Immunosuppressieve behandeling bij zwangere vrouwen met chronische nierschade

Beoordeeld: 11-09-2021

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van immunosuppressieve behandeling van patiënten met chronische nierschade tijdens zwangerschap?

Deze uitgangsvraag omvat de volgende subvragen:

Welke immunosuppressiva zijn toegestaan in verschillende trimesters van zwangerschap?
Hoe moet de dosering van deze middelen aangepast worden in de verschillende trimesters?
Welke biologicals met nefrologische indicatie (Alemtuzumab, Belatacept, Eculizumab, rATG, Rituximab, Everolimus en andere mTOR-inhibitors) kunnen veilig gegeven worden in verschillende trimesters van zwangerschap?

Aanbeveling

Verwijs CNS-patiënten met een kinderwens voor preconceptionele counseling (zie de module 'Preconceptionele counseling'). Een review van medicatie en het zo nodig aanpassen van (teratogene) medicatie moet onderdeel van de counseling zijn.

Wijzig zo nodig immunosuppressiva afhankelijk van type middel minimaal 3 tot 6 maanden voorafgaand aan de poging tot conceptie teneinde de effectiviteit hiervan te kunnen evalueren en het risico op teratogeniciteit te minimaliseren.

Schrijf bij patiënten met een zwangerschapswens de noodzakelijke immunosuppressiva in de laagst mogelijk effectieve dosering voor, afhankelijk van type middel reeds preconceptioneel of pas tijdens de zwangerschap.

Overweeg biologicals alleen preconcepioneel en tijdens de zwangerschap voor te schrijven indien er geen andere effectieve behandeling van maternale ziekte met veilig bevonden medicatie beschikbaar is en alleen in een centrum met expertise van CNS, immuunsuppressie en zwangerschap.

Voor de meeste biologicals geldt dat data over mogelijke nadelige effecten voor de foetus bij gebruik preconceptioneel en tijdens zwangerschap bij vrouwen grotendeels of volledig ontbreken en dat er helemaal geen data zijn over veiligheid bij gebruik door de mannelijke partner. Voor de meest recente aanbevelingen verwijzen wij naar de conceptrichtlijn Biologicals en zwangerschap.

Vrijwel alle biologicals kunnen tijdens borstvoeding zonder risico voor de neonaat toegediend worden.

Verricht na blootstelling van moeder aan immunosuppressiva laagdrempelig een bloedbeeld met leukocytendifferentiatie bij de neonaat en wees alert op mogelijke neutropenie omdat studies naar lange termijn effecten op de gezondheid van het kind na expositie aan immunosuppressiva in de zwangerschap schaars en van lage kwaliteit zijn.

Vermijd bij de neonaat, waarvan de moeder na 22 weken zwangerschap is blootgesteld aan biologicals, zo mogelijk in de eerste 12 maanden postnataal vaccinatie met een levend verzwakt vaccin wegens mogelijke immuunsuppressie van het kind. Voor de meest recente aanbevelingen verwijzen wij naar de richtlijn Biologicals en zwangerschap en het RIVM.

Overwegingen

Immunosuppressiva in en rondom de zwangerschap

Behandeling van vrouwen met een CNS in de zwangerschap kan problematisch zijn vanwege het noodzakelijke, uitgebreide medicatiegebruik. Bij het voorschrijven van medicatie in de zwangerschap dienen de risico’s voor de conditie van moeder en foetus te worden afgewogen in perspectief met de mogelijke ziektewinst. Inmiddels is van een breed scala aan medicatie bekend of een associatie bestaat met congenitale afwijkingen, miskramen of pathologie in de zwangerschap anderszins. Helaas, doch logischerwijs, is met veel, vooral nieuwe medicatie geen gecontroleerd onderzoek in de zwangerschap verricht en is er nog weinig praktische ervaring opgedaan in de zwangerschap met betrekking tot veiligheid voor het ongeboren kind.

Gradering van bewijs

Voor klinische toepassing in de zwangerschap is door de werkgroep gepoogd een aanbeveling te doen per medicament vooral gebaseerd op de EULAR richtlijn uit 2016, waar mogelijk wordt ook de “Grade of recommendation” weergegeven die geformuleerd zijn in deze richtlijn. Daarbij heeft de werkgroep een overzichtstabel toegevoegd van medicatie die met regelmaat wordt gebruikt bij nefrologische indicaties.

EULAR Grade of recommendation

[A] Category I evidence from meta-analysis of randomised controlled trials or from at least one randomised controlled trial

[B] Category II evidence from at least one controlled study without randomisation or from at least one type of quasi-experimental study, or extrapolated recommendations from

category I evidence.

[C] Category III evidence from descriptive studies, such as comparative studies, correlation studies or case-control studies, or extrapolated recommendation from category I or II evidence.

[D] Category IV evidence from expert committee reports or opinions and/or clinical experience of respected authorities, or extrapolated recommendation from category II or III evidence

Puntsgewijs bespreking van verschillende immunosuppressiva

Corticosteroïden

Predniso(lo)n kan veilig gebruikt worden periconceptioneel en tijdens zwangerschap [B] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016).
Predniso(lo)n kan veilig gebruikt worden tijdens lactatie [D] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016).
Predniso(lo)n kan veilig gebruikt worden door partner bij actieve wens tot voortplanting (Flint et al., 2016).
Predniso(lo)ndoseringen van meer dan 10 mg per dag leiden mogelijk tot intra-uteriene groeivertraging. Tevens is chronisch gebruik in het derde trimester geassocieerd met neonatale bijnierschorssuppressie (Lareb, 2020).
Doseer predniso(lo)n zo kort en zo laag mogelijk. Tegen een stootkuur met predniso(lo)n is geen bezwaar (Lareb, 2020).
Predniso(lo)n en hydrocortison worden grotendeels geïnactiveerd in de placenta. Foetale serumconcentraties zijn ongeveer 10% van de maternale concentratie. Methylprednisolon heeft eenzelfde lage placenta transmissie als prednisolon en kan daardoor waarschijnlijk veilig gebruikt worden in de zwangerschap.
Bètamethason en dexamethason hebben veel hogere placenta transmissie waardoor de foetale serumconcentraties ten opzichte van de maternale concentraties veel hoger zijn (30% bij bètamethason en bijna 100% bij dexamethason) (Lareb, 2020) (Flint, 2016). Dit maakt dexamethason in voorkomende gevallen het ideale middel voor longrijping bij de foetus

Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquine kan voor zo ver bekend veilig gebruikt worden periconceptioneel en tijdens zwangerschap [B] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016; Teng, 2018).
Hydroxychloroquine kan voor zo ver bekend veilig gebruikt worden tijdens lactatie [D] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016; Teng, 2018).
Hydroxychloroquine kan voor zo ver bekend veilig gebruikt worden door partner bij actieve wens tot voortplanting (Flint, 2016).

Azathioprine

Azathioprine kan veilig gebruikt worden periconceptioneel en tijdens zwangerschap [B] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016). Foetale blootstelling aan de werkzame metaboliet mercaptopurine is relatief laag doordat foetale lever niet goed in staat is inactieve azathioprine om te zetten in mercaptopurine (Petri, 2003).
Azathioprine kan veilig gebruikt worden tijdens lactatie [D] (Flint, 2016).
Azathioprine kan veilig gebruikt worden door partner bij actieve wens tot voortplanting (Flint, 2016).
Gebruik van azathioprine bij de moeder kan mogelijk neonatale leukopenie en pancytopenie tot gevolg hebben. Deze associatie is het grootst indien moeder ook leukopenie in het derde trimester ontwikkelt. Advies is derhalve om in het derde trimester maternaal bloedbeeld regelmatig te controleren (Lareb, 2020) en zo mogelijk dosering azathioprine bij leukopenie te verminderen.

Intraveneuze immunoglobuline (IVIG)

IVIG kan veilig gebruikt worden periconceptioneel en tijdens zwangerschap [D] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016).
IVIG kan veilig gebruikt worden tijdens lactatie [D] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016).
IVIG kan, op basis van ontbreken van ongunstige effecten van maternale expositie in zwangerschap, voor zo ver bekend veilig gebruikt worden door partner bij actieve wens tot voortplanting (Flint, 2016).

Tacrolimus

Tacrolimus kan veilig gebruikt worden periconceptioneel en tijdens zwangerschap bij adequate monitoring van de spiegels [B] (Flint, 2016). Hierbij dient de behandelaar zich te realiseren dat metabolisatie van tacrolimus in de lever reeds vroeg in de zwangerschap fors kan toenemen zodat spiegelcontrole vanaf eerste trimester overwogen moet worden als de behandeling vereist om de dosering op geleide van spiegels vanaf al vroeg in de zwangerschap (1^e trimester) aan te passen. Direct postpartum normaliseert de metabolisatie van tacrolimus in de lever en dient dosering weer verlaagd te worden (waar van toepassing op geleide van spiegelcontroles of naar uitgangsdosering, die patiënte preconceptioneel gebruikte) (Kainz, Harabacz, Cowlrick, Gadgil, & Hagiwara, 2000).
Tacrolimus kan veilig gebruikt worden tijdens lactatie [D] (Flint, 2016).
Tacrolimus kan, op basis van beperkte bewijskracht, veilig gebruikt worden door partner bij actieve wens tot voortplanting (Flint, 2016).

Ciclosporine

Ciclosporine kan veilig gebruikt worden periconceptioneel en tijdens zwangerschap bij adequate monitoring van de spiegels [B]. Hierbij dient de behandelaar zich te realiseren dat metabolisatie van ciclosporine in de lever reeds vroeg in de zwangerschap fors kan toenemen zodat frequente spiegelcontrole al in eerste trimester overwogen moet worden als de behandeling vereist om de dosering op geleide van aan te passen. Direct postpartum normaliseert de metabolisatie van ciclosporine in de lever en dient dosering weer verlaagd te worden (waar van toepassing op geleide van spiegels aan te passen naar uitgangsdosering die patiënte preconceptioneel gebruikte) (Fischer, 2005; Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016).
Ciclosporine kan veilig gebruikt worden tijdens lactatie [D] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016).
Ciclosporine kan, op basis van beperkte bewijskracht, veilig gebruikt worden door partner bij actieve wens tot voortplanting (Flint, 2016).

Mycofenolaatmofetil

Mycofenolaatmofetil is absoluut gecontra-indiceerd periconceptioneel en tijdens zwangerschap [B] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016).
Mycofenolaatmofetil dient gestaakt te worden, minstens 6 weken voor poging tot conceptie en geplande zwangerschap (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016).
Mycofenolaatmofetil wordt ontraden tijdens lactatie bij gebrek aan data [D] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016).
Mycofenolaatmofetil kan, op basis van zeer beperkte bewijskracht, veilig gebruikt worden door partner bij actieve wens tot voortplanting (Flint, 2016) (Veldnorm: gebruik mycofenolaat bij kinderwens, 2018).

Everolimus en andere mTOR-inhibitors

Everolimus wordt wegens gebrek aan data, ontraden periconceptioneel en tijdens zwangerschap en (Lareb, 2020) (Ponticelli & Moroni, 2018).
Everolimus wordt ontraden tijdens lactatie op grond van mogelijke nadelige effecten op de zuigeling (Lareb, 2020).
Sirolimus en in mindere mate everolimus zijn in verband gebracht met reversibele azoöspermie en oligospermie bij de partner (Huyghe et al., 2007; Perez-Garcia et al., 2020). Bij indicatie voor mTor-remmer dient bij mannen met (toekomstige) wens tot voortplanting semenpreservatie overwogen te worden voorafgaand aan start van de mTor-remmer

Cyclofosfamide

Cyclofosfamide is teratogeen en daarom gecontra-indiceerd in de zwangerschap [B] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016).
In levens- of orgaan bedreigende maternale situaties kan vanaf 2^e trimester cyclofosfamide worden overwogen [D] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016), waarbij risico’s voor foetus groter zullen zijn naarmate de cyclofosfamide vroeger in 2^e trimester wordt gestart.
Cyclofosfamide geeft een verhoogd risico op infertiliteit. Bij gebruik in de fertiele levensfase dient overwogen te worden om vrouwen door te verwijzen naar een gespecialiseerde gynaecoloog voor counseling over fertiliteit (eicelpreservatie). (Richtlijn ANCA-geassocieerde vasculitis met renale betrokkenheid, 2018, Nederlandse Federatie voor Nefrologie (NFN)).
Cyclofosfamide wordt ontraden tijdens lactatie bij gebrek aan data [D] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016).
Cyclofosfamidegebruik door partner wordt ontraden bij actieve wens tot voortplanting. Bij mannen met (toekomstige) wens tot voortplanting dient semenpreservatie overwogen te worden voorafgaand aan behandeling (Flint, 2016) (Richtlijn ANCA-geassocieerde vasculitis met renale betrokkenheid, 2018, Nederlandse Federatie voor Nefrologie (NFN)).

Methotrexaat

Methotrexaat in elke dosering is gecontra-indiceerd bij zwangerschap (Flint, 2016).
Methotrexaat dient gestaakt te worden minimaal 3 maanden voor conceptie (Flint, 2016).
Indien methotrexaat in lage dosering tijdens (ongeplande en/of niet onderkende) zwangerschap gebruikt is, dient dit middel direct gestaakt te worden en dient direct gestart te worden met foliumzuur 5 mg/dag en dienen de foetale risico’s geëvalueerd te worden door experts (Flint 2016).
Methotrexaat wordt ontraden tijdens lactatie bij gebrek aan data en de theoretische risico’s (Flint, 2016).
Methotrexaat in lage dosering zou, op basis van beperkte bewijskracht, mogelijk veilig gebruikt kunnen worden door partner bij actieve wens tot voortplanting. Semenpreservatie kan overwogen worden voorafgaand aan behandeling (Flint, 2016) (Richtlijn ANCA-geassocieerde vasculitis met renale betrokkenheid, 2018, Nederlandse Federatie voor Nefrologie (NFN)).

Alemtuzumab

Er zijn onvoldoende data over alemtuzumab periconceptioneel en tijdens zwangerschap. Bij dieren zijn echter schadelijke effecten aangetoond (Alroughani, 2016). Onopzettelijk gebruik in het eerste trimester lijkt op theoretische gronden geen nadelige effecten te hebben gezien tot dan toe beperkte placenta passage van humaan IgG. (Gerosa et al, 2018).
Laatste infusie Alemtuzumab dient minstens 12 maanden voorafgaand aan een geplande poging tot conceptie toegediend te worden (Langer-Gould, 2019).
Indien er toch blootstelling aan alemtuzumab periconceptioneel of tijdens de zwangerschap heeft plaatsgevonden wordt geadviseerd frequente schildklierfunctie controles te verrichten in de eerste 5 levensjaren, gezien de hoge kans (40%) op het ontwikkelen van een auto-immuun thyreoïditis bij patiënten met multipele sclerose die met alemtuzumab behandeld zijn.
Er zijn geen data over veiligheid van alemtuzumab bij gebruik tijdens lactatie ("Alemtuzumab," 2006).
Er zijn geen data over veiligheid van alemtuzumab bij gebruik door partner rondom actieve wens tot voortplanting.

Belatacept

Onvoldoende data over belatacept periconceptioneel of tijdens zwangerschap.
Gezien halfwaardetijd wordt geadviseerd belatacept te staken, minstens 2 maanden voor de geplande poging tot conceptie.
Er zijn geen data over veiligheid van belatacept bij gebruik tijdens lactatie ("Belatacept," 2006).
Er zijn geen data over veiligheid van belatacept bij gebruik door partner rondom actieve wens tot voortplanting.

Belimumab

Belimumab wordt op basis van gebrek aan data, ontraden periconceptioneel en tijdens zwangerschap. Onopzettelijk gebruik in het eerste trimester lijkt op theoretische gronden geen nadelige effecten op de foetus te hebben gezien tot dan toe beperkte placenta passage van humaan IgG (Flint, 2016).
Er zijn geen data over veiligheid van belimumab bij gebruik tijdens lactatie (Flint, 2016).
Er zijn geen data over veiligheid van belimumab bij gebruik door partner rondom actieve wens tot voortplanting. Op theoretische gronden lijkt dit geen nadelige effecten te hebben. (Flint, 2016).

Eculizumab

Eculizumab passeert waarschijnlijk de placenta minimaal en lijkt, op basis van beperkte bewijskracht, niet schadelijk periconceptioneel en tijdens zwangerschap (Kelly, 2010; Sarno, 2019; Servais, 2016). Eculizumab mag alleen op strikte indicatie en uitsluitend na toestemming van de landelijke werkgroep aHUS toegepast worden waarbij het gezien de zeldzaamheid van de aandoening en de voortdurend nieuwe ontwikkelingen bij de behandeling en preventie van aHUS de grote voorkeur verdient om patiënten met aHUS en zwangerschapswens of (ongeplande) zwangerschap voor counseling en verdere behandeling tijdens eventuele zwangerschap ivm vereiste specifieke expertise te verwijzen naar een van de universitaire centra (NVVH/NFN richtlijn voor behandeling van patiënten met trombotische microangiopathie (definitieve versie 27 augustus 2019)).
Eculizumab kan, op basis van beperkte bewijskracht, waarschijnlijk veilig gebruikt worden tijdens lactatie ("Eculizumab," 2006; Sarno, 2019).
Er zijn geen data over veiligheid van eculizumab bij gebruik door partner rondom actieve wens tot voortplanting, maar op theoretische gronden lijkt eculizumab geen nadelige effecten te hebben.

Rabbit anti-thymocytenglobuline (rATG)

rATG wordt op basis van gebrek aan data, ontraden periconceptioneel en tijdens zwangerschap.
Gezien halfwaardetijd wordt geadviseerd rATG te staken, minstens 2 maanden voor geplande zwangerschap.
Er zijn geen data over veiligheid van rATG bij gebruik tijdens lactatie.
Er zijn geen data over veiligheid van rATG bij gebruik door partner rondom actieve wens tot voortplanting.

Rituximab

Rituximab lijkt, op basis van zeer beperkte bewijskracht, niet teratogeen te zijn en alleen 2^eof 3^e trimester blootstelling is geassocieerd met (reversibele) neonatale B-cel depletie. Onopzettelijk gebruik in het eerste trimester lijkt op theoretische gronden geen nadelige effecten te hebben gezien tot dan toe beperkte placenta passage van humaan IgG [D] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016).
Rituximab dient bij voorkeur gestaakt te worden, minstens 6 maanden voor geplande zwangerschap (Flint, 2016).
Er zijn geen data over veiligheid van rituximab bij gebruik tijdens lactatie [D] (Flint, 2016; Gotestam Skorpen, 2016).
Rituximab kan, op basis van beperkte bewijskracht, waarschijnlijk veilig gebruikt worden door partner rondom actieve wens tot voortplanting(Flint, 2016).

Medicatie	Peri-conceptie advies	*Placenta passage*	*Bekende teratogeniciteit*	*Mogelijk effect op neonaat*	Zwangerschap advies	*Overgang in moedermelk*	Lactatie advies	Paternaal advies
*Immunosuppressiva*
Corticosteroïden	Kan gebruikt worden	Ja, sterk afhankelijk van type corticosteroïd	In hoge doseringen bij proefdieren geassocieerd met schisis, maar bij mens niet eenduidig aangetoond	Bij chronisch gebruik van dosering boven 10 mg associatie met foetale groeivertraging en neonatale bijnierschorssuppressie	Kan gebruikt worden;	Ja, in geringe mate	Kan gebruikt worden	Kan gebruikt worden
Hydroxychloroquine	Kan gebruikt worden	Ja	Nee	-	Kan gebruikt worden	Ja, in geringe mate	Kan gebruikt worden	Kan gebruikt worden^a
Azathioprine	Kan gebruikt worden	Ja	Nee	Associatie van leukopenie bij moeder met neonatale leukopenie en pancytopenie	Kan gebruikt worden; dosering in 3^e trimester verlagen bij leukopenie om problemen postpartum bij neonaat te voorkomen	Ja, in geringe mate	Kan gebruikt worden	Kan gebruikt worden
Tacrolimus	Kan gebruikt worden	Ja	Nee	Associatie met neonatale hyperkaliëmie en milde renale dysfunctie	Kan gebruikt worden; dosering vanaf eerste trimester verhogen op geleide van dalspiegels	Ja	Kan gebruikt worden	Kan gebruikt worden^a
IVIG	Kan gebruikt worden	Ja	Nee	-	Kan gebruikt worden	Ja	Kan gebruikt worden	Kan gebruikt worden^a
Ciclosporine	Kan gebruikt worden	Ja	Nee	Associatie met neonatale leukopenie	Kan gebruikt worden; dosering vanaf eerste trimester verhogen op geleide van dalspiegels	Ja, in geringe mate	Kan gebruikt worden	Kan gebruikt worden^a
Mycofenolaatmofetil	Ontraden, minstens 3 maanden voor conceptie staken	Ja	Gerelateerd aan congenitale afwijkingen in gelaat, extremiteiten, hart, oesophagus en nieren	-	Absoluut Gecontra-indiceerd	Onbekend	Ontraden	Kan gebruikt worden^a
Sirolimus/Everolimus (mTOR-remmers)	Ontraden	Ja	Onbekend	-	Ontraden	Onbekend	Ontraden	Ontraden
Cyclofosfamide	Ontraden	Ja	Associatie met congenitale afwijkingen	-	Ontraden, alleen in 2^e of 3^e trimester op zeer strikte indicatie gebruiken (levensbedreigende situaties)	Ja	Ontraden	Ontraden
Methotrexaat	Gecontra-indiceerd, minstens 3 maanden voor conceptie staken	Ja	Gerelateerd aan foetale sterfte en congenitale afwijkingen in gelaat, extremiteiten en het CNS	-	Absoluut gecontra-indiceerd	Ja, in geringe mate	Gecontra-indiceerd	Kan gebruikt worden^a, echter in zeer lage dosering
Biologicals
Alemtuzumab	Onbekend risico	Onbekend	Onbekend	Onbekend	Onbekend risico	Onbekend	Onbekend risico	Onbekend risico
Belatacept	Onbekend risico	Onbekend	Onbekend	Onbekend	Onbekend risico	Onbekend	Onbekend risico	Onbekend risico
Belimumab	Onbekend risico	Onbekend	Onbekend	Onbekend	Onbekend risico	Onbekend	Onbekend risico	Onbekend risico
Eculizumab	Kan gebruikt worden^a	Ja, in geringe mate	Nee ^a	Associatie met remming van het terminale complement in de bloedsomloop van de foetus.	Kan gebruikt worden^a	Onbekend	Kan gebruikt worden^a	Onbekend risico
Rabbit anti-thymocytenglobuline (rATG)	Onbekend risico	Ja	Onbekend	Onbekend	Onbekend risico	Onbekend	Onbekend risico	Onbekend risico
Rituximab	Ontraden, minstens 6 maanden voor conceptie staken	Ja	Nee ^a	Kans op reversibele neonatale B cel depletie indien gebruik in 2^e of 3^e trimester	Ontraden	Onbekend	Ontraden	Onbekend risico

Data is onder andere gebaseerd op informatie van Bijwerkingencentrum Lareb, EULAR en BSR-richtlijnen. (Gotestam Skorpen, 2016), (Flint, 2016), (Ponticelli & Moroni, 2018), (Teng, 2018)

^aAdvies op basis van beperkte bewijskracht

^b Onopzettelijk gebruik in het 1^e trimester lijkt op theoretische gronden geen nadelige effecten te hebben gezien tot dan toe beperkte placenta passage van humaan IgG

Dosering van immunosuppressiva in de verschillende trimesters

Er is weinig bekend over doseringsaanpassingen vooraf en tijdens de zwangerschap. Vuistregel is dat de medicatie die gegeven wordt een harde indicatie moet hebben om te continueren tijdens de zwangerschap. Deze medicatie dient dan in de laagst mogelijk effectieve dosering te worden gegeven (Gotestam Skorpen, 2016). Voor ciclosporine en tacrolimus is een daling beschreven van de serumconcentratie vanaf de eerste trimester, welke wordt toegeschreven aan fysiologische veranderingen in bloed volume, metabolisatie (van moeder en foetus) en darmmotiliteit (Fischer, 2005; Kainz, 2000; Le, 2020). In het algemeen zijn er echter nauwelijks tot geen data over therapeutic drug monitoring (TDM) in zwangere patiënten waarbij aangetekend moet worden dat gemeten bloedspiegels van een immunosuppressivum niet 1-op-1 geassocieerd zijn met de mate waarop het afweersysteem wordt onderdrukt. TDM wordt voornamelijk toegepast om de dosering van medicatie te titreren ter voorkoming van toxiciteit (Johnson-Davis & Doyle, 2019). Het wordt aanbevolen om immunosuppressiva toe te dienen in de laagst mogelijk effectieve dosering aan patiënten met een zwangerschapswens en tijdens de zwangerschap, waarbij gezien de verandering in farmacokinetiek van immunosuppressiva overwogen kan worden om de frequentie van TDM gedurende de zwangerschap te verhogen. Daarbij dient men zich te realiseren dat de ongebonden tacrolimus concentratie tijdens de zwangerschap gestegen is, waardoor bij relatief lage spiegels nog voldoende ongebonden tacrolimus aanwezig is om adequate immuunsuppressie te geven en derhalve lagere spiegels dan preconceptioneel geaccepteerd kunnen worden (Le, 2020).

Neonatale immuunsuppressie

Studies naar lange termijn effecten op de gezondheid van het kind na expositie aan immunosuppressiva in de zwangerschap zijn schaars en van lage kwaliteit. Gebruik van ciclosporine, azathioprine, dexamethason in de zwangerschap lijkt, op basis van beperkte bewijskracht, geen verhoogd risico te geven op neonatale infecties of auto-immuun ziektes ten gevolge van een mogelijke immuunsuppressie bij de neonaat (Gotestam Skorpen, 2016). Vrijwel alle biologicals kunnen tijdens de borstvoeding gegeven worden omdat deze eiwitten over het algemeen maar in zeer lage concentraties het kind bereiken en in het geval dat deze het kind bereiken zal de biological volledig afgebroken worden door de lage pH in de maag van het kind (Soh, 2019). Bij blootstelling aan biologicals na 22 weken zwangerschap wordt vaccinatie van het kind met een levend verzwakt vaccin (bijvoorbeeld BCG-vaccin, rotavirusvaccin, BMR-vaccin, oraal poliovaccin en varicellavaccin) in de eerste 12 maanden postnataal afgeraden. In het huidige Rijksvaccinatieprogramma wordt het eerste levend verzwakt vaccin (BMR-vaccin) op de leeftijd van 14 maanden gegeven. Het is onwaarschijnlijk dat bij deze leeftijd nog biologicals in het serum aanwezig zijn. Indien eerder toch een levend verzwakt vaccin geïndiceerd is, dient te worden overlegd met een kinderreumatoloog-immunoloog of kinderinfectioloog-immunoloog, waarbij mogelijk bloedspiegels van de biologicals in kwestie kunnen bijdragen aan de besluitvorming. (Gotestam Skorpen, 2016). Voor de actuele stand van zaken dienen desbetreffende richtlijnen op websites van RIVM en/of in de richtlijnendatabase van de FMS geraadpleegd te worden:

Onderbouwing

Achtergrond

Bij zwangere vrouwen met CNS kunnen verschillende soorten medicatie geïndiceerd zijn. Deze medicatie bestaat onder andere uit immunosuppressiva (waaronder biologicals), analgetica, antihypertensiva en anticoagulantia. Voor meerdere van deze medicamenten bestaat een contra-indicatie tijdens de zwangerschap wegens kans op teratogene werking, kans op miskramen of pathologie in het tweede of derde trimester. Mede hierdoor is het van groot belang om patiënten met CNS te voorzien van gedegen preconceptionele counseling en de afweging te maken om medicatie aan te passen voorafgaand aan de zwangerschap. Bovenstaande uitgangsvraag heeft betrekking op immunosuppressiva waaronder biologicals die veelal geïndiceerd zijn in de nefrologie, waarbij per medicament een advies is geformuleerd in aansluiting op de European League Against Rheumatism (EULAR) en de British Society of Rheumatology (BSR) richtlijnen.

Zoeken en selecteren

De European League Against Rheumatism (EULAR) richtlijn en de British Society of Rheumatology (BSR) richtlijn zijn als uitgangspunt gebruikt. Voor de medicatie waar geen standpunten voor zijn geformuleerd in deze richtlijnen zijn aparte zoekstrategieën uitgevoerd. Er werd derhalve geen systematische literatuur search verricht voor deze uitgangsvraag.

Referenties

Alemtuzumab. (2006). In Drugs and Lactation Database (LactMed). Bethesda (MD): National Library of Medicine (US).
Alroughani, R., Altintas, A., Al Jumah, M., Sahraian, M., Alsharoqi, I., AlTahan, A.,... Bohlega, S. (2016). Pregnancy and the Use of Disease-Modifying Therapies in Patients with Multiple Sclerosis: Benefits versus Risks. Mult Scler Int, 2016, 1034912. doi:10.1155/2016/1034912.
Belatacept. (2006). In Drugs and Lactation Database (LactMed). Bethesda (MD): National Library of Medicine (US).
Bijwerkingen Centrum Lareb, 2020.
Eculizumab. (2006). In Drugs and Lactation Database (LactMed). Bethesda (MD): National Library of Medicine (US).
Fischer, T., Neumayer, H. H., Fischer, R., Barenbrock, M., Schobel, H. P., Lattrell, B. C.,... Budde, K. (2005). Effect of pregnancy on long-term kidney function in renal transplant recipients treated with cyclosporine and with azathioprine. Am J Transplant, 5(11), 2732-2739. doi:10.1111/j.1600-6143.2005.01091.x.
Flint, J., Panchal, S., Hurrell, A., van de Venne, M., Gayed, M., Schreiber, K.,... Giles, I. (2016). BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding-Part I: standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids. Rheumatology (Oxford), 55(9), 1693-1697. doi:10.1093/rheumatology/kev404.
Gotestam Skorpen, C., Hoeltzenbein, M., Tincani, A., Fischer-Betz, R., Elefant, E., Chambers, C.,... Ostensen, M. (2016). The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann Rheum Dis, 75(5), 795-810. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208840.
Huyghe, E., Zairi, A., Nohra, J., Kamar, N., Plante, P., & Rostaing, L. (2007). Gonadal impact of target of rapamycin inhibitors (sirolimus and everolimus) in male patients: an overview. Transpl Int, 20(4), 305-311. doi:10.1111/j.1432-2277.2006.00423.x.
Johnson-Davis, K. L., & Doyle, K. (2019). Therapeutic Drug Monitoring in Pregnant Patients. Ther Drug Monit. doi:10.1097/ftd.0000000000000709.
Kainz, A., Harabacz, I., Cowlrick, I. S., Gadgil, S. D., & Hagiwara, D. (2000). Review of the course and outcome of 100 pregnancies in 84 women treated with tacrolimus. Transplantation, 70(12), 1718-1721. doi:10.1097/00007890-200012270-00010.
Kelly, R., Arnold, L., Richards, S., Hill, A., Bomken, C., Hanley, J.,... Hillmen, P. (2010). The management of pregnancy in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria on long term eculizumab. Br J Haematol, 149(3), 446-450. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08099.x.
Langer-Gould, A. M. (2019). Pregnancy and Family Planning in Multiple Sclerosis. Continuum (Minneap Minn), 25(3), 773-792. doi:10.1212/con.0000000000000745.
Le, Hoang Lan BSc*; Francke, Marith I. BSc†,‡; Andrews, Louise M. PharmD, PhD§; de Winter, Brenda C. M. PharmD, PhD*; van Gelder, Teun MD, PhD¶; Hesselink, Dennis A. MD, PhD†,‡ Usage of Tacrolimus and Mycophenolic Acid During Conception, Pregnancy, and Lactation, and Its Implications for Therapeutic Drug Monitoring: A Systematic Critical Review, Therapeutic Drug Monitoring: August 2020 - Volume 42 - Issue 4 - p 518-531 doi: 10.1097/FTD.0000000000000769
NVVH/NFN richtlijn voor behandeling van patiënten met trombotische microangiopathie (definitieve versie 27-08-2019).
Perez-Garcia, L. F., Dolhain, R., Vorstenbosch, S., Bramer, W., van Puijenbroek, E., Hazes, J. M. W., & Te Winkel, B. (2020). The effect of paternal exposure to immunosuppressive drugs on sexual function, reproductive hormones, fertility, pregnancy and offspring outcomes: a systematic review. Hum Reprod Update. doi:10.1093/humupd/dmaa022
Petri, M. (2003). Immunosuppressive drug use in pregnancy. Autoimmunity, 36(1), 51-56. doi:10.1080/0891693031000067296.
Ponticelli, C., & Moroni, G. (2018). Fetal Toxicity of Immunosuppressive Drugs in Pregnancy. J Clin Med, 7(12). doi:10.3390/jcm7120552.
Richtlijn ANCA-geassocieerde vasculitis met renale betrokkenheid, 2018, Nederlandse Federatie voor Nefrologie (NFN).
RIVM, LCI 2020 versie 1.5. Landelijke adviezen voor vaccinatie bij chronisch inflammatoire aandoeningen.
Sarno, L., Tufano, A., Maruotti, G. M., Martinelli, P., Balletta, M. M., & Russo, D. (2019). Eculizumab in pregnancy: a narrative overview. J Nephrol, 32(1), 17-25. doi:10.1007/s40620-018-0517-z.
Servais, A., Devillard, N., Fremeaux-Bacchi, V., Hummel, A., Salomon, L., Contin-Bordes, C.,... Delmas, Y. (2016). Atypical haemolytic uraemic syndrome and pregnancy: outcome with ongoing eculizumab. Nephrol Dial Transplant, 31(12), 2122-2130. doi:10.1093/ndt/gfw314
Soh MC, Moretto M. The use of biologics for autoimmune rheumatic diseases in fertility and pregnancy. Obstet Med. 2020 Mar;13(1):5-13. doi: 10.1177/1753495X19841799. Epub 2019 May 30. PMID: 32284726; PMCID: PMC7133102.
Teng, Y. K. O., Bredewold, E. O. W., Rabelink, T. J., Huizinga, T. W. J., Eikenboom, H. C. J., Limper, M. Sueters, M. (2018). An evidence-based approach to pre-pregnancy counselling for patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford), 57(10), 1707-1720. doi:10.1093/rheumatology/kex374.
Veldnorm: gebruik mycofenolaat bij kinderwens. Opgesteld op 3 februari 2016 door Prof. Dr. T. van Gelder (nefroloog/klinisch farmacoloog Erasmus MC Rotterdam), Prof. Dr. L.B. Hilbrands (nefroloog Radboud UMC Nijmegen) en Prof. Dr. S. Berger (nefroloog UMC-Groningen). Update op 29 jan 2018.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 11-09-2021

Laatst geautoriseerd : 11-09-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module[1]	Regiehouder(s)[2]	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]
Immunosuppressieve behandeling in de zwangerschap	NIV en NVOG	2020	2025	5 jaar	NIV en NVOG	Nieuwe literatuur

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Nierpatiënten Vereniging Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn heeft tot doel te komen tot een uniforme en zo mogelijk evidence based aanpak van de begeleiding en behandeling van vrouwen met CNS gedurende de zwangerschap, maar ook in de periode vooraf aan de zwangerschap (preconceptie) en gedurende de bevalling, en de periode van lactatie.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met CNS en zwangerschap. Daarnaast is de richtlijn ook bedoeld voor zorgverleners die in aanraking komen met patiënten met CNS en een kinderwens, en patiënten met CNS en een neonaat.

Primair is deze richtlijn bedoeld voor internisten(nefrologen) en gynaecologen, maar zal ook zeker relevant zijn voor huisartsen, verloskundigen, klinisch genetici, diëtisten en alle andere zorgverleners die actief zijn in de ketenzorg rondom zwangerschap en geboorte.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met chronische nierschade (CNS) die zwanger willen worden of zijn.

De werkgroep leden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Dr. H.W. (Henk) van Hamersvelt, internist-nefroloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV/NFN (voorzitter)
Dr. A.T. (Titia) Lely, gynaecoloog-perinatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht en Wilhelmina Kinder Ziekenhuis, Utrecht, NVOG (vice-voorzitter)
Dr. M.F.C. (Margriet) de Jong, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV/NFN
Dr. O.W.H. (Olivier) van der Heijden, gynaecoloog-perinatoloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVOG
Dr. Y.K.O. (Onno) Teng, internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV/NFN
Dr. A.M. (Albertien) van Eerde, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, VKGN
Dr. R. (Renate) Bosma, internist, Medisch Centrum Amersfoort, Amersfoort, NIV/NFN
Dr. H. (Heleen) Grootjans, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV/NFN
Dr. R. (Rob) van der Pas, internist-nefroloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV/NFN
Dr. I.W.H. (Inge) van Empel, gynaecoloog-perinatoloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVOG
Dr. E. (Ellen) Nijkamp, gynaecoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVOG
Drs. M. (Merlijn) Wind, gynaecoloog in opleiding, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVOG

Namens Nierpatiënten Vereniging Nederland

Dr. K. (Karen) Prantl, patiëntvertegenwoordiger en beleidsmedewerker, NVN (Nier)
Dr. K. (Kim) van Ierssel, patiëntvertegenwoordiger en ervaringsdeskundige, NVN (Nier)

Met ondersteuning van

Dr. I.M. (Irina) Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroep leden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroep leden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Achternaam werkgroeplid	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intellectuele belangen en reputatie	Overige belangen	Getekend op	Actie
*Lely*	Gynaecoloog / peronatoloog WKZ	0,7: Raad commissie ZonMw - subsidies beoordelen	geen	geen	geen	Deelnemer van landelijke werkgroep PARTOUT (Pregnancy After Renal Transplantation), onbetaald; de werkgroep ontvangt geen financiering	geen	12-9-2017	geen
*Van der Heijden*	Gynaecoloog-perinatoloog Radboudumc Nijmegen	geen	geen	geen	geen	Deelnemer van landelijke werkgroep PARTOUT (Pregnancy After Renal Transplantation), onbetaald; de werkgroep ontvangt geen financiering	geen	5-12-2017	geen
*de Jong*	Internist-nefroloog UMCG	Lid richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald	geen	geen	geen	Deelnemer van landelijke werkgroep PARTOUT (Pregnancy After Renal Transplantation), onbetaald; de werkgroep ontvangt geen financiering	geen	30-1-2018	geen
*Teng*	Internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum 1,0 ft	geen	geen	geen	geen	geen	geen	4-2-2018	geen
*Prantl*	Beleidsmedewerker, nierpatiënten vereniging Nederland	geen	geen	geen	geen	geen	geen	5-2-2018	geen
*Eerde*	Klinisch geneticus UMC Utrecht	geen	geen	geen	Ik heb subsidies voor wetenschappelijk onderzoek van Nierstichting Nederland en van Fonds Nuts - Ohra ontvangen	Ik ben als klinisch geneticus expert op gebied van erfelijke nierziekten en coördinator van het Europees erkende expertise centrum voor erfelijke nierziekten in het UMC Utrecht en van de polikliniek erfelijke nierziekten. Mijn directe patiëntenzorg richt zich op mensen met een mogelijke nierziekte. ik draag bij aan patiënten-/publieksvoorlichting, onderwijs en richtlijnen met betrekking tot erfelijke nierziekte	geen	8-2-2018	geen
*Bosma*	Internist MC Amersfoort	geen	geen	nee	nee	nee	nee	30-1-2018	geen
*Hamersvelt*	Internist-nefroloog Afdeling Nierziekten, Radboudumc Nijmegen	Voorzitter richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald, Lid Registratiecommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald, Lid bestuur Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald	geen	geen	geen extern gefinancierd onderzoek gerelateerd aan deze richtlijn	geen	geen	8-2-2018	geen
*Ierssel*	Ervaringsdeskundige vrijwilliger	geen	geen	geen	geen	geen	geen	5-2-2018	geen
*Grootjans*	Internist-nefroloog (in opleiding tot 27-3-2019) Arts onderzoeker UMCG (per 15-4-2019)	geen	geen	geen	geen	geen	geen	15-4-2019	geen
*Wind*	Gynaecoloog in opleiding	geen	geen	geen	geen	geen	geen	30-4-2019	geen
*Van der Pas*	Internist-nefroloog i.o., Radboudumc	geen	geen	geen	geen	geen	geen	30-4-2019	geen
*Van Empel*	Gynaecoloog en fellow perinatologie, Radboudumc	Bestuurslid werkgroep perinatologie en maternale ziekten van de NVOG - niet betaald	geen	geen	geen	geen	geen	12-6-2019	geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van de Nierpatiëntenvereniging Vereniging Nederland. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging Nierpatiëntenvereniging Vereniging Nederland en Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de module “Organisatie van zorg”. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, om de registratielast niet toe te laten nemen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens werden stakeholders uitgenodigd voor een knelpuntenbijeenkomst (Invitational conference).

De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter, vice-voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Hieronder zijn de beoogde vragen en richtlijnmodules beschreven:

Preconceptie

Waar (eerste, tweede of derde lijn) moeten patiënten met chronische nierschade en kinderwens /zwangerschap gecounseld en gecontroleerd worden op basis van risico op maternale en/of foetale complicaties.

2. Wat is de plaats van preconceptionele counseling voor patiëntes met CNS en een kinderwens.

Hoe moet preconceptionele counseling vormgegeven worden?
Wanneer moet gestart worden met preconceptionele counseling?

3. Welke patiënten komen in aanmerking voor preconceptionele genetische counseling?

Vrouwen met een erfelijke nierziekte.
Mannen met een erfelijke nierziekte.
Vrouwen en mannen met een verdenking op, maar nog geen bewezen erfelijke nierziekte.
Wat is de plaats van preïmplantatie genetische diagnostiek?

4. Wat is de plaats van de verschillende geassisteerde voortplantingstechnieken bij patiëntes met CNSen een kinderwens?

Gedurende de zwangerschap –patiëntes die dialyseren

5. Hoe dient de begeleiding van zwangere vrouwen die nierfunctie vervangende therapie ondergaan eruit te zien?

Welke vorm van dialyse heeft de voorkeur?
Welk dialyseschema en welke dialyse-efficiëntie is vereist?
Speciale eisen aan nierfunctie vervangende therapie behandeling tijdens zwangerschap

6. Wat is de plaats van geavanceerd ultrageluid onderzoek (GUO) bij zwangeren met CNS en wanneer moet dat plaatsvinden?

Gedurende zwangerschap – preventie

7. Welke interventies zijn zinvol om de kans op pre-eclampsie te verkleinen bij zwangere patiënten met chronische nierschade?

Welke medicamenteuze opties kunnen het risico op pre-eclampsie verminderen bij patiënten met CNS?
Welke dieetmaatregelen kunnen de kans op pre-eclampsie bij patiënten met CNS verminderen?

8. Welke dieetbeperkingen en andere non-farmacologische interventies zijn zinvol/noodzakelijk bij verschillende groepen zwangere patiënten met chronische nierschade

Zoutbeperking
Eiwitbeperking
Andere beperkingen

Gedurende zwangerschap – behandeling

9. Hoe dient de behandeling van hypertensie bij zwangere patiënten met chronische nierschade gedurende de verschillende trimesters eruit te zien?

In hoeverre wijkt behandeling van hypertensie bij zwangere patiënten met chronische nierschade vóór de zwangerschap en tijdens de verschillende trimesters van de zwangerschap (inclusief pre-eclampsie) af van de MDR hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap

Welke antihypertensiva zijn toegestaan en veilig tijdens de zwangerschap?
Wat is streefwaarde van bloeddruk preconceptioneel en tijdens zwangerschap bij patiënten met chronische nierschade met en zonder proteïnurie?
Welke diuretische behandeling kan in de verschillende trimesters gegeven worden bij ontwikkeling van natriumretentie in het kader van een nefrotisch syndroom of ernstige nierfunctiestoornis. Welke diuretica passeren placenta in verschillende trimesters en kunnen risico op polyhydramnion verhogen?
Welke antihypertensiva hebben voorkeur bij patiënten met proteïnurie voor de zwangerschap?
Welke antihypertensiva hebben de voorkeur in de lactatiefase bij patiënten met en zonder proteïnurie ?
Met welke bloeddrukwaarden mogen patiënten veilig zwanger worden?
1. Hoe hoog is het risico op complicaties voor moeder en kind bij verschillende bloeddruk niveaus?

10. Wat is de plaats van immunosuppressieve behandeling van patiënten met chronische nierschade tijdens zwangerschap?

Welke immuunsuppressiva zijn toegestaan in verschillende trimesters van zwangerschap?
Hoe moet de dosering van deze middelen aangepast worden in de verschillende trimesters?
Wat is de plaats van preventieve antibiotische behandeling bij patiënten die asymptomatisch drager zijn van een streptococcen-B infectie, en immunosuppressiva gebruiken?
Welke biologicals met nefrologische indicatie (Alemtuzumab, Belatacept, Eculizumab, rATG, Rituximab) kunnen veilig gegeven worden in verschillende trimesters van zwangerschap.

11. Behandeling van bijkomende nefrologische problemen bij patiënten met chronische nierschade tijdens zwangerschap?

Behandeling van bloedarmoede bij zwangere patiënten met chronische nierschade
1. 1. In welke trimesters kan EPO veilig gegeven worden en welke streefwaarde voor het Hb dient daarbij nagestreefd te worden
  2. Zijn er andere streefwaardes voor de ijzerparameters bij CNS tijdens zwangerschap?
  3. Onder welke voorwaarden kunnen parenterale ijzerpreparaten gegeven worden?
  4. Wat is de grens voor het Hb voor bloedtransfusie en welke voorzorgen zijn er nodig bij bloedtransfusie?
In hoeverre wijkt beleid ten aanzien van antistolling bij zwangere patiënten met CNS af van de MDR antistolling?
In hoeverre wijkt beleid ten aanzien van behandeling van diabetes mellitus bij zwangere patiënten met CNS af van diabetesbehandeling in NIV richtlijn diabetes en zwangerschap?

12. Benadering van nieuwe nefrologische problemen (proteïnurie/nefrotisch syndroom of TMA) in verschillende trimesters van zwangerschap?

Hoe kan onderscheid gemaakt worden tussen pre-eclampsie en primair nefrologisch probleem. In hoeverre zijn nieuwe markers zoals sFLT1:PIGF ratio daarbij behulpzaam?
Diagnostiek en behandeling
Indicatie voor nierbiopsie tijdens zwangerschap

Bevalling en lactatieperiode

13. Hoe dient het beleid eruit te zien rondom de bevalling van een zwangere met CNS?

Welke manier van bevallen is veilig?
Hoe dient het medicatie-beleid durante partu eruit te zien?
Wat is de plaats van navelstrengbloed afname?
Wat dient er na de bevalling te worden besproken?
Hoe moet de nierfunctie worden vervolgd?
Wanneer dient de ontwikkeling van het kind te worden vervolgd door een kinderarts?

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroep leden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiënten perspectief zijn opgenomen in de zoekverantwoording.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patiënt values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten samen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat meeste aanbevelingen niet hard genoeg waren en er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G.,... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E.,... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Richtlijnendatabase

Kinderwens en Zwangerschap bij Chronische Nierschade