Veel typen van IMID komen vaker voor bij jonge vrouwen en mannen in de vruchtbare periode, al dan niet met kinderwens. Een richtlijn voor beleid rondom zwangerschapswens, gedurende zwangerschap en ten tijde van eventuele borstvoeding is derhalve van groot belang. Gecontroleerde studies zijn over dit onderwerp niet voorhanden Onze kennis hieromtrent is derhalve gebaseerd op dierexperimenteel onderzoek, op theoretische basisprincipes vanuit met name farmacologie en op ervaringen uit de alledaagse praktijk, dat wil zeggen casuïstiek en grote (inter)nationale sets met registratiegegevens over zwangerschap en geboortes bij IMID-patiënten en hun partners. Deze ervaringen brengen het gewicht van het bewijs volgens EBRO systematiek tot klasse 4 of hooguit klasse 3 bewijskracht.

Toxiciteit van de preparaten wordt geklassificeerd volgens systeem van FDA - tabel 1.

Er zijn verschillende medicamenten bij verschillende IMIDs die in het kader van veiligheid bij zwangerschapwens reeds geklassificeerd zijn. Methotrexaat en leflunomide zijn in dit kader onveilig c.q. geklassificeerd als klasse X. Sulfasalazine is veilig en beoordeeld als klasse B. Glucocorticoïden worden als veilig beschouwd gedurende de zwangerschap: ze zijn ingedeeld als FDA klasse C vanwege aangetoonde foetale veranderingen bij hoge doseringen. Infliximab staat te boek als klasse B door data bij patiënten met IBD en RA en dierexperimenteel onderzoek. Van sommige biologicals is nog geen internationale classificatie bekend.

TNF-α-blokkers

In dierstudies is geen risico voor de foetus aangetoond van TNFα-blokkers, net zo min als in series van zwangere patiënten die infliximab of adalimumab in de periode vlak voor zwangerschap, en gedeeltelijk of geheel tijdens de zwangerschap gebruikten. Het effect op de spermatogenese is onbekend maar vooralsnog zijn er geen aanwijzingen op ongunstige bijwerkingen. De TNFα-blokkers zijn derhalve geclassificeerd in groep B.

Een ‘task force panel’ vanuit de ACR heeft voor TNFα-blokkers geen specifieke aanbevelingen gedaan vanwege tegenstrijdige bewijsstukken in de literatuur (Saag 2008). In de Nederlandse richtlijn IBD, zowel als in internationale richtlijnen, heeft men uitgaande van de ongunstige effecten van actieve IBD op het beloop van de zwangerschap en de betrekkelijk grote kans op opvlamming van de ziekte na discontinueren van goed geïndiceerd gebruik van antiTNF-α medicatie, een genuanceerd positieve insteek voor het gebruik van een van de TNFα-blokkers (infliximab in het bijzonder) ten tijde van de zwangerschap aangegeven (richtlijn IBD 2009). Infliximab wordt door de FDA in klasse B geplaatst, hetgeen betekent dat voor de zwangerschap geen risico lijkt te bestaan. Er is beperkte informatie over het gebruik in de zwangerschap, deels afkomstig uit een register van de fabrikant (n=280, deels gepubliceerd (n=106), waarbij geen verhoogde kans op miskraam of perinatale complicaties vermeld werd (Caprilli et al., 2006; Katz et al., 2004; Mahadevan et al., 2005).

Fertiliteit

TNFα-blokker remt apoptose van zaadcellen, stimuleert androgeenreceptorexpressie op de cel van Sertoli, remt de steroidogenese op transcriptieniveau van de cel van Leydig. La Montagna (2005) beschrijft een studie van drie mannen met spondylitis ankylopoëtica behandeld met infliximab gedurende 8 tot 24 maanden en vindt asthenozoöspermie en teratozoöspermie, echter er zijn geen controlemonsters van voor de behandeling met infliximab. Het is dus niet duidelijk of de beschreven afwijkingen zijn veroorzaakt door blootstelling aan infliximab. Mahadevan et al. (2005) tonen door vergelijking van pre- en postinfusie metingen in semen aan dat na infliximab-infusie een groter volume ejaculaat, alsook een trend tot verminderde zaadcelmobiliteit is. Paschou et al (2009) vinden in een groep van 65 mannen met spondylitis ankylopoetica vier mannen die vier eerste (gezonde) kinderen kregen: dosering 5mg/kg infliximab, > 10 infusies; van hen hadden twee nog een tweede (gezond) kind verwekt na 14 en 23 infusies. Gezien deze resultaten concluderen de onderzoekers dat bij deze vier mannen geen sprake is van een fertiliteitsprobleem tijdens behandeling met infliximab. Fertiliteit en zaadkwaliteit zijn echter niet in statistisch adequaat onderbouwde studies bestudeerd. Over de invloed van TNFα blokkade op de vrouwelijke fertiliteit zijn geen data gepubliceerd.

Transplacentaire passage:

De moleculaire structuur van adalimumab, infliximab (respectievelijk humaan en chimeer IgG1 anti-TNFα antilichaam), en etanercept (dimeer met ligand bindingsplaats op de p75 receptor) staat toe dat enige placentaire passage mogelijk is gedurende het eerste trimester, en in toenemende mate in het tweede, en zeker in het derde trimester (Simister et al, 2003). Serumspiegels van infliximab waren bij vijf pasgeborenen niet verschillend van de spiegels bij hun moeders, en bleven aantoonbaar tot zelfs zes maanden post-partum: dit betekent wellicht een verlengde halfwaardetijd bij de neonaat (Vasiliauskas et al, 2005). 

Zwangerschap bij patiënten met reumatische aandoeningen

De eerste ervaringen bij de mens zijn geruststellend. Cush (2005) beschrijft Noord-Amerikaanse real-life data: 378 normale bevallingen bij 454 RA-patiënten die zwanger werden tijdens gebruik van biologicals (142 patiënten gedurende gehele zwangerschapsperiode incl. conceptie), van wie negen prematuur kwamen, vijf-maal werd een abortus-lege-artis verricht en er waren 25 ‘spontane’ miskramen. Berthelot et al (2009) beschrijven de Franse register met 15-TNFα-blokkerblootstellingen: 3-maal vroegtijdig gestopt wegens elective abortus of miskraam en 12-maal gezonde babies. Het Britse “registry” (Hyrich 2006) beschrijft 35 zwangerschappen waarvan 32 met bekende afloop en 23 blootstellingen tijdens de conceptie waarbij uiteindelijk zes miskramen in het eerste trimester (3x tevens MTX-gebruik). Van de 32 patiënten verkoos 91% de zwangerschap te continueren, waarvan 24% eindigde in een miskraam gedurende het eerste trimester, en 76% in gezonde kinderen. Beoordeling wordt gecompliceerd doordat door sommigen ook MTX of leflunomide werd gebruikt. Bij alle gerapporteerde zwangerschappen onder gecontinueerde behandeling met infliximab is echter geen risicoverhoging aangetoond op een miskraam, noch op prematuriteit of vormafwijkingen bij de neonaat. Deze series zijn evenwel niet groot genoeg voor eenduidige uitspraken in deze.

De Organisation of Teratology Information Services (OTIS) heeft gegevens over 33 zwangerschappen bij RA-patiënten met blootstelling aan TNF-α-blokker gedurende eerste trimester (Chambers 2004; 2005). De meeste ervaringen zijn met etanercept: 29-maal blootstelling alleen in het eerste trimester, met soms blootstelling aan etanercept gedurende gehele zwangerschapsperiode (n=3) (Chambers 2004/2005). Uitkomsten: eenmaal trisomie 18 met spontane abortus, drie keer spontane abortus, eenmaal therapeutische zwangerschapsbeëindiging. Twee typen van misvorming zijn bij etanercept-gebruik gemeld: trisomie-18 (n=1) bij een miskraam en bij een 28-jarige patiënte met artritis psoriatica behandeld met etanercept (50 mg 2x per week) een VATER-syndroom (vertebrale afwijkingen, anaalatresie, tracheo-oesofageale fistel, oesofagusatresie en renale alsook radiusafwijkingen) (n=1) (Carter 2006). Het kind had ook een hypospadie en open foramen ovale. Het VATER-syndroom komt echter sporadisch (1,6 per 10.000 geboorten) ook voor, zodat een causale relatie tussen etanercept en het VATER-syndroom niet als bewezen kan worden beschouwd. Recent is er echter ook bij adalimumab-blootstelling een eerste kind beschreven met het VATER-syndroom (Carter 2009).

Een recent overzicht van 41 congenitale defecten ontstaan (post aut propter) gedurende intra-uteriene blootstelling aan de TNFα-blokkers etanercept en infliximab (en recent het eerste bij adalimumab) die spontaan gemeld zijn bij de FDA toont dat 59% een of meer afwijkingen heeft uit het zogenaamde spectrum van VATER-syndroom. Deze aantallen zijn teveel cq. boventallig (p<0,01) in vergelijking tot historische controles (Carter 2009). Complicerende factoren bij de interpretatie zijn dat 24 van de 41 moeders (59%) weliswaar geen andere medicatie gebruikten, maar 17 van de 41 moeders wel; en dat niet duidelijk is hoe groot de groep is die in totaal blootgesteld is geweest en feitelijk dit risico liepen. De begeleidende editorial besluit dat onbehandelde aandoeningen bij de moeder een forse risicoverhoging kunnen geven voor moeder alsook het ongeboren kind, en dat dit risico mee gewogen dient te worden in een risk/benefit ratio wanneer men zoekt naar het belang voor zowel moeder als kind (Koren 2009). Inmiddels zijn meer dan 200 vrouwen aan infliximab, meer dan 100 aan etanercept en ongeveer 50 aan adalimumab blootgesteld geweest tijdens de zwangerschap, meestal in het eerste trimester (Ostensen&Förger 2009). Negenentwintig van deze zwangerschappen zijn gedurende gehele zwangerschapsperiode aan TNFα-blokker blootgesteld geweest. Significante transplacentaire passage vindt pas plaats vanaf het tweede trimester.

Twee prospectieve studies door de OTIS-groep toonden vergelijkbare ratio’s miskramen en malformaties in blootgestelde en niet-blootgestelde zwangerschappen (Chambers 2004; Chambers 2006) zodat staken van TNFα-blokker bij patiënten vanaf gemiste menstruatie of eventueel staken op het moment van positieve zwangerschapstest, i.c. 4 tot 8 weken na conceptie, redelijk veilig lijkt (Ostensen&Förger 2009).

Zwangerschap bij IBD-patiënten

Bij een serie met 10 vrouwen die bewust zwanger raakten en vervolgens bevielen ten tijde van infliximabgebruik werden 10 normaalgevormde kinderen geboren (Mahadevan et al, 2005).

Verder is in de literatuur een review verschenen waarin de inmiddels 141 vervolgde IFX-zwangerschappen bij IBD-patiënten worden beschreven. In de samengestelde serie werden geen aanwijzingen gevonden voor een toegenomen percentage foetale afwijkingen of andere bedreigende gegevens (Gisbert et al, 2009). Vooralsnog zijn van slechts 3 vrouwen die IBD hadden en die adalimumab ten tijde van de zwangerschap gebruikten case reports verschenen.

Momenteel worden data verzameld in Amerikaanse en Franse IBD-cohorten van zwangeren die immunomodulerende medicatie gebruiken.

Borstvoeding

Er zijn verschillende case reports over onschadelijkheid van borstvoeding gedurende anti-TNFα therapie bij de moeder, waarbij het kind normale groeicurven en een normale ontwikkeling lijkt door te maken. Dit is in overeenstemming met het gegeven dat oraal toegediende TNFα blokkade niet werkzaam is.

Etanercept is in significante concentraties in de borstvoeding aantoonbaar gebleken bij een 30-jarige moeder die etanercept 25 mg 2x per week gebruikte (Ostensen&Obrist-Eigenmann, 2004). Recent is in 1 casus (40-jarige vrouw met RA) een ongecompliceerde zwangerschap beschreven gedurende bewust doorgebruiken van etanercept (25mg 2x/wk) met maternale etanerceptconcentraties van > 2200 ng/ml in elk trimester. Daarnaast een etanerceptconcentratie van 80 ng/ml bij de pasgeborene die overigens elke week daalt tot 2 ng/ml in week 3 en tot een waarde onder de detectiegrens in week 12; dit ondanks gebruik van borstvoeding met een etanerceptconcentratie van 3,5 ng/ml (Murashima 2009). In deze casus is het niet mogelijk gebleken detecteerbare etanerceptspiegels bij de pasgeborene te bereiken gedurende borstvoeding ondanks doorgebruiken van tweewekelijks etanercept.

Een task force panel vanuit de ACR heeft voor biologicals bij borstvoeding geen specifieke aanbevelingen gedaan vanwege gebrek aan bewijs in de literatuur (Saag 2008), waarbij in de IBD-populatie ook geen eenduidig advies voor borstvoeding bestaat. Het risico voor het kind, hoe klein misschien ook, blijft vooralsnog onbekend.

Ervaringen met T-/B-celremmers

De T- en B-celremmers zijn geklassificeerd als klasse C medicamenten. Een task force panel vanuit de ACR heeft voor deze biologicals geen specifieke aanbevelingen gedaan vanwege gebrekkig bewijs in de literatuur (Saag 2008).

T-celremming

Abatacept kan de placentabarrière passeren. Dierstudies met blootstelling tot 29 maal hogere doses dan bij de mens (zwangere rat/konijn) resulteerde niet in vormafwijkingen bij de vrucht (Golding 2007). Bij doses 11 maal hoger dan gegeven bij de mens werden wel veranderingen in immuunfuncties bij de nakomelingen gevonden, zoals toegenomen T-celafhankelijke antilichaamrespons bij vrouwelijke nakomelingen (thyroiditis) en toegenomen T-cel-afhankelijke antilichaamrespons in puppies. De relevantie voor de langere termijn is niet bekend.

In de dubbelblinde en open-label extensieperioden van 5 onderzoeken zijn 8 zwangerschappen gerapporteerd bij vrouwen met blootstelling aan abatacept. Van hen kregen er 7 eveneens MTX en 1 leflunomide als comedicatie. Drie ondergingen een spontane abortus gedurende het eerste trimester (één had al eerder 2 spontane abortussen gehad, en 1 had een voorgeschiedenis met een eerdere onvoldragen zwangerschap, en 1 had geen eerdere zwangerschappen gehad). Twee vrouwen beëindigden hun zwangerschap door inductie van abortus. Wat betreft de mannelijke fertiliteit: 1 echtgenote van een patiënt werd zwanger en beviel van een normale, gezonde baby. In een fase II MS studie (IM101200) werden 3 vrouwen zwanger: 2 patiënten uit de studie, en 1 partner van een patiënt uit de studie. Een vrouw beviel van een gezonde baby 10 maanden na beëindiging van de studie; de ander had een electieve abortus na 4 weken zwangerschap en de partner had een spontane abortus (miskraam) 2 maanden na de conceptie.

Abatacept dient ontraden te worden bij zwangerschap en men dient adequate anticonceptie te regelen tot 10 weken na stoppen van blootstelling aan abatacept. Tot op heden zijn geen ervaringen met borstvoeding bij de mens gepubliceerd.

B-celremming

Recente dierstudies met rituximab bij makaken, in de periode van de organogenese toegediend, tonen in verschillende doseringen (20, 50 of 100 mg/kg) embryotoxische noch teratogene effecten in het nageslacht. Zowel macroscopisch als histologisch zijn geen effecten waarneembaar. De enige opvallende bevinding is B-celdepletie bij de nakomelingen (Mc Keever 2003). Rituximab kan bij de mens de placenta passeren vanaf week 16 na de conceptie, en bereikt dan foetale spiegels vergelijkbaar met de maternale spiegels. Klink (2008) geeft een overzicht van 7 en voegt 1 eigen ervaring aan toe: 8 zwangerschappen met rituximab-blootstelling bij vrouwen met een lymfoom (n=5, 4-maal ook behandeld met CHOP) en autoimmuun-hemolytische anemie (n=3). De behandeling met 375 mg rituximab/week (in totaal 4x) bleef beperkt tot het eerste trimester (n=2) en tweede (n=4) en derde trimester (n=4). Bij de 2 laatste kinderen werd spontaan herstel van B-celaantal gezien. Na blootstelling gedurende het eerste trimester, werd enige lymfopenie, maar geen B-celdepletie, gevonden (Ojeda-Uribe 2006). Bij alle kinderen waren IgG spiegels normaal en allen vertoonden een normale respons op vaccinatie. In een ongepubliceerde raportage over 10 zwangerschappen werd gemeld dat alle resulteerden in levendgeboorte zonder vormafwijkingen en zonder serieuze infecties. Wel hadden 2 kinderen een te laag aantal granulocyten postpartum en 1 had tevens een anemie en lymfopenie.

De excretie van rituximab in de borstvoeding en eventuele veiligheid hiervan is echter niet vastgesteld.

Samenvattend: intra-uteriene blootstelling aan rituximab lijkt niet schadelijk voor de neonaat, alhoewel data beperkt zijn tot een dertigtal ervaringen. Derhalve blijft omzichtigheid geboden. Rituximab bij vrouwen die zwanger willen worden is slechts bij uitzondering te overwegen, rekening houdend met voor- en nadelen van hoge ziekteactiviteit bij moeder en effecten hiervan op moeder en kind (Klink 2008; Ostensen&Förger 2009).

Ervaringen met interleukineblokkers (IL)

IL-1 receptor antagonist (IL-1 RA: Anakinra) is geclassificeerd als klasse B medicament. Anti-IL-6 receptor (anti-IL-6R: Tocilizumab) is nog niet geclassificeerd door de FDA.

Anakinra en Tocilizumab zijn immuunglobulines die de placenta kunnen passeren vanaf week 6 na de conceptie. Zes maanden na stopzetten van de IL-blokkerende therapie kan de zwangerschapswens worden gerealiseerd, althans zo is door de fabrikant geadviseerd. Dierstudies hebben geen risico op misvorming aangetoond. Over schadelijkheid bij de mens is weinig bekend. Recent is 1 casus beschreven: Anakinra (bewust) gegeven aan een 33-jarige vrouw met een therapie-refractaire ziekte van Still (Berger 2009). Ondanks dat Anakinra werd doorgebruikt, werd na een normaal zwangerschapsbeloop een kind van 2700 gram geboren. Manuele placentaverwijdering was nodig maar het kind vertoonde een normale psychomotore ontwikkeling. Over zwangerschap en lactatie bij Anakinra zijn verder geen gegevens gepubliceerd.

Het effect van tocilizumab op de embryonale ontwikkeling is bestudeerd in een embryofoetale toxiciteitstudie in de cynomolgus aap in doseringen tot wel 50 mg/kg/dag. Er is geen abnormaal fenotype gerapporteerd en evenmin effect op de reproductiemogelijkheden als gevolg van IL-6 depletie. Niet-klinische data suggereren dat IL-6 niet beschouwd kan worden als groeifactor van enig belang voor de ontwikkeling van het musculoskeletale systeem noch als groeifactor van belang voor de ontwikkeling van andere orgaansystemen. Er werd echter een hogere incidentie gezien van abortus of embryofoetale dood: in de 50 mg/kg/dag doseringsgroep met een systemische blootstelling >100x boven de humaan effectieve plasmaconcentratie. Ook in de 10 mg/kg/dag groep werden meer abortus gezien dan in de controlegroep. Foetale blootstelling aan tocilizumab rondom de tijd dat abortus plaatsvond wordt beschouwd als nagenoeg afwezig. Dit suggereert meer een onderliggende maternale dan een direct foetotoxisch effect. De bevindingen kunnen niet goed verklaard worden door een tocilizumab-gerelateerd werkingsmechanisme. Zowel in-vitro als in-vivo studies tonen consistent dat IL-6 geen rol speelt in de zwangerschapsfysiologie. Er is ook geen preklinisch bewijs dat IL-6 betrokken is in reproductieprocessen. Noch apen met blootstelling aan tocilizumab gedurende meer dan 6 maanden, noch IL-6 k.o. muizen tonen morfologische veranderingen in weefsels van het immuunsysteem of in enig ander orgaan.