Palliatieve systemische behandeling na de 1e lijn
Uitgangsvraag
Wat is de rol van palliatieve systemische behandeling als tweede- of derdelijnsbehandeling bij (verschillende subgroepen van) patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd galweg- of galblaascarcinoom?
Aanbeveling
Bepaal met behulp van Samen Beslissen of tweedelijns behandeling gestart dient te worden.
Bespreek de mogelijkheid van actieve symptoombestrijding indien er besloten wordt geen tumorgerichte tweedelijns behandeling te starten. Actieve symptoombestrijding zoals in de ABC-06 studie bestond uit elke 4 weken fysieke controle met leverwaarden en onder andere eventuele behandeling enzymsuppletie, maaguitgangstenose, galwegobstructie en cholangiosepsis.
Bespreek bij wens voor tweedelijns palliatieve systeemtherapie de behandeling met FOLFOX en bespreek ook dat deze winst gemiddeld beperkt is.
Overleg indien tweedelijns behandeling wordt overwogen met een centrum met voldoende expertise welke studies voorhanden zijn en welke aanvullende bepalingen (o.a. MSI, NTRK) verricht dienen te worden.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
FOLFOX was de enige tweedelijns behandeling die voldeed aan de PASKWIL criteria voor voldoende effectiviteit uit 2016 in patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd galwegcarcinoom (Lamarca, 2021). De hazard ratio voldeed net aan de criteria (HR 0.69 [95%CI 0,50 tot 0,97; p=0.031]), echter de absolute winst in mediane overleving met FOLFOX was slechts 0,9 maanden (6,2 maanden (95%BI 5,4 tot 7,6) FOLFOX versus 5,3 maanden (95%BI 4,1 tot 5,8) met actieve symptoombestrijding. De behandeling voldoet niet aan de in deze module voorafgedefineerde criteria voor effectiviteit. De bewijskracht was redelijk. Opgemerkt dient te worden dat de controlegroep een onverwachts lange overleving toonde en daarmee een mogelijke verklaring is voor de beperkte absolute winst van FOLFOX. Bij het ontwerp van de studie werd uitgegaan van de overleving in de controlegroep van 4 maanden. De resultaten van de controlegroep kunnen ook als pleidooi gebruikt worden om de gestandaardiseerde ‘best supportive care’ volgens de studie toe te passen. Deze bestond uit vierwekelijkse controles met controle van leverwaarden en eventuele interventies op het gebied van enzymsuppletie, maaguitgangstenose, galwegobstructie en cholangiosepsis.
Op dit moment is er geen doelgerichte therapie specifiek voor het galweg-en galblaascarcinoom als standaardzorg in Nederland beschikbaar. Net zoals bij talrijke andere tumortypen, is er ook bij het galweg- en galblaascarcinoom een ontwikkeling gaande waarbij systeemtherapie gericht wordt op moleculaire markers in plaats van anatomische locatie alleen. Dit heeft als consequentie dat er vele kleine subpopulaties ontstaan. Studies die verricht worden om effectiviteit aan te tonen in deze subgroepen, zijn daarom vaak kleinere eenarmige studies. Daarop is ingespeeld door aangepaste PASKWIL criteria te ontwerpen voor eenarmige fase 2 studies met als doel om ook deze studies te beoordelen voor vergoeding op de Nederlandse markt. Opvallend is dat de anatomische locaties verschillen vertonen in het voorkomen van deze moleculaire markers. Met name bij het intrahepatische cholangiocarcinoom (iCCA) zijn er veel targets beschikbaar waarmee onderzoek verricht is en wordt.
Bij patiënten met een iCCA komt bij 15% een IDH-1 mutatie voor. Ivosidenib werd onderzocht als tweede- or derdelijnsbehandeling voor patiënten met een IDH1-gemuteerd cholangiocarcinoom in vergelijking met placebo (Abou-Alfa, 2020; Zhu, 2021). Het primaire eindpunt van de studie is PFS en voldoet daarmee niet aan de criteria van voldoende werkzaamheid, echter de plaatsbepaling is nog niet duidelijk omdat de studie nog niet officieel beoordeeld is. Patiënten met een IDH1-mutatie worden bij voorkeur in studieverband behandeld. Naast de progressievrije overleving werd ook overleving gerapporteerd. In de intention to treat analyse was de mediane overleving 10,8 maanden (95% BI 7,7 tot 17,6) met ivosidenib versus 9,7 maanden (95%BI 4,8 tot 12,1) in de placebogroep. Er is gecorrigeerd voor het cross-over design van de studie. Er werd geen klinisch relevant verschil gevonden voor ‘global health’ gemeten met behulp van de EORTC QLQ-C30 vragenlijst, voor twee van de vijf functionele schalen (fysiek en emotioneel functioneren) werden klinisch relevante verschillen ten gunste van behandeling met ivosidenib gevonden.
Andere behandelingen in tweede lijn
Er zijn twee zeer effectieve behandelingen beschikbaar op basis van twee verschillende predictieve makers die niet specifiek zijn voor het galweg- en galblaascarcinoom, maar binnen alle tumorsoorten voorkomen. De eerste marker is mismatch repair deficiëntie (dMMR) of MSI-H (microsatellite instability high), wat bij <1% bij patiënten met galweg- en of galblaascarcinoom voorkomt. In de fase 2 Keynote-158 studie waarin patiënten met dMMR of MSI-H in tweede lijn of later behandeld werden met pembrolizumab (Marabelle, 2020) werd een response rate voor alle patiënten gerapporteerd van 34,3% (95% CI 28,3-tot 40.8%). De mediane progressievrije overleving was 4,1 maanden (95% BI: 2,4 tot 4,9) en de mediane overleving was 23,5 maanden (95% BI, 13.5 tot [nog niet bereikt], follow up 13,4 maanden). Ongeveer 10% van de geïncludeerde patiënten had een galweg- of galblaascarcinoom. Daarnaast werden in de enkelarmige, niet gepubliceerde DRUP studie patiënten met lokaal gevorderde en gemetastaseerde solide dMMR/MSI tumoren behandeld met nivolumab (Zorginstituut Nederland, 2022). Bij een mediane follow-up duur van 11,5 maanden (95% BI 10,2 – 13,6) was de mediane OS nog niet bereikt. De mediane PFS bedroeg 18 maanden (95% BI 7 – niet bereikt). 50 van de 137 patiënten hadden een respons (ORR 36,5% [95% BI 28,4 – 45,1]). Schattingen van de mediane duur van de respons variëren tussen de 62-69 maanden. Van de geïncludeerde patiënten had 3% een galwegcarcinoom.
Het Zorginstituut concludeert op basis van de data dat “nivolumab een meerwaarde heeft ten opzichte van best ondersteunende zorg bij volwassen patiënten met lokaalgevorderde of gemetastaseerde solide dMMR/MSI tumoren die hebben gefaald op de standaardbehandeling(en) of waarbij geen standaardbehandeling bestaat of geïndiceerd is. Nivolumab voldoet daarmee aan de stand van de wetenschap en praktijk”.
De tweede predictieve marker is NTRK (neurotrophic proteine receptor kinase) fusie wat bij minder dan 0.1 % van de patiënten met een galweg- of galblaascarcinoom voorkomt (Drilon, 2018). Ook dit was een eenarmige fase 1-2 studie waarin patiënten met een NTRK-fusie met larotrectinib behandeld werden. De ORR was 75% (95% CI: 61 tot 85); 13% van de patiënten had een complete respons, 62% een partiële respons en slechts 9% progressieve ziekte. Slechts 2% (4 patiënten) had een cholangiocarcinoom.
Er zijn al talrijke studies die zich richten op FGFR-fusie gen bij het iCCA. Een van deze studies is de recent gepubliceerde een-armige fase studie waarin patiënten die progressief waren op minstens één lijn systeemtherapie behandeld werden met futibatinib (Goyal, 2023). De ORR was 42%; 95% BI 32% tot 52%), en de mediane duur van respons was 9,7 maanden. Futibatinib is nog niet beoordeeld in NL.
Aanvullend onderzoek
Vanwege het ontbreken van een reguliere behandeling/vergoeding op basis van markers, zijn er binnen de standaardzorg, behalve de aanwezigheid van NTRK-fusie en dMMR geen andere aanvullende bepalingen te adviseren. Echter voor een selectie van patiënten (met name patiënten met iCCA) die in goede conditie zijn en gemotiveerd zijn voor een behandeling in studieverband kan het inzetten van brede moleculaire testen waarmee ook NTRK-fusie en dMMR opgespoord kan worden, wel worden overwogen. Dit is vanwege het feit dat deze twee relatief weinig voorkomen, maar er door het breder inzetten van moleculaire testen er wel een reële kans is op het detecteren van een andere targetable genafwijking (De Bitter, 2022; Valle, 2017; Zimmer, 2023) die in studieverband behandeld kan worden (zoals de DRUP-studie). Deze testen betreffen een targeted RNA sequencing test (zoals Archer) en een breed targeted mutatie panel via NGS (zoals TSO-500 of whole exome sequencing). Experts ontwikkelen een lijst van Klinisch Noodzakelijke Targets (KNT).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Tijdens het ziektebeloop dienen er steeds keuzes gemaakt te worden over de toe te passen behandelingen. Dit dient plaats te vinden op basis van Samen Beslissen. Tijdens gedeelde besluitvorming worden de voor -en nadelen benoemd en tegen elkaar afgewogen. Er wordt afgetast of er vragen zijn over effectiviteit van de behandeling. Daarnaast dient er informatie gegeven te worden over de bijwerkingen en de invloed op de kwaliteit van leven. Gedeelde besluitvorming geeft bij de patiënt en zijn naasten een grotere mate van tevredenheid, gelet op de ervaren betrokkenheid bij de besluitvorming en de daarbij ervaren emotionele ondersteuning.
Kosten (middelenbeslag)
De combinatie van gemcitabine met cisplatin is kosteneffectiever dan gemcitabine alleen (Roth, 2012). Deze analyse is niet voor tweedelijns FOLFOX verricht. Maar op deze chemotherapeutica rust geen patent meer en hebben daarmee een verwaarloosbare invloed op het ziekenhuiskostenbudget. Slechts een kwart van de mensen die niet in aanmerking komen voor resectie start met eerstelijns palliatieve systeemtherapie (NKR 2017-2021). Slechts weer een zeer klein aandeel is nog in voldoende conditie voor een tweedelijns behandeling. Rekening houdend dat bijvoorbeeld slechts 10-15% een FGFR-fusie heeft, komt dit neer op minder dan 10 patiënten per jaar, daarmee is de verwachting dat de invloed verwaarloosbaar zal zijn op het ziekenhuisbudget. Van belang is alleen die patiënten te behandelen die voldeden aan de inclusie- en exclusiecriteria van de studie om de winst uit de studies ook in de dagelijkse praktijk terug te zien.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Omdat de opties in tweede lijn beperkt zijn en de ontwikkelingen van diagnostiek en behandeling telkens veranderen, is het belangrijk dat iedereen in Nederland over dezelfde mogelijkheden voor behandeling in studiebehandeling geïnformeerd wordt.
Daarvoor is het belangrijk dat elk ziekenhuis patiënten bespreekt in een multidisciplinair regionaal MDO met aanwezigheid van een academische partner. Vooralsnog is de uitgebreide diagnostiek middels NGS geen vergoede zorg in Nederland. De aanbevelingen zijn in overeenstemming met de huidige zorg.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Vooralsnog is er geen goede onderbouwing of de doelgerichte therapie in studieverband de voorkeur heeft boven FOLFOX omdat er geen direct vergelijkende studies verricht zijn. Alhoewel behandeling met FOLFOX in tweedelijn de enige studie met enige bewijslast is, heeft de werkgroep de voorkeur bij vitale en gemotiveerde patiënten aanvullende onderzoek naar predictieve markers te verrichten voor participatie in klinisch onderzoek. Hiervoor dienen patiënten verwezen worden naar een academisch centrum vanwege de toegang tot studiebehandelingen voor deze zeldzame kanker. Dit heeft te maken met de snelle ontwikkelingen van zinvolle biomarkers op dit gebied, maar ook de lastige toegang tot deze middelen. Tijdens deze analyse kan behandeling met FOLFOX versus actieve symptoom bestrijding overwogen worden.
Onderbouwing
Achtergrond
In de vorige richtlijn (2013) werden geen tweedelijns behandelingen opgenomen bij gebrek aan bewijs. Sinds 2013 zijn er meerdere studies afgerond in de tweede lijn. Omdat een aantal tweedelijns behandelingen in een geselecteerde populatie verricht werd op basis van moleculair onderzoek, wordt ook de plaatsbepaling van moleculair onderzoek beschreven.
Conclusies
Ivosidenib: overall survival (critical outcome measure)
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of ivosidenib as second- or third-line palliative systemic therapy on overall survival when compared with placebo in patients with IDH1-mutant cholangiocarcinoma.
Source: Abou-Alfa, 2020; Zhu, 2021; |
Ivosidenib: quality of life (critical outcome measure)
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of ivosidenib as second- or third-line palliative systemic therapy on quality of life when compared with placebo in patients with IDH1-mutant cholangiocarcinoma.
Source: Abou-Alfa, 2020; Zhu, 2021; |
Ivosidenib: toxicity (important outcome measure)
|
Low GRADE |
Second- or third-line palliative systemic therapy with ivosidenib may result in little to no difference in grade ≥ 3 toxicity when compared with placebo in patients with IDH1-mutant cholangiocarcinoma.
Source: Abou-Alfa, 2020; Zhu, 2021; |
Regorafenib: overall survival (critical outcome measure)
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of regorafenib on overall survival when compared with placebo in patients with locally advanced or metastatic biliary tumors who experienced disease progression after gemcitabine and platinum-based chemotherapy.
Source: Demols, 2020; |
Regorafenib: quality of life (critical outcome measure)
|
No GRADE |
No evidence is available about the effect of regorafenib as second- or third-line palliative systemic therapy on quality of life when compared with placebo in patients with locally advanced or metastasized cholangiocarcinoma or gallbladder carcinoma.
|
Regorafenib: toxicity (important outcome measure)
|
Low GRADE |
Second- or third-line palliative systemic therapy with regorafenib may result in little to no difference in grade ≥ 3 toxicity when compared with placebo in patients with locally advanced or metastatic biliary tumors who experienced disease progression after gemcitabine and platinum-based chemotherapy.
Source: Demols, 2020; |
FOLFOX: overall survival (critical outcome measure)
|
Moderate GRADE |
FOLFOX as second-line palliative systemic therapy likely results in little to no difference in overall survival when compared with active symptom control in patients with advanced biliary tract cancer who experienced disease progression after first-line treatment with gemcitabine and cisplatin.
Source: Lamarca, 2021; |
FOLFOX: quality of life (critical outcome measure)
|
No GRADE |
No evidence is available about the effect of FOLFOX as second- or third-line palliative systemic therapy on quality of life when compared with best supportive care in patients with advanced biliary tract cancer who experienced disease progression after first-line treatment with gemcitabine and cisplatin.
|
FOLFOX: toxicity (important outcome measure)
|
Low GRADE |
Second- or third-line palliative systemic therapy with FOLFOX may result in little to no difference in grade ≥ 3 toxicity when compared with active symptom control in (subgroups of) patients with advanced biliary tract cancer who experienced disease progression after first-line treatment with gemcitabine and cisplatin
Source: Lamarca, 2021 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Abou-Alfa (2020) conducted a randomized double-blind placebo-controlled phase III trial (the ClarIDHy study) in 49 hospitals in six countries. This study aimed to assess the efficacy and safety of ivosidenib in patients with IDH1-mutant cholangiocarcinoma who had previously received up to two lines of treatment with one gemcitabine-based or fluorouracil-based chemotherapy. Patients were randomized (2:1) to receive either oral ivosidenib (500 mg) (n=124) or placebo once daily in 28-day cycles (n=61). In the placebo group, 43 patients crossed over to ivosidenib upon disease progression. Outcome measures included overall survival, quality of life, progression-free survival, and toxicity.
Zhu (2021) reported the final results for the ClarIDHy study. Outcome measures included overall survival, quality of life, and toxicity.
Demols 2020 conducted a randomized double-blind placebo-controlled phase II trial (the REACHIN trial) in 12 centers in Belgium. This study aimed to evaluate the efficacy and safety of regorafenib in patients with locally advanced or metastatic biliary tumors who experienced disease progression after gemcitabine and platinum-based chemotherapy delivered in one of multiple lines. Patients were randomized (1:1) to receive best supportive care and either oral regorafenib (160 mg during three weeks of a 4-week cycle) (n=33) or placebo (n=33). Tumor samples were collected for FRFR2 fusion testing, 43 patients had available samples and there was one patient with a FGFR2 fusion in the regorafenib arm. Outcome measures included overall survival, progression-free survival, and toxicity.
Lamarca (2021) conducted a randomized open-label phase III trial (the ABC-06 trial) in 20 centres in the United Kingdom. This study aimed to evaluate the efficacy of adding second-line chemotherapy with FOLFOX to active symptom control for patients with advanced biliary tract cancer who experienced disease progression after first-line treatment with gemcitabine and cisplatin. Patients were randomized (1:1) to receive either FOLFOX (folinic acid, fluorouracil, and oxaliplatin) and active symptom control (n=81) or active symptom control alone (n=81). Outcome measures included overall survival, progression-free survival, and toxicity.
Results
Overall survival
Overall survival was reported in all three trials.
Abou-Alfa (2020) reported that after a median of 6.9 months follow-up (January 2019), the median overall survival was 10.8 months (95%CI 7.7 to 17.6) in the group that received ivosidenib and 9.7 months (95%CI 4.8 to 12.1) in the group that received placebo (of whom 35 out of 61 received ivosidenib on radiological progression). The hazard ratio was 0.69 (95%CI 0.44 to 1.10). Using the rank-preserving structural failure time method to reconstruct the survival curve for patients in the placebo group to correct for crossover to ivosidenib, the adjusted median overall survival was 6.0 months (95%CI 3.6 to 6.3) in the placebo group (HR 0.46; 95%CI 0.28 to 0.75; p=0.0008).
With a data cut-off in May 2020, Zhu (2021) reported that the median overall survival was 10.3 months (95%CI 7.8 to 12.4) in the group that received ivosidenib and 7.5 months (95%CI 4.8 to 11.1) in the placebo group. The hazard ratio was 0.79 (95%CI 0.56 to 1.12). When adjusted for the effect of 43 patients crossing over from the placebo group to the ivosidenib group, median overall survival was 5.1 months (95%CI 3.8 to 7.6) in the placebo group. The hazard ratio was 0.49 (95%CI 0.34 to 0.70; p<0.001).
The difference in survival data as reported by Zhu (2021) was considered not clinically relevant as the gain in overall survival was just over 12 weeks but the hazard ratio was > 0.7: 0.79 (95%CI 0.56 to 1.12).
Demols (2020) reported that median overall survival was 5.3 months (95%CI 2.7 to 10.5) in the group that received regorafenib and 5.1 months (95%CI 3.0 to 6.4) in the placebo group. This difference was considered not clinically relevant, as the gain in median overall survival was less than 12 weeks and the hazard ratio was > 0.7: 0.77 (95%CI 0.45 to 1.31).
Lamarca (2021) reported that median overall survival was 6.2 months (95%CI 5.4 to 7.6) in the group that received FOLFOX and active symptom control and 5.3 months (95%CI 4.1 to 5.8) in the group that received active symptom control alone. This difference was considered not clinically relevant, as the gain in median overall survival was less than 12 weeks, although the hazard ratio (adjusted for platinum sensitivity, serum albumin concentration, and disease stage) was < 0.7: 0.69 (95%CI 0.50 to 0.97; p=0.031.
Quality of life
Quality of life was reported by Abou-Alfa (2020) and Zhu (2021) for the ClarIDHy trial. No clinically relevant differences (³ 10 points) were found for global health status assessed using the EORTC QLQ-C30. Clinically relevant differences were found for two out of five functional subscales: physical and emotional functioning (differences in favour of ivosidenib from baseline to cycle 2 and cycle 3). In addition, clinically relevant differences were found for two out of nine symptoms subscales: pain and dyspnea (difference in favour of ivosidenib from baseline to cycle 2). Zhu (2021) also reported quality of life assessed using the EORTC QLQ-BIL21. Clinically relevant differences were reported for two out of eight subscales: anxiety and tiredness (differences in favour of ivosidenib from baseline to cycle 2).
Progression-free survival
Progression-free survival was reported in all three trials.
Abou-Alfa (2020) reported that median progression-free survival was 2.7 months (95%CI 1.6 to 4.2) in the group that received ivosidenib and 1.4 months (95%CI 1.4 to 1.6) in the group that received placebo. The hazard ratio was 0.37 (95%CI 0.25 to 0.54; p<0.0001). Overall survival was less than 12 months in the control group, therefore the clinical relevance of progression-free survival was not considered, according to the PASKWIL criteria (2023).
Demols (2020) reported that median progression-free survival was 3.0 months (95%CI 2.3 to 4.9) in the group that received regorafenib and 1.5 months (95%CI 1.2 to 2.0) in the group that received best supportive care alone. The hazard ratio was 0.49 (95%CI 0.29 to 0.81); p=0.004). Overall survival was less than 12 months in the control group, therefore the clinical relevance of progression-free survival was not considered, according to the PASKWIL criteria (2023).
Lamarca (2021) reported that median progression-free survival was 4.0 months (95%CI 3.2 to 5.0) in the group that received FOLFOX and active symptom control. Progression-free survival for the group that received only active symptom control was not reported. Overall survival was less than 12 months in the control group, therefore the clinical relevance of progression-free survival was not considered, according to the PASKWIL criteria (2023).
Toxicity
Toxicity was reported in all three trials.
Zhu (2021) reported that 62 out of 123 patients (50%) in the group that received ivosidenib and 22 out of 59 patients (37%) in the group that received placebo (before crossover) experienced any grade ³ 3 treatment-emergent adverse event. Grade ³ 3 events that occurred in more than 5% of patients included ascites (11/123 [9%] in the ivosidenib group versus 4/59 [7%] in the placebo group), anemia (8/123 [7%] versus 0/59 [0%]), increased bilirubin level (7/123 [6%] versus 1/59 [2%]), hyponatremia (7/123 [6%] versus 6/59 [10%]), hypophosphatemia (4/123 [3%] versus 3/59 [5%]), and increased ALP level (3/123 [2%] versus 3/59 [5%]). None of the differences fulfill the minimal clinically (patient) relevant difference of >25% between the groups.
Demols (2020) reported that 12 out of 33 patients in the group that received regorafenib (36%) and 8 out of 33 patients in the placebo group (24%) experienced any grade ³ 3 adverse event. This difference does not fulfill the minimal clinically (patient) relevant difference of > 25% between the groups.
Lamarca (2021) reported that 56 out of 81 patients in the group that received FOLFOX (69%) and active symptom control and 42 out of 81 patients in the group that received only active symptom control (52%) experienced any grade ³ 3 adverse event. Grade ³ 3 events that occurred in more than 5% of patients included neutropenia (10/81 [12%] in the FOLFOX and active symptom control group versus 1/81 [1%] in the active symptom control group), fatigue/lethargy (15/81 [19%] versus 6/81 [7%]), infection (14/81 [17%} versus 3/81 [4%]), biliary events (15/81 [18%] versus 15/81 [18%]), hypertension (4/81 [5%] versus 1/81 [1%]), vomiting (3/81 [4%] versus 4/81 [5%]), anorexia (1/81 [1%] versus 6/81 [7%]), pain (8/81 [10%] versus 6/81 [7%]), and thromboembolic event (0/81 [0%] versus 4/81 [5%]). None of the differences fulfill the minimal clinically (patient) relevant difference of >25% between the groups.
Level of evidence of the literature
The evidence was derived from four publications reporting the results of threefour RCTs. Therefore, the level of evidence for all reported outcome measures started at ‘high quality’.
Overall survival: ivosidenib (Abou-Alfa, 2020; Zhu, 2021)
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by three levels because of study limitations (-1; risk of bias because of potential conflicts of interest), applicability (-1; indirectness because most patients in the placebo group crossed over to ivosidenib upon disease progression) and number of included patients (-1; imprecision because the 95% confidence interval of the hazard ratios cross the boundary of clinical relevance).
Overall survival: regorafenib (Demols, 2020)
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by three levels because of the number of included patients (-3; imprecision because the hazard ratio includes the possibility of a clinically relevant difference, hazards did not appear proportional over time and the analysis was based on only 30 deaths in each group).
Overall survival: FOLFOX (Lamarca, 2021)
The level of evidence regarding the outcome measure overall survival was downgraded by one level because of the number of included patients (-1; imprecision because the hazard ratios [also for the subgroups] cross the boundary of clinical relevance).
Quality of life
The level of evidence regarding the outcome measure quality of life was downgraded by three levels because of study limitations (-2 risk of bias because of considerable loss to follow-up); number of included patients (-1 imprecision because the 95% confidence intervals cross the boundary of clinical relevance).
Toxicity
The level of evidence regarding the outcome measure toxicity was downgraded by two levels because of the number of included patients (-2 imprecision because of the low numbers of patients [experiencing a grade ≥ 3 adverse event]).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the (un)beneficial effects of second- and third-line palliative systemic therapy in (specific subgroups of) patients with a locally advanced or metastasized cholangiocarcinoma or gallbladder carcinoma?
| P: | patients with locally advanced or metastasized cholangiocarcinoma or gallbladder carcinoma |
| I: | second- or third-line palliative systemic therapy |
| C: | best supportive care |
| O: | overall survival, quality of life, progression-free survival, toxicity |
Relevant outcome measures
The working group considered overall survival and quality of life as critical outcome measures for decision making; and progression-free survival and toxicity as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but, instead, used the definitions used in the studies.
The working group defined the following minimal clinically (patient) relevant differences (using the PASKWIL criteria for palliative treatment with OS standard arm ≤ 12 months where possible and other criteria):
- Overall survival: absolute difference in OS > 12 weeks and hazard ratio (HR) < 0.7.
- Quality of life: absolute difference ≥ 10 points on the EORTC QLQ-C30 or a difference of a similar magnitude on other disease-specific quality of life questionnaires.
- Toxicity: ≥ 5% difference in fatal adverse events, ≥ 25% difference in grade ≥ 3 adverse events.
Search and select (Methods)
For the current update of this guideline, two broad systematic literature searches were performed for publications involving patients with biliary tract cancer. First, the databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched using relevant search terms for systematic reviews published between January 1st 2012 and December 31st 2019 for Medline and between January 1st 2012 and August 31rd 2020 for Embase. Second, the databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) and Cochrane Central Register of Controlled Trials (via Wiley) were searched for RCTs published between January 1st 2015 and October 12th 2020. The detailed search strategies are depicted under the tab Methods.
The systematic literature searches resulted in 547 unique hits for systematic reviews. A preselection of systematic reviews was made by advisors affiliated with the Knowledge Institute of the Dutch Association of Medical Specialists, based on study population and study design. An inclusive approach was taken, meaning that in case of doubt about the eligibility of a particular publication, this publication was included in the preselection. In total, 74 systematic reviews related to palliative systemic treatment were included in the preselection. Subsequently, publications were screened based on title and abstract using the following selection criteria: (a) full text publication in English or Dutch; (b) systematic review of RCTs; (c) involving patients with a non-resectable, locally advanced or metastasized cholangiocarcinoma or gallbladder carcinoma; and (d) comparing at least one of the aforementioned outcome measures between patients who received palliative systemic therapy and patients who received best supportive care. This resulted in 31 systematic reviews. After reading the full text, all of these reviews were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).
The review by Ying (2019) performed a systematic search in April 2018 for studies about second-line treatment for advanced biliary tract cancer. This study did not identify relevant RCTs and was therefore excluded. The guideline working group decided to update this search to identify recent RCTs. Advisors affiliated with the Knowledge Institute of the Dutch Association of Medical Specialists made a preselection of RCTs from the two broad systematic literature searches published between 2018 and 2021. Following a similar inclusive approach as described above, 49 publications were included in the preselection. These publications were screened based on title and abstract using the following selection criteria: (a) full text publication in English or Dutch; (b) RCT; (c) involving patients with a locally advanced or metastasized cholangiocarcinoma or gallbladder carcinoma; and (d) comparing at least one of the aforementioned outcome measures between patients who received palliative systemic therapy and patients who received best supportive care. This resulted in 39 publications. After reading the full text, 37 studies were excluded (see the table with reasons for exclusions under the tab Methods), and two studies were included (Abou-Alfa, 2020; Demols, 2020). In addition, members of the working group put forward two additional publications on the effects of second- or third-line palliative systemic treatment that were published after the end date used in the broad systematic literature search (Lamarca, 2021; Zhu, 2021). The paper by Zhu (2021) presented the final overall survival results for the ClarIDHy trial, which was also reported by Abou-Alfa (2020).
Results
Four publications reporting the results of three RCTs were included in the analysis of the literature (Abou-Alfa, 2020; Demols, 2020; Lamarca, 2021; and Zhu, 2021). Three types of systemic treatment were evaluated: ivosidenib (Abou-Alfa, 2020; Zhu, 2021), regorafenib (Demols, 2020), and FOLFOX chemotherapy (folinic acid, fluorouracil, and oxaliplatin) (Lamarca, 2021). Important study characteristics and results are summarized in the evidence table. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias table.
Referenties
- Abou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(6):796-807. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30157-1. PMID: 32416072.
- de Bitter TJJ, de Reuver PR, de Savornin Lohman EAJ, Kroeze LI, Vink-Börger ME, van Vliet S, Simmer F, von Rhein D, Jansen EAM, Verheij J, van Herpen CML, Nagtegaal ID, Ligtenberg MJL, van der Post RS. Comprehensive clinicopathological and genomic profiling of gallbladder cancer reveals actionable targets in half of patients. NPJ Precis Oncol. 2022 Nov 5;6(1):83. doi: 10.1038/s41698-022-00327-y. PMID: 36335173; PMCID: PMC9637208.
- Demols A, Borbath I, Van den Eynde M, et al. Regorafenib after failure of gemcitabine and platinum-based chemotherapy for locally advanced/metastatic biliary tumors: REACHIN, a randomized, double-blind, phase II trial. Ann Oncol. 2020;31(9):1169-1177. doi: 10.1016/j.annonc.2020.05.018. PMID: 32464280.
- Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, Nathenson M, Doebele RC, Farago AF, Pappo AS, Turpin B, Dowlati A, Brose MS, Mascarenhas L, Federman N, Berlin J, El-Deiry WS, Baik C, Deeken J, Boni V, Nagasubramanian R, Taylor M, Rudzinski ER, Meric-Bernstam F, Sohal DPS, Ma PC, Raez LE, Hechtman JF, Benayed R, Ladanyi M, Tuch BB, Ebata K, Cruickshank S, Ku NC, Cox MC, Hawkins DS, Hong DS, Hyman DM. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448. PMID: 29466156; PMCID: PMC5857389.
- Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, Valle JW, Morizane C, Karasic TB, Abrams TA, Furuse J, Kelley RK, Cassier PA, Klümpen HJ, Chang HM, Chen LT, Tabernero J, Oh DY, Mahipal A, Moehler M, Mitchell EP, Komatsu Y, Masuda K, Ahn D, Epstein RS, Halim AB, Fu Y, Salimi T, Wacheck V, He Y, Liu M, Benhadji KA, Bridgewater JA; FOENIX-CCA2 Study Investigators. Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2023 Jan 19;388(3):228-239. doi: 10.1056/NEJMoa2206834. PMID: 36652354.
- Hacihasanoglu E, Memis B, Pehlivanoglu B, Avadhani V, Freedman AA, Goodman MM, Adsay NV, Reid MD. Factors Impacting the Performance Characteristics of Bile Duct Brushings: A Clinico-Cytopathologic Analysis of 253 Patients. Arch Pathol Lab Med. 2018 Jul;142(7):863-870. doi: 10.5858/arpa.2017-0150-OA. Epub 2018 Mar 27. PMID: 29582676.
- Hilburn CF, Pitman MB. The Cytomorphologic and Molecular Assessment of Bile Duct Brushing Specimens. Surg Pathol Clin. 2022 Sep;15(3):469-478. doi: 10.1016/j.path.2022.05.002. Epub 2022 Aug 2. PMID: 36049829.
- Laquière AE, Privat J, Fumex F, Grandval P, Lecomte L, Curel L, Belle A, Trottier-Tellier F, Urena-Campos R, Penaranda G, Boustière C, Napoléon B. Performance of digital single-operator cholangiopancreatoscope for biliopancreatic diseases in real life: results from a prospective multicenter study. Scand J Gastroenterol. 2020 Nov;55(11):1381-1388. doi: 10.1080/00365521.2020.1832143. Epub 2020 Oct 23. PMID: 33095075.
- Lamarca A, Palmer DH, Wasan HS, et al; Advanced Biliary Cancer Working Group. Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):690-701. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00027-9. PMID: 33798493.
- Macias RIR, Cardinale V, Kendall TJ, Avila MA, Guido M, Coulouarn C, Braconi C, Frampton AE, Bridgewater J, Overi D, Pereira SP, Rengo M, Kather JN, Lamarca A, Pedica F, Forner A, Valle JW, Gaudio E, Alvaro D, Banales JM, Carpino G. Clinical relevance of biomarkers in cholangiocarcinoma: critical revision and future directions. Gut. 2022 Aug;71(8):1669-1683. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327099. Epub 2022 May 17. PMID: 35580963.
- Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, Di Giacomo AM, De Jesus-Acosta A, Delord JP, Geva R, Gottfried M, Penel N, Hansen AR, Piha-Paul SA, Doi T, Gao B, Chung HC, Lopez-Martin J, Bang YJ, Frommer RS, Shah M, Ghori R, Joe AK, Pruitt SK, Diaz LA Jr. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10. doi: 10.1200/JCO.19.02105. Epub 2019 Nov 4. PMID: 31682550; PMCID: PMC8184060.
- Pitman MB, Layfield LJ. The Papanicolaou Society of cytopathology system for reporting pancreaticobiliary cytology. 2015. ISBN 978-3-319-16588-2. DOI 10.1007/978-3-319-16589-9.
- Ponsioen CY, Vrouenraets SM, van Milligen de Wit AW, Sturm P, Tascilar M, Offerhaus GJ, Prins M, Huibregtse K, Tytgat GN. Value of brush cytology for dominant strictures in primary sclerosing cholangitis. Endoscopy. 1999 May;31(4):305-9. doi: 10.1055/s-1999-18. PMID: 10376457.
- Roth JA, Carlson JJ. Cost-effectiveness of gemcitabine + cisplatin vs. gemcitabine monotherapy in advanced biliary tract cancer. J Gastrointest Cancer. 2012 Jun;43(2):215-23. doi: 10.1007/s12029-010-9242-0. PMID: 21234709.
- Valle JW, Lamarca A, Goyal L, Barriuso J, Zhu AX. New Horizons for Precision Medicine in Biliary Tract Cancers. Cancer Discov. 2017 Sep;7(9):943-962. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0245. Epub 2017 Aug 17. PMID: 28818953; PMCID: PMC5586506.
- Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, Kelley RK, Klümpen HJ, Malka D, Primrose JN, Rimassa L, Stenzinger A, Valle JW, Ducreux M; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Feb;34(2):127-140. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.506. Epub 2022 Nov 10. PMID: 36372281.
- Wen LJ, Chen JH, Xu HJ, Yu Q, Liu K. Efficacy and Safety of Digital Single-Operator Targeted Biopsies: A Systematic Review and Meta-Analysis. Diagnostics (Basel). 2020 Sep 2;10(9):666. doi: 10.3390/diagnostics10090666. PMID: 32887436; PMCID: PMC7555631.
- Ying J, Chen J. Combination versus mono-therapy as salvage treatment for advanced biliary tract cancer: A comprehensive meta-analysis of published data. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Jul;139:134-142. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.01.001. Epub 2019 Jan 4. PMID: 30979533.
- Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, et al. Final overall survival efficacy results of ivosidenib for patients with advanced cholangiocarcinoma with IDH1 mutation: the phase 3 randomized clinical ClarIDHy trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1669-1677. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.3836. PMID: 34554208.
- Zimmer K, Kocher F, Untergasser G, Kircher B, Amann A, Baca Y, Xiu J, Korn WM, Berger MD, Lenz HJ, Puccini A, Fontana E, Shields AF, Marshall JL, Hall M, El-Deiry WS, Hsiehchen D, Macarulla T, Tabernero J, Pichler R, Khushman M, Manne U, Lou E, Wolf D, Sokolova V, Schnaiter S, Zeimet AG, Gulhati P, Widmann G, Seeber A. PBRM1 mutations might render a subtype of biliary tract cancers sensitive to drugs targeting the DNA damage repair system. NPJ Precis Oncol. 2023 Jul 3;7(1):64. doi: 10.1038/s41698-023-00409-5. PMID: 37400502; PMCID: PMC10317977.
- Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch rapport nivolumab (Opdivo®) bij de behandeling van dMMR/MSI solide tumoren na standaardbehandeling. 8 juni 2022. https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/standpunten/2022/06/23/standpunt-nivolumab-opdivo-bij-dmmr--of-msi-tumoren
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison/control (C) |
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Abou-Alfa (2020)
Zhu (2021)
(ClarIDHy trial) |
Type of study: Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial
Setting and country: 49 hospitals in 6 countries (France, Italy, South Korea, Spain, UK, and USA)
Source of funding: This study was supported by Agios Pharmaceuticals. The funder had a role in study design, data collection, data analysis, and data interpretation, but this is not further specified. Medical writing support was provided by the funder.
Conflicts of interest: An extensive list of potential conflicts of interests was reported. One author is consultant for Agios. Six authors received research grants or funding (to institution) from Agios. Eight authors are on advisory boards for Agios. One author received honoraria and travel and accommodation funding from Agios. Five authors are employees of and hold stock in Agios. One author is an employee of, hold stock in, and holds patents, royalties, and other intellectual property with Agios. |
Patients with advanced cholangiocarcinoma and an IDH1 mutation
Inclusion criteria:
Exclusion criteria:
N total at baseline:* Randomized: n = 185 I: n = 124 C: n = 61
Important characteristics:* Age, median (range): I: 61 y (33-80) C: 63 y (40-83)
Sex, n/N (%) male: I: 44/124 (35%) C: 24/61 (39%)
Previous lines of therapy
One I: 53% / 54% Two I: 47% / 46%
Performance status 0 I: 49/124 (40%) C: 19/61 (31%)
1 I: 74/124 (60%) C: 41/61 (67%)
2 I: 0/124 (0%) C: 1/61 (2%)
3 I: 1/124 (1%) C: 0/61 (0%)
Disease extent Locally or regionally advanced I: 9/124 (7%) C: 5/61 (8%)
Metastatic I: 115/124 (93%) C: 56/61 (92%)
Primary tumor site Intrahepatic I: 111/124 (90%) C: 58/61 (95%)
Extrahepatic I: 1/124 (1%) C: 1/61 (2%)
Perihilar I: 4/126 (3%) C: 0/61 (0%)
Unknown I: 8/124 (6%) C: 2/61 (3%)
Groups were comparable at baseline. |
Ivosidenib (500 mg orally once daily in continuous 28-day cycles) |
Placebo (orally once daily in continuous 28-day cycles) |
Length of follow-up (for progression-free survival): Abou-Alfa (2020): median 6.9 months (IQR: 2.8-10.9)
Zhu (2021): not explicitly reported, the data cut-off date was 16 months after the data cut-ff date for Abou-Alfa (2020)
Loss to follow-up or missing outcome data:*
All patients were included in the analysis of overall survival and progression-free survival.
For the safety analysis, 3 patients in the intervention group (3/124=2%) and 2 patients in the control group (2/61=3%) were excluded because they did not receive the study drug.
Quality of life at baseline, missing data
EORTC QLQ-C30 I: 11/124 (9%) / c: 9/61 (15%)
EORTC-QLQ-BIL21 I: 17/24 (14%) / C: 10/61 (16%)
Quality of life at cycle 2 day 1, missing data
EORTC QLQ-C30 I: 51/113 (45%) / C: 32/52 (62%)
EORTC-QLQ-BIL21 I: 47/107 (44%) / C: 32/51 (63%)
|
Overall survival
Overall survival Months, median (Abou-Alfa, 2020) I: 10.8 (95%CI: 7.7 to 17.6) C: 9.7 (95%CI: 4.8-12.1) HR 0.69 (95%CI: 0.44-1.10; p=0.060)
Months, median (Zhu, 2021) I: 10.3 (95%CI 7.8 to 12.4) C: 7.5 (95%CI 4.8 to 11.1) HR 0.79 (95%CI: 0.56-1.12; p=0.09)
Overall survival adjusted for the effect of placebo-ivosidenib crossover (Zhu, 2021) Months, median I: 10.3 (95%CI: 7.8 to 12.4) C: 5.1 (95%CI: 3.8 to 7.6) HR 0.49 (95%CI: 0.34 to 0.70; p<0.001)
Overall survival at 6 months (Abou-Alfa, 2020) I: 67% (95%CI: 56-75) C: 59% (95%CI: 44-71)
Overall survival at 12 months (Zhu, 2021) I: 43% (95%CI: 34 to 51) C: 36% (95%CI: 24 to 48)
Quality of life
EORTC QLQ-C30 mean differences of ivosidenib versus placebo (cycle 2 day 1 and cycle 3 day 1) (Zhu, 2021)
Global health status and functional subscales
Global health status/QoL: cycle 2: diff < 10 points cycle 3: diff < 10 points
Physical functioning: cycle 2: diff ³ 10 points (11.0 95%CI 4.23 to 17.73) cycle 3: diff ³10 points (12.3 95%CI 3.85 to 20.78) Differences in favour of ivosidenib
Social functioning: cycle 2: diff < 10 points cycle 3: diff < 10 points
Role functioning: cycle 2: diff < 10 points cycle 3: diff < 10 points
Cognitive functioning: cycle 2: diff < 10 points cycle 3: diff < 10 points
Emotional functioning: cycle 2: diff ³ 10 points cycle 3: diff ³ 10 points Differences in favour of ivosidenib
Symptoms subscales
Fatigue Cycle 2: diff < 10 points Cycle 3: diff < 10 points
Nausea and vomiting Cycle 2: diff < 10 points Cycle 3: diff < 10 points
Pain Cycle 2: diff ³ 10 points (-10.4 95%CI -20.18 to -0.52) Difference in favour of ivosidenib Cycle 3: diff < 10 points
Dyspnea Cycle 2: diff ³ 10 points Difference in favour of ivosidenib Cycle 3: diff < 10 points
Insomnia Cycle 2: diff < 10 points Cycle 3: diff < 10 points
Appetite loss Cycle 2: diff < 10 points Cycle 3: diff < 10 points
Constipation Cycle 2: diff < 10 points Cycle 3: diff < 10 points
Diarrhea Cycle 2: diff < 10 points Cycle 3: diff < 10 points
Financial difficulties Cycle 2: diff < 10 points Cycle 3: diff < 10 points
EORTC QLQ-BIL21 change scores between arms (baseline to cycle 2 day 1 and cycle 3 day 1) (Zhu, 2021)
Weight loss Cycle 2: diff < 10 points Cycle 3: diff < 10 points
Drains Cycle 2: diff < 10 points Cycle 3: diff < 10 points
Treatment side effects Cycle 2: diff < 10 points Cycle 3: diff < 10 points
Anxiety Cycle 2: diff ³ 10 points Difference in favour of ivosidenib Cycle 3: diff < 10 points
Pain Cycle 2: diff < 10 points Cycle 3: diff < 10 points
Tiredness Cycle 2: diff ³ 10 points Difference in favour of ivosidenib Cycle 3: diff < 10 points
Jaundice Cycle 2: diff < 10 points Cycle 3: diff < 10 points
Eating Cycle 2: diff < 10 points Cycle 3: diff < 10 points
Progression-free survival
Progression-free survival by assessment of the central independent radiology center (Abou-Alfa, 2020) Months, median I: 2.7 (95%CI: 1.6 to 4.2) C: 1.4 (95%CI: 1.4 to 1.6) HR 0.37 (95%CI: 0.25 to 0.54; p<0.0001)
Progression-free survival at 6 months (Abou-Alfa, 2020) I: 32% (95%CI: 23-42) C: 0%
Progression-free survival at 12 months (Abou-Alfa, 2020) I: 22% (95%CI: 13-32) C: 0%
Toxicity
Any grade ≥ 3 treatment-emergent adverse events * (Zhu, 2021) Any I: 62/123 (50%) C: 22/59 (37%)
Treatment-emergent adverse events grade ≥ 3 reported in 5% or more of patients in a treatment group (Zhu, 2021)
Ascites I: 11/123 (9%) / C: 4/59 (7%) Anemia I: 8/123 (7%) / C: 0/59 (0%) Increased bilirubin level I: 7/123 (6%) / C: 1/59 (2%) Hyponatremia I: 7/123 (6%) / C: 6/59 (10%) Hypophosphatemia I: 4/123 (3%) / C: 3/59 (5%) Increased ALP level I: 3/123 (2%) / C: 3/59 (5%)
|
Remarks:
43 patients crossed over from placebo to ivosidenib
Abou-Alfa (2020) used a data cut-off date of January 31, 2019 while Zhu (2021) used a data cut-off date of May 31, 2020
Quality of life analyses were limited by small sample sizes as patients tended to have short treatment duration.
Authors’ conclusion: Abou-Alfa (2020): Ivosidenib therapy significantly improved progression-free survival and overall survival after adjusting for crossover, with a favourable safety profile, in patients with advanced, IDH1-mutant cholangiocarcinoma who had progressed on standard chemotherapy. This study shows the feasibility and clinical benefit of targeting a molecularly defined subgroup of cholangiocarcinoma and warrants tumor mutation profiling as a new standard of care in this heterogeneous disease.
Zhu (2021): This randomized clinical trial found that ivosidenib was well tolerated and resulted in a favorable overall survival benefit vs placebo, despite a high rate of crossover. These data, coupled with supportive quality of life data and a tolerable safety profile, demonstrate the clinical benefit of ivosidenib for patients with advanced cholangiocarcinoma with IDH1 mutation. |
|
Demols (2020)
(REACHIN trial) |
Type of study: Multicenter, randomized, double-blind phase II trial
Setting and country: 12 centers in Belgium
Source of funding: This work was supported and sponsored (no grant number) by CUB Hôpital Erasme (Brussels, Belgium). Support from Bayer HealthCare (no grant number).
Conflicts of interest: One author received travel support and fees for ad-board participations from Bayer. Another author received grants and fees from Bayer. All remaining authors have declared no conflicts of interest. |
Patients with locally advanced or metastatic biliary tract cancer who had disease progression after first-line gemcitabine and platinum-based chemotherapy
Inclusion criteria: - Patients with histologically proven locally advanced unre- sectable or metastatic intrahepatic (IH), perihilar (PH), or extrahepatic cholangiocarcinoma or gallbladder tumor - Patients who had progressed after gemcitabine/platinum-based chemotherapy (cisplatin or oxaliplatin, delivered in one or successive lines) were eligible. - age older than 18 years - Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1, - measurable disease (RECIST 1.1).
N total at baseline: Randomized: N = 66 I: n = 33 / C: n = 33
Important characteristics: Age, median (range) I: 59 (35 to 83) C: 64 (38 to 78)
Sex, n/N (%) male: I: 21/33 (63%) C: 19/33 (59%)
Performance status
0 I: 21/33 (64%) C: 15/33 (45%)
1 I: 12/33 (36%) C: 18/33 (55%)
Primary tumor site
Intrahepatic I: 23/33 (70%) C: 19/33 (58%)
Extrahepatic I: 3/33 (9%) C: 6/33 (18%)
Gallbladder I: 4/33 (12%) C: 5/33 (15%)
Perihilar I: 3/33 (9%) C: 3/33 (9%)
Groups were generally comparable at baseline. |
Regorafenib 160 mg once daily during 3 weeks of each 4-week cycle 3 weeks on / 1 week off and best supportive care (including biliary drainage, analgesics, antibiotics, steroids and antiemetics)
|
Placebo once daily 3 weeks on / 1 week off and best supportive care (including biliary drainage, analgesics, antibiotics, steroids and antiemetics)
|
Length of follow-up: Median 24 months
Loss to follow-up or missing outcome data: All patients were included in the analysis of overall survival, progression-free survival, and safety.
|
Overall survival Months, median I: 5.3 (95%CI: 2.7 to 10.5) C: 5.1 (95%CI: 3.0 to 6.4) The hazard ratio should be interpreted with caution because the hazards did not appear proportional over time HR 0.77 (95%CI: 0.45-1.31)
Progression-free survival Months, median I: 3.0 (95%CI: 2.3 to 4.9) C: 1.5 (95%CI: 1.2 to 2.0) HR 0.49 (95%CI: 0.29 to 0.81; p=0.004)
Toxicity
Any grade ≥ 3 adverse event I: 12/33 (36%) C: 8/33 (24%) p > 0.05
Nausea/vomiting I: 3/33 (9%) C: 2/33 (6%)
Fatigue I: 6/33 (18%) C: 3/33 9%)
Diarrhea I: 1/33 (3%) C: 0/33 (0%)
Hypophosphatemia I: 1/33 (3%) C: 0/33 (0%)
Hand foot skin reaction I: 3/33 (9%) C: 0/33 (0%)
Mucositis I: 1/33 (3%) C: 0/33 (0%)
Anorexia I: 1/33 (3%) C: 1/33 (3%)
|
Remarks: Forty-three patients had available tumor samples for biomarker analysis. Only one FGFR2 fusion was found in the regorafenib arm. Of note, the patient with an FGFR2 fusion, and treated with regorafenib, had a PFS of 10.6 months.
The patient with an FGFR2 fusion, treated with regor- afenib, had an OS of 26.1 months (after disease progression in this trial, he was included in a clinical trial and treated with pemigatinib).
Authors’ conclusions REACHIN is the first multicenter, randomized, placebo-controlled, phase II trial to show that regorafenib is active and significantly increases median PFS in patients with locally advanced/metastatic biliary tract tumors that progress after gemcitabine/platinum-based chemotherapy, whether in second or subsequent lines.
|
|
Lamarca (2021)
(ABC-06 trial) |
Type of study: Multicenter, randomized, open-label phase III trial
Setting and country: 20 sites with expertise in managing biliary tract cancer in UK
Source of funding: Cancer Research UK, StandUpToCancer, AMMF, and The Christie Charity, with additional funding from The Cholangiocarcinoma Foundation and the Conquer Cancer Foundation Young Investigator Award for translational research. The funders for this academic investigator-initiated study provided input in the form of peer review to ensure patient acceptability but had no role in study design in conception. The study sponsor provided regulatory and governance oversight with no direct involvement in design or data.
Conflicts of interest: An extensive list of potential conflicts of interest was reported.
|
Patients with advanced biliary tract cancer who had disease progression on first-line treatment with cisplatin and gemcitabine
Inclusion criteria:
- documented radiological disease progression to previous first-line cisplatin and gemcitabine chemotherapy - ECOG performance status 0-1 - adequate hematological, renal and liver function - adequate biliary drainage, with no evidence of ongoing infection - life expectancy >3 months - all patients must be randomized and sites must ensure that patients allocated chemotherapy (control group) start treatment within 6 weeks of radiological progression - patients who had been started on first-line cisplatin and gemcitabine for whom the cisplatin was stopped due to toxicity (with continuation of gemcitabine) were eligible.
Exclusion criteria: - any other form of first-line systemic chemotherapy or additional line of first-line chemotherapy (incl. rechallenge with cisplatin and gemcitabine) was not allowed - incomplete recovery from previous therapy (incl. ongoing neuropathy of grade >1 from cisplatin) - clinical evidence of metastatic disease to brain - clinically significant cardiovascular disease
N total at baseline: Randomized: N = 162 I: n = 81 C: n = 81
Important characteristics: Age, median (IQR): I: 65 y (59 to 72) C: 65 y (59 to 72)
Sex, n/N (%) male: I: 43/81 (53%) C: 37/81 (46%)
Performance status 0 I: 25/81 (31%) C: 28/81 (35%)
1 I: 55/81 (68%) C: 52/81 (64%)
Disease stage
Locally advanced I: 14/81 (17%) C: 15/81 (19%)
Metastatic I: 67/81 (83%) C: 66/81 (81%)
Primary tumor site Intrahepatic I: 34/81 (42%) C: 38/81 (47%)
Extrahepatic I: 26/81 (32%) C: 19/81 (23%)
Gallbladder I: 17/81 (21%) C: 17/81 (21%)
Ampulla I: 4/81 (5%) C: 7/81 (9%)
Groups were generally comparable at baseline. |
Active symptom control* + folinic acid (L-folinic acid 175 mg or folinic acid 350 mg), fluorouracil (400 mg/m2), and oxaliplatin (85 mg/m2) (FOLFOX) |
Active symptom control* |
Length of follow-up: Median 21.7 months (IQR: 17.2 to 30.8)
Loss to follow-up or missing outcome data: All patients were included in the analysis of overall survival, progression-free survival, and safety.
|
Overall survival Months, median I: 6.2 (95%CI: 5.4 to 7.6) C: 5.3 (95%CI: 4.1 to 5.8) HR 0.69 (95%CI: 0.50 to 0.97; p=0.031) (HR adjusted for platinum sensitivity, serum albumin concentration, and disease stage)
Subgroup analyses of overall survival
Platinum sensitive Yes: HR 0.81 (95%CI 0.47 to 1.40) No: HR 0.63 (95%CI 0.41 to 0.96)
Albumin <35 g/L: HR 0.41 (95%CI 0.20 to 0.83) ³35 g/L: HR 0.84 (95%CI 0.58 to 1.23)
Disease stage Locally advanced: HR 0.73 (95%CI 0.32 to 1.67) Metastatic: HR 0.70 (95%CI 0.48 to 1.00)
Primary tumour site Intrahepatic: HR 0.64 (95%CI 0.38 to 1.06) Extrahepatic: HR 0.84 (95%CI 0.45 to 1.57) Gallbladder and cystic duct: HR 0.56 (95%CI 0.27 to 1.17) Ampulla: HR 0.71 (95%CI 0.18 to 2.77)
ECOG performance status 0: HR 0.85 (95%CI 0.32 to 1.08) 1: HR 0.73 (95%CI 0.49 to 0.97)
Progression-free survival Months, median I: 4.0 (95%CI: 3.2 to 5.0) C: no data provided
Safety Toxicity grade ≥ 3 (regardless of causality) Any I: 56/81 (69%) C: 42/81 (52%) p = 0.0363
Toxicity grade ≥ 3 treatment-emergent adverse events reported in 5% or more of patients in a treatment group
Neutropenia I: 10/81 (12%) C: 1/81 (1%)
Fatigue/lethargy I: 15/81 (19%) C: 6/81 (7%)
Infection I: 15/81 (19%) C: 5/81 (6%)
Biliary event I: 16/81 (20%) C: 17/81 (21%)
Hypertension I: 4/81 (5%) C: 1/81 (1%)
Vomiting I: 3/81 (4%) C: 4/81 (5%)
Anorexia I: 1/81 (1%) C: 6/81 (7%)
Pain I: 8/81 (10%) C: 6/81 (7%)
Thromboembolic event I: 0/81 (0%) C: 4/81 (5%)
|
Definitions: * Active symptom control consisted of early identification and treatment of biliary-related complications and cancer-related symptom management; it could include (and was not limited to) the following as per requirements of individual patients: biliary drainage, antibiotics, analgesia, steroids, antiemetics, other palliative treatment for symptom control, palliative radiotherapy (e.g. for painful bone metastases), and transfusion of blood products.
Remarks: Data on quality of life (EORTC QLQ-30, EORTC QLQ-BIL21 and EQ-5D)-and health economics will be reported separately.
11 patients (7%) had ampullary cancer, which is outside the scope of this literature summary
Authors conclusion: The addition of FOLFOX to active symptom control improved median overall survival in patients with advanced biliary tract cancer after progression on cisplatin and gemcitabine, with a clinically meaningful increase in 6-month and 12-month overall survival rates. To our knowledge, this trial is the first prospective, randomized study providing reliable, high-quality evidence to allow an informed discussion with patients of the potential benefits and risks from second-line FOLFOX chemotherapy in advanced biliary tract cancer. Based on these findings, FOLFOX should become standard-of-care chemotherapy in second-line treatment for advanced biliary tract cancer and the reference regimen for further clinical trials. |
Risk of bias assessment
Risk of bias assessment of intervention studies (randomized controlled trials)
|
Study reference |
Was the allocation sequence adequately generated?a
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?b
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?c
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?d
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?e
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?f
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measureg
LOW SOME CONCERNS HIGH |
|
Abou-Alfa (2020), Zhu (2021)
(ClarIDHy trial) |
Definitely yes;
Randomisation into the two treatment groups was generated by an independent statistical group. |
Definitely yes;
Patients were randomly assigned (2:1) to ivosidenib or matched placebo, with a block size of 6, and stratified by number of previous systemic treatment regimens for advanced disease. Randomisation into the two treatment groups was implemented by an interactive web-based response system. |
Definitely yes;
Ivosidenib and placebo were packaged and labelled identically to ensure that study personnel remained masked to treatment assignment. Patients, investigators and their teams, and designated individuals from the sponsor were masked to study treatment until disease progression as assessed by the investigator. On the basis of investigator-confirmed radiographic progression, unmasking was permitted and eligible patients receiving placebo were permitted to receive open-label ivosidenib. |
Definitely yes; (for overall survival, progression-free survival, toxicity)
All randomized patients were included in the intention to treat analysis for overall survival and progression-free survival.
For the safety analysis, 3 patients in the intervention group (3/124=2%) and 2 patients in the control group (2/61=3%) were excluded because they did not receive the study drug. |
Definitely yes;
All outcome measures described in the trial protocol are reported in these articles, except for health economic (EQ-5D-5L) findings. However, these results will be reported elsewhere. |
Definitely no;
The funder (Agios Pharmaceuticals) had a role in study design, data collection, data analysis, and data interpretation. Medical writing support was provided by the funder. Several authors are employee of, hold stock in, or hold patents, royalties, and other intellectual property with Agios Pharmaceuticals.
43 out of 61 patients in the placebo group crossed over to ivosidenib |
SOME CONCERNS (overall survival, quality of life, progression-free survival, toxicity)
The study was designed and data analyzed by the funder in collaboration with the investigators. Several authors are employee of, hold stock in, or hold patents, royalties, and other intellectual property with Agios Pharmaceuticals. |
|
Definitely no; (quality of life)
For quality of life, a considerable amount of data was missing (9% to 16% at baseline, 44% to 63% at cycle 2 day 1) |
|||||||
|
Demols (2020)
(REACHIN trial) |
Definitely yes;
Eligible patients were randomly assigned (1:1) using a computer-generated randomization list (pre-allocated block design, no stratification factors).
|
Probably yes;
Study medication was labelled with a unique preprinted label including vial and batch number. |
Definitely yes;
Pharmacists in each center were unblinded and managed the study drug supply. To maintain blinding, study medication was labelled with a unique preprinted label including vial and batch number. |
Definitely yes;
All randomized patients were included in the intention to treat analysis for overall survival, progression-free survival, and safety.
|
Definitely yes;
All outcome measures described in the trial register are reported in this article. |
Definitely no;
This study was funded by Bayer HealthCare. Two authors received travel support, grants and fees (for ad-board participations) from Bayer. |
SOME CONCERNS (overall survival, progression-free survival, toxicity)
The study was funded by Bayer HealthCare. Two authors received travel support, grants and fees (for ad-board participations) from Bayer. |
|
Lamarca (2021)
(ABC-06 trial) |
Definitely yes;
Patients were randomly assigned (1:1) to active symptom control plus FOLFOX or active symptom control alone. Researchers contacted a central telephone number whereupon Clinical Trials Unit (CTU) staff used a computer system employing a minimisation algorithm over the margins of three factors to determine the allocation. Allocations were made with a probability of 0.75 to the group that would yield improved balance or 0.5 if balance scores were tied. |
Definitely yes;
Researchers contacted a central telephone number whereupon Clinical Trials Unit (CTU) staff used a computer system employing a minimisation algorithm over the margins of three factors to determine the allocation. Allocations were revealed to the CTU staff member only after all the participant details had been committed to the system. The allocation was then relayed verbally to the caller and an automated confirmation e-mail was sent to the recruiting site.
|
Definitely no;
Open-label study with no masking |
Definitely yes;
All randomized patients were included in the intention to treat analysis for overall survival and safety.
For progression-free survival, all patients randomized to the intervention group were included in the analysis. Progression-free survival was not reported for the control group |
Definitely yes;
All outcome measures described in the study protocol are reported in the article, except for quality of life and health economics. These outcomes will be reported separately. |
Probably yes; |
SOME CONCERNS (overall survival, progression-free survival, toxicity)
This is an open-label phase III study |
a Randomization: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
b Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomization process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomization (performed at a site remote from trial location). Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomization procedures or open allocation schedules.
c Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments, but this should not affect the risk of bias judgement. Blinding of those assessing and collecting outcomes prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment or data collection (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is usually not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. Finally, data analysts should be blinded to patient assignment to prevents that knowledge of patient assignment influences data analysis.
d If the percentage of patients lost to follow-up or the percentage of missing outcome data is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up or missing outcome data differ between treatment groups, bias is likely unless the proportion of missing outcomes compared with observed event risk is not enough to have an important impact on the intervention effect estimate or appropriate imputation methods have been used.
e Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available (in publication or trial registry), then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
f Problems may include: a potential source of bias related to the specific study design used (e.g. lead-time bias or survivor bias); trial stopped early due to some data-dependent process (including formal stopping rules); relevant baseline imbalance between intervention groups; claims of fraudulent behavior; deviations from intention-to-treat (ITT) analysis; (the role of the) funding body. Note: The principles of an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
g Overall judgement of risk of bias per study and per outcome measure, including predicted direction of bias (e.g. favors experimental, or favors comparator). Note: the decision to downgrade the certainty of the evidence for a particular outcome measure is taken based on the body of evidence, i.e. considering potential bias and its impact on the certainty of the evidence in all included studies reporting on the outcome.
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Systematic reviews |
|
|
Kamarajah 2020 |
Wrong intervention: neoadjuvant treatment |
|
Belkouz 2019 |
Wrong comparison: biomarker expression |
|
Lamarca 2019 |
Wrong study design: post-hoc analyses |
|
Li 2019 |
Wrong study design: systematic review and network meta-analyse of RCTs and retrospective studies, mostly focused on first-line treatment |
|
Javle 2019 |
Wrong study design: narrative review |
|
Ying 2019 |
Wrong study design: systematic review of retrospective studies |
|
Hakeem 2019 |
Wrong intervention: neoadjuvant treatment |
|
Zhang 2019 |
Wrong study design: case report and narrative review |
|
Zheng 2019 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Cai 2018 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Zhuang 2017 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Sun 2017 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Zhao 2016 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Sicklick 2016 |
Wrong study design: narrative review |
|
Vogel 2018 |
Wrong study design: original study focused on first-line treatment |
|
Chen 2016 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Moriwaki 2016 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Simo 2016 |
Wrong intervention: not focused on second-line treatment |
|
Tampellini 2016 |
Wrong study design: narrative review |
|
Park 2015 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Boehm 2015 |
Wrong intervention: not focused on systemic treatment |
|
Liu 2014 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Valle 2014 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Zhu 2014 |
Wrong intervention: adjuvant treatment |
|
Eckel 2014 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Fiteni 2014 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Grendar 2014 |
Wrong intervention: neoadjuvant treatment |
|
Lamarca 2014 |
Wrong study design: no RCTs included in review |
|
Yang 2013 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Sun 2013 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Roth 2012 |
Wrong study design: cost-effectiveness study |
|
RCTs |
|
|
Abou-Alfa 2020 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Davis 2018 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Demols 2019 |
Wrong publication type: abstract only |
|
Javle 2018 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Kataria 2019 |
Wrong publication type: abstract only |
|
Kim (2020) |
Wrong comparison: two different types of second-line treatment |
|
Kim 2019 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Lamarca 2020 |
Wrong study design: not an RCT (post-hoc analysis) |
|
Morizane 2019 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Yoon 2018 |
Wrong publication type: abstract only |
|
Zheng 2018 |
Wrong comparison: two different types of second-line treatment |
|
Chiang 2018 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Feng 2020 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Harding 2019 |
Wrong publication type: abstract only |
|
Hollebecque 2018 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Ikeda 2018 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Iyer 2018 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Javle 2018 |
Wrong publication type: abstract only |
|
Jensen 2020 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Kim 2019 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Kim 2018 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Kim 2020 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Kim 2020 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Klein 2020 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Larsen 2018 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Markussen 2020 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Okano 2020 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Perkhofer 2019 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Sahai 2018 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Sgouros 2020 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Shroff 2019 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Subbiah 2020 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Sun 2019 |
Wrong study design: not an RCT |
|
Vogel 2018 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Yoo 2018 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Javle 2019 |
Wrong intervention: first-line treatment |
|
Yang 2020 |
Wrong intervention: systemic treatment and locoregional treatment |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 25-06-2024
Laatst geautoriseerd : 25-06-2024
Geplande herbeoordeling : 25-06-2027
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Overzicht modules
Tranche 1 (deze modules zijn in 2023 geautoriseerd)
|
Hoofdstuk |
Nr |
Moduletitel |
Vorm |
|
Diagnostiek |
1 |
Meerwaarde PET bij biliare tumoren |
Nieuw ontwikkeld |
|
Behandeling |
2 |
Preoperatieve galwegdrainage |
Nieuw ontwikkeld |
|
Pathologie |
3 |
Verslag en aanvraag pathologie |
Update van bestaande module |
|
Communicatie en besluitvorming |
4 |
Communicatie en besluitvorming |
Nieuw ontwikkeld |
|
Nazorg |
5 |
Nazorg en nacontrole |
Update van bestaande module |
Tranche 2 (huidige autorisatieronde)
|
Hoofdstuk |
|
Moduletitel |
Vorm |
|
Diagnostiek |
6 |
Cross-sectionele beeldvorming |
Update van bestaande module |
|
Behandeling |
7 |
Locoregionale behandeling met TACE of SIRT voor iCCA |
Nieuw ontwikkeld |
|
Behandeling |
8 |
Preoperatieve vena porta embolisatie |
Update van bestaande module |
|
Behandeling |
9 |
Indicatie resectie |
Update van bestaande module |
|
Behandeling |
10 |
Adjuvante systemische behandeling |
Update van bestaande module |
|
Behandeling |
11 |
Palliatieve systemische behandeling in de 1e lijn |
Update van bestaande module |
|
Behandeling |
12 |
Palliatieve systemische behandeling na de 1e lijn |
Update van bestaande module |
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met galweg- of galblaascarcinoom.
Werkgroep
- Dr. B. (Bas) Groot Koerkamp, Chirurg/ Epidemioloog, Erasmus MC, Rotterdam, NVvH (voorzitter)
- Dr. J.I. (Joris) Erdmann, Chirurg, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvH
- Dr. P.R. (Philip) de Reuver, Chirurg, Radboudumc, Nijmegen, NVvH
- Dr. M.T. (Marieke) de Boer, Chirurg, UMCG, Groningen, NVvH ((tot mei 2022)
- Dr. F.J.H. (Frederik) Hoogwater, Chirurg, UMCG, Groningen, NVvH (vanaf mei 2022)
- Dr. H.J. (Heinz-Josef) Klümpen, Internist-oncoloog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NIV
- Dr. N. (Nadia) Haj Mohammad, Internist-oncoloog, UMC Utrecht, Utrecht, NIV
- Drs. F.E.J.A. (Franꞔois) Willemsen, Abdominaal radioloog, Erasmus MC, NVvR
- Prof. dr. O.M. (Otto) van Delden, interventieradioloog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVvR
- Dr. L.M.J.W. van Driel, maag-darm-leverarts, Erasmus MC, Rotterdam, NVMDL
- Prof. dr. J. (Joanne) Verheij, klinisch patholoog, Amsterdam UMC, Amsterdam, NVVP
- Dr. R.S. (Chella) van der Post, patholoog, Radboudumc, Nijmegen, NVVP (vanaf februari 2022)
- C. (Chulja) Pek, Verpleegkundig specialist, Erasmus MC, Rotterdam, V&VN
- Drs. M.A. (Marga) Schrieks, Projectleider Patiëntenplatform Zeldzame Kankers, NFK
- A. (Anke) Bode MSc, Patiëntvertegenwoordiger, NFK (tot april 2023)
- Drs. A.C. (Christine) Weenink, Patiëntvertegenwoordiger/huisarts, NFK (vanaf april 2023)
Met dank aan
- M. (Mike) van Dooren, arts-onderzoeker, Radboudumc, Nijmegen
Met ondersteuning van
- Drs. M. Oerbekke, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. N. Elbert, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. L.J.M. Oostendorp, Senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Groot Koerkamp |
Chirurg en epidemioloog, Erasmus MC |
Onbetaald: * secretaris wetenschappelijke commisssie van de Ducth Pancreatic Cancer Group (DPCG) * bestuurslid van de Dutch Hepatocellular and Cholangiocarcinoma Group (DHCG) * Lid van de audit commissie van de Nederlandse Vereniging voor Heelkunden (NVvH) * Voorzitter van de werkgroep cholangiocarcinoom van de DHCG * Lid van de wetenschappelijke commissie van de DHCG |
Intellectuele belangen en reputatie Expertise op gebied van intra-arteriele chemotherapie. Ik ben PI vna een door KWF gefinancierde klinische studie van intra-arteriele chemotherapie voor niet-resectabel intrathepatisch cholangiocarcinoom |
Geen restricties (in deze herziening komt het onderwerp Hepatic Arterial Infusion niet aan de orde) |
|
Erdmann |
Chirurg, Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
De Reuver |
Chirurg gastro-enterologische chirurgie, Radboudumc, Nijmegen |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek PI van onderzoek naar Galblaascarcinoom, in 2017 gefinancieerd door Stichting ADP. Stichting heeft geen belang in het advies of de richtlijn. |
Geen restricties |
|
De Boer |
Chirurg UMCG afdeling chirurgie, HPB chirurgie en levertransplantatie |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Hoogwater |
Chirurg, Hepato-Pancreato-Biliaire Chirurgie en Levertransplantatie, Universitair Medisch Centrum Groningen |
* Bestuurslid - Dutch Hepatocellular & Cholangiocarcinoma Group (DHCG), onbetaald * Commissielid - Continue Professionele Educatie van de NVvH, onbetaald * Lid - Wetendchappelijke Commissie Dutch Hepato Biliary Audit (DHBA), vacatiegeld * Bestuurslid Nederlandse Vereniging Chirurgische Oncologie (NVCO), onbetaald
|
Geen |
Geen restricties |
|
Klümpen |
Internist-oncoloog in Amsterdam UMC |
* Subdomain leader for biliary tract cancer EURACAN (onbetaald) * Lid wetenschappelijke commissie van de DHCG (onbetaald) * Dutch representative for European Cooperation in Science and Technology COST (biliary tract cancer) grant by HORIZON 2020 (onbetaald, wel worden reizen vergoed die door COST georganiseerd worden) * Member of European Network for the Study of Cholangiocarcinoma ENSCCA (onbetaald) * Member international billary tract cancer consortium IBTCC (onbetaald) |
Extern gefinancierd onderzoek KWF financieert de ACTICCA studie en PUMP 2 studie, deze studies zijn gesloten voor inclusie
Het Amsterdam UMC met mij als lokale PI doet mee en heeft meegedaan aan studies voor galweg en galblaascarcinoom: * TAS-120 studie van TAIHO (fase I/II) * SIRCCA studie van SIRTEX (fase III, is vroegtijdig gestopt) * KEYNOTE 966 studie van MSD (fase III studie)
|
Geen restricties tenzij een van de middelen uit het extern gefinancierd onderzoek toch aan de orde komt in deze herziening. In dat geval volgt uitsluiting van de formulering van de aanbevelingen over de middelen in de betreffende trials.
TAS-120: futibatinib (TAIHO)
SIRCCA: selective internal radiotherapy SIRT met 90-Y microspheres i.c.m. chemotherapie (SIRTEX)
KEYNOTE-966: pembrolizumab (MSD)
|
|
Haj Mohammad |
Internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht |
* Penningmeester Dutch Upper GI Cancer (DUCG), onbetaald * Lid Wetenschappelijke raad DHCG, onbetaald * Member of European Network for the Study of Cholangiocarcinoma ENSCCA, onbetaald
Advisory boards: Astra Zenca, Servier, BMS, Merck, Lilly, betaald aan mijn afdeling
|
Extern gefinancierd onderzoek * Merck – MK 966 gemetastaseerd BTC fase 3, gem cis + placebo vs gem cis + pembrolizumab (lokale PI) * Incyte – FIGHT-302: FGFR fusie, fase 3 gerandomiseerd gem cis vs pemigatinib (lokale PI) * KWF - PUMP-2: irresectabel intrahepatisch cholangiocarcinoom, fase 2 haalbaarheid intrahepatische chemotherapie gecombineerd met systemische chemotherapie (lokale PI) * KWF - ACTICCA: adjuvant, fase 3 gerandomiseerd gem cis vs capecitabine (lokale PI)
|
Bij aanvang van het project waren geen restricties geformuleerd. Bij het herbevestigen van belangen werden een aantal nieuwe belangen gemeld. Om de onafhankelijkheid van de richtlijn te waarborgen zijn de betreffende modules meegelezen door twee onafhankelijke deskundigen vanuit de NIV. |
|
Willemsen |
Abdominaal radioloog Erasmus MC te Rotterdam |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Van Delden |
Interventieradioloog, Amsterdam UMC |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Van Driel |
MDL-arts, staflid, Erasmus MC Rotterdam - fulltime aanstelling |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Verheij |
Klinisch patholoog (1 fte) met specialisme Hepato-pancreatobiliaire pathologie Amsterdam UMC |
* Lid medisch Advies Raad Nederlandse Leverpatiënten Vereniging (NLV) (onbetaald) * Voorziter sectie HPB, Expertise Groep Gastrointestinale Pathologie, NVVP (onbetaald)
|
Geen |
Geen restricties |
|
Van der Post |
Klinisch patholoog, Radboud Universitair medisch centrum |
* Commissie lid Wetenschap NVVP (onbetaald) * Programmacommissie lid Kwaliteitsprojecten SKMS (vacatiegelden) * Voorzitter expertisegroep gastrointestinale pathologen EGIP, onderdeel NVVP (onbetaald) |
Extern gefinancierd onderzoek * Stichting ADP - From bench to bedside, the molecular characteristics of galbladder cancer - Projectleider * KWF kankerbestrijding - Dissecting the role of aberrant E-cadherin signaling in the initiation and progression of diffuse-type gastric cancer - Projectleider * Stichting Hanarth Fonds - Unmasking the invisible cancer: digital detection of diffuse-type gastric carcinomas - Projectleider |
Geen restricties |
|
Pek |
Verpleegkundig specialist Erasmus MC Rotterdam. Pancreas- en galwegchircurgie specialist obstructie icterus |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Schrieks |
Projectleider Patiëntenplatform Zeldzame Kanker |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Bode |
* Patiënt vertegenwoordiger * Kinderfysiotherapeut MSc in ruste Zorggroep Almere (niet meer werkzaam) * Vrijwilliger bij patiëntenplatform Zeldzame kankers |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Weenink |
Patiënt vertegenwoordiger Huisarts bij HAP Binnenstad Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van het Patiëntenplatform Zeldzame Kankers om deel te nemen in de werkgroep en aan de schriftelijke knelpuntenanalyse. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn zal tevens voor commentaar worden voorgelegd aan Patiëntenplatform Zeldzame Kankers.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module ‘Palliatieve systemische behandeling na de 1e lijn’ |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zullen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Implementatie
Inleiding
Dit plan is opgesteld ter bevordering van de implementatie van de richtlijn Galweg- en galblaascarcinoom. Voor het opstellen van dit plan is een inventarisatie gedaan van de mogelijk bevorderende en belemmerende factoren voor het toepassen en naleven van de aanbevelingen. Daarbij heeft de richtlijnwerkgroep een advies uitgebracht over het tijdspad voor implementatie, de daarvoor benodigde randvoorwaarden en de acties die voor verschillende partijen ondernomen dienen te worden.
Werkwijze
De werkgroep heeft per aanbeveling geïnventariseerd:
• per wanneer de aanbeveling overal geïmplementeerd moet kunnen zijn;
• de verwachtte impact van implementatie van de aanbeveling op de zorgkosten;
• randvoorwaarden om de aanbeveling te kunnen implementeren;
• mogelijk barrières om de aanbeveling te kunnen implementeren;
• mogelijke acties om de implementatie van de aanbeveling te bevorderen;
• verantwoordelijke partij voor de te ondernemen acties.
Voor iedere aanbevelingen is nagedacht over de hierboven genoemde punten. Echter niet voor iedere aanbeveling kon ieder punt worden beantwoord. Er kan een onderscheid worden gemaakt tussen “sterk geformuleerde aanbevelingen” en “zwak geformuleerde aanbevelingen”. In het eerste geval doet de richtlijncommissie een duidelijke uitspraak over iets dat zeker wel of zeker niet gedaan moet worden. In het tweede geval wordt de aanbeveling minder zeker gesteld (bijvoorbeeld “Overweeg om …”) en wordt dus meer ruimte gelaten voor alternatieve opties. Voor “sterk geformuleerde aanbevelingen” zijn bovengenoemde punten in principe meer uitgewerkt dan voor de “zwak geformuleerde aanbevelingen”. Bij elke module is onderstaande tabel opgenomen.
|
Aanbeveling |
Tijdspad voor implementatie: 1 tot 3 jaar of > 3 jaar |
Verwacht effect op kosten |
Randvoorwaarden voor implementatie (binnen aangegeven tijdspad) |
Mogelijke barrières voor implementatie1 |
Te ondernemen acties voor implementatie2 |
Verantwoordelijken voor acties3 |
Overige opmerkingen |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 Barrières kunnen zich bevinden op het niveau van de professional, op het niveau van de organisatie (het ziekenhuis) of op het niveau van het systeem (buiten het ziekenhuis). Denk bijvoorbeeld aan onenigheid in het land met betrekking tot de aanbeveling, onvoldoende motivatie of kennis bij de specialist, onvoldoende faciliteiten of personeel, nodige concentratie van zorg, kosten, slechte samenwerking tussen disciplines, nodige taakherschikking, et cetera.
2 Denk aan acties die noodzakelijk zijn voor implementatie, maar ook acties die mogelijk zijn om de implementatie te bevorderen. Denk bijvoorbeeld aan controleren aanbeveling tijdens kwaliteitsvisitatie, publicatie van de richtlijn, ontwikkelen van implementatietools, informeren van ziekenhuisbestuurders, regelen van goede vergoeding voor een bepaald type behandeling, maken van samenwerkingsafspraken.
3 Wie de verantwoordelijkheden draagt voor implementatie van de aanbevelingen, zal tevens afhankelijk zijn van het niveau waarop zich barrières bevinden. Barrières op het niveau van de professional zullen vaak opgelost moeten worden door de beroepsvereniging. Barrières op het niveau van de organisatie zullen vaak onder verantwoordelijkheid van de ziekenhuisbestuurders vallen. Bij het oplossen van barrières op het niveau van het systeem zijn ook andere partijen, zoals de NZA en zorgverzekeraars, van belang. Echter, aangezien de richtlijn vaak enkel wordt geautoriseerd door de (participerende) wetenschappelijke verenigingen is het aan de wetenschappelijke verenigingen om deze problemen bij de andere partijen aan te kaarten.
Implementatietermijnen
Voor “sterk geformuleerde aanbevelingen” geldt dat zij zo spoedig mogelijk geïmplementeerd dienen te worden. Voor de meeste “sterk geformuleerde aanbevelingen” betekent dat dat zij komend jaar direct geïmplementeerd moeten worden en dat per 2025 dus iedereen aan deze aanbevelingen dient te voldoen.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met een galweg- of galblaascarcinoom. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodules (NVvH, 2013) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging en genodigde partijen tijdens de schriftelijke knelpuntenanalyse. De notulen van de tweede werkgroepvergadering waarin de resultaten van de schriftelijke knelpuntenanalyse zijn besproken zijn opgenomen als bijlage. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodules werden aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werden de conceptrichtlijnmodules aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodules werden aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.