopisch onderzoek van de testis uit bij familiaire belasting cryptorchisme, testis atrofie of inguinaal gelegen testis. 

* Bepaal testistumormarkers bij palpabele testistumoren of niet-palpabele echografische testislaesies en verwijs respectievelijk binnen 3 dagen (palpabele tumor) of binnen 3-6 weken (niet palpabele laesie) naar een uroloog.

Leeftijd component

In de huidige westerse wereld neemt de reproductieve leeftijd voor man en vrouw jaarlijks toe. Hoewel de impact van leeftijd op het reproductieve vermogen van de vrouwen goed bekend is, zijn de effecten van hogere leeftijd bij mannen (gedefinieerd als Advanced Paternal age, APA, boven 40 jaar) minder goed gedocumenteerd. Na correctie voor maternale leeftijd, wordt APA in verband gebracht met een verhoogd risico op miskraam, vroeggeboorte, laag geboortegewicht, langere tijd tot zwangerschap en verhoogd gebruik van geassisteerde voortplanting (Ha 2024). Veroudering van de man is geassocieerd met afname van semen parameters, toename van sperma DNA-fragmentatie (SDF) en oxidatieve stress (Gonzalez, 2022; Halvaei, 2020; Aitken, 2023).

Bij het ouder worden, neemt de blootstelling in jaren aan (mutagene) leefstijlfactoren, stress, omgevingsfactoren en ziekte toe. Veroudering van de man veroorzaakt ook specifieke effecten in de testisfunctie door afname van vascularisatie, voeding en ondersteunende processen waardoor cel- en weefselfunctie achteruitgaan en de spermatogenese in kwaliteit en kwantiteit kan gaan afnemen.  Ook hormonale veranderingen zoals stijging van het Seks-Hormone-Binding-Globulin (SHBG) en fysiologische daling van het testosteron beïnvloeden de spermatogenese. Bij paternale veroudering speelt het hoge aantal spermatogoniale celdelingen (germline delingen) een dubbelrol: door de vele spermatogoniale DNA-replicatie is er telkens een kans op introductie van mutaties, terwijl reparatiemechanismen met het ouder worden afnemen. Langdurige blootstelling aan mutagene omgevingsfactoren kunnen een extra negatief effect op de integriteit van de spermatogenese (Cioppi, 2019) veroorzaken. Elk jaar van paternale veroudering resulteert in ongeveer 4 nieuwe mutaties (germline de novo mutaties, DNMs) in het nageslacht, terwijl maternale veroudering 0.24-0.38 DNMs per jaar veroorzaakt (Goldmann, 2019; Smits, 2022).

Hoewel de effecten van paternale leeftijd zeldzaam zijn en de aanwezigheid van de novo mutaties in de kinderen niet altijd tot ziekte leidt, kan een hogere paternale leeftijd een verhoogd risico vormen voor de gezondheid van het nageslacht. Zwakke associaties tussen oudere vaders en autismespectrumstoornis of schizofrenie zijn beschreven. Alhoewel de incidentie in de populatie erg laag is, zijn autosomale dominante syndromen zoals achondroplasie, osteogenesis imperfecta en Apert Syndroom ook gerelateerd aan hoge paternale leeftijd (Wood, 2022).

Op het moment van schrijven van deze richtlijn is de bewijsvoering voor leeftijdsgrenzen voor de man ten tijde van geassisteerde voortplanting nog niet eenduidig (wettelijk mag een man tot hoge leeftijd behandeld worden); het wordt verwacht dat in de komende jaren de maximale leeftijd voor de man onderwerp van discussie wordt en dan ook voor de man een wettelijk een maximale leeftijd wordt gehanteerd voor de behandelingen met geassisteerde voortplanting. 

Adviezen:

*Hoewel de leeftijd van de man niet door enige interventie kan worden veranderd, is de maatschappelijk bewustwording van de risico’s voor de gezondheid van de man zelf en zijn nageslacht bij voortplanten op oudere leeftijd van groot belang.

Kwaliteit van bewijs

Er is oriënterende literatuurstudie verricht voor de uitwerking van deze tekst; er zijn geen RCT’s of systematisch reviews gevonden voor de lange termijn risico’s op comorbiditeiten. De tekst is opgesteld op basis van de gevonden literatuur (zie lijn onderaan dit hoofdstuk) en expert opinion, in overeenstemming met alle leden van deze werkgroep. De meeste studies zijn reviews of retrospectieve populatie studies.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun partner)

Informeer de patiënt over het verband tussen subfertiliteit en het kunnen krijgen van gezondheidsproblemen. Leg uit om welke gezondheidsrisico’s het gaat en wat zij hierin zelf kunnen doen. Voor de meeste mannen staat het krijgen van kinderen centraal en is deze behandelvraag leidend. Heb aandacht voor de verschillende reacties.

Langetermijngevolgen worden als relevant ervaren als deze concreet gekoppeld kunnen worden aan hun gezondheid in bredere zin. Benoem bijvoorbeeld algehele vitaliteit, levensverwachting en het kunnen blijven functioneren als vader/partner op langere termijn. Het inzien van een relatie tussen subfertiliteit en algehele gezondheid heeft vaak tijd nodig om te begrijpen. De boodschap kan ook als een schok ervaren worden.

Wees ervan bewust dat niet iedereen direct proactief wordt ten aanzien van de gezondheidsrisico’s. Daarnaast zijn jonge mannen soms onvoldoende bewust van het mogelijke risico op testistumoren, waardoor de motivatie om zelfonderzoek regelmatig uit te voeren beperkt kan zijn.

Herhalen van informatie bij vervolgafspraken is aan te raden. In dat licht ontstaat er vaak wél de bereidheid om zelfonderzoek van de testis te doen en/of gezonder te leven door middel van leefstijlinterventies.

Leg uit hoe het zelfonderzoek van de testikels gedaan kan worden. Het normaliseren van het zelfonderzoek – eventueel ondersteund met visuele instructies of apps – werkt positief mee. Er kan twijfel zijn over de juiste uitvoering, het nut ervan, of men ervaart gêne.

De mannen geven aan behoefte te hebben aan een rol tijdens het ICSI proces (de Vries, 2024).

Kostenaspecten

Het voorkomen van negatieve lange termijneffecten geassocieerd met subfertiliteit al naar verwachting resulteren in lagere zorgkosten in de toekomst. Er is groeiend bewijs dat het investeren in preventieve gezondheidsmaatregelen voor mannen met subfertiliteit op lange termijn kosteneffectief kan zijn, vooral als het gaat om het voorkomen van comorbiditeiten zoals cardiovasculaire ziektes. De verbetering van de algehele gezondheid door middel van leefstijlinterventies kan helpen bij het verlagen van toekomstige zorgkosten, hoewel er variatie is in de mate van effectiviteit afhankelijk van het type interventie.

De resultaten van kosteneffectiviteitsanalyses zijn vaak onzeker door variabelen zoals de kwaliteit van de gebruikte zorg, de mate van betrokkenheid van de patiënt bij leefstijlinterventies, en de lange termijn-volgimpact van interventies. Er is nog steeds een gebrek aan grootschalige, langdurige studies die de daadwerkelijke kosteneffectiviteit van preventieve maatregelen bij subfertiliteit in mannen volledig vaststellen. Veel studies zijn beperkt in tijdsduur of richt zich slechts op specifieke subgroepen, wat leidt tot onzekerheid over de breed toepasbaarheid van de uitkomsten.

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

Het is van belang is dat alle mannen met subfertiliteit adviezen/counseling/follow-up zouden moeten ontvangen ongeacht in welk ziekenhuis zij behandeld worden. De interventies die noodzakelijk zijn om klachten (uit de comorbiditeiten) worden uit de basispakket vergoed, waardoor geen gezondheidsverschillen te verwachten zijn.  

Aanvaardbaarheid

Ethische aanvaardbaarheid

De interventie is aanvaardbaar voor de betrokkenen. Er zijn geen ethische bezwaren.

Het betreft hier enkel mondelinge adviezen over zelf onderzoek en bewustwording. Het belang van informatie over hun eigen toekomst weegt zwaarder. Mensen kunnen vervolgens met de informatie doen wat zij willen: wel of niet opvolgen. Follow-up kan stress opleveren; voordeel is dat de goed geïnformeerde patiënt zich waarschijnlijk eerder zal melden bij de zorgverlener en eerder behandeld zal worden wat persoonlijk voordelen kan leveren. Men wil ook voorkomen dat patiënten de ervaring hebben dat ze onvolledig geïnformeerd zijn (in hun beleving).

Duurzaamheid

Niet van toepassing.

Haalbaarheid

Adviezen en follow-up zijn nog niet standaard omdat kennis nog ontbreekt. Follow-up bijvoorbeeld bij diagnose van testiskanker is vanzelfsprekend, logisch en goed onderbouwd. Van het belang van zelfonderzoek is iedereen overtuigd, net zoals van follow-up bij hypogonadale klachten en hypo-testosteronemie. Hoe de follow-up moet gebeuren bij mannen zonder klachten en zonder afwijkingen in het bloed (geen testosteron-tekort), moet nog worden bepaald.

De haalbaarheid hangt af van de mate waarin duidelijke adviezen ten aanzien van follow-up kunnen gegeven en onderbouwd worden.

Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De huidige kennis toont aan dat subfertiliteit en infertiliteit op zichzelf een negatief effect hebben op de toekomstige gezondheid van de man, ook zonder onderliggende aandoeningen voorafgaand aan de diagnose van subfertiliteit/ infertiliteit.

a. Welke adviezen kunnen gegeven worden aan zorgverleners en mannen die gediagnosticeerd zijn met subfertiliteit om gezondheid in de toekomst te bevorderen?

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor (Doen).

Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Aanvullende diagnostiek en behandeling van co-morbiditeit van orgaansystemen anders dan de testis kan gezondheidswinst opleveren. Aandacht voor het mentale aspect levert gezondheidswinst en kwaliteit van leven op.

b. Is het zinvol om mannen met subfertiliteit follow-up aan te bieden, met als doel het risico op morbiditeit of mortaliteit te verlagen?

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor (Doen).

Rationale van aanbeveling-3: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Voor sommige aspecten van sub- en infertiliteit is dit duidelijk. Een volledige beschrijving van wat de beste follow-up is, is nog niet bekend. Van de aspecten waarvan de follow-up wel bekend is, is het belangrijk dat de zorgverlener op de hoogte is.

c. Hoe zou follow up van mannen met subfertiliteit ingericht kunnen worden?

Eindoordeel:

Zwakke aanbeveling, kennishiaat.