Aanvullende of combinatie medicamenteuze behandeling bij hyperemesis gravidarum
Uitgangsvraag
Welke aanvullende of combinatie medicamenteuze behandeling is geschikt (wanneer eerstelijns anti-emetica onvoldoende werken)?
Aanbeveling
Kies bij patiënten met ernstige misselijkheid/ braken in de zwangerschap of hyperemesis gravidarum die onvoldoende reageren op de initiële therapie (bv met antihistaminica of combinatiepreparaat antihistaminicum met pyridoxine) voor het toevoegen van metoclopramide en/of ondansetron.
Kies bij patiënten met hyperemesis gravidarum die onvoldoende reageren op de combinatie therapie met antihistaminica en ondansetron/ metoclopramide, voor het toevoegen van corticosteroïden.
Beperk de behandelduur niet op voorhand, bespreek dat soms langdurige behandeling noodzakelijk kan zijn.
Bespreek wat de kosten, bijwerkingen en voorkeuren van de patiënt zijn ten aanzien van additionele medicatie, en maak door middel van samen beslissen een keuze.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Op de uitgangsvraag ‘Welke aanvullende of combinatie medicamenteuze behandeling is geschikt (wanneer eerstelijns anti-emetica onvoldoende werken)?’ is te weinig literatuur beschikbaar om een goed onderbouwd antwoord te geven. Er is weinig, kwalitatief matige, literatuur beschikbaar, die niet consistent laat zien welke co-medicatie werd aangeboden. Voor alle opgenomen vergelijkingen werd een laag tot zeer laag bewijsniveau gevonden voor de cruciale uitkomst 'mate van misselijkheid en braken'. De door ons vastgestelde cruciale uitkomstmaten (ziekenhuisopnames, congenitale afwijkingen, bijwerkingen) worden in deze search niet beschreven.
Een mogelijke verklaring voor deze (zeer) lage bewijskracht zou kunnen zijn; maatschappelijk en door veel zorgprofessionals lijkt HG als ziekte-entiteit, die zich onderscheidt van normale misselijkheid bij de zwangerschap, moeilijk te herkennen/erkennen. Daarnaast wordt HG gezien als een niet levensbedreigende en self-limiting ziekte. Deze twee factoren hebben waarschijnlijk bijgedragen aan een zeer beperkt aantal onderzoeken, waarvan geen enkele geïdentificeerde studie de door ons bepaalde (kritische) uitkomstmaten beschreef.
Uit de beschikbare literatuur lijkt ondansetron effectiever dan doxylamine-pyridoxine, en lijken de studies met corticosteroïden een trend naar betere effectiviteit en/of betere kwaliteit van leven in vergelijking met metoclopramide, antihistaminica en placebo, maar zijn ze te klein en divers van design om dat hard te maken. In de Cochrane review van Boelig et al. (2016) werd in de meta-analyse corticosteroïden behandeling voor hyperemesis gravidarum effectief bevonden op het reduceren van het aantal heropnames.
Helaas werd geen literatuur gevonden over de effectiviteit van andere klassen medicatie die worden ingezet voor de behandeling van hyperemesis gravidarum, zoals anti-psychotica en anti-depressiva (met name mirtazapine).
Er werd geen literatuur gevonden over de effectiviteit van het combineren van verschillende klassen medicatie voor hyperemesis gravidarum behandeling. Een aantal richtlijnen over andere ziektebeelden met misselijkheid en braken biedt wel relevante inzichten. Zo heeft bijvoorbeeld bij post chemotherapie of postoperatieve misselijkheid en braken een combinatie behandeling met anti-emetica in richtlijnen de voorkeur boven monotherapie (Gan 2020).
Een multimodale medicamenteuze aanpak is niet onderzocht bij vrouwen met ernstige misselijkheid en braken in de zwangerschap of hyperemesis gravidarum, maar biedt wel een pragmatisch handvat voor deze patiënten. Mits de anti emetica uit verschillende klassen afkomstig zijn, is er geen aanleiding om te vermoeden dat bij HG deze strategie minder effectief zou zijn, of met meer bijwerkingen gepaard gaat dan bij andere patiëntengroepen. Bovendien bevelen buitenlandse richtlijnen over hyperemesis gravidarum aan om, bij onvoldoende effect van de initiële medicamenteuze therapie, stapsgewijs de medicamenteuze therapie uit te breiden door het toevoegen van anti-emetica uit andere klassen (met een ander aangrijpingspunt) (Green-top Guideline 2016).
De werkgroep is van mening dat er, naar analogie van deze buitenlandse richtlijnen, na het starten met initiële therapie, een stapsgewijze uitbreiding naar multimodale anti-emetica moet worden nagestreefd.
Patiëntvoorkeuren, bijwerkingen, ervaring van de patiënt, beschikbaarheid, toedieningsvorm en kosten spelen een rol in de keuze en tempo waarin wordt uitgebreid.
Wanneer bijvoorbeeld werd gestart met een antihistaminicum (meclozine ofwel Suprimal®), of een combinatiepreparaat (meclozine-pyridoxine ofwel Emesafene® ofwel doxylamine-pyridoxine Xonvea® of Navalit®), zou metoclopramide kunnen worden toegevoegd. Wanneer deze eerste uitbreiding onvoldoende effect op de klachten heeft, kan ondansetron worden toegevoegd. Indien deze triple therapie onvoldoende effect op de klachten heeft, kunnen corticosteroïden worden toegevoegd, zie ook Module Organisatie van zorg rond hyperemesis gravidarum.
Incidenteel wordt mirtazapine ingezet in de behandeling van hyperemesis gravidarum. Meerdere case-reports (Galletta 2022 & Guclu 2005) beschrijven een gunstig effect op de klachten bij therapie-resistente hyperemesis gravidarum. Er loopt momenteel een trial waarin mirtazapine met ondansetron wordt vergeleken (Ostenfeld, 2020). De werkgroep is van mening dat het gebruik van mirtazapine valt te overwegen, als andere behandelopties, inclusief combinatie therapie met antihistaminica en metoclopramide of ondansetron onvoldoende effect hebben gehad, zie ook Module Psychische zorg bij hyperemesis gravidarum.
Tabel 1 geeft een overzicht van de verschillende medicamenteuze opties, te verwachten bijwerkingen en eventuele teratogene effecten.
Op Moeders van Morgen Lareb is extra informatie over het gebruik van medicatie in de zwangerschap beschikbaar. Daarnaast heeft Moeders van Morgen Lareb een zwangerschapsregister waaraan zwangeren deel kunnen nemen.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Voor sommige patiënten met HG, waarbij het eerste middel dat is gestart onvoldoende effect heeft, is het feit dat er aanvullende behandeling mogelijk is een grote opluchting. Voor anderen vormt angst (ook van naasten en familieleden) voor vermeende effecten op de foetus bij het nemen van meerdere soorten medicatie in de zwangerschap juist een bron van extra zorgen, of vormen de bijwerkingen een reden om te stoppen met initiële behandeling en te vragen om alternatieve behandeling. Hoe dan ook is het belangrijk om haalbare behandeldoelen en behandelvoorkeuren met de patiënt te bespreken, en ook de beperkingen van medicamenteuze opties te bespreken.
Kosten (middelenbeslag)
Er is te weinig onderzoek gedaan naar de kosteneffectiviteit van additionele behandeling voor patiënten met hyperemesis gravidarum om onderbouwde uitspraken te doen over de beste keuze in medicatie. Wel lijkt het voor de hand liggend dat een patiënt die optimale medicamenteuze combinatie behandeling krijgt, ondanks meer kosten aan medicatie, minder vaak behoefte zal hebben aan contact met zorgprofessionals, en minder vaak zal hoeven worden opgenomen in het ziekenhuis.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Er worden bij zorgverleners geen grote problemen verwacht bij de implementatie van deze richtlijn.
Belemmerende factoren voor implementatie van de adviezen in deze richtlijn kunnen zijn:
- Onbekendheid met of onzekerheid over de in de richtlijn genoemde medicamenteuze opties
- Angst voor bijwerkingen die zwaarder weegt dan vertrouwen in effectiviteit
- Het zwaarder laten wegen van vermeende teratogeniciteit van medicatie dan de mogelijke voordelen voor moeder
- Leveringsproblematiek van medicatiegroepen en toedieningsvormen
- Kosten van medicatie
- Het feit dat een deel van de medicatie die effectief is bij HG als niet verzekerde zorg wordt beschouwd
- De bij apotheek en op verpakkingen geschreven waarschuwing over de maximale behandelduur voor metoclopramide
Tabel 1. Dosering en bijwerkingen van medicamenten
|
Medicament |
Dosering |
Bijwerkingen |
Opmerkingen |
|
Antihistaminica |
Meclozine 2x 12,5 mg, alleen als tablet beschikbaar (OTC)
Cyclizine 3dd 100 mg, beschikbaar als supp (zetpil)
|
|
|
|
Combinatiepreparaat antihistaminicum + pyridoxine (vitamine b6) |
12,5 mg meclozine / 25 mg pyridoxine 1dd a.n. evt 2dd, beschikbaar als tablet en supp
Doxylamine 10 mg/ 10 mg pyridoxine 2 stuks a.n. evt naar 2dd 2 tabs. Alleen beschikbaar in tabletten / capsules. |
|
|
|
Metoclopramide |
Metoclopramide 3dd 10 mg, beschikbaar als tablet, iv en supp
Na counseling over extrapyramidale bijwerkingen is behandeling langer dan 5 dagen acceptabel, aangezien bij orale behandeling bij jonge vrouwen met HG de kans op extrapyramidale verschijnselen zeer klein is. |
|
|
|
Ondansetron |
Ondansetron 4dd 4 mg, evt naar 4dd 8 mg. Beschikbaar als tablet, iv of smelttablet. |
|
|
Onderbouwing
Achtergrond
Voor informatie over de optimale initiële medicamenteuze behandeling bij zwangere vrouwen met ernstig misselijkheid en /of braken of hyperemesis gravidarum (HG): zie Module Initiële behandeling anti-emetica bij hyperemesis gravidarum.
Er is veel praktijkvariatie wat betreft aanvullende medicamenteuze behandeling (combinaties) die kunnen worden ingezet als de initiële behandeling van HG onvoldoende symptoomreductie geeft. Ook wordt er verschillend gedacht over de vraag of aanvullende medicamenteuze behandeling, al dan niet in combinatie met reeds gestarte medicatie zou moeten plaatsvinden.
Niet-medicamenteuze behandelmethodes zoals acupunctuur, acupressuur, zenuwstimulatie en psychologische interventies worden behandeld in Module Niet-medicamenteuze behandeling bij hyperemesis gravidarum. Voor een overzicht van de organisatie van zorg rondom hyperemesis gravidarum zie Module Organisatie van zorg rond hyperemesis gravidarum.
Conclusies
1. Pyridoxine and metoclopramide combination versus metoclopramide alone
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of pyridoxine combined with metoclopramide compared to metoclopramide monotherapy on severity of nausea and vomiting in women with severe nausea and vomiting during pregnancy. Source: O’Donnell (2016) |
|
NO GRADE |
No evidence was found regarding the effect of pyridoxine and metoclopramide combination on hospital treatment, congenital abnormalities, short term maternal adverse effects, inability to take in food and oral fluids, use of additional medication, mental, physical, and emotional wellbeing and daily functioning when compared with metoclopramide alone in pregnant women with HG or severe nausea and/or vomiting. |
2. Doxylamine/pyridoxine versus ondansetron
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of doxylamine/pyridoxine compared to ondansetron on severity of nausea and vomiting in women with severe nausea and vomiting during pregnancy. Source: O’Donnell (2016) |
|
NO GRADE |
No evidence was found regarding the effect of doxylamine/pyridoxine on hospital treatment, congenital abnormalities, short term maternal adverse effects, inability to take in food and oral fluids, use of additional medication, mental, physical, and emotional wellbeing and daily functioning when compared with ondansetron in pregnant women with HG or severe nausea and/or vomiting. |
3. Pyridoxine/doxylamine vs. metoclopramide
|
Very Low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of metoclopramide compared to pyridoxine/doxylamine in pregnant women with nausea and vomiting of pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
NO GRADE |
No evidence was found regarding the effect of pyridoxine/doxylamine on hospital treatment, congenital abnormalities, short term maternal adverse effects, inability to take in food and oral fluids, use of additional medication, mental, physical, and emotional wellbeing and daily functioning when compared with metoclopramide in pregnant women with HG or severe nausea and/or vomiting. |
4. Corticosteroids versus placebo
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of corticosteroids on severity of nausea and vomiting when compared with placebo in nausea with or without vomiting associated with pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of corticosteroids on hospital treatment when compared with placebo in nausea with or without vomiting associated with pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of corticosteroids on congenital abnormalities when compared with placebo in nausea with or without vomiting associated with pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of corticosteroids on short term maternal adverse effects when compared with placebo in nausea with or without vomiting associated with pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of corticosteroids on mental, physical, and emotional wellbeing when compared with placebo in nausea with or without vomiting associated with pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
NO GRADE |
No evidence was found regarding the effect of corticosteroids on inability to take in food and oral fluids, use of additional medication and daily functioning when compared with placebo in pregnant women with HG or severe nausea and/or vomiting. |
5. Corticosteroids versus promethazine (Phenergan)
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of corticosteroids on severity of nausea and vomiting when compared with promethazine in nausea with or without vomiting associated with pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of corticosteroids on hospital treatment when compared with promethazine in nausea with or without vomiting associated with pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of corticosteroids on short term maternal adverse effects when compared with promethazine in nausea with or without vomiting associated with pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of corticosteroids on mental, physical, and emotional wellbeing when compared with promethazine in nausea with or without vomiting associated with pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
Very low GRADE |
No evidence was found regarding the effect of corticosteroids on congenital abnormalities, inability to take in food and oral fluids, use of additional medication and daily functioning when compared with promethazine in pregnant women with HG or severe nausea and/or vomiting. |
6. Corticosteroids versus metoclopramide
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of corticosteroids on severity of nausea and vomiting when compared with metoclopramide in nausea with or without vomiting associated with pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of corticosteroids on hospital treatment when compared with metoclopramide in nausea with or without vomiting associated with pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
NO GRADE |
No evidence was found regarding the effect of corticosteroids on congenital abnormalities, short term maternal adverse effects, inability to take in food and oral fluids, use of additional medication, mental, physical, and emotional wellbeing and daily functioning when compared with metoclopramide in pregnant women with HG or severe nausea and/or vomiting. |
7. Corticosteroids against usual treatment
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of corticosteroids on severity of nausea and vomiting when compared with usual treatment in nausea with or without vomiting associated with pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of corticosteroids on hospital treatment when compared with usual treatment in nausea with or without vomiting associated with pregnancy.
Source: O’Donnell (2016) |
|
NO GRADE |
No evidence was found regarding the effect of corticosteroids on congenital abnormalities, short term maternal adverse effects, inability to take in food and oral fluids, use of additional medication, mental, physical, and emotional wellbeing and daily functioning when compared with usual treatment in pregnant women with HG or severe nausea and/or vomiting. |
Samenvatting literatuur
Description of studies
The systematic review conducted by O’Donnell et al. in 2016 aimed to evaluate the effectiveness and cost-effectiveness of treatments for hyperemesis gravidarum and nausea and vomiting in pregnancy. The study reviewed a total of 73 studies (75 reports), comprising 52 pharmacological interventions and 21 non-pharmacological interventions searched from inception to September 2014. The patient groups in the studies varied in terms of age, gestational age, and severity of symptoms. The outcomes of the interventions were assessed in terms of symptom relief, adverse effects, quality of life, and cost-effectiveness. The limitations of the study included the heterogeneity of the included studies, which made it difficult to compare the interventions, and the limitations in the quality of some of the studies, which affected the confidence in the results. The authors also discussed the potential biases in the review, such as publication bias and selective reporting bias, and suggested that these may have affected the results.
Nine studies included in O’Donnell (2016) matched the PICO and are included in the analysis of literature.
Results
Given the differences between studies included in the systematic review conducted by O’Donnell in patient populations, settings, interventions and, in particular, the heterogeneous nature of the reported outcomes across trials, we did not attempt to perform meta-analyses, and have thus reported a narrative summary only for each intervention and comparator set.
1. Pyridoxine (Vitamin B6) and metoclopramide combination versus metoclopramide alone
O’Donnell (2016) included one study (Tan 2009) examining the effect of pyridoxine and metoclopramide combination versus metoclopramide alone in hospitalized patients receiving iv rehydration. Participants were treated with oral tablets 2x10 mg pyridoxine compared to controls receiving two TicTacs in addition to 10 mg metoclopramide TID iv., or oral metoclopramide tablets amounting to the same dose.
Severity of nausea and vomiting (critical)
The study (Tan 2009) included by O’Donnell included 94 participants and assessed severity of nausea and vomiting by using 10-point VAS score. The authors reported no statistically significant difference in nausea score after 2 weeks between the pyridoxine and metoclopramide as a combination treatment compared to the metoclopramide alone [combination median 2 (IQR 3), metoclopramide alone median 2.5 (IQR 4); p = 0.69]. No significant difference was reported in the mean number of daily vomiting episodes after 2 weeks between the pyridoxine and metoclopramide compared to combination treatment and metoclopramide alone [combination mean 1.4 (SD 1.3), metoclopramide alone mean 1.4 (SD 1.6); p = 0.98]. No combined score reported.
Hospital treatment
There was no data available for this outcome measure.
Congenital abnormalities
There was no data available for this outcome measure.
Short term maternal adverse effects
There was no data available for this outcome measure.
Inability to take in food and oral fluids
There was no data available for this outcome measure.
Use of additional medication
There was no data available for this outcome measure.
Mental, physical, and emotional wellbeing
There was no data available for this outcome measure.
Daily functioning
There was no data available for this outcome measure.
2. Doxylamine/pyridoxine combination versus ondansetron
O’Donnell (2016) included one study (Oliveira 2014) assessing the effectiveness of doxylamine and pyridoxine combination in comparison with ondansetron for the treatment of NVP in 36 women with 30 fully completing the study (13 in the ondansetron group, 17 in the pyridoxine and doxylamine group). The treatment was continued for 5 days.
Severity of nausea and vomiting (critical)
Severity of nausea and vomiting was assessed by using 10-point VAS score for Doxylamine/pyridoxine versus ondansetron. Symptom improvement occurred in both groups but was greater in the ondansetron group (median change using a 0-100 VAS for nausea: 51 [IQR, 37-64] for ondansetron, 20 [IQR, 8-51] for pyridoxine-doxylamine [P = .019]; vomiting: 41 [IQR, 17-57] for ondansetron, 17 [IQR, 4-38] for pyridoxine doxylamine [P = .049]). No combined score reported.
Hospital treatment
There was no data available for this outcome measure.
Congenital abnormalities
There was no data available for this outcome measure.
Short term maternal adverse effects
There was no data available for this outcome measure.
Inability to take in food and oral fluids
There was no data available for this outcome measure.
Use of additional medication
There was no data available for this outcome measure.
Mental, physical, and emotional wellbeing
There was no data available for this outcome measure.
Daily functioning
There was no data available for this outcome measure
3. Pyridoxine/doxylamine combination vs. metoclopramide
O’Donnell (2016) included a non-randomized prospective observational study (Ashkenazi-Hoffnung 2013) which compared a combination regimen of doxylamine and pyridoxine to metoclopramide.
Severity of nausea and vomiting (critical)
Severity of nausea and vomiting was assessed by using 10-point VAS score for Pyridoxine/doxylamine vs. metoclopramide (Ashkenazi-Hoffnung 2013). Moderate to severe symptoms were present in 97% of the pyridoxine/doxylamine group versus 69% of metoclopramide group at baseline (p < 0.01). Despite an increased severity of symptoms in the treatment group at baseline, the combination regimen were observed to have similar rates of moderate-severe symptoms after treatment: 20/29 (69%) vs. 18/25 (72%) in the treatment vs. control women, respectively (P = 0.65).
Hospital treatment
There was no data available for this outcome measure.
Congenital abnormalities
There was no data available for this outcome measure.
Short term maternal adverse effects
There was no data available for this outcome measure.
Inability to take in food and oral fluids
There was no data available for this outcome measure.
Use of additional medication
There was no data available for this outcome measure.
Mental, physical, and emotional wellbeing
There was no data available for this outcome measure.
Daily functioning
There was no data available for this outcome measure
4. Corticosteroids versus placebo
O’Donnell (2016) included two trials (Nelson-Piercy 2001, Yost 2003) involving 151 women comparing the effectiveness of corticosteroids against placebo tablets in patient populations categorized as experiencing moderate to severe symptoms. One study (Nelson-Piercy 2001) included 25 women who received 20 mg of oral prednisolone every 12 hours for one week; they also received additional antiemetics as deemed necessary by the providers. In the study by Yost (2003) 126 women received 125 mg of intravenous methylprednisolone followed by an oral prednisone taper (40 mg for 1 day, 20 mg for 3 days, 10 mg for 3 days, and 5 mg for 7 days); they also received metoclopramide and promethazine as standard of care.
Severity of nausea and vomiting (critical)
Severity of nausea and vomiting was assessed using the VAS. However, although the observed change was greater in the prednisolone and/or hydrocortisone group [median 6.5 (range 2.0–10.0)] compared with placebo group [median 4.0 (range –5.0 to 9.0)], this difference did not achieve statistical significance (relative risk for proportion with nausea 0.10; CI not reported). No combined score reported.
Changes in vomiting status were assessed using numbers of patients still vomiting at 1 week of treatment; numbers of patients vomiting more than five times a day at day 5 of treatment; and via an author-defined scale which coded severity from 0 to 4.93 Overall, although reported scores favoured the steroid treatment group across all three measures, the difference in effect sizes was not found to be significant [number still vomiting at 1 week, relative risk 1.4 (range 0.6–3.2); number vomiting more than five times per day, relative risk 2.5 (range 0.6–10.5); median reduction in vomiting score intervention 2.0 (range –1.0 to 4.0) vs. comparator 1.5 (range –3.0 to 4.0)].
Hospital treatment
The number of readmissions in the study by Nelson-Piercy 2001 for hyperemesis was compared between the intervention group (5 cases) and the comparator group (8 cases), revealing a relative risk of 1.6 (CI 0.7–3.5). The study by Yost 2003, found that, of the 19 women in each group who required readmission, 11 in the placebo group and 8 in the corticosteroid group were re-hospitalized within 2 weeks of their first admission (P= 0.3). Emergency room visits were analyzed in the study by Yost 2003, with those in the steroids group averaging 0.7 ± 1.2 visits, while the placebo group averaged 0.5 ± 1.0 visits (p = 0.4). The number of admissions showed no significant difference between two groups, as the steroids group had an average of 1.9 ± 1.8 admissions, and the placebo group had 1.6 ± 1.0 admissions (p = 0.3). Days of hospital admission were available from Yost 2003, there was no clear difference (MD -0.30 day, 95% CI -0.70 to 0.10) in the number of days of hospital admission between groups. Lastly, the total hospital days for all admissions were not significantly different between the two groups, as the steroid group totaled 7.6 ± 18.0 days and the placebo group totaled 4.3 ± 4.3 days (p = 0.2).
Congenital abnormalities
Only one study reported on congenital abnormalities, and there was no difference between groups (one in placebo group).
Short term maternal adverse effects
No significant differences were reported by Yost 2003 between groups in terms of spontaneous miscarriage (steroid n = 2 (4%), placebo n = 3 (6%); p = 0.6); gestational diabetes (steroid n = 3 (5%), placebo n = 3 (6%); p = 0.96); pregnancy hypertension (steroid n = 4 (7%), placebo n = 8 (15%); p = 0.2); preterm delivery ≤ 36 weeks (steroid n = 7 (13%), placebo n = 4 (7%); p = 0.4); or caesarean delivery (Primary: steroid n = 6 (11%), placebo n = 13 (24%); p = 0.06 Repeat: steroid n = 4 (7%), placebo n = 6 (11%); p = 0.5).
Inability to take in food and oral fluids
There was no data available for this outcome measure.
Use of additional medication
There was no data available for this outcome measure.
Mental, physical, and emotional wellbeing
In terms of well-being rating improvement, Nelson-Piercy (2001) reported that the intervention group showed a significant increase with a mean rating of 6.5 (ranging from 1.0 to 10.0), while the comparator group had a mean rating of 3.5 (ranging from -2.0 to 8.0). The relative risk for this improvement was reported as 0.021, but no confidence interval (CI) was provided. This suggests that the intervention had a notable positive impact on the well-being ratings compared to the comparator group.
Daily functioning
There was no data available for this outcome measure
5. Corticosteroids versus promethazine (Phenergan)
O’Donnell (2016) included two trials (Ziaei 2004, Safari 1998) comparing corticosteroids with promethazine suppositories in patients classed as experiencing moderate, unclear or moderate to severe level symptoms respectively. One study (Safari 1998) involving 40 women with moderate to severe HG evaluated oral methylprednisolone 16 mg three times daily versus oral promethazine 25 mg three times daily, while another one (Ziaei 2004) compared 5 mg oral prednisolone with 75 mg oral promethazine daily for 10 days in 80 women with moderate HG.
Severity of nausea and vomiting (critical)
Severity of nausea and vomiting was assessed using the VAS by Zaiei 2004. Women who received promethazine responded better in the first 48 hours of treatment (p = 0.02). However, with continuation of the treatment, the difference decreased, and 1 week after completion of the treatment, the subjects who had received corticosteroids had fewer symptoms, although this difference was not significant (p = 0.23). No combined score was reported.
In the Zaiei and colleagues’ study, median episodes of vomiting in the first 4 hours were lower in the promethazine group. However, as with nausea severity, by the end of the study period, there was no significant difference between groups (p = 1.0).
Hospital treatment
No patients from the methylprednisolone group but five patients from the promethazine group were readmitted for recurrence of vomiting (p = 0.001).
Congenital abnormalities
There was no data available for this outcome measure.
Short term maternal adverse effects
In terms of adverse effects, there was no difference in the rate of women who felt abdominal pain during the first 48 hours, and between the third and 10th day. The rate of drowsiness was also not substantially different.
Inability to take in food and oral fluids
There was no data available for this outcome measure.
Use of additional medication
There was no data available for this outcome measure.
Mental, physical, and emotional wellbeing
The number of women who reported becoming well or partially well by 48 hours was lower in the prednisolone group compared to promethazine, while no difference was identified in the number of women who reported becoming well or partially well by 17 days.
Daily functioning
There was no data available for this outcome measure
6. Corticosteroids versus metoclopramide
O’Donnell (2016) included one trial (Bondok 2006) testing the effectiveness of steroids against metoclopramide for 40 women with moderate to severe HG. They compared women receiving 300 mg intravenous hydrocortisone daily for three days, tapered over the week, versus 10 mg of intravenous metoclopramide three times daily for one week.
Severity of nausea and vomiting (critical)
No independent nausea outcomes reported. The effectiveness of corticosteroids was compared to metoclopramide in terms of recorded episodes of emesis. A significant improvement was observed in favor of the corticosteroid group (p < 0.001). No combined score reported.
Hospital treatment
No patients from the hydrocortisone group but six from the metoclopramide group were
readmitted to the intensive care unit for recurrence of severe vomiting (p < 0.001).
Congenital abnormalities
There was no data available for this outcome measure.
Short term maternal adverse effects
There was no data available for this outcome measure.
Inability to take in food and oral fluids
There was no data available for this outcome measure.
Use of additional medication
There was no data available for this outcome measure.
Mental, physical, and emotional wellbeing
There was no data available for this outcome measure.
Daily functioning
There was no data available for this outcome measure
7. Corticosteroids against usual treatment
O’Donnell (2016) included a case series study (Moran 2002) examining the effect of corticosteroids in comparison with the usual treatment regimen in women with severe HG.
Severity of nausea and vomiting (critical)
The change in nausea symptoms were assessed in 6 out of the 25 case series patients who were treated with oral or i.v. corticosteroids for severe HG using the VAS. Data presented graphically suggested that the intensity of nausea experienced showed a pattern of improvement in the intervention group. However, no precise numerical scores were provided. No combined score was reported.
Hospital treatment
Statistically significant difference was reported related to the hospital admissions. The median number of admissions for the steroid group was 3 (IQR 1–11), and for the comparator group was 1 (IQR 1–7) (p < 0.005).
Congenital abnormalities
There was no data available for this outcome measure.
Short term maternal adverse effects
There was no data available for this outcome measure.
Inability to take in food and oral fluids
There was no data available for this outcome measure.
Use of additional medication
There was no data available for this outcome measure.
Mental, physical, and emotional wellbeing
There was no data available for this outcome measure.
Daily functioning
There was no data available for this outcome measure
Level of evidence of the literature
Systematic reviews of randomized controlled trials and randomized controlled trials start at GRADE high.
1. Pyridoxine and metoclopramide combination versus metoclopramide alone
The level of evidence regarding the outcome measure degree of nausea and vomiting was downgraded by two levels to low because of heterogeneity in the study population and the optimal information size was not achieved (-2, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measures hospital treatment, congenital abnormalities, short term maternal adverse effects, inability to take in food and oral fluids, use of additional medication, mental, physical, and emotional wellbeing and daily functioning were not reported and therefore could not be assessed with GRADE.
2. Doxylamine/pyridoxine versus ondansetron
The level of evidence regarding the outcome measure degree of nausea and vomiting was downgraded by two levels to low because of heterogeneity in the study population and the optimal information size was not achieved (-2, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measures hospital treatment, congenital abnormalities, short term maternal adverse effects, inability to take in food and oral fluids, use of additional medication, mental, physical, and emotional wellbeing and daily functioning were not reported and therefore could not be assessed with GRADE.
3. Pyridoxine/doxylamine vs. metoclopramide
The level of evidence regarding the outcome measure degree of nausea and vomiting was downgraded to very low because of heterogeneity in the study population, high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measures hospital treatment, congenital abnormalities, short term maternal adverse effects, inability to take in food and oral fluids, use of additional medication, mental, physical, and emotional wellbeing and daily functioning were not reported and therefore could not be assessed with GRADE.
4. Corticosteroids versus placebo
The level of evidence regarding the outcome measure degree of nausea and vomiting was downgraded to very low because of heterogeneity in the study population, high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure hospital treatment was downgraded to very low because of heterogeneity in the study population, high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure congenital abnormalities was downgraded to very low because of high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure short term maternal adverse effects was downgraded to very low because of heterogeneity in the study population, high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure mental, physical, and emotional wellbeing was downgraded to very low because of heterogeneity in the study population, high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measures inability to take in food and oral fluids, use of additional medication, and daily functioning were not reported and therefore could not be assessed with GRADE.
5. Corticosteroids versus promethazine (Phenergan)
The level of evidence regarding the outcome measure degree of nausea and vomiting was downgraded to very low because of heterogeneity in the study population, high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure hospital treatment was downgraded to very low because of heterogeneity in the study population, high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure short term maternal adverse effects, was downgraded to very low because of high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure mental, physical, and emotional wellbeing was downgraded to very low because of high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measures congenital abnormalities, inability to take in food and oral fluids, use of additional medication and daily functioning were not reported and therefore could not be assessed with GRADE.
6. Corticosteroids versus metoclopramide
The level of evidence regarding the outcome measure degree of nausea and vomiting was downgraded to very low because of high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure hospital treatment was downgraded to very low because of high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measures congenital abnormalities, short term maternal adverse effects, inability to take in food and oral fluids, use of additional medication, mental, physical, and emotional wellbeing and daily functioning were not reported and therefore could not be assessed with GRADE.
7. Corticosteroids against usual treatment
The level of evidence regarding the outcome measure degree of nausea and vomiting was downgraded to very low because of high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measure hospital treatment was downgraded to very low because of high risk of bias and the optimal information size was not achieved (-1, imprecision).
The level of evidence regarding the outcome measures congenital abnormalities, short term maternal adverse effects, inability to take in food and oral fluids, use of additional medication, mental, physical, and emotional wellbeing and daily functioning were not reported and therefore could not be assessed with GRADE.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the effectiveness of second line treatment (metoclopramide, ondansetron, corticosteroids, mirtazapine) in comparison or in addition to previously administered ‘first line’ medication in pregnant women with HG which antiemetics are insufficiently effective?
| P: patients | Pregnant women with HG in whom initial antiemetics are insufficiently effective |
| I: intervention | Additional treatment with (a combination of) medication (e.g. metoclopramide, ondansetron, corticosteroids, mirtazapine) combined with initial antiemetics |
| C: control | Initial antiemetics (e.g. doxylamine, pyridoxine) only |
| O: outcome measure | Severity of nausea and vomiting, hospital treatment, congenital abnormalities, short term adverse effects mother, inability to take in food and oral fluids, use of additional medication, mental and physical and emotional wellbeing, daily functioning |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered severity of nausea and vomiting, hospital treatment, congenital abnormalities as critical outcome measures for decision making; and maternal adverse effects, (in)ability to eat or drink, use of additional medication, mental, physical, and emotional wellbeing and daily functioning as important outcome measures for decision making.
A priori, the guideline development group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The guideline development group defined the following differences as a minimal clinically (patient) important difference:
- Degree of nausea and vomiting: if the PUQE score was used a minimal difference of 1 point was established by consensus by the guideline development group. For other validated questionnaires, a difference of minimal 1 category (for example from severe to moderate or moderate to mild) was regarded as clinically relevant difference.
- For the other outcomes, a difference of 25% in the relative risk for dichotomous outcomes (RR < 0.8 or > 1.25), and 0.5 SD or -0.5 < SMD > 0.5 for continuous outcomes was taken as a minimal clinically (patient) important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 28-04-2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 205 hits. Studies that met the following criteria were eligible for selection: studies reporting original data, systematic reviews, RCTs and observational studies reporting on use of antiemetic drugs or placebo in pregnant women with hyperemesis gravidarum or severe nausea and/or vomiting.
83 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 82 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one study was included.
Results
One study by O’Donnell (2016) was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables. Given the differences between trials in patient populations, settings, interventions and, in particular, the heterogeneous nature of the reported outcomes across trials, we did not attempt to perform meta-analyses and have thus reported a narrative summary only for each intervention and comparator set.
Referenties
- Boelig RC, Barton SJ, Saccone G, Kelly AJ, Edwards SJ, Berghella V. Interventions for treating hyperemesis gravidarum. Cochrane Database Syst Rev. 2016 May 11;2016(5):CD010607. doi: 10.1002/14651858.CD010607.pub2. PMID: 27168518; PMCID: PMC10421833.
- Galletta MAK, Tess VLC, Pasotti IM, Pelegrini LF, Ribeiro Rocha NK, Testa CB, Francisco RPV. Use of Mirtazapine and Olanzapine in the Treatment of Refractory Hyperemesis Gravidarum: A Case Report and Systematic Review. Case Rep Obstet Gynecol. 2022 Sep 5;2022:7324627. doi: 10.1155/2022/7324627. PMID: 36105926; PMCID: PMC9467790.
- Gan TJ, Belani KG, Bergese S, Chung F, Diemunsch P, Habib AS, Jin Z, Kovac AL, Meyer TA, Urman RD, Apfel CC, Ayad S, Beagley L, Candiotti K, Englesakis M, Hedrick TL, Kranke P, Lee S, Lipman D, Minkowitz HS, Morton J, Philip BK. Fourth Consensus Guidelines for the Management of Postoperative Nausea and Vomiting. Anesth Analg. 2020 Aug;131(2):411-448. doi: 10.1213/ANE.0000000000004833. Erratum in: Anesth Analg. 2020 Nov;131(5):e241. PMID: 32467512.
- Guclu S, Gol M, Dogan E, Saygili U. Mirtazapine use in resistant hyperemesis gravidarum: report of three cases and review of the literature. Arch Gynecol Obstet. 2005 Oct;272(4):298-300. doi: 10.1007/s00404-005-0007-0. Epub 2005 Oct 13. PMID: 16007504.
- Nelson-Piercy C, Dean C, Shehmar M, Gadsby R, O'Hara M, Hodson K, Nana M; Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The Management of Nausea and Vomiting in Pregnancy and Hyperemesis Gravidarum (Green-top Guideline No. 69). BJOG. 2024 Feb 4. doi: 10.1111/1471-0528.17739. Epub ahead of print. PMID: 38311315.
- O'Donnell A, McParlin C, Robson SC, Beyer F, Moloney E, Bryant A, Bradley J, Muirhead C, Nelson-Piercy C, Newbury-Birch D, Norman J, Simpson E, Swallow B, Yates L, Vale L. Treatments for hyperemesis gravidarum and nausea and vomiting in pregnancy: a systematic review and economic assessment. Health Technol Assess. 2016 Oct;20(74):1-268. doi: 10.3310/hta20740. PMID: 27731292; PMCID: PMC5075747.
- Ostenfeld A, Petersen TS, Futtrup TB, Andersen JT, Jensen AK, Westergaard HB, Pedersen LH, Løkkegaard ECL. Validating the effect of Ondansetron and Mirtazapine In Treating hyperemesis gravidarum (VOMIT): protocol for a randomised placebo-controlled trial. BMJ Open. 2020 Mar 24;10(3):e034712. doi: 10.1136/bmjopen-2019-034712. PMID: 32209630; PMCID: PMC7202694.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C)
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
O’Donnell, 2016
[individual study characteristics deduced from O’Donnell, 2016]
PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)
|
SR and meta-analysis of RCTs, non-randomized comparative studies and population-based case series
Literature search up to September 2014
Study design: (pilot) RCT A: RCT B: Double blinded RCT C: prospective case–controlled observational study D: RCT E: RCT F: RCT G: RCT H: prospective double-blind study I: Case control
Setting and Country: A:University of Malaya Medical Centre, Malaysia B: Naval Medical Centre, San Diego, CA, USA C: Recruitment via BELTIS, a free call-in centre for queries regarding drug use during pregnancy and lactation, CA, USA D: Inpatient gynaecology wards in eight collaborating centres in the UK E: Parkland Memorial Hospital, Dallas, TX, USA F: Women’s and children’s hospital, Los Angeles, CA, USA G: Najmieh Hospital, Iran H: Intensive care unit of Ain Shams University Maternity Hospital, Cairo, Egypt I: Inpatient antenatal ward, hospital, Newcastle upon Tyne, UK
Source of funding and conflicts of interest: Not reported for individual studies.
|
Inclusion criteria SR: - Randomised controlled trials (RCTs), non-randomised comparative studies - Women experiencing nausea, vomiting and/or retching in pregnancy where recruitment to a trial took place before 20 weeks’ gestation - All pharmacological and non-pharmacological interventions
Exclusion criteria SR: Not meeting the inclusion criteria
73 studies included
Important patient characteristics at baseline: A: n = 94; Gestation: I 10.5 ± 3.1, C 9.6 ± 2.8 B: N=17, first trimester C: N=58 D: n = 25, I n = 13, C n = 12 E: n = 126, I n = 64, C n = 62 F: n = 40, I n = 20, C n = 20; I gestational age in weeks = 9.8 (SD 2.1), C gestational age in weeks = 9.5 (SD 2.7) G: n = 80, I n = 40, C n = 40 H: n = 40, I n = 20, C n = 20; I = 10 ± 2.68, C = 11 ± 2.44 I: 30 pregnancies in 25 women in treatment group, matched with 25 women treated with conventional therapy (i.v. fluids and antiemetics), treatment group median age in weeks = 9.6 (range 8.6–11.1)
Groups were probably comparable at baseline |
A: i.v. rehydration with saline (± potassium chloride), pyridoxine two 10 mg-tablets given plus i.v. metoclopramide (10 mg) given three times daily plus oral thiamine (10 mg) daily. Discharged with pyridoxine, two tablets three times daily plus oral metoclopramide and thiamine (n = 48) B: One tablet of pyridoxine (25 mg) plus one tablet of doxylamine (12.5 mg) (P + D group) every 8 hours for 5 days (n = 9) C: Pyridoxine (50 mg) twice daily. If vomiting persisted plus doxylamine (25 mg) at night, with two additional doses of 12.5 mg if required (n = 29) D: A 1-week course of prednisolone, 20 mg (four 5-mg tablets) orally 12-hourly, If, following 72 hours, a woman was still vomiting or vomiting tablets, and still dependent on i.v. fluids and electrolyte replacement, the therapy was changed to an i.v. equivalent [i.e. hydrocortisone (100 mg) 12-hourly] E: All women: i.v. rehydration with crystalloid until ketonuria cleared [first litre included thiamine (100mg)]. Conventional treatment: promethazine (25mg) and metoclopramide (10mg) intravenously every 6 hours for 24 hours, followed by the same regimen orally until discharge from the hospital. The women were also randomised, I = methylprednisolone (125 mg, i.v.). This was followed by a tapering regimen of oral prednisone (40mg for 1 day, 20mg for 3 days, 10 mg for 3 days, and 5mg for 7 days) F: Methylprednisolone (16 mg) orally three times a day for 3 days, followed by a tapering regimen, halving of dose every 3 days, to none during the course of 2 weeks (10 a.m., 2 p.m., 8 p.m.). After 2 days women were discharged with their study medication. If no improvement study allocation unblinded and patients withdrawn from further data collection G: Prednisolone, (5 mg) given once in the morning for 10 days H: 300 mg of i.v. hydrocortisone for 3 days, followed by a tapering regimen of 200 mg for 2 days, then 100 mg for another 2 days. Patients received three syringes, each every 8 hours, 10ml each, one containing the drug diluted in normal saline and the other two containing normal saline. Nursing services recorded the daily number of emetic episodes I: Oral prednisolone (10 mg) 8-hourly prescribed, replacing traditional antiemetics. If unable to tolerate tablets stabilisation achieved with i.v. hydrocortisone (50 mg) 8-hourly. Prednisolone dosage was reduced in a stepwise fashion. Typically dosage decreased to 15 mg daily within 5 weeks, remaining between 12.5 mg and 15 mg for a further 3–8 weeks
|
A: As I group, except instead of pyridoxine two mint Tic Tac® (Ferrero UK Ltd, Greenford, UK) given (n = 46) B: One tablet of ondansetron (4 mg) plus a second (placebo) tablet (O group) (n = 8)
C: Metoclopramide (10 mg) 8-hourly as needed (n = 29)
D: A 1-week course of placebo (four 5-mg tablets) orally 12-hourly. If, following 72 hours, a woman was still vomiting or vomiting tablets, and still dependent on i.v. fluids and electrolyte replacement, the therapy was changed to an i.v. equivalent (i.e. N-Saline) E: All women: i.v. rehydration with crystalloid until ketonuria cleared [first litre included thiamine (100 mg)]. Conventional treatment: promethazine (25 mg) and metoclopramide (10 mg) intravenously every 6 hours for 24 hours, followed by the same regimen orally until discharge from the hospital. The women were also randomised, C = i.v. placebo. This was followed by an identical tapering regimen) F: Promethazine (25mg) orally three times a day for 2 weeks (10 a.m., 2 p.m., 8 p.m.). After 2 days women were discharged with study medication. If no improvement study allocation unblinded and patients withdrawn from further data collection G: Promethazine was administered (25 mg), three times daily for 10 days H: 10 mg of metoclopramide, in a 10-ml syringe diluted in normal saline, intravenously every 8 hours for the same 7-day period I: Retrospective case series of 25 consecutive women hospitalised for hyperemesis but judged not to require steroid therapy
|
End-point of follow-up: A: Not reported B: 1 week C: 2 years D: Not reported E: Not reported F: Not reported G: Not reported H: Not reported I: Not reported
For how many participants were no complete outcome data available? Not reported
|
Symptom relief outcomes
A: Nausea score after 2 weeks: I median 2 (IQR 3), usual care median 2.5 (IQR 4); p = 0.69 Vomiting after 2 weeks: I mean 1.4 (SD 1.3), usual care mean 1.4 (SD 1.6); p = 0.98 B: Greater mean reduction in nausea with ondansetron (56–15 mm) vs. pyridoxine plus doxylamine (27–29mm); p = 0.02 No difference in vomiting between groups (28–25mm for ondansetron vs. 10–31mm for pyridoxine plus doxylamine; p = 0.38) C: Moderate/severe symptoms in 28/29 of treatment group (97%) vs. 18/26 in the C group (69%) (p < 0.01) at baseline Comparison of the treatment vs. C following treatment = similar efficacy in 20/29 (69%) vs. 18/25 (72%) of women (p = 0.65)
D: Number still vomiting at 1 week: I 5, C 7; relative risk 1.4 (95% CI 0.6 to 3.2) Number vomiting five or more times per day: I 2, C 5; relative risk 2.5 (95% CI 0.6 to 10.5) Reduction in vomiting score: I median 2.0 (range –1.0 to 4.0), C median 1.5 (range –3.0 to 4.0) Nausea score improvement I = 6.5 (range 2.0–10.0), C = 4.0 (range –5.0 to 9.0), relative risk 0.10 for proportion with nausea E: Not reported F: Not reported G: Severity of nausea: Mild/moderate: first 48 hours, I = 20 (50%), C = 30 (75%); third to tenth day, I = 6 (65%), C = 25 (62.5%); seventeenth day, I = 17 (43.6%), C = 12 (30.8%) Severe: first 48 hours, I = 20 (50%), C = 10 (25%); third to tenth day, I = 14 (35%), C = 15 (37.5%); seventeenth day, I = 22 (56.4%), C = 27 (69.2%) For prednisolone group OR (95% CI) of nausea: during first 48 hours OR 0.33 (95% CI 0.13 to 0.86); between third and tenth days OR 1.11 (95% CI 0.14 to 2.6); seventeenth day OR 1.7 (95% CI 0.68 to 4.4) Episodes of vomiting: first 48 hours, I median 3 (range 1–7), C median 1 (range 0–4), p= 0.04; third to tenth day, I median 1.5 (range 1–5), C median 1 (range 0–5), p = 0.80; tenth to seventeenth day, I median 3 (range 0–6), C median 3 (range 0–5), p = 1.0 H: Mean vomiting episodes: hydrocortisone group reduced by 40.9% on second day, 71.6% on third day, and 95.8% on seventh day. Metoclopramide group reduced by 16.5% on second day, 51.2% on third day, and 76.6% on seventh day (p < 0.001) I: Six women completed VAS for nausea over 1 week Data for intensity show a clear pattern of resolution in the active group Three comparator group women received steroids Median number of in patient days presteroid treatment= 8 (range 4–14) and after commencement=3 (range 1–6.5) |
Risk of bias (high, some concerns or low): A: Some concerns B: unclear risk of bias C: High risk of bias D: Low risk of bias E: unclear risk of bias F: Low risk of bias G: unclear risk of bias H: Low risk of bias I: Not assessed
|
Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies
Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/not applicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
|
O’Donnell, 2016 |
Yes. Research question and inclusion criteria were clearly described. |
Yes. Medline and EMBASE were searched, and search period and strategy were reported.
|
Yes. Reasons for the excluded studies were reported. |
Yes. Characteristics were presented. |
Not applicable. |
Yes. Risk of bias was assessed. |
Yes. Clinical and statistical heterogeneity were considered. No meta-analyses were performed because of the heterogeneity. |
Yes. Authors stated that publication bias could not be assessed because of limited data. |
No. Source of funding not indicated for the included studies. |
Table of excluded studies
|
Abdolhosseini, 2017 |
Wrong comparison: pomegranate syrup plus vitamin B6 versus vitamin B6 |
|
Abdolhosseini, 2017 |
Wrong study design: narrative review |
|
Abidah, 2022 |
Ginger herbal drink |
|
Adlan, 2017 |
Acupressure band or placebo non-stimulating wristband |
|
Aghababaei, 2019 |
Article in Persian |
|
AlHajri, 2017 |
Efficacy of ginger |
|
Andrade, 2020 |
Congenital malformation related to ondansetron (no comparison) |
|
Asmat, 2020 |
Wrong comparison: prednisolone versus placebo |
|
Boelig, 2016 |
Duplicate |
|
Boelig, 2017 |
Acupuncture versus placebo |
|
Boltman-Binkowski, 2016 |
Wrong population: no hyperemesis gravidarum or NVP (included only pregnant women) |
|
Campbell, 2016 |
Guidelines |
|
Carstairs, 2016 |
Birth defects related to ondansetron (no comparison) |
|
Collins, 2019 |
Safety and efficacy ondansetron (no comparison) |
|
Committee on Practice |
Guidelines |
|
Cui, 2022 |
Protocol |
|
Dormuth, 2021 |
Congenital malformation related to ondansetron compared with commonly used antiemetics; subgroup second-line |
|
Emami-Sahebi, 2018 |
Psychological interventions (useful subgroups) |
|
Emami-Sahebi, 2020 |
Cognitive behavior therapy in addition to usual prenatal care versus usual prenatal care |
|
Etwel, 2017 |
No comparison additional treatment versus previously initiated medication |
|
Faramarzi, 2015 |
Medical therapy alone or medical therapy plus psychotherapy, HG patients excluded |
|
Galeshi, 2020 |
Wrong comparison: KID21 versus P6 pressure group |
|
Gharibvand, 2021 |
Article in Persian |
|
Giacosa, 2015 |
Wrong study design: narrative review |
|
Grooten, 2015 |
No comparison |
|
Grooten, 2016 |
Protocol for study of Grooten 2017 |
|
Grooten, 2017 |
Enteral tube feeding with standard care or standard care alone |
|
Heitmann, 2015 |
Wrong study design: cross-sectional study (no comparison) |
|
Hu, 2022 |
ginger, vitamin B6 and placebo |
|
Jafari-Dehkordi, 2017 |
Quince versus vitamin B6 |
|
Jomah, 2020 |
No study: only observational determination of Vitamin D3, Vitamin B6 and electrolytes levels |
|
Kaplan, 2019 |
Birth defects related to ondansetron (no comparison) |
|
Karaman, 2018 |
Standard medications plus Kinesio taping versus only standard medications (metoclopramide and vitamin B6 ) |
|
Khorasani, 2020 |
efficacy of alternative medicine |
|
Kloter, 2019 |
Wrong study design: case report |
|
Koren, 2016 |
Wrong comparison: doxylamine-pyridoxine versus placebo |
|
Koren, 2020 |
Wrong study design: retrospective study with 4 cases |
|
Le, 2017 |
Wrong study design: observational case series (no comparison) |
|
Levecchia, 2018 |
Association of ondansetron and congenital malformations |
|
Lindblad, 2016 |
Wrong study design: narrative review |
|
Lu, 2021 |
Acupuncture |
|
MacDuffie, 2020 |
Wrong study design: narrative review |
|
Magfirah, 2020 |
Acupressure Therapy, Aromatherapy of Lemon and control |
|
Mamdouh Abdeldayem, 2016 |
Wrong outcomes: chloride levels |
|
Matthews, 2015 |
Different interventions |
|
Mayhall, 2015 |
Wrong comparison: ondansetron, metoclopramide, prochlorperazine + promethazine |
|
McParlin, 2016 |
Ginger vs placebo, acupressure vs placebo |
|
McParlin, 2016 |
Rapid intravenous rehydration and ongoing midwifery versus routine in-patient care |
|
Michihata, 2019 |
Wrong intervention: herbal Kampo medicines (Kampo kruiden niet te krijgen in NL --> opmerking studieselectie UV3) |
|
Mitchell-Jones, 2017 |
Wrong comparison: outpatient vs inpatient treatment |
|
Mobarakabadi, 2020 |
P6 acupressure versus placebo or control |
|
Moghadam, 2019 |
No comparison: only effect of ginger pill; not treated before |
|
Negarandeh, 2020 |
Auriculotherapy versus sham control |
|
Nehbandani, 2021 |
ear acupressure medicine at the “Shen Men” point |
|
Ozgoli, 2018 |
Different interventions |
|
Pakniat, 2018 |
Article in Persian |
|
Pecriaux, 2020 |
Article in French |
|
Persaud, 2018 |
Wrong comparison: doxylamine-pyridoxine versus placebo |
|
Picot, 2020 |
Risk of malformation after ondansetron |
|
Pope, 2015 |
Wrong comparison: pyridoxine versus doxylamine succinate-pyridoxine HCl |
|
Robson, 2021 |
Wrong population: women with nausea and vomiting (no hyperemesis gravidarum) |
|
Rukh, 2016 |
Gingocap compared to pyridoxine |
|
Saadatnia, 2021 |
Wrong study design: observational study (no comparison between treatments) |
|
Sakran, 2021 |
Wrong study aim: drug safety of ondansetron and metoclopramide (no comparison) |
|
Shaheen, 2021 |
Wrong comparison: comparison between Ondansetron and Metoclopramide; no suitable outcome measures |
|
Shahraki, 2016 |
Wrong intervention: Ondansetron versus Vitamin B6 as initial therapy- NVP |
|
Shakiba, 2019 |
Psycho-education intervention versus usual pregnancy care |
|
Sharifzadeh, 2018 |
ginger, pyridoxine (vitamin B6) and placebo |
|
Solt Kirca, 2020 |
Acupressure versus no intervention |
|
Spinosa, 2020 |
Wrong study design: narrative review |
|
Sridharan, 2018 |
Ginger/acupressure |
|
Sridharan, 2020 |
Same registration number, but other outcomes. Acupuncture and acupressure vs standard of care |
|
Stanisiere, 2018 |
Wrong study design: narrative review |
|
Stokke, 2015 |
Comparison of water/electrolytes intravenously, nutritional supplements by peripheral line, enteral feeding by gastroscopically positioned nasojejunal tube and total parenteral nutrition. Wong outcomes. |
|
Sun, 2021 |
Metoclopramide and congenital malformations |
|
Tara, 2020 |
Wrong population: no hyperemesis gravidarum or NVP (included only pregnant women) |
|
Truong, 2020 |
Pharmacist consultation or standard care. Subgroup of women with mild or moderate NVP. Outcome Quality of Life Scale |
|
Unknown, 2021 |
Article in German |
|
Van den Heuvel, 2016 |
Acupressure versus sham acupressure |
|
Witari, 2020 |
Wrong comparison: before and after self-management education |
|
Yan, 2020 |
Protocol |
|
Young-Wolff, 2019 |
No comparison: trends in marijuana use |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 09-01-2025
Laatst geautoriseerd : 09-01-2025
Geplande herbeoordeling : 09-01-2030
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten 2 (SKMS 2).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met Hyperemesis gravidarum.
Werkgroep
- van Dunné F.M. (Frédérique), (voorzitter), Gynaecoloog, Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag, NVOG
- Painter R.C. (Rebecca), Gynaecoloog-perinatoloog, Amsterdam UMC te Amsterdam, NVOG
- Lemmers M. (Marike), Gynaecoloog, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis te Nijmegen, NVOG
- Meijer S. (Saskia), Gynaecoloog, Gelre Ziekenhuizen te Apeldoorn, NVOG
- Wijnberger D.E. (Lia), Gynaecoloog- perinatoloog, Ziekenhuis Rijnstate te Arnhem, NVOG
- Lashley E.E.L.O. (Lisa), Gynaecoloog, subspecialist voortplantingsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, NVOG
- Grooten I.J. (Iris), Gynaecoloog in opleiding, Amsterdam UMC te Amsterdam, NVOG
- De Weerd S. (Sabina), Gynaecoloog, Albert Schweitzer ziekenhuis te Dordrecht, NVOG
- Niemeijer M.N. (Marieke), Verloskundearts, Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag, VVAN
- Jurrius- van Meegen M. (Marieke), Verloskundige eerstelijn, Verloskundigenpraktijk Buik Baby Borst te Zetten, KNOV
- Houben M. (Marjolein), trainer & coach hyperemesis gravidarum, KNOV
- Baptist E. (Esther), Psychiater, Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag, NVvP
- Rodenburg J. (Jessica), Huisarts, Medisch Centrum Czaar Peter te Amsterdam, NHG
- Gauw N.E. (Norah) Gauw, Voorzitter Stichting Zwangerschapsmisselijkheid en Hyperemesis Gravidarum te Dussen, ZEHG
Klankbordgroep
- Mertens V.C (Vera-Christina), Epidemioloog- wetenschappelijk medewerker, NHG
- Schram L. (Laura), diëtist, Tergooi MC te Hilversum, NVD
- Ee I. (Ilse), Adviseur patiëntenbelang, PFN
- Rozemeijer E.M. (Liesbeth), gespecialiseerd obstetrie verpleegkundige, V&VN
- Van der Mijle A. (Annerose), Apotheker – wetenschappelijk medewerker Moeder van Morgen Lareb te s’-Hertogenbosch
- Cuppers B. (Benedikte), Apotheker - Wetenschappelijk medewerker Moeders van Morgen Lareb te s’-Hertogenbosch
- Kool L. (Laura), diëtist, Eigenaar diëtistenpraktijk Novita te Utrecht, bijdrage op persoonlijke titel
Met ondersteuning van
- Mostovaya I.M. (Irina), senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Schultink J.M (Janneke), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Abdollahi M. (Mohammadreza), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Middelhuis D. (Danique), junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Viester L. (Laura), adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Niesink-Boerboom L.H.M. (Linda), literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Achternaam werkgroeplid |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzamheden |
Persoonlijke financiele belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Ondernomen actie |
|
Van Dunné |
Medisch specialist: Gynaecoloog Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Painter |
Gynaecoloog-perinatoloog en verloskundige Erasmus MC |
Richtlijn Schildklier en Zwangerschap NVOG Werkgroep richtlin schildklier en zwangerschap Alle nevenfuncties zijn onbetaald: RIchtlijn werkgroep hyperemesis gravidarum NVOG Richtlijn leverziekten en zwangerschap EASL Wetenschapscommissie vice voorzitter Pijler FMG NVOG Koepel wetenschap lid namens Pijler FMG NVOG Projectleider Regionetwerk geboortezorg NoordWest Nederland Stadsbrede Coalitie Kansrijke Start Commissielid namens ziekenhuizen Amsterdam. |
Geen |
Geen |
*Leading the Change: ZonMW, TANGO DM: RCT, Afkapwaarden voor diabetes gravidarum. Afkapwaarden voor diabetes projectleider. *ZonMw: SugarDip: behandeling GDM met orale antidiabetica , projectleider. * ZonMw: Inclusieversneller TANGO DM. *Bikkja Trust; Developing a core outcome measures set for hyperemesis gravidarum, projectleider |
Geen |
Ik heb een tweetal papers geschreven over de rol van de schildklierfunctie bij hyperemesis gravidarum. |
Geen restricties |
|
Niemeijer |
Verloskundearts in Haaglanden Medisch Centrum in Den Haag |
Lid regionale perinatale audit team - onderdeel van hoofdtaak Voorzitter perinatale audit regio Leiden |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Lemmers |
Gynaecoloog in Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Meijer |
Gynaecoloog Gelre Ziekenhuizen Apeldoorn |
Voorzitter werkgroep WPOG – niet betaald |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Gauw |
Directeur IMK Levensvatbaar bv (& kleinaandeelhouder) (onderdeel Instituut voor het Midden- en Kleinbedrijf, audits en advies aan kleine en middelgrote ondernemingen) |
Voorzitter Stichting ZEHG (Stichting ZEHG behartigt de belangen van vrouwen met HG, onbezoldigd. Stichting ZEHG ontvangt uitsluitend donaties van particulieren en neemt geen donaties aan van farmaceuten of andere organisaties die belang bij de richtlijn zouden kunnen hebben |
Geen enkele vorm van financieel belang bij de richtlijn, of de medische sector in z’n algemeenheid. Mijn contacten en relaties liggen voornamelijk buiten de sector. |
Geen |
Geen |
Geen |
Mijn belang ligt bij een goede inhoudelijke wetenschappelijk onderbouwde richtlijn waardoor de zorg aan vrouwen met HG verbeterd wordt. Geen andere belangen in het kader van de richtlijn dan deze. |
Geen restricties |
|
Wijnberger |
Gynaecoloog Rijnstate Ziekenhuis Arnhem |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Jurrius- van Meegen |
1st lijns verloskundige praktijkhouder van verloskundigenpraktijk Buik Baby Borst te Zetten Lactatiekundige IBCLC, zelfstandig praktiserend |
Lid van de accreditatie KNOV t.b.v. het kwaliteitsregister, beoordelen van accreditatie aanvragen scholingen, dit is een betaalde functie gastdocent aan de verloskunde Academie Rotterdam, het verzorgen van de lessen lactatiekunde aan de 3e jaars verloskunde studenten, dit is een betaalde functie Versiekundige, het verrichten van uitwendige versies in de 1ste lijn, vanuit het verloskundige Centrum Nijmegen, dit is een betaalde functie Echoscopist (basis), in de 1ste lijn, werkzaamheden verweven in de verloskundigenpraktijk |
Er is voor mij geen enkel financieel belang bij het verrichten van mijn werkzaamheden in de werkgroep HG |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Lashley |
Gynaecoloog, subspecialist voortplantingsgeneeskunde LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Grooten |
Gynaecoloog in WKZ UMC Utrecht |
Co-promotor, onbetaald
|
Geen |
Er zijn geen personen in de directe omgeving op dit moment die baat hebben bij een bepaalde uitkomst van het advies. |
|
Als onderzoeker ben ik onder ander nauw betrokken geweest bij de MOTHER trial, een nationale multicenter studie waarmee de aandacht voor de behandeling van hyperemesis gravidarum is toegenomen. Daarnaast ben ik betrokken bij de ontwikkeling van een internationale consensusdefinitie en core outcome set voor hyperemesis gravidarum interventiestudies. Expertise op het gebied van hyperemesis wordt mogelijk meer zichtbaar door deze richtlijn. |
Voor zover mij bekend heb ik geen belangen die tot verlegenheid zouden kunnen leiden |
Geen restricties |
|
Rodenburg |
Huisarts eigenaar te Medisch Centrum Czaar Peter. Docent HA geneeskunde aan de UVA |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Baptist |
Psychiater, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag |
Consulent Psychiatrie Middin Den Haag, betaald. gedetacheerd vanuit HMC Lid afdelingsbestuur Afdeling Consultatieve en Ziekenhuispsychiatrie NVvP. Lid beroepsbelangencommissie NVvP, onbetaald Lid werkgroep VBI richtlijn V&VN, vacatiegelden Lid clusterstuurgroep Neuro-oncologie, vacatiegelden |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Houben (deelname gepauzeerd juni 2023) |
Verloskundige 1e lijn, coach EMDR |
Geen |
Nee, geef wel trainingen aan verloskundigen (en sporadisch aan aanverwante beroepsgroepen in de geboortezorg) en deze zullen wellicht inhoudelijk aangepast worden nav de richtlijn, maar dat levert mij geen voordeel op financieel gezien |
Geen |
Geen |
Nee, omdat ik traingen geef over het onderwerp Hyperemesis Gravidarum krijg ik door deel te nemen aan deze werkgroep wellicht nog meer inzicht in de materie en kan dit (wanneer de richtlijn er is) deze richtlijn gebruiken voor mijn trainingen inhoudelijk nog beter maken. Dit is echter niet het doel. het gaat erom dat de zorg rondom vrouwen met HG zo optimaal mogelijk is. |
Geen |
Geen restricties |
|
De Weerd (gestopt met deelname december 2022, maart 2024 weer opgepakt) |
Gynaecoloog, aandachtsgebied verloskunde en prenatale diagnostiek |
Geen |
Geen |
Nee, alleen (toekomstige) patienten |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het afvaardigen van een patiëntvertegenwoordiger van Stichting Zwangerschapsmisselijkheid en Hyperemesis Gravidarum in de werkgroep (zie Samenstelling van de werkgroep). Zij heeft deelgenomen aan diverse werkgroepvergaderingen waarin inbreng van de patiëntvertegenwoordiger is gevraagd. De input die zij heeft geleverd op de overwegingen (patiëntenperspectief) is verwerkt door de betreffende auteurs van de module. Ook is het betreffende werkgroeplid nauw betrokken geweest bij de ontwikkeling van de modules aangaande Preconceptioneel advies en Organisatie van zorg. De richtlijn is ter commentaar voorgelegd aan Stichting Zwangerschapsmisselijkheid en Hyperemesis Gravidarum en de aangeleverde commentaren zijn verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase). Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Aanvullende of combinatie medicamenteuze behandeling |
Geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de wetenschappelijke vereniging bij de beroepsgroep knelpunten in de zorg voor patiënten met Hyperemesis gravidarum. Tevens zijn er knelpunten aangedragen vanuit de NVOG, KNOV, VVAN, V&VN en patiëntenorganisatie ZEHG via een invitational conference. Een verslag kan opgevraagd worden bij secretariaat@kennisinstituut.nl.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Het programma Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.