Indicatie resectie

Beoordeeld: 25-06-2024

Uitgangsvraag

Voor welke patiënten met een galweg- of galblaascarcinoom wordt chirurgische resectie geadviseerd?

Aanbeveling

Aanbeveling-1

Verricht de beoordeling voor resectie van een galweg- of galblaascarcinoom in een centrum met chirurgische expertise van het galweg- en galblaascarcinoom.

Aanbeveling-2

Verricht geen resectie van het galweg- of galblaascarcinoom bij patiënten met metastasen (stadium IV). Hieronder vallen ook positieve extraregionale lymfklieren waaronder die bij de truncus coeliacus en in het aortocavale window.

Aanbeveling-3

Laat iedere patiënt met een galweg- of galblaascarcinoom in aanmerking komen voor resectie wanneer een complete (R0) resectie mogelijk lijkt.

Aanbeveling-4

Verricht een diagnostische laparoscopie voorafgaand aan een laparotomie bij alle patiënten met galweg- of galblaascarcinoom.

Aanbeveling-5

Verricht niet standaard een resectie bij patiënten met intrahepatisch cholangiocarcinoom en multifocale ziekte in de lever of positieve lymfklieren.

Aanbeveling-6

Verricht niet standaard een resectie bij patiënten met perihilair cholangiocarcinoom en meer dan 180 graden betrokkenheid van de arteria hepatica naar de toekomstige restlever of positieve lymfklieren.

Aanbeveling-7

Verricht niet standaard een resectie bij patiënten met galblaaskanker en een stille icterus bij presentatie of bij patiënten met positieve lymfklieren.

Aanbeveling-8

Voer geen cholecystectomie en follow-up uit bij patiënten met een galblaaspoliep ≤ 5 millimeter.

Verricht een één- tot maximaal twee-jarige echografische follow-up bij patiënten met een galblaaspoliep tussen 6-10 millimeter.

Verricht een cholecystectomie bij patiënten met een galblaaspoliep >10 millimeter, poliepen die meer dan 3 millimeter per jaar groeien en in patiënten met primaire scleroserende cholangitis (PSC).

Verricht geen cholecystectomie indien er een echografisch beeld is van adenomyomatosis, ook niet bij afwijkingen >1 centimeter.

Aanbeveling-9

Heroverweeg een resectie bij patiënten met een lokaal gevorderd galweg- of galblaascarcinoom en een goede response op systemische chemotherapie.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De 90-dagen mortaliteit voor perihilair cholangiocarcinoom (pCCA) was 9% en voor intrahepatisch cholangiocarcinoom (iCCA) 7% in twee grote meta-analyses (Franken, 2019; Van Keulen, 2023). Ernstige postoperatieve complicaties na leverchirurgie treden op in ruim 20% van de patiënten met iCCA en galblaascarcinoom (GBC) en ruim 40% met pCCA (van Keulen 2023, Franken 2019, Kuipers 2020). Deze complicaties zijn vaak het gevolg van leverfalen, gallekkage of sepsis. De optimale korte termijn chirurgisch uitkomst – de textbook outcome – is gedefinieerd als een beloop zonder ernstige complicaties, verlengde opname duur of heropname. In een studie van een expert centrum in Duitsland werd de textbook outcome in slechts 24% van de patiënten behaald (Benzing, 2022).

De lange termijn overleving na resectie is afhankelijk van de kans op een radicale (R0) resectie (Rassam, 2018). De kans hierop is kleiner bij een lokaal uitgebreid galweg- of galblaaskanker. Consensus ontbreekt over wanneer een galweg- of galblaaskanker lokaal uitgebreid is. Ook in de recente Internationale richtlijnen van de ESMO (Vogel, 2023) en de NCCN (NCCN, 2023) ontbreken eenduidige definities van lokaal gevorderd galweg- en galblaaskanker. Bij de meeste definities gaat het om betrokkenheid van of ingroei in omliggende organen (b.v., het colon bij galblaaskanker) of structuren (b.v., de arteria hepatica bij pCCA). Maar ook de aanwezigheid van lymfkliermetastasen of van multifocale ziekte bij iCCA wordt vaak als lokaal uitgebreide ziekte geduid. Ongeacht het gebrek aan eenduidige definitie van lokaal-uitgebreid galweg- en galblaaskanker, moet een multidisciplinair team van experts samen met de patiënt de kans op complicaties van de operatie afwegen tegen een mogelijk voordeel in lang termijn overleving (Van Keulen, 2023).

Ervaring met complexe leverchirurgie is voorspellend voor betere uitkomsten voor patiënten met galweg- en galblaaskanker (Mueller, 2022). Verwijzing naar een centrum met expertise is daarom belangrijk, zowel voor patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor een resectie als voor patiënten die niet in aanmerking komen voor een resectie. De kans om een resectie te ondergaan was bovendien hoger voor patiënten die zich bij diagnose presenteerden in een academisch ziekenhuis in vergelijking met een niet-academisch ziekenhuis (Van Keulen, 2021). Dit verschil resulteerde ook in een betere overleving.

Voor alle patiënten met galweg- en galblaaskanker geldt dat een resectie (zelden) zinvol is als er sprake is van metastasen (stadium IV). Hieronder vallen ook positieve extraregionale lymfklieren waaronder die bij de truncus coeliacus en in het aortocavale window.

Voor alle patiënten met galweg- en galblaaskanker geldt eveneens dat een chirurgische resectie alleen zinvol is als er een R0 resectie mogelijk is mét behoud van voldoende restlevervolume (>40%, bij een normale restlever). Als de restlever kleiner is dan 40%, kan een vena portae embolisatie (VPE) leiden tot voldoende hypertrofie (zie Module ‘VPE embolisatie’).

De kans op het vinden van occulte metastasen ondanks adequate preoperatieve beeldvorming bij patiënten met galweg- of galblaascarcinoom varieert van 10% tot 25%. Deze hoge kans rechtvaardigt een diagnostische laparoscopie in alle patiënten voorafgaand aan een laparotomie. De kans op palliatieve chemotherapie bij de diagnose van occulte metastasen is kleiner na een laparotomie dan alleen een diagnostische laparoscopie.

Intrahepatisch cholangiocarcinoom

In de literatuurstudie voor de PICO is slechts één vergelijkend cohort (Moustafa, 2019) gevonden die chirurgische resectie met systemische therapie vergeleek bij patiënten met een lokaal uitgebreid intrahepatisch cholangiocarcinoom en corrigeerde voor plausibele confounders. Moustafa (2019) gebruikte hiervoor de SEER-database en analyseerde afzonderlijk patiënten die volgens de TNM 7^e editie (stadium III en IVa) en TNM 8^e editie (stadium III) waren gestadiëerd. Voor beide edities betrof het patiënten met betrokkenheid van het viscerale peritoneum, ingroei in structuren buiten de lever, of positieve lymfklieren. In een propensity score gekoppelde analyse van de TNM 7^e editie-groep, was resectie geassocieerd met een betere overleving (HR = 0,6, 95% BHI: 0,4-0,9). In de propensity score was rekening gehouden met leeftijd, lymfklier-status, meerdere laesies en vasculaire invasie. De 3-jaars overleving was ook beter voor de resectie-groep; 40,8% vs. 5,5% (TNM7, log-rank: p=0,007). De resultaten voor TNM8 waren vergelijkbaar met die voor TNM7. Enerzijds is dit verschil indrukwekkend groot, anderzijds is er ondanks propensity score matching mogelijk nog sprake van confounding by indication, omdat niet voor alle confounders is gecorrigeerd.

In zowel de 7^e als 8^e editie van de TNM classificatie is er bij de aanwezigheid van multipele tumoren in de lever slechts sprake van T2 en stadium II. Een grote internationale studie heeft laten zien dat de mediane overleving van deze patiënten slechts 18 maanden was, zodat het beter is hen als stadium IV te beschouwen (Lamarca, 2021). Ook bij patiënten met iCCA en positieve lymfklieren was de mediane overleving na resectie slechts 20 maanden, vergeleken met 60 maanden bij negatieve lymfklieren (Jolissaint, 2021). Deze mediane overleving is vergelijkbaar met de mediane overleving van 17 maanden met palliatieve chemotherapie met gemcitabine plus cisplatin voor lokaal uitgebreid iCCA (Lamarca, 2020 en Module 11). Anderzijds is de 3-jaars overleving wel beter na resectie bij positieve klieren (25%) of multifocale ziekte (30%) vergeleken met palliatieve chemotherapie (3%) (Jolissaint, 2021; Franssen, 2022; Lamarca, 2020). De werkgroep adviseert om bij patiënten met multifocaal iCCA of bij iCCA met positieve lymfklieren niet standaard een resectie te doen.

Perihilair cholangiocarcinoom

De literatuurstudie heeft geen studies gevonden die uitkomsten vergeleken tussen patiënten met pCCA die een resectie of palliatieve chemotherapie ondergingen. De kans op een radicale resectie hangt mede af van de uitgebreidheid van galwegcarcinoom in de galwegen en de betrokkenheid van bloedvaten. De Bismuth classificatie beschrijft de uitgebreidheid van pCCA in de galwegen. Bismuth IV betekent betrokkenheid van de sectorale (2^e orde) galwegen zowel links als rechts. Dit maakt de kans op een radicale resectie kleiner. In het verleden werd Bismuth IV beschouwd als een contra-indicatie voor resectie, echter een grote Japanse studie vond dat voor patiënten met Bismuth IV en negatieve lymfklieren de 5-jaars overleving ruim 50% was (Ebata 2018). Als het galwegcarcinoom zowel de vena portae als in de arteria hepatica van de toekomstige restlever infiltreert, is een resectie zelden zinvol. Vaak is op beeldvorming preoperatief niet met zekerheid te zeggen of contact van de tumor met deze bloedvaten ook daadwerkelijk infiltratie in de vaatwand betreft. Vaak is een chirurgische exploratie nodig om te beoordelen of een R0 resectie mogelijk is. Echter, als het vaatcontact op beeldvorming meer dan 180 graden betreft, is vaatingroei wel waarschijnlijker (Franken, 2021). De mediane overleving bij patiënten met contact van de tumor met de linker of rechter arteria hepatica van tenminste 180 graden (ongeacht of zij een resectie ondergingen) was minder dan 1 jaar (Van Vugt, 2018). Patiënten met positieve lymfklieren hadden een mediane overleving na resectie van 19 maanden en een 3-jaars overleving van 27% (Buettner, 2017). De werkgroep adviseert om bij patiënten met meer dan 180 graden vaatcontact met de arteria hepatica van de toekomstige restlever, evenals bij patiënten met positieve lymfklieren niet standaard een resectie te doen. Patiënten met lokaal uitgebreid pCCA, maar met negatieve lymf klieren, komen onder strikte criteria in aanmerking voor het landelijk protocol “levertransplantatie voor perihilair cholangiocarcinoom” (Breuer, 2022; Hoogwater, 2023). Het gaat hierbij overigens jaarlijks slechts om twee tot vier patiënten in Nederland.

Initieel was galwegcarcinoom een absolute contra-indicatie voor levertranplantatie. Echter, bij geselecteerde groepen patienten, na zeer intensieve behandeling met chemoradiotherapie, zijn er 5-jaars overlevingspercentages tot 73% gerapporteerd (Darwish Murad, 2012). Andere studies, met eveneens strenge selectiecriteria maar zonder intensieve neo-adjuvante behandeling, hebben 5-jaarsoverleving tot 58% laten zien (Friman, 2011). Deze resultaten hebben in Nederland geleid tot de ontwikkeling van het landelijk protocol. Recent zijn de eerste langetermijn resultaten van het landelijk protocol gepubliceerd (Hoogwater 2023).

De belangrijkste selectiecriteria zijn:

Chirurgische resectie van het galwegcarcinoom is anatomisch of functioneel niet mogelijk;
Geen eerdere percutane tumorbiopsie en/of chirurgische exploratie van de galwegen waarbij contact is geweest met het tumorgebied;
Geen tumor groter dan 3cm, loodrecht gemeten op de galweg, zichtbaar op CT of MRI en geen aanwijzingen voor doorgroei in de pancreaskop;
Geen aanwijzingen voor peritoneaal-, lymfeklier- en/of andere metastase.

Galblaaskanker

De literatuurstudie heeft ook geen studies gevonden die uitkomsten vergeleken tussen patiënten met GBC die een resectie of palliatieve chemotherapie ondergingen. Galblaaskanker kan als lokaal uitgebreid worden beschouwd bij ingroei in omliggende organen (b.v., colon, duodenum, of extrahepatische galweg), of bij positieve lymfklieren. De mediane overleving van patiënten met een galblaascarcinoom met locoregionale metastasen is circa 30 maanden na resectie (De Savornin Lohman, 2023; Zhang, 2018). In een studie van 81 patiënten met GBC die zich presenteerden met stille icterus (t.g.v. ingroei in de extrahepatische galweg) was de kans op ziekte-vrije overleving na 2-jaar 0% (Hawkins, 2004). De werkgroep adviseert om bij patiënten met GBC en een stille icterus geen resectie te verrichten. Bij patienten met ingroei in omliggende organen of positieve lymfklieren advsieert de werkgroep om niet standaard een resectie te verrichten.

Galblaaspoliepen

De internationale literatuur is niet eenduidig over de indicatiestelling voor een cholecystectomie bij incidenteel gevonden galblaaspoliepen. Dit gebrek aan consensus komt onder andere door de grote variatie in incidentie van het galblaascarcinoom wereldwijd. In een westerse populatie wordt een cholecystectomie geadviseerd bij patiënten met een galblaaspoliep >10 millimeter, poliepen die meer dan 3 millimeter per jaar groeien en in patiënten met primaire scleroserende cholangitis (PSC). In Nederlandse patiënten zonder familiair risico op biliaire tumoren of PSC is het risico op het ontwikkelen van galblaaskanker zeer klein. Bij poliepen kleiner dan 5 millimeter is er geen indicatie voor follow-up. Bij poliepen tussen 6-9 millimeter wordt follow-up geadviseerd voor twee jaar (controle na 6 maanden, 1 jaar en 2 jaar). Indien er geen groei plaats vindt mag follow-up worden gestaakt. Indien er een echografisch beeld is van adenomyomatosis (wandverdikking met microcystes (Rokitansky-Arschoff sinussen) of comet-trail artefacts) is er geen indicatie voor cholecystectomie of follow-up, ook niet bij een afwijking groter dan 1 centimeter (Kamaya, 2022; Foley, 2022; Wennmacker, 2019; Pang, 2018; Golse, 2017).

Inductie chemotherapie

Lokaal gevorderd galweg- of galblaaskanker is een systemische ziekte; 10 jaar na de operatie is de overleving vrijwel nihil. Inductie chemotherapie (al of niet gevolgd door radiotherapie) is onderzocht in retrospectieve studies (Dhote, 2023; Choi 2023). Het biedt de mogelijkheid om alleen patiënten met een goede respons te selecteren voor resectie. Dit voorkomt mogelijk een risicovolle resectie bij patiënten die geen levensverlenging door der operatie krijgen omdat ze binnen een jaar na operatie al metastasen hebben. Prospectieve studies moeten onderzoeken of inductie chemotherapie daadwerkelijk levensverlengend is.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Het is belangrijk om de waarde van een radicale resectie te bespreken met de patiënt als er een mogelijkheid tot resectie is. Er bestaat een grote kans op (ernstige) postoperatieve morbiditeit. Hierbij is bijvoorbeeld te denken aan gallekkage en leverfalen, re-operaties en heropnamen (Mueller 2022). Het is aannemelijk dat deze (ernstige) complicaties kunnen leiden tot een verminderde kwaliteit van leven van de patiënt. Indien een radicale resectie niet (meer) mogelijk is, is het belangrijk om de gevolgen van systemische therapie te bespreken met de patiënt. Door de aard van deze interventie zal het patroon van morbiditeit verschillen met die van een resectie. Denk hierbij bijvoorbeeld aan (ernstige) hand-voet syndroom, vermoeidheid, diarree, buikpijn en/ of misselijkheid bij capecitabine (Primrose, 2019). Zie hiervoor ook de modules over systemische behandeling (‘Adjuvant’, ‘eerstelijns inductie/palliatief’ en ‘tweedelijns en derdelijns’).

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De in deze module besproken chirurgische resecties worden al uitgevoerd in de praktijk, waardoor er op dit vlak geen implementatieproblemen van de aanbevelingen worden verwacht. De aanbevelingen zijn daarmee in overeenstemming met de huidige zorg.

Rationale van aanbeveling 1: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Preoperatieve diagnostiek en patiënt-optimalisatie zijn belangrijk. Het lijkt erop dat ervaring en expertise correleert met gunstige uitkomsten. Verwijzing naar een centrum met expertise is daarom belangrijk, zowel voor patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor een resectie als voor patiënten die niet in aanmerking komen voor een resectie.

Rationale van aanbeveling 2: weging van argumenten voor en tegen de interventie

Er is geen bewijs om een resectie van het galweg- of galblaascarcinoom uit te voeren bij aanwezigheid van metastasen op afstand.

Rationale van aanbeveling 3: weging van argumenten voor en tegen de interventie

Er wordt geadviseerd om bij patiënten met een galwegcarcinoom een chirurgische resectie alleen dan te doen wanneer een R0 resectie kan worden verkregen met behoud van voldoende restlevervolume (>40%) en met inachtneming van de lokale anatomie van de galwegen in de leverhilus.

Rationale van aanbeveling 4: weging van argumenten voor en tegen de interventie

De kans op het vinden van occulte metastasen ondanks adequate preoperatieve beeldvorming bij patiënten met galweg- of galblaascarcinoom varieert van 10% tot 25%. De kans op palliatieve chemotherapie bij de diagnose van occulte metastasen is kleiner na een laparotomie dan alleen een diagnostische laparoscopie.

Rationale van aanbeveling 5: weging van argumenten voor en tegen de interventie

Patiënten met iCCA en multifocale ziekte in de lever of positieve lymfklieren hebben een mediane overleving na resectie die vergelijkbaar is met palliatieve chemotherapie. De 3-jaars overleving is wel beter na resectie en moet worden afgewogen tegen het risico van de operatie.

Rationale van aanbeveling 6: weging van argumenten voor en tegen de interventie

Patiënten met pCCA en betrokkenheid van meer dan 180 graden van de arteria hepatica naar de toekomstige restlever of met positieve lymfklieren hebben een slechte mediane overleving. De 3-jaars overleving is wel beter na resectie vergeleken met systemische chemotherapie en moet worden afgewogen tegen het risico van de operatie.

Rationale van aanbeveling 7: weging van argumenten voor en tegen de interventie

Patiënten met galblaaskanker en bij presentatie een stille icterus hebben een zeer beperkte overleving. Na resectie is de mediane overleving van patienten met een stille icterus 7,7 maanden (2-jaarsoverleving 17%) versus 26,1 maanden bij patiënten zonder icterus (2-jaarsoverleving 39%) (de Savornin Lohman, 2020). De overleving na resectie bij positieve klieren is minder slecht.

Rationale van aanbeveling 8: weging van argumenten voor en tegen de interventie

Galblaaspoliepen worden meestal incidenteel vastgesteld vanwege een toename aan beeldvormende diagnostiek. De kans dat een poliep maligne ontaard in een westerse populatie is zeer gering. Aanbeveling 8 is in lijn met de Europese richtlijn (Management and follow-up of gallbladder polyps: updated joint guidelines between the ESGAR, EAES, EFISDS and ESGE – Foley, 2022)).

Rationale van aanbeveling 9: weging van argumenten voor en tegen de interventie

Patiënten met lokaal uitgebreid galweg- of galblaaskanker komen in aanmerking voor palliatieve systemische therapie (Module 11), als ze niet in aanmerking komen voor een operatie. In geselecteerde patienten kan bij restadiëring na systemische behandeling een resectie worden heroverwogen.

Onderbouwing

Achtergrond

De indicatie voor resectie van galweg- of galblaascarcinoom is een afweging tussen de voor- en nadelen van de resectie. Tegenover een mogelijke verbetering in overleving na resectie staan postoperatieve mortaliteit en complicaties met soms een langdurig herstel. Na resectie van een galweg- of galblaascarcinoom is de 5-jaars overleving in Nederland ongeveer 20% (Strijker, 2019; De Savornin Lohman, 2020). De 90-dagen mortaliteit voor pCCA was 9% en voor iCCA 7% in twee grote meta-analyses (Franken, 2019; Van Keulen, 2023).

Bij gemetastaseerde ziekte (stadium IV) is er zelden een indicatie voor resectie. Bij patiënten zonder metastasen is een resectie meestal chirurgisch-technisch mogelijk, maar niet altijd verstandig. Vooral bij patiënten met lokaal uitgebreide ziekte is het operatierisico groter en de mogelijke overlevingswinst kleiner. De overleving is voor die patiënten mogelijk even goed met palliatieve chemotherapie. Helaas is er geen consensus wanneer galweg- of galblaaskanker lokaal uitgebreid is.

Conclusies

Intrahepatic cholangiocarcinoma

VERY LOW GRADE

We are unsure about the effects of resection compared to systemic chemotherapy on the overall survival in patients with a locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma.

No studies were found that reported the effects on overall survival when comparing resection to best supportive care for patients with a locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma.

No studies were found that reported the effects on overall survival when comparing resection to systemic chemotherapy or best supportive care for patients with other locally advanced cholangiocarcinomas.

Sources: Moustafa, 2019

GRADE

No studies were found that reported 90-day postoperative mortality or quality of life when comparing resection to systemic chemotherapy or best supportive care for patients with a locally advanced cholangiocarcinoma.

Perihilar cholangiocarcinoma

GRADE

No studies were found that matched the selection criteria for patients with a locally advanced perihilar cholangiocarcinoma.

Gallbladder cancer

GRADE

No studies were found that matched the selection criteria for patients with a locally advanced gallbladder cancer.

Samenvatting literatuur

Description of studies

Intrahepatic cholangiocarcinoma

Moustafa (2019) performed a retrospective comparative cohort study based on data from the SEER database to compare the effects of liver resection to palliative chemotherapy. Adult patients in the database were eligible when diagnosed with a locally advanced primary intrahepatic cholagiocarcinoma (stage III and IVa, AJCC 7^th ed.), and had undergone a liver resection or had received palliative chemotherapy. Patients were excluded when they had a mixed intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatocellular carcinoma, had unknown staging (Tx, Nx), had early disease (stage I or II according to either the 7^th or 8^th ed. of the AJCC), had distant metastases (stage IVb [AJCC 7^th ed.] or stage IV [AJCC 8^th ed.]), underwent a liver transplantation or local ablation or bile duct excision, or did not receive surgery and records did not indicate palliative chemotherapy was administered. Eligible participants were stratified into two different datasets according to the AJCC edition (7^th or 8^th ed.) used. For the AJCC 7^th ed. dataset 315 patients were selected (n=154 received liver resection, n=161 received palliative chemotherapy), however 84 couples were propensity score matched. In the AJCC 8^th ed. dataset, 233 patients were selected (n=100 received liver resection, n=133 received palliative chemotherapy) and 62 couples could be propensity score matched. Characteristics of the propensity score matched samples were not described.

Gallbladder cancer

No studies could be included from the literature search that matched the inclusion criteria for patients with gallbladder cancer.

Results

Intrahepatic cholangiocarcinoma

Overall survival

Moustafa (2019) furthermore reported several parameters and time-points of overall survival in complete case propensity matched samples, depending on the diagnosis following either the 7^th or the 8^th edition of the AJCC. Table 1 provides an overview of results

Table 1 – Overview of results on several parameters and time-points of overall survival using a complete case propensity matched sample, as reported in Moustafa (2019).

	Propensity score matched sample, AJCC 7^th ed. (complete case)			Propensity score matched sample, AJCC 8^th ed. (complete case)
	*Liver resection (n=154)*	*Palliative chemotherapy* *(n=161)*	*Note*	*Liver resection (n=100)*	*Palliative chemotherapy (n=133)*	*Note*
Overall survival, multivariable analysis	Therapy (reference group = palliative chemotherapy): HR = 0.57 (95%CI: 0.35-0.93)		Other variables in the model: age, N1, multiple lesions, vascular invasion	-		-
Median overall survival	35 months (95%CI: 2.5-57.5)	14 months (95%CI: 9.1-18.8)	Log-rank test: p=0.007	17 months (95%CI: 8.1-25.8)	12 months (95%CI: 8.7-15.2)	Log-rank test p=0.013
One-year survival rate	64.3%	51.6%	-	57.8%	54.3%	-
Two-year survival rate	51.1%	16.4%	-	43.4%	7.4%	-
Three-year survival rate	40.8%	5.5%	-	32.6%	3.7%	-

Moustafa (2019) also reported some of the parameters in multiple imputed datasets, depending on the diagnosis following either the 7^th or the 8^th edition of the AJCC. Table 2 provides an overview of results.

Table 2 – Overview of results on several parameters and time-points of overall survival using propensity matched samples with multiple imputation for missing data, as reported in Moustafa (2019).

	Propensity score matched sample, AJCC 7^th ed. (multiple imputed)			Propensity score matched sample, AJCC 8^th ed. (multiple imputed)
	*Liver resection*	*Palliative chemotherapy*	*Note*	*Liver resection*	*Palliative chemotherapy*	*Note*
Median overall survival	18 months (95%CI: 12.3-23.7)	14 months (9.9-18.1)	-	17 months (95%CI: 12.5-21.5)	10 months (95%CI: 8.5-11.5%)	-
1-year survival rate	66.5%	55.5%	-	61.2%	41.8%	-
2-year survival rate	43.7%	10.0%	-	37.7%	12.6%	-
3-year survival rate	30.6%	6.6%	Log-rank test: p=0.003	28.3%	4.2%	Log-rank test: p=0.008

90-day postoperative mortality

No studies included from the literature search reported the 90-day postoperative mortality for patients with a cholangiocarcinoma.

Quality of life

No studies could be included from the literature search that reported the quality of life for patients with a cholangiocarcinoma (including fear, fatigue, pruritus, depression, and physical condition).

Gallbladder cancer

No studies could be included from the literature search that matched the inclusion criteria for patients with a gall bladder carcinoma.

Level of evidence of the literature

Intrahepatic cholangiocarcinoma

GRADE starts on ‘LOW’ for observational studies. The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by 1 level because of the number of included patients (1 level for imprecision: small sample after propensity matching, the confidence interval of the HR in the multivariable analysis showing the association for resection [yes/no] crosses the border of clinical decision making); publication bias and inconsistency could not be assessed (reason: only 1 included study).

Assessing the level of evidence regarding the outcome measures 90-day postoperative mortality and quality of life in patients with a cholangiocarcinoma was not performed because no studies were found that matched the inclusion criteria.

Gallbladder cancer

Assessing the level of evidence regarding the outcome measures in patients with a gallbladder cancer was not performed because no studies were found that matched the inclusion criteria.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the (un)beneficial effects of a surgical resection on overall survival, 90-day post-operative mortality, and quality of life in patients with a locally advanced gallbladder cancer or cholangiocarcinoma when compared to systemic chemotherapy or best supportive care?

P:	Patients with a locally advanced cholangiocarcinoma or gallbladder cancer
I:	Surgical resection (e.g., liver resection, cholecystectomy, lymph node resection, pancreaticoduodenectomy)
C:	Systemic chemotherapy or best supportive care
O:	Overall survival, 90-day postoperative mortality, quality of life (including fear, fatigue, pruritus, depression, and physical condition)

Relevant outcome measures

The guideline development group considered overall survival as a critical outcome measure for decision making; and 90-day postoperative mortality and quality of life as important outcome measures for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The working group defined HR < 0.9 and HR > 1.11 as minimal clinically (patient) relevant differences for overall survival.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched for systematic reviews with relevant search terms until 31-08-2021. Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were also searched until 12-01-2021 for trials with relevant search terms. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature searches resulted in 1861 hits.

A preselection of potentially relevant literature for sections of the guideline was made by the guideline methodologists supporting the working group, excluding all obvious non-relevant articles for this section. When in slightest doubt the literature remained in the preselection for the current section. This resulted in the preselection of

523 hits from the total of 1861 hits. Thereafter, 52 studies were initially selected based on title and abstract screening by members of the working group. Studies were eligible for inclusion based on the following criteria: Patients had locally advanced gallbladder cancer or cholangiocarcinoma, a surgical resection was compared to systemic chemotherapy or best supportive care, one of the outcomes of interest was reported, and the study design was comparative with appropriate correction for plausible confounding (if relevant). Conference abstracts, poster abstracts, study protocols and narrative reviews were excluded. After reading the full text, 51 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and 1 study was included.

Results

One study was included in the analysis of the literature (Moustafa, 2019). The important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Breuer E, Mueller M, Doyle MB, Yang L, Darwish Murad S, Anwar IJ, Merani S, Limkemann A, Jeddou H, Kim SC, López-López V, Nassar A, Hoogwater FJH, Vibert E, De Oliveira ML, Cherqui D, Porte RJ, Magliocca JF, Fischer L, Fondevila C, Zieniewicz K, Ramírez P, Foley DP, Boudjema K, Schenk AD, Langnas AN, Knechtle S, Polak WG, Taner CB, Chapman WC, Rosen CB, Gores GJ, Dutkowski P, Heimbach JK, Clavien PA. Liver Transplantation as a New Standard of Care in Patients With Perihilar Cholangiocarcinoma? Results From an International Benchmark Study. Ann Surg. 2022 Nov 1;276(5):846-853. doi: 10.1097/SLA.0000000000005641. Epub 2022 Jul 27. PMID: 35894433; PMCID: PMC9983747.
Buettner S, van Vugt JLA, Gaspersz MP, Coelen RJS, Roos E, Labeur TA, Margonis GA, Ethun CG, Maithel SK, Poultsides G, Tran T, Idrees K, Isom CA, Fields RC, Krasnick BA, Weber SM, Salem A, Martin RCG, Scoggins CR, Shen P, Mogal HD, Schmidt C, Beal E, Hatzaras I, Shenoy R, IJzermans JNM, van Gulik TM, Pawlik TM, Groot Koerkamp B. Survival after resection of perihilar cholangiocarcinoma in patients with lymph node metastases. HPB (Oxford). 2017 Aug;19(8):735-740. doi: 10.1016/j.hpb.2017.04.014. Epub 2017 May 23. PMID: 28549744; PMCID: PMC5907486.
Choi SH, Kang I, Lee SH, Kang B, Cheon J, Kim DJ, Kim G, Kwon CI, Ko KH, Chon HJ. Clinical feasibility of curative surgery after nab-paclitaxel plus gemcitabine-cisplatin chemotherapy in patients with locally advanced cholangiocarcinoma. Surgery. 2023 Feb;173(2):280-288. doi: 10.1016/j.surg.2022.09.028. Epub 2022 Nov 23. PMID: 36435652.
Darwish Murad S, Kim WR, Harnois DM, Douglas DD, Burton J, Kulik LM, Botha JF, Mezrich JD, Chapman WC, Schwartz JJ, Hong JC, Emond JC, Jeon H, Rosen CB, Gores GJ, Heimbach JK. Efficacy of neoadjuvant chemoradiation, followed by liver transplantation, for perihilar cholangiocarcinoma at 12 US centers. Gastroenterology. 2012 Jul;143(1):88-98.e3; quiz e14. doi: 10.1053/j.gastro.2012.04.008. Epub 2012 Apr 12. PMID: 22504095; PMCID: PMC3846443.
Dhote A, Tzedakis S, Hobeika C, Marchese U, Coriat R, Nassar A, Beaufrère A, Codjia T, Goumard C, Scatton O, Dohan A, Ronot M, Terris B, Lesurtel M, Dokmak S, Cauchy F, Fuks D. Impact of induction therapy in locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma. Eur J Surg Oncol. 2023 May 20:S0748-7983(23)00508-5. doi: 10.1016/j.ejso.2023.05.014. Epub ahead of print. PMID: 37268522.
Ebata T, Mizuno T, Yokoyama Y, Igami T, Sugawara G, Nagino M. Surgical resection for Bismuth type IV perihilar cholangiocarcinoma. Br J Surg. 2018 Jun;105(7):829-838. doi: 10.1002/bjs.10556. Epub 2017 May 10. PMID: 28488733.
Foley KG, Riddell Z, Coles B, Roberts SA, Willis BH. Risk of developing gallbladder cancer in patients with gallbladder polyps detected on transabdominal ultrasound: a systematic review and meta-analysis. Br J Radiol. 2022 Sep 1;95(1137):20220152. doi: 10.1259/bjr.20220152. Epub 2022 Jul 21. PMID: 35819918.
Franken LC, Schreuder AM, Roos E, van Dieren S, Busch OR, Besselink MG, van Gulik TM. Morbidity and mortality after major liver resection in patients with perihilar cholangiocarcinoma: A systematic review and meta-analysis. Surgery. 2019 May;165(5):918-928. doi: 10.1016/j.surg.2019.01.010. Epub 2019 Mar 11. PMID: 30871811.
Franken LC, Coelen RJS, Erdmann JI, Verheij J, Kop MP, van Gulik TM, Phoa SS. Multidetector computed tomography assessment of vascular involvement in perihilar cholangiocarcinoma. Quant Imaging Med Surg. 2021 Nov;11(11):4514-4521. doi: 10.21037/qims-20-1303. PMID: 34737919; PMCID: PMC8511726.
Franssen S, Soares KC, Jolissaint JS, Tsilimigras DI, Buettner S, Alexandrescu S, Marques H, Lamelas J, Aldrighetti L, Gamblin TC, Maithel SK, Pulitano C, Margonis GA, Weiss MJ, Bauer TW, Shen F, Poultsides GA, Marsh JW, Cercek A, Kemeny N, Kingham TP, D'Angelica M, Pawlik TM, Jarnagin WR, Koerkamp BG. Comparison of Hepatic Arterial Infusion Pump Chemotherapy vs Resection for Patients With Multifocal Intrahepatic Cholangiocarcinoma. JAMA Surg. 2022 Jul 1;157(7):590-596. doi: 10.1001/jamasurg.2022.1298. PMID: 35544131; PMCID: PMC9096688.
Friman S, Foss A, Isoniemi H, Olausson M, Höckerstedt K, Yamamoto S, Karlsen TH, Rizell M, Ericzon BG. Liver transplantation for cholangiocarcinoma: selection is essential for acceptable results. Scand J Gastroenterol. 2011 Mar;46(3):370-5. doi: 10.3109/00365521.2010.533384. Epub 2010 Nov 15. PMID: 21073376.
Golse N, Lewin M, Rode A, Sebagh M, Mabrut JY. Gallbladder adenomyomatosis: Diagnosis and management. J Visc Surg. 2017 Oct;154(5):345-353. doi: 10.1016/j.jviscsurg.2017.06.004. Epub 2017 Aug 24. PMID: 28844704.
Hawkins WG, DeMatteo RP, Jarnagin WR, Ben-Porat L, Blumgart LH, Fong Y. Jaundice predicts advanced disease and early mortality in patients with gallbladder cancer. Ann Surg Oncol. 2004 Mar;11(3):310-5. doi: 10.1245/aso.2004.03.011. PMID: 14993027.
Hoogwater FJH, Kuipers H, de Meijer VE, Maulat C, Muscari F, Polak WG, van Hoek B, Jézéquel C, Alwayn IPJ, Ijzermans JNM, Mohkam K, Mabrut JY, Van Vilsteren FGI, Adam JP, Chiche L, Chebaro A, Boleslawski E, Dubbeld J, Murad SD, Rayar M, Porte RJ. Role of neoadjuvant chemoradiotherapy in liver transplantation for unresectable perihilar cholangiocarcinoma: multicentre, retrospective cohort study. BJS Open. 2023 Mar 7;7(2):zrad025. doi: 10.1093/bjsopen/zrad025. PMID: 37032423; PMCID: PMC10083139.
Jolissaint JS, Soares KC, Seier KP, Kundra R, Gönen M, Shin PJ, Boerner T, Sigel C, Madupuri R, Vakiani E, Cercek A, Harding JJ, Kemeny NE, Connell LC, Balachandran VP, D'Angelica MI, Drebin JA, Kingham TP, Wei AC, Jarnagin WR. Intrahepatic Cholangiocarcinoma with Lymph Node Metastasis: Treatment-Related Outcomes and the Role of Tumor Genomics in Patient Selection. Clin Cancer Res. 2021 Jul 15;27(14):4101-4108. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0412. Epub 2021 May 7. PMID: 33963001; PMCID: PMC8282702.
de Jong MC, Nathan H, Sotiropoulos GC, Paul A, Alexandrescu S, Marques H, Pulitano C, Barroso E, Clary BM, Aldrighetti L, Ferrone CR, Zhu AX, Bauer TW, Walters DM, Gamblin TC, Nguyen KT, Turley R, Popescu I, Hubert C, Meyer S, Schulick RD, Choti MA, Gigot JF, Mentha G, Pawlik TM. Intrahepatic cholangiocarcinoma: an international multi-institutional analysis of prognostic factors and lymph node assessment. J Clin Oncol. 2011 Aug 10;29(23):3140-5. doi: 10.1200/JCO.2011.35.6519. Epub 2011 Jul 5. PMID: 21730269.
Kamaya A, Fung C, Szpakowski JL, Fetzer DT, Walsh AJ, Alimi Y, Bingham DB, Corwin MT, Dahiya N, Gabriel H, Park WG, Porembka MR, Rodgers SK, Tublin ME, Yuan X, Zhang Y, Middleton WD. Management of Incidentally Detected Gallbladder Polyps: Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Conference Recommendations. Radiology. 2022 Nov;305(2):277-289. doi: 10.1148/radiol.213079. Epub 2022 Jul 5. PMID: 35787200.
van Keulen AM, Buettner S, Erdmann JI, Pratschke J, Ratti F, Jarnagin WR, Schnitzbauer AA, Lang H, Ruzzenente A, Nadalin S, Cescon M, Topal B, Olthof PB, Groot Koerkamp B; perihilar cholangiocarcinoma collaboration group. Multivariable prediction model for both 90-day mortality and long-term survival for individual patients with perihilar cholangiocarcinoma: does the predicted survival justify the surgical risk? Br J Surg. 2023 Apr 12;110(5):599-605. doi: 10.1093/bjs/znad057. PMID: 36918735.
van Keulen AM, Büttner S, Erdmann JI, Hagendoorn J, Hoogwater FJH, IJzermans JNM, Neumann UP, Polak WG, De Jonge J, Olthof PB, Koerkamp BG. Major complications and mortality after resection of intrahepatic cholangiocarcinoma: A systematic review and meta-analysis. Surgery. 2023 Apr;173(4):973-982. doi: 10.1016/j.surg.2022.11.027. Epub 2022 Dec 27. PMID: 36577599.
van Keulen AM, Franssen S, van der Geest LG, de Boer MT, Coenraad M, van Driel LMJW, Erdmann JI, Haj Mohammad N, Heij L, Klümpen HJ, Tjwa E, Valkenburg-van Iersel L, Verheij J, Groot Koerkamp B, Olthof PB; Dutch Hepatocellular & Cholangiocarcinoma Group (DHCG). Nationwide treatment and outcomes of perihilar cholangiocarcinoma. Liver Int. 2021 Aug;41(8):1945-1953. doi: 10.1111/liv.14856. Epub 2021 Mar 12. PMID: 33641214; PMCID: PMC8359996.
Lamarca A, Santos-Laso A, Utpatel K, La Casta A, Stock S, Forner A, Adeva J, Folseraas T, Fabris L, Macias RIR, Krawczyk M, Krawczyk M, Cardinale V, Braconi C, Alvaro D, Evert M, Banales JM, Valle JW; Group: on behalf of the European Network for the Study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA). Liver Metastases of Intrahepatic Cholangiocarcinoma: Implications for an Updated Staging System. Hepatology. 2021 Jun;73(6):2311-2325. doi: 10.1002/hep.31598. PMID: 33073396; PMCID: PMC8252018.
Merath K, Chen Q, Bagante F, Alexandrescu S, Marques HP, Aldrighetti L, Maithel SK, Pulitano C, Weiss MJ, Bauer TW, Shen F, Poultsides GA, Soubrane O, Martel G, Koerkamp BG, Guglielmi A, Itaru E, Cloyd JM, Pawlik TM. A Multi-institutional International Analysis of Textbook Outcomes Among Patients Undergoing Curative-Intent Resection of Intrahepatic Cholangiocarcinoma. JAMA Surg. 2019 Jun 1;154(6):e190571. doi: 10.1001/jamasurg.2019.0571. Epub 2019 Jun 19. PMID: 31017645; PMCID: PMC6487899.
Moustafa M, Fasolo E, Bassi D, D'amico FE, Gringeri E, Pawlik TM, Cillo U. The impact of liver resection on survival for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma tumors: A propensity score analysis. Eur J Surg Oncol. 2020 Apr;46(4 Pt A):632-637. doi: 10.1016/j.ejso.2019.11.502. Epub 2019 Nov 17. PMID: 31812289.
Mueller M, Breuer E, Mizuno T, Bartsch F, Ratti F, Benzing C, Ammar-Khodja N, Sugiura T, Takayashiki T, Hessheimer A, Kim HS, Ruzzenente A, Ahn KS, Wong T, Bednarsch J, D'Silva M, Koerkamp BG, Jeddou H, López-López V, de Ponthaud C, Yonkus JA, Ismail W, Nooijen LE, Hidalgo-Salinas C, Kontis E, Wagner KC, Gunasekaran G, Higuchi R, Gleisner A, Shwaartz C, Sapisochin G, Schulick RD, Yamamoto M, Noji T, Hirano S, Schwartz M, Oldhafer KJ, Prachalias A, Fusai GK, Erdmann JI, Line PD, Smoot RL, Soubrane O, Robles-Campos R, Boudjema K, Polak WG, Han HS, Neumann UP, Lo CM, Kang KJ, Guglielmi A, Park JS, Fondevila C, Ohtsuka M, Uesaka K, Adam R, Pratschke J, Aldrighetti L, De Oliveira ML, Gores GJ, Lang H, Nagino M, Clavien PA. Perihilar Cholangiocarcinoma - Novel Benchmark Values for Surgical and Oncological Outcomes From 24 Expert Centers. Ann Surg. 2021 Nov 1;274(5):780-788. doi: 10.1097/SLA.0000000000005103. PMID: 34334638.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology - Biliary Tract Cancers. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/btc.pdf.
Pang L, Zhang Y, Wang Y, Kong J. Pathogenesis of gallbladder adenomyomatosis and its relationship with early-stage gallbladder carcinoma: an overview. Braz J Med Biol Res. 2018;51(6):e7411. doi: 10.1590/1414-431x20187411. Epub 2018 May 21. PMID: 29791592; PMCID: PMC6002143.
Primrose JN, Fox RP, Palmer DH, Malik HZ, Prasad R, Mirza D, Anthony A, Corrie P, Falk S, Finch-Jones M, Wasan H, Ross P, Wall L, Wadsley J, Evans JTR, Stocken D, Praseedom R, Ma YT, Davidson B, Neoptolemos JP, Iveson T, Raftery J, Zhu S, Cunningham D, Garden OJ, Stubbs C, Valle JW, Bridgewater J; BILCAP study group. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019 May;20(5):663-673. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30915-X. Epub 2019 Mar 25. Erratum in: Lancet Oncol. 2019 Apr 2;: PMID: 30922733.
Rassam F, Roos E, van Lienden KP, van Hooft JE, Klümpen HJ, van Tienhoven G, Bennink RJ, Engelbrecht MR, Schoorlemmer A, Beuers UHW, Verheij J, Besselink MG, Busch OR, van Gulik TM. Modern work-up and extended resection in perihilar cholangiocarcinoma: the AMC experience. Langenbecks Arch Surg. 2018 May;403(3):289-307. doi: 10.1007/s00423-018-1649-2. Epub 2018 Jan 19. PMID: 29350267; PMCID: PMC5986829.
de Savornin Lohman EAJ, Kuipers H, van Dooren M, Verhoeven RHA, Erdmann JI, Groot Koerkamp B, Braat AE, Hagendoorn J, Daams F, van Dam R, van Gulik TM, de Boer MT, de Reuver PR. Should jaundice preclude resection in patients with gallbladder cancer? Results from a nation-wide cohort study. HPB (Oxford). 2020 Dec;22(12):1686-1694. doi: 10.1016/j.hpb.2020.03.015. Epub 2020 Apr 25. PMID: 32340859.
de Savornin Lohman E, de Bitter T, Verhoeven R, van der Geest L, Hagendoorn J, Haj Mohammad N, Daams F, Klümpen HJ, van Gulik T, Erdmann J, de Boer M, Hoogwater F, Koerkamp BG, Braat A, Verheij J, Nagtegaal I, van Laarhoven C, van den Boezem P, van der Post R, de Reuver P. Trends in Treatment and Survival of Gallbladder Cancer in the Netherlands; Identifying Gaps and Opportunities from a Nation-Wide Cohort. Cancers (Basel). 2020 Apr 9;12(4):918. doi: 10.3390/cancers12040918. PMID: 32283627; PMCID: PMC7226578.
de Savornin Lohman EAJ, de Bitter TJJ, Hannink G, Wietsma MFT, Vink-Borger E, Nagtegaal ID, Hugh TJ, Gill AJ, Bhimani N, Ahadi MS, van der Post RS, de Reuver PR. Development and External Validation of a Model to Predict Overall Survival in Patients With Resected Gallbladder Cancer. Ann Surg. 2023 Apr 1;277(4):e856-e863. doi: 10.1097/SLA.0000000000005154. Epub 2021 Aug 13. PMID: 34387199.
Strijker M, Belkouz A, van der Geest LG, van Gulik TM, van Hooft JE, de Meijer VE, Haj Mohammad N, de Reuver PR, Verheij J, de Vos-Geelen J, Wilmink JW, Groot Koerkamp B, Klümpen HJ, Besselink MG; Dutch Pancreatic Cancer Group. Treatment and survival of resected and unresected distal cholangiocarcinoma: a nationwide study. Acta Oncol. 2019 Jul;58(7):1048-1055. doi: 10.1080/0284186X.2019.1590634. Epub 2019 Mar 25. PMID: 30907207.
Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, Kelley RK, Klümpen HJ, Malka D, Primrose JN, Rimassa L, Stenzinger A, Valle JW, Ducreux M; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Feb;34(2):127-140. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.506. Epub 2022 Nov 10. PMID: 36372281.
van Vugt JLA, Gaspersz MP, Coelen RJS, Vugts J, Labeur TA, de Jonge J, Polak WG, Busch ORC, Besselink MG, IJzermans JNM, Nio CY, van Gulik TM, Willemssen FEJA, Groot Koerkamp B. The prognostic value of portal vein and hepatic artery involvement in patients with perihilar cholangiocarcinoma. HPB (Oxford). 2018 Jan;20(1):83-92. doi: 10.1016/j.hpb.2017.08.025. Epub 2017 Sep 25. PMID: 28958483.
Wennmacker SZ, van Dijk AH, Raessens JHJ, van Laarhoven CJHM, Drenth JPH, de Reuver PR, Nagtegaal ID. Polyp size of 1 cm is insufficient to discriminate neoplastic and non-neoplastic gallbladder polyps. Surg Endosc. 2019 May;33(5):1564-1571. doi: 10.1007/s00464-018-6444-1. Epub 2018 Sep 10. PMID: 30203209; PMCID: PMC6484812.
Zhang W, Hong HJ, Chen YL. Establishment of a Gallbladder Cancer-Specific Survival Model to Predict Prognosis in Non-metastatic Gallbladder Cancer Patients After Surgical Resection. Dig Dis Sci. 2018 Sep;63(9):2251-2258. doi: 10.1007/s10620-018-5103-7. Epub 2018 May 8. PMID: 29736837.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])¹

This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Moustafa 2019

Type of study:

Retrospective database (comparative cohort)

Setting and country:

SEER hospital data (US)

Funding and conflicts of interest: Authors declare that there are no CoI’s and no funding sources.

Inclusion criteria:

Adult patients, diagnosed with locally advanced primary intrahepatic cholangiocarcinoma (stage III and IVa, AJCC 7^th ed.), had undergone liver resection or palliative chemotherapy.

Exclusion criteria:

Mixed intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatocellular carcinoma, unknown staging (Tx, Nx), early disease (stage I, II according to either AJCC 7^th or 8^th ed.), distant metastases (stage IVb in the AJCC 7^th e.d. or stage IV in the 8^th ed.), received liver transplantation / local ablation / bile duct excision, did not receive surgery and records did not indicate palliative chemotherapy was provided.

N total at baseline:

ACCJ 7^th ed./complete case set

Intervention: 154

Control: 161

AJCC 8^th ed. Set

Intervention: 100

Control: 133

Important prognostic factors (ACCJ 7^th ed./complete case set)²:

age ≥65:

I: 85 (55%)

C: 71 (44%)

Sex:

I: 51% M

C: 49% M

Race:

I: white 81%/ black 6% / other 13%

C: white 76%/ black 14% / other 9%

Stage:

I: stage III 19% / stage IVa 81%

C: stage III 19% / stage IVa 81%

T status:

I: T1 14% / T2 27% / T3 27% / T4 32%

C: T1 17% / T2 36% / T3 29% / T4 19%

N status:

I: N0 43% / N1 57%

C: N0 29% / N1 71%

Groups comparable at baseline?

Unclear, characteristics of propensity-matched samples in analyses not described. Not comparable for direct comparison (without propensity matching), e.g. see N-stage, multifocality, and histological grade.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Liver resection

(procedures not further described)

Describe control (treatment/procedure/test):

Palliative chemotherapy

(procedures not further described)

Length of follow-up:

3 years (for overall survival)

Loss-to-follow-up:

NA (retrospective database, complete case and imputed datasets)

Incomplete outcome data:

AJCC 7^th ed. / complete case set (84 matches):

Intervention: 70 (70/154, 45.5%)

Control: 77 (77/161, 47.8%)

AJCC8th ed. /complete case set (62 matches):

Intervention: 38 (38/100, 38%)

Control: 71 (71/133, 53,4%)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Propensity-matched 3-year median overall survival (ACJJ 7^th ed. complete case set):

I: 35 months (95%CI: 2.5-57.4)

C: 14 months (95%CI: 9.1-18.8)

Propensity-matched 1-year overall survival rate (ACJJ 7^th ed. complete case set):

I: 64.3%

C: 51.6%

Propensity-matched 2-year overall survival rate (ACJJ 7^th ed. complete case set):

I: 51.1%

C: 16.4%

Propensity-matched 3-year overall survival rate (ACJJ 7^th ed. complete case set):

I: 40.8%

C: 5.5%

Log-rank test: p=0.007

Propensity-matched 3-year median overall survival (ACJJ 8^th ed. complete case set):

I: 17 months (95%CI: 8.1-25.8)

C: 12 months (95%CI: 8.7-15.2)

Propensity-matched 1-year overall survival rate (ACJJ 8^th ed. complete case set):

I: 57.8%

C: 54.3%

Propensity-matched 2-year overall survival rate (ACJJ 8^th ed. complete case set):

I: 43.4%

C: 7.4%

Propensity-matched 3-year overall survival rate (ACJJ 8^th ed. complete case set):

I: 32.6%

C: 3.7%

Log-rank test: p=0.013

Propensity-matched 3-year median overall survival (AJCC 7^th ed. multiple imputation set):

I: 18 months (95%CI: 12.3-23.7)

C: 14 months (95%CI: 9.9-18.1)

Propensity-matched 1-year overall survival rate (AJCC 7^th ed. multiple imputation set):

I: 66.5%

C: 55.5%

Propensity-matched 2-year overall survival rate (AJCC 7^th ed. multiple imputation set):

I: 43.7%

C: 10.0%

Propensity-matched 3-year overall survival rate (AJCC 7^th ed. multiple imputation set):

I: 30.6%

C: 6.6%

Log-rank test: p=0.003

Propensity-matched 3-year median overall survival (AJCC 8^th ed. multiple imputation set):

I: 17 months (95%CI: 12.5-21.5)

C: 10 months (95%CI: 8.5-11.5)

Propensity-matched 1-year overall survival rate (AJCC 8^th ed. multiple imputation set):

I: 61.2%

C: 41.8%

Propensity-matched 2-year overall survival rate (AJCC 8^th ed. multiple imputation set):

I: 37.7%

C: 12.6%

Propensity-matched 3-year overall survival rate (AJCC 8^th ed. multiple imputation set):

I: 28.3%

C: 4.2%

Log-rank test: p=0.008

Prognostic variables for 3-year overall survival from multivariable analysis in propensity-matched group (ACJJ 7^th ed. complete case set):

Resection [reference group = yes]:

HR=0.567 (95%CI: 0.346-0.926)

Other variables in the multivariable model:

Age (≥65 year): HR=2.618 (95%CI: 1.501-4.569)
N1:HR=1.188 (95%CI: 0.680-2.075)
Multiple lesions: HR=1.890 (95%CI: 1.083-3.298)
Vascular invasion:HR=1.367 (95%CI: 0.777-2.406)

Cases with incomplete data were excluded in the complete case analyses -> propensity matching was performed only in complete cases:

ACCC 7^th ed. set had 84 matches
AJCC 8^th ed. set had 62 matches

SEER database does not differentiate between satellitosis, multifocal tumors, and intrahepatic metastases, and refers to them as “multiple (satellite) nodules/tumors”.

Propensity score was calculated by a logistic regression, using: age, race, T, lymph node status, multifocality, vascular invasion, and cause of death (as registered in SEER).

Notes:

Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Author, year

Selection of participants

Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?

Exposure

Can we be confident in the assessment of exposure?

Outcome of interest

Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?

Confounding-assessment

Can we be confident in the assessment of confounding factors?

Confounding-analysis

Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?

Assessment of outcome

Can we be confident in the assessment of outcome?

Follow up

Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?

Co-interventions

Were co-interventions similar between groups?

Overall Risk of bias

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Low, Some concerns, High

Moustafa 2019

Definitely yes

Reason: SEER database was used, data is based on a nation-wide cancer registry (USA)

Probably yes

Reason: Treatment is recorded in the SEER registry (see: https://seer.cancer.gov/registries/cancer_registry/data_collection.html)

Definitely yes

Reason:

The event in the primary outcome (overall survival) is death due to any cause (which is a hard outcome). Death (or cause of death) is also recorded in the SEER registry.

Definitely yes

Reason: Variables are part of the SEER database/ cancer registry

Probably yes

Reason: Authors used propensity matching based on a logistic regression containing several relevant characteristics (i.e. age, race, T, lymph node status, multifocality, vascular invasion, cause of death).

Some potentially relevant characteristics were not available in the SEER database which could have prognostic impact, for example: periductal infiltration, mass forming, mixed mass forming, periductal infiltrating growth pattern, surgical margin status,

Definitely yes

Reason: Deaths are recorded in the SEER database/ cancer registry

Probably yes

Reason:

Imputed for some analyses, but no indication provided whether de data was missing completely at random or not

Probably no

Reason: Both intervention have different natures with different patterns of morbidities. No iformation is provided on co-interventions. It is plausible that different co-interventions were provided because of the different nature/morbidity patterns of both interventions. Furthermore, it is unclear whether those (different) co-interventions would have a relation with the outcome (i.e. overall survival).

Some concerns

Table of excluded studies

Autor and year	Reason
Abbas S, Sandroussi C. Systematic review and meta-analysis of the role of vascular resection in the treatment of hilar cholangiocarcinoma. HPB (Oxford). 2013 Jul;15(7):492-503. doi: 10.1111/j.1477-2574.2012.00616.x. Epub 2013 Jan 8. PMID: 23750491; PMCID: PMC3692018.	Concerns the extent of surgery: surgery + vascular resection vs surgery alone
Ashai N, Prasad P, Rajdev L. Multimodality Management of Localized Biliary Cancer. Curr Treat Options Oncol. 2019 May 29;20(7):58. doi: 10.1007/s11864-019-0655-0. PMID: 31144050.	Narrative/opinion statement
Bai T, Chen J, Xie ZB, Ma L, Liu JJ, Zhu SL, Wu FX, Li LQ. Combined portal vein resection for hilar cholangiocarcinoma. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2015;8(11):21044.	combined portal vein resection vs hepatectomy
Baltatzis M, Jegatheeswaran S, Siriwardena AK. Neoadjuvant chemoradiotherapy before resection of perihilar cholangiocarcinoma: A systematic review. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2020 Apr;19(2):103-108. doi: 10.1016/j.hbpd.2020.02.007. Epub 2020 Feb 20. PMID: 32147487.	Seems to report outcomes non-comparatively only
Benjamin AJ, Suss NR, Roggin KK, Bentrem DJ, Talamonti MS, Baker MS. Neoadjuvant chemotherapy is associated with higher rates of margin negative resection and improved survival in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma. Gastroenterology. 2017 Apr 1;152(5):S1238-9.	Conference abstract
Bolton NM, Solomon D, Leigh N, Feingold D, Magge D, Golas B, Labow D, Sarpel U. 669-10 Year Experience with Gallbladder Carcinoma in a High Volume Center: Pathologic Variables, Survival and Patterns of Recurrence. Gastroenterology. 2018 May 1;154(6):S-1278.	Conference abstract
Bourgouin S, Ewald J, Mancini J, Moutardier V, Delpero JR, Le Treut YP. Predictors of Survival in Ampullary, Bile Duct and Duodenal Cancers Following Pancreaticoduodenectomy: a 10-Year Multicentre Analysis. J Gastrointest Surg. 2015 Jul;19(7):1247-55. doi: 10.1007/s11605-015-2833-0. Epub 2015 May 7. PMID: 25947547.	All patients received surgery
Bouzid C, Kheloufi M, Salmi A, Sedkaoui C, Cherchar K, Boubnider M, Smail N, Bentabak K. Adjuvant chemotherapy did not improve gallbladder cancer prognosis. HPB. 2019 Jan 1;21:S991-2.	Conference abstract
Buettner S, Koerkamp BG, Ejaz A, Buisman FE, Kim Y, Margonis GA, Alexandrescu S, Marques HP, Lamelas J, Aldrighetti L, Gamblin TC, Maithel SK, Pulitano C, Bauer TW, Shen F, Poultsides GA, Marsh JW, IJzermans JN, Pawlik TM. The effect of preoperative chemotherapy treatment in surgically treated intrahepatic cholangiocarcinoma patients-A multi-institutional analysis. J Surg Oncol. 2017 Mar;115(3):312-318. doi: 10.1002/jso.24524. Epub 2017 Jan 20. PMID: 28105651.	Wrong comparison
Buettner S, Wilson A, Margonis GA, Gani F, Ethun CG, Poultsides GA, Tran T, Idrees K, Isom CA, Fields RC, Krasnick B, Weber SM, Salem A, Martin RC, Scoggins CR, Shen P, Mogal HD, Schmidt C, Beal E, Hatzaras I, Shenoy R, Maithel SK, Pawlik TM. Assessing Trends in Palliative Surgery for Extrahepatic Biliary Malignancies: A 15-Year Multicenter Study. J Gastrointest Surg. 2016 Aug;20(8):1444-52. doi: 10.1007/s11605-016-3155-6. Epub 2016 Apr 27. PMID: 27121233; PMCID: PMC5450034.	Uncorrected
Cercek A, Boerner T, Tan BR, Chou JF, Gönen M, Boucher TM, Hauser HF, Do RKG, Lowery MA, Harding JJ, Varghese AM, Reidy-Lagunes D, Saltz L, Schultz N, Kingham TP, D'Angelica MI, DeMatteo RP, Drebin JA, Allen PJ, Balachandran VP, Lim KH, Sanchez-Vega F, Vachharajani N, Majella Doyle MB, Fields RC, Hawkins WG, Strasberg SM, Chapman WC, Diaz LA Jr, Kemeny NE, Jarnagin WR. Assessment of Hepatic Arterial Infusion of Floxuridine in Combination With Systemic Gemcitabine and Oxaliplatin in Patients With Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Jan 1;6(1):60-67. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3718. PMID: 31670750; PMCID: PMC6824231.	Single-arm cohort
Cercek A, Kemeny NE, Boerner T, Tan BR, Chou JF, Gonen M, Boucher TM, Hauser H, Do RK, Lowery MA, Kingham P. A bi-institutional phase II study of hepatic arterial infusion (HAI) with floxuridine (FUDR) and dexamethasone (Dex) combined with systemic gemcitabine and oxaliplatin (GemOx) for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC).	Conference abstract
Chen W, Ke K, Chen YL. Combined portal vein resection in the treatment of hilar cholangiocarcinoma: a systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol. 2014 May;40(5):489-495. doi: 10.1016/j.ejso.2014.02.231. Epub 2014 Feb 28. PMID: 24685155.	Portal vein resection; all studies have a control group, unclear which treatment was provided for control groups
Chi, Ctr Inr 2017	Unable to identify this study
Cloyd JM, Ejaz A, Pawlik TM. The Landmark Series: Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2020 Aug;27(8):2859-2865. doi: 10.1245/s10434-020-08621-4. Epub 2020 May 17. PMID: 32419038.	Review, potentially useful for considerations
D'Souza MA, Valdimarsson VT, Campagnaro T, Cauchy F, Chatzizacharias NA, D'Hondt M, Dasari B, Ferrero A, Franken LC, Fusai G, Guglielmi A, Hagendoorn J, Hidalgo Salinas C, Hoogwater FJH, Jorba R, Karanjia N, Knoefel WT, Kron P, Lahiri R, Langella S, Le Roy B, Lehwald-Tywuschik N, Lesurtel M, Li J, Lodge JPA, Martinou E, Molenaar IQ, Nikov A, Poves I, Rassam F, Russolillo N, Soubrane O, Stättner S, van Dam RM, van Gulik TM, Serrablo A, Gallagher TM, Sturesson C; E-AHPBA scientific and research committee. Hepatopancreatoduodenectomy -a controversial treatment for bile duct and gallbladder cancer from a European perspective. HPB (Oxford). 2020 Sep;22(9):1339-1348. doi: 10.1016/j.hpb.2019.12.008. Epub 2019 Dec 30. PMID: 31899044.	Case-series concerning hepatopancreaticoduodenectomy
Dasari BVM, Ionescu MI, Pawlik TM, Hodson J, Sutcliffe RP, Roberts KJ, Muiesan P, Isaac J, Marudanayagam R, Mirza DF. Outcomes of surgical resection of gallbladder cancer in patients presenting with jaundice: A systematic review and meta-analysis. J Surg Oncol. 2018 Sep;118(3):477-485. doi: 10.1002/jso.25186. PMID: 30259519.	resection in patients with jaundice vs no jaundice
Edeline J, Touchefeu Y, Guiu B, Farge O, Tougeron D, Baumgaertner I, Ayav A, Campillo-Gimenez B, Beuzit L, Pracht M, Lièvre A, Le Sourd S, Boudjema K, Rolland Y, Boucher E, Garin E. Radioembolization Plus Chemotherapy for First-line Treatment of Locally Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Jan 1;6(1):51-59. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3702. PMID: 31670746; PMCID: PMC6824230.	Single-arm, SIRT+CT
Engineer R, Goel M, Chopra S, Patil P, Purandare N, Rangarajan V, Ph R, Bal M, Shrikhande S, Shrivastava SK, Mehta S. Neoadjuvant Chemoradiation Followed by Surgery for Locally Advanced Gallbladder Cancers: A New Paradigm. Ann Surg Oncol. 2016 Sep;23(9):3009-15. doi: 10.1245/s10434-016-5197-0. Epub 2016 Apr 13. PMID: 27075323.	Non-comparative
Engineer R, Patkar S, Lewis SC, Sharma AD, Shetty N, Ostwal V, Ramaswamy A, Chopra S, Agrawal A, Patil P, Mehta S, Goel M. A phase III randomised clinical trial of perioperative therapy (neoadjuvant chemotherapy versus chemoradiotherapy) in locally advanced gallbladder cancers (POLCAGB): study protocol. BMJ Open. 2019 Jun 27;9(6):e028147. doi: 10.1136/bmjopen-2018-028147. PMID: 31253621; PMCID: PMC6609079.	Study protocol
Ettrich TJ, Berger AW, Seufferlein T, Perkhofer L. Liposomal irinotecan (nal-IRI) plus 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) or gemcitabine plus cisplatin in advanced cholangiocarcinoma: The AIO-NIFE-trial, an open label, randomized, multicenter phase II trial.	Poster abstract (JAMANETWORK)
Gamboa AC, Maithel SK. The Landmark Series: Gallbladder Cancer. Ann Surg Oncol. 2020 Aug;27(8):2846-2858. doi: 10.1245/s10434-020-08654-9. Epub 2020 May 30. PMID: 32474816.	Review, potentially useful for considerations
Goetze T., Paolucci V., Al-Batran S.-E, Incidental gallbladder cancer - Neoadjuvant randomized multicenter Phase III - GAINTrial of the AIO/CALGP/ACO in Germany and 1st. Line trial in trial concept - Based on the "The German-Registry" network, European Surgical Research 2019 60 Supplement 1 (2-3)	Conference abstract
Goetze TO, Bechstein WO, Bankstahl US, Keck T, Königsrainer A, Lang SA, Pauligk C, Piso P, Vogel A, Al-Batran SE. Neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine plus cisplatin followed by radical liver resection versus immediate radical liver resection alone with or without adjuvant chemotherapy in incidentally detected gallbladder carcinoma after simple cholecystectomy or in front of radical resection of BTC (ICC/ECC) - a phase III study of the German registry of incidental gallbladder carcinoma platform (GR)- the AIO/ CALGP/ ACO- GAIN-trial. BMC Cancer. 2020 Feb 14;20(1):122. doi: 10.1186/s12885-020-6610-4. PMID: 32059704; PMCID: PMC7023745.	Study protocol
Götze TO, Paolucci V, Al-Batran SE. “The German-Registry” of incidental gallbladder cancer and the GAIN-phase III trial: Transformation from a registry to treatment platform due to a trial in trial concept. Annals of Oncology. 2018 Oct 1;29:viii263.	Poster presentation
Grendar J, Grendarova P, Sinha R, Dixon E. Neoadjuvant therapy for downstaging of locally advanced hilar cholangiocarcinoma: a systematic review. HPB (Oxford). 2014 Apr;16(4):297-303. doi: 10.1111/hpb.12150. Epub 2013 Aug 26. PMID: 23981000; PMCID: PMC3967880.	Concerns neoadj treatment + survery, seems to report outcomes non-comparatively for the intervention/comparison of interest
Guzailinur A., Lin H., Dai Z., Fang Z., Effect Analysis of Surgical Management Combined with Doxorubicin in the Treatment of Gallbladder Carcinoma, Anti-Tumor Pharmacy 2018 8:6 (935-938)	Article in Chinese (See EMBASE additional information)
Hakeem AR, Papoulas M, Menon KV. The role of neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for advanced gallbladder cancer–a systematic review. European Journal of Surgical Oncology. 2019 Feb 1;45(2):83-91.	Concerns neoadj treatment + surgery, seems to report outcomes non-comparatively for the intervention/comparison of interest
Huguet JM, Lobo M, Labrador JM, Boix C, Albert C, Ferrer-Barceló L, Durá AB, Suárez P, Iranzo I, Gil-Raga M, de Burgos CB, Sempere J. Diagnostic-therapeutic management of bile duct cancer. World J Clin Cases. 2019 Jul 26;7(14):1732-1752. doi: 10.12998/wjcc.v7.i14.1732. PMID: 31417920; PMCID: PMC6692271.	Review, potentially useful for considerations
Kamarajah S, Giovinazzo F, Roberts KJ, Punia P, Sutcliffe RP, Marudanayagam R, Chatzizacharias N, Isaac J, Mirza DF, Muiesan P, Dasari BV. The role of down staging treatment in the management of locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: Review of literature and pooled analysis. Ann Hepatobiliary Pancreat Surg. 2020 Feb;24(1):6-16. doi: 10.14701/ahbps.2020.24.1.6. Epub 2020 Feb 27. PMID: 32181423; PMCID: PMC7061034.	Includes non-comparative designs, GRADE applied per study instead of per outcome
Komaya K, Ebata T, Shirai K, Ohira S, Morofuji N, Akutagawa A, Yamaguchi R, Nagino M; Nagoya Surgical Oncology Group. Recurrence after resection with curative intent for distal cholangiocarcinoma. Br J Surg. 2017 Mar;104(4):426-433. doi: 10.1002/bjs.10452. Epub 2017 Jan 31. PMID: 28138968.	All patients received surgery, potentially useful for considerations -> predictors for survival
Kovalenko YA, Zharikov YO, Konchina NA, Gurmikov BN, Marinova LA, Zhao AV. Perihilar cholangiocarcinoma: A different concept for radical resection. Surg Oncol. 2020 Jun;33:270-275. doi: 10.1016/j.suronc.2020.02.013. Epub 2020 Feb 17. PMID: 32561092.	All patients underwent resection
Ku D, Tang R, Pang T, Pleass H, Richardson A, Yuen L, Lam V. Survival outcomes of hepatic resections in Bismuth-Corlette type IV cholangiocarcinoma. ANZ J Surg. 2020 Sep;90(9):1604-1614. doi: 10.1111/ans.15531. Epub 2019 Dec 15. PMID: 31840387.	All patients underwent hepatic resections
Kuipers H, de Savornin Lohman EAJ, van Dooren M, Braat AE, Daams F, van Dam R, Erdmann JI, Hagendoorn J, Hoogwater FJH, Groot Koerkamp B, van Gulik TM, de Reuver PR, de Boer MT. Extended Resections for Advanced Gallbladder Cancer: Results from a Nationwide Cohort Study. Ann Surg Oncol. 2021 Feb;28(2):835-843. doi: 10.1245/s10434-020-08858-z. Epub 2020 Jul 21. PMID: 32696306; PMCID: PMC7801314.	All patients received surgery, potentially useful for considerations
Lee SE, Kim SW, Han HS, Lee WJ, Yoon DS, Cho BH, Choi IS, Kim HJ, Hong SC, Lee SM, Choi DW, Park SJ, Kim HJ, Jang JY; Korean Pancreas Surgery Club. Surgical Strategy for T2 Gallbladder Cancer: Nationwide Multicenter Survey in Korea. J Korean Med Sci. 2018 May 30;33(28):e186. doi: 10.3346/jkms.2018.33.e186. PMID: 29983693; PMCID: PMC6033102.	Extended cholecystectomy vs simple cholecystectomy
Liu F, Li FY. Role of tumour location and surgical extent on prognosis in T2 gallbladder cancer: an international multicentre study. Br J Surg. 2020 Nov;107(12):e632. doi: 10.1002/bjs.11938. Epub 2020 Sep 21. PMID: 32955123.	Correspondence
Martin RCG 2nd, Simo KA, Hansen P, Rocha F, Philips P, McMasters KM, Tatum CM, Kelly LR, Driscoll M, Sharma VR, Crocenzi TS, Scoggins CR. Drug-Eluting Bead, Irinotecan Therapy of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma (DELTIC) with Concomitant Systemic Gemcitabine and Cisplatin. Ann Surg Oncol. 2022 Sep;29(9):5462-5473. doi: 10.1245/s10434-022-11932-3. Epub 2022 Jun 3. PMID: 35657463.	Meeting abstract (web of science)
Molina V, Ferrer-Fábrega J, Sampson-Dávila J, Díaz A, Ayuso C, Forner A, Fondevila C, García-Valdecasas JC, Bruix J, Fuster J. Intention-to-treat curative liver resection in patients with "very early" intrahepatic cholangiocarcinoma. Langenbecks Arch Surg. 2020 Nov;405(7):967-975. doi: 10.1007/s00423-020-01958-0. Epub 2020 Aug 17. PMID: 32804283.	All patients underwent resection
Naveed S, Qari H, Thau CM, Burasakarn P, Mir AW. Neoadjuvant Chemotherapy for Advanced Gallbladder Cancer: Do We have Enough Evidence? A Systematic Review. Euroasian J Hepatogastroenterol. 2021 Jul-Dec;11(2):87-94. doi: 10.5005/jp-journals-10018-1348. PMID: 34786362; PMCID: PMC8566156.	Review; concerns neoadjuvant treatment
Nemunaitis JM, Brown-Glabeman U, Soares H, Belmonte J, Liem B, Nir I, Phuoc V, Gullapalli RR. Gallbladder cancer: review of a rare orphan gastrointestinal cancer with a focus on populations of New Mexico. BMC Cancer. 2018 Jun 18;18(1):665. doi: 10.1186/s12885-018-4575-3. PMID: 29914418; PMCID: PMC6006713.	Narrative review
Riby D, Mazzotta AD, Bergeat D, Verdure L, Sulpice L, Bourien H, Lièvre A, Rolland Y, Garin E, Boudjema K, Edeline J. Downstaging with Radioembolization or Chemotherapy for Initially Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2020 Oct;27(10):3729-3737. doi: 10.1245/s10434-020-08486-7. Epub 2020 May 29. PMID: 32472411.	Wrong comparison, analyses downstaging treatment together (SIRT+CT) in multivar: downstaging-treatment in multi-var analysis not associated with better or worse prognosis
Simo KA, Halpin LE, McBrier NM, Hessey JA, Baker E, Ross S, Swan RZ, Iannitti DA, Martinie JB. Multimodality treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma: A review. J Surg Oncol. 2016 Jan;113(1):62-83. doi: 10.1002/jso.24093. PMID: 26797780.	Narrative review, does not seem to report relevant head-to-head comparisons
Singh SK, Talwar R, Kannan N, Tyagi AK, Jaiswal P, Kumar A. Aggressive Surgical Approach for Gallbladder Cancer: a Single-Center Experience from Northern India. J Gastrointest Cancer. 2015 Dec;46(4):399-407. doi: 10.1007/s12029-015-9766-4. PMID: 26410686.	Not corrected for confounding
Singh SK, Talwar R, Kannan N, Tyagi AK, Jaiswal P, Kumar A. Patterns of Presentation, Treatment, and Survival Rates of Gallbladder Cancer: a Prospective Study at a Tertiary Care Centre. J Gastrointest Cancer. 2018 Sep;49(3):268-274. doi: 10.1007/s12029-017-9940-y. PMID: 28367607.	Not corrected for confounding
Tran TB, Ethun CG, Pawlik TM, Schmidt C, Beal EW, Fields RC, Krasnick B, Weber SM, Salem A, Martin RCG, Scoggins CR, Shen P, Mogal HD, Idrees K, Isom CA, Hatzaras I, Shenoy R, Maithel SK, Poultsides GA. Actual 5-Year Survivors After Surgical Resection of Hilar Cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2019 Feb;26(2):611-618. doi: 10.1245/s10434-018-7075-4. Epub 2018 Dec 11. PMID: 30539494.	All patients underwent resection
Turgeon MK, Maithel SK. Cholangiocarcinoma: a site-specific update on the current state of surgical management and multi-modality therapy. Chin Clin Oncol. 2020 Feb;9(1):4. doi: 10.21037/cco.2019.08.09. Epub 2019 Sep 2. PMID: 31500433; PMCID: PMC7186525.	Narrative review
Vasilieva L, Papadhimitriou SI, Alexopoulou A, Kostopoulos I, Papiris K, Pavlidis D, Xinopoulos D, Romanos A, Dourakis SP. Clinical presentation, diagnosis, and survival in cholangiocarcinoma: A prospective study. Arab J Gastroenterol. 2016 Dec;17(4):181-184. doi: 10.1016/j.ajg.2016.10.003. Epub 2016 Nov 30. PMID: 27914884.	Uncorrected
Wagner A, Wiedmann M, Tannapfel A, Mayr C, Kiesslich T, Wolkersdörfer GW, Berr F, Hauss J, Witzigmann H. Neoadjuvant Down-Sizing of Hilar Cholangiocarcinoma with Photodynamic Therapy--Long-Term Outcome of a Phase II Pilot Study. Int J Mol Sci. 2015 Nov 6;16(11):26619-28. doi: 10.3390/ijms161125978. PMID: 26561801; PMCID: PMC4661837.	Preoperative photodynamic therapy (wrong intervention)
Wellner UF, Shen Y, Keck T, Jin W, Xu Z. The survival outcome and prognostic factors for distal cholangiocarcinoma following surgical resection: a meta-analysis for the 5-year survival. Surg Today. 2017 Mar;47(3):271-279. doi: 10.1007/s00595-016-1362-0. Epub 2016 May 28. PMID: 27236779.	All patients underwent surgery, factors associated with survival after surgery
Yousaf A, Kim JU, Eliahoo J, Taylor-Robinson SD, Khan SA. Ablative Therapy for Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Exp Hepatol. 2019 Nov-Dec;9(6):740-748. doi: 10.1016/j.jceh.2019.08.001. Epub 2019 Aug 19. PMID: 31889756; PMCID: PMC6926226.	Searches for papers with ablative therapies, instead of chemotherapy/surgery
Zaidi MY, Abou-Alfa GK, Ethun CG, Shrikhande SV, Goel M, Nervi B, Primrose J, Valle JW, Maithel SK. Evaluation and management of incidental gallbladder cancer. Chin Clin Oncol. 2019 Aug;8(4):37. doi: 10.21037/cco.2019.07.01. Epub 2019 Aug 5. PMID: 31431030; PMCID: PMC8289444.	Narrative review

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 25-06-2024

Laatst geautoriseerd : 25-06-2024

Geplande herbeoordeling : 25-06-2027

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties
Patiëntenplatform Zeldzame Kankers

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Overzicht modules

Tranche 1 (deze modules zijn in 2023 geautoriseerd)

Hoofdstuk	Nr	Moduletitel	Vorm
Diagnostiek	1	Meerwaarde PET bij biliare tumoren	Nieuw ontwikkeld
Behandeling	2	Preoperatieve galwegdrainage	Nieuw ontwikkeld
Pathologie	3	Verslag en aanvraag pathologie	Update van bestaande module
Communicatie en besluitvorming	4	Communicatie en besluitvorming	Nieuw ontwikkeld
Nazorg	5	Nazorg en nacontrole	Update van bestaande module

Tranche 2 (huidige autorisatieronde)

Hoofdstuk		Moduletitel	Vorm
Diagnostiek	6	Cross-sectionele beeldvorming	Update van bestaande module
Behandeling	7	Locoregionale behandeling met TACE of SIRT voor iCCA	Nieuw ontwikkeld
Behandeling	8	Preoperatieve vena porta embolisatie	Update van bestaande module
Behandeling	9	Indicatie resectie	Update van bestaande module
Behandeling	10	Adjuvante systemische behandeling	Update van bestaande module
Behandeling	11	Palliatieve systemische behandeling in de 1^e lijn	Update van bestaande module
Behandeling	12	Palliatieve systemische behandeling na de 1^e lijn	Update van bestaande module

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met galweg- of galblaascarcinoom.

Werkgroep

Dr. B. (Bas) Groot Koerkamp, Chirurg/ Epidemioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
Dr. J.I. (Joris) Erdmann, Chirurg, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvH
Dr. P.R. (Philip) de Reuver, Chirurg, Radboudumc, Nijmegen, NVvH
Dr. M.T. (Marieke) de Boer, Chirurg, UMCG, Groningen, NVvH ((tot mei 2022)
Dr. F.J.H. (Frederik) Hoogwater, Chirurg, UMCG, Groningen, NVvH (vanaf mei 2022)
Dr. H.J. (Heinz-Josef) Klümpen, Internist-oncoloog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NIV
Dr. N. (Nadia) Haj Mohammad, Internist-oncoloog, UMC Utrecht, Utrecht, NIV
Drs. F.E.J.A. (Franꞔois) Willemsen, Abdominaal radioloog, Erasmus MC, NVvR
Prof. dr. O.M. (Otto) van Delden, interventieradioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvR
Dr. L.M.J.W. van Driel, maag-darm-leverarts, Erasmus MC, Rotterdam, NVMDL
Prof. dr. J. (Joanne) Verheij, klinisch patholoog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVVP
Dr. R.S. (Chella) van der Post, patholoog, Radboudumc, Nijmegen, NVVP (vanaf februari 2022)
C. (Chulja) Pek, Verpleegkundig specialist, Erasmus MC, Rotterdam, V&VN
Drs. M.A. (Marga) Schrieks, Projectleider Patiëntenplatform Zeldzame Kankers, NFK
A. (Anke) Bode MSc, Patiëntvertegenwoordiger, NFK (tot april 2023)
Drs. A.C. (Christine) Weenink, Patiëntvertegenwoordiger/huisarts, NFK (vanaf april 2023)

Met dank aan

M. (Mike) van Dooren, arts-onderzoeker, Radboudumc, Nijmegen

Met ondersteuning van

Drs. M. Oerbekke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. N. Elbert, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. L.J.M. Oostendorp, Senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Groot Koerkamp	Chirurg en epidemioloog, Erasmus MC	Onbetaald: * secretaris wetenschappelijke commisssie van de Ducth Pancreatic Cancer Group (DPCG) * bestuurslid van de Dutch Hepatocellular and Cholangiocarcinoma Group (DHCG) * Lid van de audit commissie van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunden (NVvH) * Voorzitter van de werkgroep cholangiocarcinoom van de DHCG * Lid van de wetenschappelijke commissie van de DHCG	Intellectuele belangen en reputatie Expertise op gebied van intra-arteriele chemotherapie. Ik ben PI vna een door KWF gefinancierde klinische studie van intra-arteriele chemotherapie voor niet-resectabel intrathepatisch cholangiocarcinoom	Geen restricties (in deze herziening komt het onderwerp Hepatic Arterial Infusion niet aan de orde)
Erdmann	Chirurg, Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen restricties
De Reuver	Chirurg gastro-enterologische chirurgie, Radboudumc, Nijmegen	Geen	Extern gefinancierd onderzoek PI van onderzoek naar Galblaascarcinoom, in 2017 gefinancieerd door Stichting ADP. Stichting heeft geen belang in het advies of de richtlijn.	Geen restricties
De Boer	Chirurg UMCG afdeling chirurgie, HPB chirurgie en levertransplantatie	Geen	Geen	Geen restricties
Hoogwater	Chirurg, Hepato-Pancreato-Biliaire Chirurgie en Levertransplantatie, Universitair Medisch Centrum Groningen	* Bestuurslid - Dutch Hepatocellular & Cholangiocarcinoma Group (DHCG), onbetaald * Commissielid - Continue Professionele Educatie van de NVvH, onbetaald * Lid - Wetendchappelijke Commissie Dutch Hepato Biliary Audit (DHBA), vacatiegeld * Bestuurslid Nederlandse Vereniging Chirurgische Oncologie (NVCO), onbetaald	Geen	Geen restricties
Klümpen	Internist-oncoloog in Amsterdam UMC	* Subdomain leader for biliary tract cancer EURACAN (onbetaald) * Lid wetenschappelijke commissie van de DHCG (onbetaald) * Dutch representative for European Cooperation in Science and Technology COST (biliary tract cancer) grant by HORIZON 2020 (onbetaald, wel worden reizen vergoed die door COST georganiseerd worden) * Member of European Network for the Study of Cholangiocarcinoma ENSCCA (onbetaald) * Member international billary tract cancer consortium IBTCC (onbetaald)	Extern gefinancierd onderzoek KWF financieert de ACTICCA studie en PUMP 2 studie, deze studies zijn gesloten voor inclusie Het Amsterdam UMC met mij als lokale PI doet mee en heeft meegedaan aan studies voor galweg en galblaascarcinoom: * TAS-120 studie van TAIHO (fase I/II) * SIRCCA studie van SIRTEX (fase III, is vroegtijdig gestopt) * KEYNOTE 966 studie van MSD (fase III studie)	Geen restricties tenzij een van de middelen uit het extern gefinancierd onderzoek toch aan de orde komt in deze herziening. In dat geval volgt uitsluiting van de formulering van de aanbevelingen over de middelen in de betreffende trials. TAS-120: futibatinib (TAIHO) SIRCCA: selective internal radiotherapy SIRT met 90-Y microspheres i.c.m. chemotherapie (SIRTEX) KEYNOTE-966: pembrolizumab (MSD)
Haj Mohammad	Internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht	* Penningmeester Dutch Upper GI Cancer (DUCG), onbetaald * Lid Wetenschappelijke raad DHCG, onbetaald * Member of European Network for the Study of Cholangiocarcinoma ENSCCA, onbetaald Advisory boards: Astra Zenca, Servier, BMS, Merck, Lilly, betaald aan mijn afdeling	Extern gefinancierd onderzoek * Merck – MK 966 gemetastaseerd BTC fase 3, gem cis + placebo vs gem cis + pembrolizumab (lokale PI) * Incyte – FIGHT-302: FGFR fusie, fase 3 gerandomiseerd gem cis vs pemigatinib (lokale PI) * KWF - PUMP-2: irresectabel intrahepatisch cholangiocarcinoom, fase 2 haalbaarheid intrahepatische chemotherapie gecombineerd met systemische chemotherapie (lokale PI) * KWF - ACTICCA: adjuvant, fase 3 gerandomiseerd gem cis vs capecitabine (lokale PI)	Bij aanvang van het project waren geen restricties geformuleerd. Bij het herbevestigen van belangen werden een aantal nieuwe belangen gemeld. Om de onafhankelijkheid van de richtlijn te waarborgen zijn de betreffende modules meegelezen door twee onafhankelijke deskundigen vanuit de NIV.
Willemsen	Abdominaal radioloog Erasmus MC te Rotterdam	Geen	Geen	Geen restricties
Van Delden	Interventieradioloog, Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen restricties
Van Driel	MDL-arts, staflid, Erasmus MC Rotterdam - fulltime aanstelling	Geen	Geen	Geen restricties
Verheij	Klinisch patholoog (1 fte) met specialisme Hepato-pancreatobiliaire pathologie Amsterdam UMC	* Lid medisch Advies Raad Nederlandse Leverpatiënten Vereniging (NLV) (onbetaald) * Voorziter sectie HPB, Expertise Groep Gastrointestinale Pathologie, NVVP (onbetaald)	Geen	Geen restricties
Van der Post	Klinisch patholoog, Radboud Universitair medisch centrum	* Commissie lid Wetenschap NVVP (onbetaald) * Programmacommissie lid Kwaliteitsprojecten SKMS (vacatiegelden) * Voorzitter expertisegroep gastrointestinale pathologen EGIP, onderdeel NVVP (onbetaald)	Extern gefinancierd onderzoek * Stichting ADP - From bench to bedside, the molecular characteristics of galbladder cancer - Projectleider * KWF kankerbestrijding - Dissecting the role of aberrant E-cadherin signaling in the initiation and progression of diffuse-type gastric cancer - Projectleider * Stichting Hanarth Fonds - Unmasking the invisible cancer: digital detection of diffuse-type gastric carcinomas - Projectleider	Geen restricties
Pek	Verpleegkundig specialist Erasmus MC Rotterdam. Pancreas- en galwegchircurgie specialist obstructie icterus	Geen	Geen	Geen restricties
Schrieks	Projectleider Patiëntenplatform Zeldzame Kanker	Geen	Geen	Geen restricties
Bode	* Patiënt vertegenwoordiger * Kinderfysiotherapeut MSc in ruste Zorggroep Almere (niet meer werkzaam) * Vrijwilliger bij patiëntenplatform Zeldzame kankers	Geen	Geen	Geen restricties
Weenink	Patiënt vertegenwoordiger Huisarts bij HAP Binnenstad Utrecht	Geen	Geen	Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van het Patiëntenplatform Zeldzame Kankers om deel te nemen in de werkgroep en aan de schriftelijke knelpuntenanalyse. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn zal tevens voor commentaar worden voorgelegd aan Patiëntenplatform Zeldzame Kankers.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module ‘Indicatie resectie’	Geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zullen hebben voor de collectieve uitgaven.

Implementatie

Inleiding

Dit plan is opgesteld ter bevordering van de implementatie van de richtlijn Galweg- en galblaascarcinoom. Voor het opstellen van dit plan is een inventarisatie gedaan van de mogelijk bevorderende en belemmerende factoren voor het toepassen en naleven van de aanbevelingen. Daarbij heeft de richtlijnwerkgroep een advies uitgebracht over het tijdspad voor implementatie, de daarvoor benodigde randvoorwaarden en de acties die voor verschillende partijen ondernomen dienen te worden.

Werkwijze

De werkgroep heeft per aanbeveling geïnventariseerd:

• per wanneer de aanbeveling overal geïmplementeerd moet kunnen zijn;

• de verwachtte impact van implementatie van de aanbeveling op de zorgkosten;

• randvoorwaarden om de aanbeveling te kunnen implementeren;

• mogelijk barrières om de aanbeveling te kunnen implementeren;

• mogelijke acties om de implementatie van de aanbeveling te bevorderen;

• verantwoordelijke partij voor de te ondernemen acties.

Voor iedere aanbevelingen is nagedacht over de hierboven genoemde punten. Echter niet voor iedere aanbeveling kon ieder punt worden beantwoord. Er kan een onderscheid worden gemaakt tussen “sterk geformuleerde aanbevelingen” en “zwak geformuleerde aanbevelingen”. In het eerste geval doet de richtlijncommissie een duidelijke uitspraak over iets dat zeker wel of zeker niet gedaan moet worden. In het tweede geval wordt de aanbeveling minder zeker gesteld (bijvoorbeeld “Overweeg om …”) en wordt dus meer ruimte gelaten voor alternatieve opties. Voor “sterk geformuleerde aanbevelingen” zijn bovengenoemde punten in principe meer uitgewerkt dan voor de “zwak geformuleerde aanbevelingen”. Bij elke module is onderstaande tabel opgenomen.

Aanbeveling

Tijdspad voor implementatie:
< 1 jaar,

1 tot 3 jaar of

> 3 jaar

Verwacht effect op kosten

Randvoorwaarden voor implementatie (binnen aangegeven tijdspad)

Mogelijke barrières voor implementatie¹

Te ondernemen acties voor implementatie²

Verantwoordelijken voor acties³

Overige opmerkingen

¹ Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, et cetera.

² Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.

³ Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. Echter, aangezien de richtlijn vaak enkel wordt geautoriseerd door de (participerende) wetenschappelijke verenigingen is het aan de wetenschappelijke verenigingen om deze problemen bij de andere partijen aan te kaarten.

Implementatietermijnen

Voor “sterk geformuleerde aanbevelingen” geldt dat zij zo spoedig mogelijk geïmplementeerd dienen te worden. Voor de meeste “sterk geformuleerde aanbevelingen” betekent dat dat zij komend jaar direct geïmplementeerd moeten worden en dat per 2025 dus iedereen aan deze aanbevelingen dient te voldoen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met een galweg- of galblaascarcinoom. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodules (NVvH, 2013) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging en genodigde partijen tijdens de schriftelijke knelpuntenanalyse. De notulen van de tweede werkgroepvergadering waarin de resultaten van de schriftelijke knelpuntenanalyse zijn besproken zijn opgenomen als bijlage. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werden de conceptrichtlijnmodules aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodules werden aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Galweg- en galblaascarcinoom

Galweg- en galblaascarcinoom

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Module

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies