Bij welke afwijkende semenonderzoeksuitslagen, in het bijzonder bij azoöspermie, extreme oligozoöspermie, afwijkende zaad(cel)morfologie of motiliteit, of laag bevruchtingspercentage na ICSI-behandeling, is welk type genetisch onderzoek geïndiceerd?

De werkgroep heeft een oriënterende literatuurstudie verricht naar welke genetische onderzoeken geïndiceerd zijn bij welke semenafwijkingen. Uit deze literatuurstudie werden geen vergelijkende studies gevonden die helpen om de uitgangsvraag te beantwoorden. De formulering en adviezen zijn tot stand gekomen in samenspraak met de gehele richtlijnwerkgroep.

In deze module wordt het overwegen van het aanvragen van genetische diagnostiek behandeld bij onderstaande bevindingen bij semenanalyse:

• (Niet-)obstructieve azoöspermie en extreme oligozoöspermie (<1 miljoen spermatozoa per ml ejaculaat) zonder verdenking op conginatle bi/unilaterale afwezigheid van de vas deferens (CBAVD/CUAVD).
• Verdenking op CBAVD/ CUAVD (azöospermie met klein volume ejaculaat (<1 ml) en/of pH <7.2).
• Extreme asthenozoöspermie (afwijkende motiliteit) of teratozoöspermie (afwijkende zaad(cel)morfologie, inclusief multiple morfological abnormalities of the sperm flagella (MMAF), globozoöspermie (zaadcellen met ronde koppen)  of macrozoöspermie (zaadcellen met vergrote koppen en dubbele staarten) of a-cephalic spermatozoa (zaadcellen met "pinhead koppen”; feitelijk betreffen dit nek afwijkingen waardoor de kop niet meer vastzit) al dan niet in combinatie met ernstige oligozoöspermie (<5 miljoen spermatozoa in het totale ejaculaat).
• Total Fertilization Failure na ICSI (bij voldoende stimulatie (>3 eicellen)).

Zie ook Wyrwoll (2024) voor een overzicht van de verschillende afwijkende fenotypes die bij semenanalyse gevonden kunnen worden.

Daarnaast wordt besproken wanneer er een indicatie is om subfertiele mannen te verwijzen naar de klinisch geneticus (organisatie van zorg).

De mogelijkheid voor het aanvragen van genetische diagnostiek bij mannelijke subfertiliteit op basis van hypogonadotroop hypogonadisme (CHH), variaties in de geslachtelijke ontwikkeling (DSD), gonadale dysgenesie, extreme hypospadie of cryptorchisme wordt NIET behandeld in deze module. Voor een aantal van deze (veelal) endocrinologische oorzaken van mannelijke subfertliteit zijn specifieke genetische panels beschikbaar (o.a. genpanels voor CHH en DSD) die door de uroloog, gynaecoloog of endocrinoloog aangevraagd kunnen worden. Voor diagnostische en behandelopties bij o.a. CHH worden aanbevelingen op basis van gemeengoed en expert opinion gedaan in module Endocrinologische diagnostiek en module Hypogonadisme van deze richtlijn. Andere relevante richtlijnen voor deze endocrinologische oorzaken van mannelijke subfertiliteit zijn de Leidraad hypogonadisme van de NVE en de richtlijn DSD van de NVK.

Ook de mogelijkheid van epi-genetische studies die methylatiepatronen in spermacellen onderzoeken wordt NIET behandeld in deze module, omdat dit in de Nederlandse praktijk niet diagnostisch wordt aangeboden en een afwijkend patroon vooralsnog geen klinische consequenties heeft.

Counseling van genetische diagnostiek voorafgaand aan aanvragen bij afwijkende semenanalyse (pre-test counseling) 

Diverse genetische afwijkingen kunnen een oorzaak zijn van mannelijke subfertiliteit en een aantal daarvan kunnen ook gevolgen hebben voor patiënt zelf, zijn nageslacht of familieleden (Lilford, 1994; van Golde, 2004). Bekende en nog onbekende genetische afwijkingen kunnen met geassisteerde voortplantingstechnieken doorgegeven worden aan het nageslacht. Pretest counseling van de patiënt is essentieel: voorafgaand aan de diagnostiek naar genetische oorzaken dient dan ook met het paar besproken te worden welke consequenties deze diagnostiek voor de desbetreffende man, het paar en overige familieleden kan hebben (het verkrijgen van informed consent). De counseling kan worden afgestemd tussen hoofdbehandelaar die het onderzoek in samenspraak met de patiënt uitvoert en de klinisch genetici en laboratoriumspecialisten door wie het onderzoek wordt uitgevoerd en geïnterpreteerd. Zie voor de aspecten die minimaal tijdens een genetische pretest counseling aan bod dienen te komen ook de leidraad van de VKGN uit 2023 (Leidraad aanvragen genetische diagnostiek in de kiembaan door niet klinisch genetische zorgprofessionals.pdf (vkgn.org)). In specifieke gevallen, bijv. als er na anamnese verdenking is op een multisysteem aandoening waarvan subfertiliteit een onderdeel is of bij familiaire subfertiliteit kan het aangewezen zijn de pretest counseling uit te laten voeren door de klinisch geneticus (zie ook aanbeveling 2).

Informed consent moet worden gedocumenteerd in het elektronisch patiëntendossier. Een goed geïnformeerde patiënt die genetisch onderzoek weigert kan niet worden uitgesloten van management van zijn aandoening. Het multidisciplinaire behandelteam kan wel een negatief behandeladvies geven bij onvolledige work-up waarbij mogelijke risico’s voor eventueel nageslacht niet in kaart gebracht zijn. Mogelijke risico’s voor het nageslacht dienen door het multidisciplinair behandelteam meegenomen te worden bij besluitvorming en het opstellen van het behandelplan.

Genetische diagnostiek bij azoöspermie en extreme oligozoöspermie zonder verdenking op CBAVD/CUAVD

Numerieke (bijvoorbeeld Klinefelter syndroom (47,XXY)) en structurele afwijkingen aan het Y-chromosoom of andere chromosomen (bijvoorbeeld een translocatie tussen chromosomen 13 en 14) worden gevonden bij 2-4% van de mannen met een extreme oligozoöspermie en bij 20% van de mannen met een niet-obstructieve azoöspermie (Tuerlings, 1998; Vincent, 2002; Majzoub, 2022; Marzouni, 2022). Aangezien chromosoomafwijkingen consequenties kunnen hebben voor de kans op een succesvolle TESE en/of ICSI-behandeling en in enkele gevallen consequenties kunnen hebben voor het nageslacht, is een niet-obstructieve azoöspermie en een extreme oligozoöspermie een reden om een karyogram te verrichten (Souter, 1998).

De prevalentie van AZoospermia Factor (AZF) deleties op de lange arm van het Y-chromosoom is ongeveer 3% bij mannen met een azoöspermie of een extreme oligozoöspermie (Skaletsky, 2003; Pryor, 1997; Johnson, 1998; Krausz, 1999; Signore, 2020; Krausz, 2023).

Een complete deletie van de AZF-a of AZF-b regio is een contra-indicatie voor TESE (Krausz, 2023), omdat deze resulteren in een histologisch Sertoli cell-only beeld of germ cell arrest, en de kans op een succesvolle TESE daarmee vrijwel nihil is. De kans op een succesvolle TESE bij een complete deletie van de AZF-c regio is ~50%, tenzij er ook een 45,X cellijn aanwezig is (mozaïek 45,X/46,XY karyotype), waarbij de kans lager wordt (Jaruzelska, 2001; Yuen, 2021). Karyotypering dient dan ook altijd uitgevoerd te worden indien er een complete AZF-c deletie wordt aangetoond (Krausz, 2023). Een complete AZF-c deletie wordt met MAR altijd doorgegeven aan het mannelijk nageslacht, dat daarmee ook subfertiel zal zijn.

Internationale richtlijnen hanteren verschillende grenzen waaronder wordt aanbevolen karyotypering en screening naar AZF-deleties te verrichten. Om een goede balans tussen kosten-effectiviteit en diagnostische opbrengst te houden, neemt de werkgroep het advies van de vorige Nederlandse richtlijn over, te weten het verrichten van karyotypering en screening naar AZF-deleties bij azoöspermie en extreme oligozoöspermie (<1 miljoen spermatozoa per ml ejaculaat).

Middels copy number variant (CNV) analyse (onderzoek naar deleties/duplicaties) kunnen de veelvoorkomende geslachtschromosomale oorzaken (Klinefelter syndroom, idic(Y), XX-male, AZF-deleties) ook opgespoord worden. Het is aan het laboratorium om te bepalen welke techniek wordt gebruikt voor het detecteren van deze CNVs en van gebalanceerde reciproke translocaties. Het detecteren van een gebalanceerde Robertsoniaanse translocatie is momenteel nog niet mogelijk met andere technieken dan conventionele karyotypering (Schober, 2024). Omdat de aanwezigheid van een gebalanceerde Robertsoniaanse translocatie een verhoogd risico geeft op herhaalde miskramen danwel een ernstig aangedaan kind bij een voortgaande zwangerschap, beveelt de werkgroep aan om naast het genpanel en AZF-deletie screening vooralsnog ook klassieke karyotypering in te zetten bij azoöspermie en extreme oligozoöspermie. Indien in de nabije toekomst alle gebalanceerde translocaties (zowel reciproke als Robertsoniaanse) gedetecteerd kunnen worden met next generation genetische technieken (bijv. long read genoomsequencing of optical genome mapping) kan door het laboratorium besloten worden een andere techniek dan conventionele karyotypering te gebruiken om deze afwijkingen aan te tonen.

Recente studies hebben laten zien dat in 9-20% van de mannen met azoöspermie of extreme oligozoöspermie zonder chromosomale afwijkingen, AZF-deleties of CFTR-varianten, pathogene varianten kunnen worden gevonden in een gen betrokken in de spermatogenese (Kherraf, 2022; Tang, 2022; Ghieh, 2022; Nagirnaja, 2022). Het inzetten van een genpanel voor mannen met azoöspermie of extreme oligozoöspermie is dan ook aanbevolen naast karyotypering en AZF-deletie screening; de onderliggende sequencing techniek en de inhoud van het genpanel kan per genetisch diagnostisch laboratorium worden bepaald o.b.v expert opinion van de desbetreffende laboratoriumspecialist klinische genetica. Het is wenselijk om de inhoud van de genpanels te uniformeren in Nederland.

Indien een azoöspermie gepaard gaat met een laag volume (<1 mL) en (met name) een laag pH (<7,2) is dit een aanwijzing zijn voor CBAVD, ook wanneer er beiderzijds een vas deferens gevoeld is bij lichamelijk onderzoek (Smits, 2019). Zie volgende paragraaf voor verdere diagnostiek.

Naast het vaststellen van de oorzaak van de mannelijke subfertiliteit en daarmee de “waarom?”-vraag van het koppel te beantwoorden, kan het vinden van pathogene varianten in een specifiek gen in enkele gevallen ook leiden tot aanpassen van advies over behandelopties of uitkomsten, bijv. wel of geen TESE uitvoeren op basis van de kans op aanwezigheid van zaad in het testisbiopt. Echter, het aantal beschreven patiënten met varianten in een specifiek gen is vaak nog relatief klein, waardoor er na een genetische diagnose niet altijd een gericht (behandel)advies te geven is.

Genetische diagnostiek bij verdenking op CBAVD/CUAVD o.b.v. lichamelijk onderzoek, laag volume en/of laag pH

Obstructieve azoöspermie als gevolg van congenitale bilaterale of unilaterale afwezigheid van de vas deferens (CBAVD/CUAVD) is o.a. geassocieerd met varianten in het CFTR-gen (OMIM #602421), welke ook worden gevonden bij taaislijmziekte (cystische fibrosis, CF) (De Braekeleer, 1996; Bieniek, 2021) Bij verdenking op CBAVD/CUAVD wordt dan ook geadviseerd het CFTR-gen te screenen. Alleen lichamelijk onderzoek blijkt regelmatig niet voldoende om CBAVD uit te sluiten (Smits, 2019): het resultaat van de semenanalyse (combinatie van azoöspermie, een laag volume (<1,0 mL) en (met name) een laag pH (<7,2) zonder afwijkend lichamelijk onderzoek is daarom al voldoende indicatie voor analyse van het alleen CFTR gen (optie A in het flowschema in de bijlagen bij deze module). Indien CFTR-diagnostiek geen oorzaak oplevert, is er een indicatie voor aanvullende genetische diagnostiek (o.a.a ADGRG2 gen); om tijd te besparen en afhankelijk van de gebruikte technieken in het genoomdiagnostisch laboratorium, kan dit ook simultaan gebeuren of kan het CFTR-gen in het genpanel opgenomen worden (optie B in het flowschema in de bijlagen bij deze module).

Omdat bekend is dat bij CBAVD patiënten vaak een zeldzame variant naast een veelvoorkomende variant wordt aangetoond in het CFTR gen, heeft het de voorkeur om het gehele gen te screenen (Claustres, 2000; Giuliani, 2010; Smits, 2019) en niet enkel de veelvoorkomende  varianten (hierin wordt weloverwogen afgeweken van de European best practice guideline voor CFTR diagnostiek uit 2009 die nadien niet is gereviseerd (Dequeker, 2009)).

Indien klinisch relevante varianten in het CFTR-gen worden aangetoond, beveelt de werkgroep aan om post-test counseling uit te laten voeren door een klinisch geneticus, aangezien het zinvol is om symptomen passend bij milde cystische fibrose danwel CFTR-gerelateerde ziektes bij de man in kaart te brengen en het belang van onderzoek van familieleden van de aangedane man toe te lichten. Zo nodig kan een man verwezen worden naar een longarts verbonden aan een CF-expertisecentrum.

Gezien de hoge dragerschapsfrequentie voor CF (1/30 in de West-Europese, witte bevolking) en de risico’s op taaislijmziekte bij het nageslacht, dient bij de man waarbij een variant wordt aangetoond die ook cystische fibrose kan veroorzaken, de partner tevens gescreend te worden op pathogene varianten in het CFTR-gen (Dequeker, 2009). Dit onderzoek bij de partner kan aangevraagd worden nadat de dragerschap bij de man is aangetoond, waarbij counseling door een klinisch geneticus noodzakelijk is (zie ook de Leidraad aanvragen genetische diagnostiek in de kiembaan door niet klinisch genetische zorgprofessionals.pdf (vkgn.org))). Het multidisciplinaire behandelteam kan ervoor kiezen onderling afspraken te maken over wie het materiaal van de partner instuurt, wie de uitslag bespreekt, en wanneer de counseling door de klinisch geneticus plaatsvindt. De werkgroep adviseert het fertiliteitstraject te pauzeren totdat de uitslag van het dragerschapsonderzoek bij de partner bekend is.

Genetische diagnostiek bij asthenozoöspermie, teratozoöspermie of (herhaalde) total fertilization failure

Gestandaardiseerde klinische validiteitsbeoordelingen (“clinical validity assessments”) en systematische reviews hebben laten zien dat >50 genen betrouwbaar geassocieerd kunnen worden met afwijkende zaad(cel)motiliteit dan wel -morfologie (resp. astheno- en teratozoöspermie;) en total fertilization failure (TFF) na ICSI (Marzouni, 2022; Lin, 2021; Marzouni, 2021; Rhouma, 2019; Oud, 2022; Amor, 2022; Houston, 2022; Robay, 2018; Nagirnaja, 2022; Wyrwoll, 2023; Oud, 2019; Xie, 2022). Zie voor definities ook tabel 1. Een astheno- of teratozoöspermie gaat vaak, maar niet altijd, samen met een oligozoöspermie (<5 miljoen zaadcellen in het totale ejaculaat); in enkele gevallen, bijv. bij het doofheid-infertiliteit syndroom, kan echter alleen een asthenozoöspermie (in combinatie met een normozoöspermie) gezien worden.

De werkgroep beveelt aan om genetisch onderzoek te verrichten naar pathogene varianten in genen geassocieerd met asthenozoöspermie of teratozoöspermie (zie voor definities ook tabel 1): bij enkele specifieke subtypes kan zelfs in de meerderheid van de patiënten een genetische oorzaak gevonden worden (bijvoorbeeld Multiple Morphological Abnormalities of the Sperm Flagellum (MMAF; tot wel 50% verklaard) of globozoöspermie (tot wel 80% verklaard)). Het is belangrijk te vermelden dat genetische varianten ook partiële asthenozoöspermie en polymorfe, niet geïsoleerde teratozoöspermie kunnen geven.

Bij de meeste genen geassocieerd met TFF wordt ook een astheno- en/of teratozoöspermie gezien (globozoöspermie bij DPY19L2, amorfe koppen bij ACTL7A) en is er op basis daarvan al een indicatie voor genetische diagnostiek, maar bij variantien in het PLZC1 gen, het meest beschreven gen bij TFF, worden meestal geen morfologische afwijkingen gezien. De werkgroep beveelt daarom aan om, als er geen structurele afwijkingen worden gezien aan de spermatozoa en wanneer een vrouwelijke factor uitgesloten is (denk bijv. aan de leeftijd van de vrouw of aan ICSI met suboptimale stimulatie, onrijpe of afwijkende eicellen of, indien gedaan, een negatief genpanel bij de vrouw), genetische diagnostiek middels een genpanel uit te voeren bij de man.

De onderliggende sequencing techniek en de inhoud van het genpanel kan per genetisch diagnostisch laboratorium worden bepaald o.b.v. expert opinion van de desbetreffende laboratoriumspecialist klinische genetica. Het is wenselijk om de inhoud van de genpanels te uniformeren in Nederland.

Naast het vaststellen van de oorzaak van de mannelijke subfertiliteit en daarmee de “waarom?”-vraag van het koppel te beantwoorden, kan het vinden van pathogene varianten in een specifiek gen in enkele gevallen ook leiden tot aanpassen van het MAR type. Als voorbeeld worden pathogene varianten in CATSPER2 (al dan niet als onderdeel van het doofheid-infertiliteit syndroom) genoemd, waardoor het de zaadcellen ontbreekt aan hyperactivatie en penetratie van de zona pellucida niet mogelijk is, met als gevolg dat natuurlijke conceptie en conceptie na IUI of IVF zullen falen en ICSI nodig is. Een ander voorbeeld zijn pathogene varianten in het AURKC gen (vaker voorkomend in de Noord-Afrikaanse populatie), welke macrozoöspermie veroorzaken en zaadcellen zeer vaak aneuploïde zijn, en waarbij een traject met eigen zaad afgeraden moet worden. Verder kan bijv. bij een extreme oligozoöspermie zonder motiele zaadcellen na genetische bevestiging dat het een MMAF betreft, met een korte onthoudingstijd vaak toch voldoende spermatozoa voor ICSI verkregen worden en kan een TESE voorkomen worden (expert opinion).

Ook kan een genetische diagnose een indicatie stellen voor een andere behandelvormen dan standaard ICSI, zoals eicelactivatie voorafgaand aan ICSI, bij ernstige vormen van teratozoöspermie (zoals globozoöspermie), of total fertilization failure door bijv. genetische afwijkingen in het PLZC1 gen.

Omdat het aantal beschreven patiënten met varianten in een specifiek gen vaak nog relatief klein is, is er na een genetische diagnose niet altijd een advies te geven over behandelopties of behandeluitkomsten (bijv. wel of geen eicelactivatie bij ICSI).

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Het is belangrijk de patiënt en zijn partner goed te informeren over het doel en de mogelijke uitkomsten van genetisch onderzoek. Het vinden van een genetische oorzaak voor de mannelijke subfertiliteit kan antwoord geven op de vraag waarom een koppel onvruchtbaar is, kan de zorgverlener helpen in het bepalen van welke behandeling toegepast moet worden, kan duidelijkheid geven over risico’s voor nakomelingen of andere familieleden en kan mogelijke risico’s op co-morbiditeiten voor de man blootleggen (bijv. bij een multisysteem aandoening met infertiliteit als onderdeel). De diagnose of behandeling van een multisysteem aandoening kan de kwaliteit van leven kan verbeteren.

Zie verder ook de alinea over waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten).

Kwaliteit van bewijs

De werkgroep heeft een oriënterende literatuurstudie uitgevoerd naar de indicaties voor genetisch onderzoek bij afwijkende uitslagen van het semenonderzoek. De overwegingen in deze module zijn gebaseerd op de bevindingen uit deze verkennende zoekopdracht en op basis van expert opinion. De formulering van de uitgangsvraag en de bijbehorende adviezen zijn tot stand gekomen in samenspraak met de volledige richtlijnwerkgroep.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun partner)

Het is belangrijk de patiënt en zijn partner goed te informeren over het doel en de mogelijke uitkomsten van genetisch onderzoek tijdens de pretest counseling.

Het uitvoeren van genetisch onderzoek kan inzicht geven in de oorzaak van de subfertiliteit.

Het vinden van een genetische oorzaak kan helpen bij de acceptatie van de aandoening en inzicht geven in de pathofysiologie. Hierdoor kunnen er gerichte behandeladviezen volgen en is er soms reden om aanvullend onderzoek te doen, bv als het beschreven gen naast subfertiliteit geassocieerd is met andere aandoeningen. Ook is afhankelijk van de bevindingen (pathogeniciteit van de variant, type overerving) soms familieonderzoek mogelijk.

Mogelijke ongewenste effecten zijn bij deze specifieke genetische diagnostiek laag. Er is een kans op het vinden van dragerschap van bepaalde aandoeningen, zoals cystische fibrose, zonder dat deze de aandoening verklaart. In die situatie is aanvullend (familie)onderzoek nodig. Ook kan bij het genetisch onderzoek een variant van onbekende betekenis worden gevonden of een aanleg voor een andere ziekte dan de infertiliteit (nevenbevinding). Goede pretest en posttest counseling is van belang om de patiënt hierop voor te bereiden, en de klinische relevantie van de bevinding met patiënt te bespreken (zie ook de Leidraad aanvragen genetische diagnostiek in de kiembaan door niet klinisch genetische zorgprofessionals.pdf (vkgn.org))).

Uitslagen van genetisch onderzoek kunnen psychosociale en maatschappelijke consequenties hebben. Voor meer informatie over verzekeringen en erfelijke ziektes, zie

https://erfelijkheid.nl/erfelijk-en-dan/verzekeringen-en-erfelijke-ziektes

Kostenaspecten

De interventie levert meer kosten ten opzichte van de adviezen uit de vorige richtlijn. Dit weegt wel op tegen het verschil in effectiviteit, omdat meer genetische diagnoses gesteld kunnen worden, ook in patiënten voor wie tot op heden geen genetische diagnostiek geïndiceerd was, waardoor o.a. behandeltrajecten effectiever aangepast kunnen worden.

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

Genetische diagnostiek leidt tot een toename van gezondheidsgelijkheid, omdat bij vermoeden op genetische aanleg ook daadwerkelijk onderzoek kan worden uitgevoerd, net als bij vermoeden op andere (zeldzame) erfelijke aandoeningen waar genetisch onderzoek gebruikelijk is (zoals ontwikkelingsachterstand, hartaandoeningen, etc.).

Genetisch onderzoek is beschikbaar in Nederland en wordt vergoed vanuit het basispakket. Hoewel diagnostiek middels een genpanel niet in alle centra wordt aangeboden, kan dit door alle specialisten worden aangevraagd, ook van buiten de regio van de centra die het onderzoek uitvoeren.

Aanvaardbaarheid

Ethische aanvaardbaarheid

De diagnostiek lijkt aanvaardbaar voor de betrokkenen. Er zijn geen ethische bezwaren. Genetisch onderzoek is bij vermoeden op een genetische aanleg veelal opgenomen in de mainstream diagnostiek; de patiënt kan afzien van genetisch onderzoek indien gewenst.

Duurzaamheid

Bij de interventie spelen duurzaamheidsaspecten geen rol.

Haalbaarheid

De werkgroep voorziet geen belemmeringen rondom haalbaarheid. Genetische diagnostiek is over het algemeen al standaardzorg, daar komt nu uitbreiding bij met genpanelanalyse.

Rationale van aanbeveling-1

De werkgroep is van mening dat genetische diagnostiek verricht moet worden bij (bij herhaling) afwijkende semenanalyse. De diagnostische opbrengst kan mogelijk verdubbeld worden, omdat een genpanel niet alleen genetische oorzaken kan detecteren bij semenafwijkingen anders dan azoöspermie of extreme oligozoöspermie (waarvoor tot op heden geen genetische diagnostiek was geïndiceerd), maar ook monogene oorzaken voor azoöspermie of extreme oligozoöspermie kan detecteren die hiervoor niet onderzocht werden. Een genetische diagnose helpt de zorgprofessional in de counseling voor MAR opties, kan het risico op co-morbiditeiten benadrukken en helpt in het inschatten van het risico voor het nageslacht of familieleden.

Zie flowchart in deze module voor de aanbeveling welke genetische test in te zetten bij welk resultaat van de semenanalyse.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor het verrichten van genetische diagnostiek bij mannelijke subfertiliteit.

Rationale van aanbeveling-2

De werkgroep is van mening dat indien er bij genetisch onderzoek een afwijking wordt gevonden, overleg met of verwijzing naar een klinisch geneticus voor genetische counseling aanbevolen is. Het is van belang om als multidisciplinair behandelteam hier duidelijke afspraken over te maken. Indien er na anamnese verdenking is op een multisysteem aandoening waarvan subfertiliteit een onderdeel is (bijv. verdenking op primaire ciliaire dyskinesie of doofheid-infertiliteit syndroom), of bij familiaire infertiliteit kan al voordat genetische diagnostiek ingezet wordt een verwijzing naar een klinisch geneticus overwogen worden.

De werkgroep is van mening dat indien er sprake is van naaste of verre verwantschap bij het wenspaar (consanguïniteit), het aanbevolen is om te overleggen met of te verwijzen naar een klinisch geneticus voor genetische counseling, omdat er een verhoogd risico is op het krijgen van kinderen met een autosomaal recessief ziektebeeld.

Veel van de genen die zijn geassocieerd met niet-syndromale subfertiliteit erven autosomaal recessief over en kennen een zeer lage dragerschapsfrequentie. Het risico op een aangedane zoon met eenzelfde klinisch beeld (mannelijke subfertiliteit) is dan ook klein. Voor broers, in een enkel geval zussen (indien een gen ook geassocieerd is met bijv. primaire ovariële insufficiëntie) en voor overige familieleden, is er mogelijk wel een verhoogd risico.

Het aanvragen van genetische diagnostiek bij mensen zonder symptomen (presymptomatisch onderzoek) of dragerschapsonderzoek bij autosomaal recessieve ziektebeelden is een bevoegdheid die valt onder de Wet Bijzondere Medische Verrichtingen (WBMV), regeling Planningsbesluit klinisch genetisch onderzoek en erfelijkheidsadvisering. Zie ook de Leidraad aanvragen genetische diagnostiek in de kiembaan door niet klinisch genetische zorgprofessionals.pdf (vkgn.org))).

De noodzaak van genetisch onderzoek bij overige familieleden wordt besproken tijdens een genetische counseling. Familieleden kunnen via hun huisarts verwezen worden indien genetisch onderzoek bij hen geïndiceerd is.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor het overleggen met of verwijzen naar een klinisch geneticus bij een aangetoonde genetische afwijking, indien dragerschapsonderzoek bij de partner van de patiënt geïndiceerd is, of wanneer er sprake is van consanguïniteit bij het paar. Overweeg verwijzing naar een klinische geneticus voor nadere genetische diagnostiek indien er na anamnese verdenking is op een multisysteem aandoening waarvan subfertiliteit een onderdeel is.