Wat is de rol van genpanelanalyse bij het opsporen van erfelijke vormen van darmkanker (met evt. darmpoliepen), voor verschillende leeftijdsgroepen, met speciale aandacht voor jonge darmkankerpatiënt (onder de 50 jaar)?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1. Wat is de rol van genpanelanalyse voor de verschillende leeftijdsgroepen, wanneer moeten patiënten met colorectaal carcinoom (CRC) worden verwezen voor genpanelanalyse?
2. Wat is de beste samenstelling van het genpanel voor analyse van de diverse CRC-patiëntengroepen?

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Doorverwijzing van patiënt en van verschillende leeftijdsgroepen voor genpanelanalyse

Door de jaren heen zijn verschillende klinische testcriteria ontwikkeld, zoals de Amsterdam (I en II) criteria en de (gereviseerde) Bethesda criteria. De Amsterdam II-criteria hebben een hoge specificiteit (98%), maar een lage sensitiviteit (27-42%). De gereviseerde Bethesda-criteria (Umar, 2004) zijn breder toepasbaar, met een lagere specificiteit (77-93%), maar een hogere sensitiviteit (82-95%), vergeleken met de Amsterdam-criteria. De rationale achter de Bethesda criteria stammen uit een tijd waar de technische mogelijkheden voor tumordiagnostiek beperkt waren, en de toegang tot deze diagnostiek nog niet gestroomlijnd was. Hierdoor is de huidige diagnostische waarde van de Bethesda criteria in Nederland beperkt. Inmiddels wordt in veel Westerse landen aanbevolen om alle CRC-patiënten onder de 70 jaar te testen, zoals in Nederland, of onafhankelijk van leeftijd (EHTG/ESCP) (Seppälä, 2021). Zie hiervoor submodule De detectie van Lynch syndroom middels tumor analyse met betrekking tot wanneer IHC MMR te verrichten.

Leeftijd en prevalentie van Lynch syndroom
De literatuur bijeengenomen blijkt dat Lynch syndroom wordt vastgesteld bij ongeveer 13% van de CRC-patiënten (waarin nog geen IHC MMR analyse gedaan is) jonger dan 40 jaar, dalend naar 6% in de groep van 40-49 jaar en 3-4% tussen 50-70 jaar. Bij patiënten ouder dan 70 jaar daalt de prevalentie verder naar 1,6% en bij patiënten ouder dan 80 jaar is dit nog slechts 0,7%. Een Nederlandse studie toont aan dat in de groep van 65-70 jarigen de incidentie van nieuwe Lynch syndroom patiënten slechts 0.7% was (Vos, 2020).
Vanwege de dalende detectieratio met toenemende leeftijd wordt standaard MMR-diagnostiek boven de 70 jaar niet aanbevolen, zie submodule De detectie van Lynch syndroom middels tumor analyse. Bij patiënten boven de 70 jaar kan er echter aanleiding zijn voor verwijzing naar de klinische genetica, bijvoorbeeld bij een geïsoleerd verlies van MSH6 of PMS2 kleuring of een belaste familieanamnese of een voorgeschiedenis met Lynch-geassocieerde carcinomen, zie submodule De detectie van Lynch syndroom middels tumor analyse.

Betrouwbaarheid en beperkingen van IHC MMR-analyse
Hoewel IHC MMR in de meeste gevallen betrouwbaar is, zijn er uitzonderingen waarbij eiwitexpressie behouden blijft ondanks MMR-deficiëntie, bijvoorbeeld door missense-varianten. Tot maximaal 6% van de MMRd CRC-patiënten (met somatisch pathogene varianten in een van de MMR genen of een MSI status) vertoont intacte MMR-kleuring (Bou Farhat, 2024; Hechtman, 2020), maar waarschijnlijk is dit een overschatting (Singh 2020). Daarnaast kan verlies van MLH1-expressie veroorzaakt worden door MLH1-promoter methylatie (PM) (meestal sporadisch bij oudere patiënten). Constitutionele MLH1-PM is zeldzaam en komt voornamelijk voor bij jongere patiënten (<55 jaar) (Hitchins, 2023). Daarom wordt kiembaanonderzoek van de MMR genen alsook onderzoek naar constitutionele MLH1-PM aanbevolen bij CRC-patiënten jonger dan 50 jaar met MLH1-PM of een belaste familieanamnese. Zie ook submodule De detectie van Lynch syndroom middels tumor analyse met betrekking tot IHC MMR analyse.

Rol van voorspellende modellen voor Lynch syndroom
Wanneer IHC MMR niet mogelijk is, kan het PREMM5-model worden gebruikt om het risico op Lynch syndroom in te schatten (Kastrinos, 2017). Bij een score van ≥2,5% kan aanvullend DNA-onderzoek worden overwogen, zoals aanbevolen in de NCCN-richtlijnen 2024 (Hodan, 2024). In Nederland is IHC MMR analyse echter bijna altijd mogelijk.

CMMRD-syndroom

Bi-allelische kiembaan MMR gen PV, zogenaamde Congenitaal MMR Deficiëntie Syndroom (CMMRDS) wordt incidenteel gezien bij patiënten met relatief jong CRC en multipele adenomen (Will, 2007; Herkert, 2011). Doorgaans is er dan ook sprake van pigmentafwijkingen en een verhoogd risico op andere tumoren zoals lymforeticulaire maligniteiten, hersentumoren en sarcomen.

Andere erfelijke aanlegfactoren voor CRC

Naast Lynch Syndroom worden de meeste PVs gevonden in APC en MUTYH, welke respectievelijk (Atypische) Familiaire Adenomateuze Polyposis (A)FAP of MUTYH-geassocieerde Polyposis (MAP) veroorzaken. Bij PV in adenomateuze polyposis genen, zijn doorgaans naast CRC multipele (>20) adenomateuze darmpoliepen aanwezig (zie ook: submodule Verwijscriteria voor klinisch genetisch onderzoek bij adenomateuze polyposis).

Voor APC- of biallelische MUTYH-mutaties is de opbrengst bij CRC-patiënten, waarbij niet is geselecteerd op poliepen: voor CRC-patiënten jonger dan 30 jaar 10%, 4% tussen 30-40 jaar, 1,5% tussen 40-50 jaar en 0,5% tussen 50-60 jaar (Figuur 1 (submodule Verwijscriteria voor klinisch genetisch onderzoek bij CRC en genpanelanalyse)). Bij CRC-patiënten (zonder poliepen) ouder dan 50 jaar wordt deze genetische aanleg nauwelijks gevonden.

Overige adenomateuze polyposis-genen omvatten onder andere NTHL1, MSH3, MLH3 en MBD4, die geassocieerd zijn met zeldzame autosomaal recessieve polyposissyndromen. Daarnaast spelen pathogene varianten in het exonuclease domein van POLE en POLD1 een rol bij een verhoogd risico op colorectale kanker; deze genen zijn betrokken bij de nauwkeurige replicatie en foutcorrectie van DNA, waardoor de tumoren een hypermutabel fenotype vertonen. AXIN2 is geassocieerd met een erfelijk oligodontie-polyposissyndroom, gekenmerkt door de verstoorde ontwikkeling of het ontbreken van tanden, colorectale (adenomateuze) polyposis en een verhoogd risico op darmkanker. Pathogene varianten in overige CRC-gerelateerde predispositiegenen omvatten ook hamartomateuze polyposis syndromen, zoals SMAD4 en BMPR1A (juveniele polyposis) en STK11 (Peutz-Jeghers-syndroom).

Pathogene varianten in niet-CRC-gerelateerde genen, zoals BRCA1/2, ATM en PALB2, worden infrequent gevonden, vooral bij patiënten tussen 30-49 jaar. In totaal worden er in de cohorten bij zo’n 1,5% (83/5707) PVs gevonden, waarvan het vaakst in BRCA1 of BRCA2 42% (n=35/83), ATM (15/83) en PALB2 (9/83). Dit rechtvaardigt het overwegen van BRCA1/2 en/of HBOC-analyse bij een belaste familieanamnese voor borstkanker, maar de algehele opbrengst is te laag om standaard deze genen in CRC panel-analyses op te nemen. Pearlman beschrijft dat er bij ongeveer 67% (4/6 patiënten met PV BRCA1/2) sprake was van een positieve familie anamnese voor borstkanker (Pearlman, 2017). Dus alleen indien er een persoonlijke en/of een familiaire belasting voor overige tumoren is, kan DNA-onderzoek worden aangevuld met andere tumorpredispositie genen zoals aangegeven in Tabel 1. Gebruik hiervoor de consensus gebaseerde criteria voor diagnostiek van de VKGN/StOET (zie: www.artsengenetica.nl).

De kans op het vinden van een predispositie voor CRC

De kans op het vinden van een erfelijke aanleg voor CRC hangt onder andere af van de leeftijd van diagnose. Figuur 1 (submodule Verwijscriteria voor klinisch genetisch onderzoek bij CRC en genpanelanalyse) geeft een overzicht van de resultaten van DNA-panel analyses uit studies, voornamelijk uitgevoerd in de VS en Europa, bij CRC-patiënten in zowel klinische als populatie-gebaseerde cohorten (Pearlman, 2017; Pearlman, 2021; Terlouw, 2020 PMID 31527860; Mikaeel, 2022; Yurgelun, 2017; Jiang, 2022; Uson 2022; Cercek 2021). Selectiebias in deze studies kan de opbrengst van panel analyses overschatten. In de afgelopen tien jaar zijn meerdere studies uitgevoerd, gericht op verschillende leeftijdsgroepen en aanwezigheid van kiembaan pathogene varianten (PVs) in CRC-, polyposis- en andere predispositie-genen. Ze tonen aan dat veel patiënten met een erfelijke aanleg niet voldoen aan eerder gestelde criteria voor genetisch onderzoek, zoals de Bethesda-criteria voor Lynch syndroom of de polyposiscriteria voor APC en MUTYH. Hoewel grote aantallen patiënten werden getest, zijn er grote verschillen in de opzet van de onderzoeken  waardoor het moeilijk is om ze één op één te vergelijken: i) de definitie van CRC op jonge leeftijd varieert van ≤35 tot ≤55 jaar oud, en sommige onderzoeken omvatten patiënten van alle leeftijden; ii) niet in alle studies werden systematisch tumortesten (MSI en/of IHC van de MMR-eiwitten) uitgevoerd; iii) het aantal genen op gebruikte multigenenpanels varieerde van 10 tot 1138 genen; en iv) de beschrijving van het fenotype en de exacte leeftijd van patiënten die drager waren van een pathogene variant was niet altijd beschikbaar. Desalniettemin omvatten deze studies samen meer dan 6.000 patiënten met CRC (op jonge leeftijd). Er is een indeling gemaakt in leeftijdsgroepen en de opbrengst van PV in de MMR-genen, polyposis/CRC genen en andere kanker predispositie genen (non-CRC genen).

Figuur 1 (submodule Verwijscriteria voor klinisch genetisch onderzoek bij CRC en genpanelanalyse): Based on summarized data from DNA panel study in CRC ( Pearlman 2017, Pearlman 2021, Terlouw 2020, Mikaeel 2021, Yurgelun 2017, Jiang 2022 Uson 2022, Cercek 2021) see for more detailed data Table 1a_G (zie bijlage)

De kans op een erfelijke aanleg neemt significant toe bij jongere leeftijd van de patiënten, een belaste familieanamnese voor CRC en/of een voorgeschiedenis met een tweede maligniteit. Daarom zijn deze factoren opgenomen als criteria voor verwijzing naar de Klinische genetica. Op basis van de percentages wordt DNA-onderzoek standaard aanbevolen voor CRC-patiënten jonger dan 40 jaar. Voor patiënten tussen 40 en 60 jaar is dit afhankelijk van de aanwezigheid van poliepen, een belaste familieanamnese of andere tumoren.

Samenstelling genenpanel CRC

Tabel 1: Aanbevolen genen per patiëntencategorie

* WES of WGS-panel erfelijke kanker kan overwogen worden.

# De diagnose ‘erfelijke darmkanker’ is bij het vinden van een pathogene variant in een van deze genen echter NIET bevestigd, er kunnen nog andere genetische factoren een rol spelen; zie tabel 1: genpanelanalyse in verschillende leeftijdsgroepen.

Zie voor een toelichting van de polyposis-geassocieerde genen ook het desbetreffende Module over polyposis (submodule 1.4) **

In de praktijk kan gekozen worden voor losse panels of een groot CRC/polyposis panel

Beperkingen van gen panel-analyse

Het gebruik van uitgebreide gen panels brengt het risico met zich mee dat varianten van onbekende klinische significantie (VUS) worden geïdentificeerd, variërend van 29% tot 63%, afhankelijk van de grootte van het genpanel (Yurgelun, 2017; Pearlman, 2021; Jiang, 2022). Dit percentage kan hoger zijn bij patiënten uit bepaalde etnische groepen, wat de interpretatie bemoeilijkt en onzekerheid vergroot (Uson, 2022).

Polygenic risk scores (PRS)
Hoewel PRS mogelijk aanvullende informatie kan bieden bij risicostratificatie, is de klinische bruikbaarheid nog niet aangetoond en blijven verdere validatiestudies noodzakelijk voordat dit in de praktijk ingezet kan worden (Cavestro, 2023).

Rol van tumoronderzoek

Tumortesten kunnen een aanvulling zijn op kiembaantesten en kunnen helpen bij de interpretatie van de resultaten. Bij het vinden van een (waarschijnlijk) pathogene variant in een CRC-geassocieerd gen tijdens tumoranalyse in het kader van een therapeutische vraag, kan gebruikt gemaakt worden van de leidraad voor verwijzing naar de klinische genetica voor kiembaan onderzoek (zie ook: arts en genetica Leidraad voor verwijzing na DNA-diagnostiek in (tumor)weefsel).

Somatische (waarschijnlijk) pathogene varianten in verschillende genen met kiembaanimplicaties komen vaak voor (bijv. TP53, STK11, PTEN, APC), en zal zelden een indicatie zijn van een noodzaak van kiembaanonderzoek, tenzij er klinische/familiekenmerken verdacht voor een pathogene kiembaan variant zijn.

Kwaliteit van bewijs

Er is geen specifieke literatuuranalyse verricht, maar overwegingen zijn gebaseerd op de internationale richtlijnen. Gezien de beschrijvende aard van de studies is er geen GRADE toegepast. De bewijskracht voor doorverwijzing en genpanelanalyse is dan ook niet duidelijk.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)

Gewenste effecten:

Goede verwijscriteria leiden tot optimale detectie van patiënten met een CRC-predispositie met minimale “overbodige” diagnostiek bij patiënten zonder aanleg. Patiënten, die verwezen worden voor erfelijkheidsonderzoek zullen in eerste instantie een informatief gesprek bij de klinisch geneticus krijgen. Zij worden geïnformeerd over de voor- en nadelen van het doen van kiembaan DNA-onderzoek, zodat zij ook zelf een afweging kunnen maken ten aanzien van het verrichten van deze diagnostiek.

Het voordeel van genpanelanalyse is dat dit mogelijk duidelijkheid geeft over een eventueel erfelijke aanleg. Indien een erfelijke aanleg wordt vastgesteld kunnen andere familieleden ook onderzoek laten doen. Het doen van paneldiagnostiek voorkomt dat sequentieel meerdere onderzoeken moeten worden aangevraagd en zorgt voor een doelmatiger diagnostisch proces.

Ongewenste effecten:

Verwijzing voor erfelijkheidsonderzoek naar een CRC-predispositie kan onrust en praktische ongemakken voor de patiënt en/of diens familieleden veroorzaken. Kennis van het hebben van een erfelijke aanleg kan een impact op het psychologische welzijn hebben (Gopie, 2012). Hoewel, een meta-analyse laat zien dat erfelijkheidsonderzoek voor verschillende vormen van kanker geen grote nadelige psychologische gevolgen lijkt te hebben voor patiënten (Yanes, 2019).

Ook moet de kennis van het hebben van een erfelijke aanleg bijvoorbeeld worden gemeld bij het aanvragen van een levensverzekering en arbeidsongeschiktheidsverzekering boven een bepaald bedrag. Het is daarom van belang af te wegen of dit opweegt tegen de kans dat daadwerkelijk een aanleg gevonden wordt en de gezondheidswinst, die hiermee behaald kan worden.

Aangezien een groter panel kan leiden tot de identificatie van variante van onbekende betekenis (variant of unknown significance; VUS), dient goed afgewogen te worden, welk panel in welke situatie het meest doelmatig is. 

Kostenaspecten

Het uitvoeren van genpanelanalyses brengt kosten met zich mee, echter het vinden van een erfelijke aanleg kan leiden tot kostenbesparing in de zorg. Screening voor Lynch syndroom en polyposis vormen, zoals voorgesteld in deze richtlijn en door de beroepsvereniging van de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN), leidt tot vroege detectie van darmtumoren en andere Lynch geassocieerde tumoren in zowel de betreffende patiënt als mogelijk ook bij familieleden, en dringt daarmee sterfte terug en kan zorgkosten vermijden, die gepaard gaan met kanker in een meer vergevorderd stadium (Kang, 2022; Kastrinos, 2017). De eventuele extra kosten wegen op tegen het verschil in effectiviteit aangezien de aanbevelingen in deze richtlijn niet sterk afwijken ten opzichte van het huidige beleid.

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

Het is bekend dat mensen met een lager opleidingsniveau en een taalbarrière minder vaak worden verwezen voor genetisch onderzoek (van der Giessen, 2017; van Riel, 2012). Heldere verwijscriteria, dragen bij aan betere verwijzing, ook van mensen met minder gezondheidsvaardigheden. Definiëring van panels voor specifieke patiëntengroepen, zal de aangeboden diagnostiek in Nederland uniformeren.

Aanvaardbaarheid:

Ethische aanvaardbaarheid

Het aantonen van een (waarschijnlijk) pathogene variant (PV) in een CRC/polyposis geassocieerd gen maakt daaropvolgende cascade onderzoek in de familie en vroege opsporing en preventie van kanker mogelijk. De voorgestelde criteria en diagnostiek lijkt aanvaardbaar voor de betrokkenen. Er zijn geen sterke ethische bezwaren. Er kan wel angst spelen voor de diagnose en zorgen over verzekeringen. Dit kan echter goed worden besproken met de klinisch geneticus en met de aan de afdelingen klinisch genetica verbonden psycholoog en/of maatschappelijk werker. Een deel van de mensen met darmkanker voldoet niet aan de criteria en zal mogelijk onrust ervaren dat er geen erfelijkheidsonderzoek wordt gedaan. In individuele gevallen kan met de MDL-arts en klinisch geneticus worden overlegd hoe deze zorg en angst kan worden gereduceerd.

Ook kunnen familieleden mogelijk zorgen ervaren, omdat zij opeens geconfronteerd worden met de keuze om wel of geen DNA- onderzoek te laten verrichten. Goede verwijscriteria en passende paneldiagnostiek dragen ertoe bij dat deze onrust opweegt tegen de mogelijke gezondheidswinst door mogelijke preventieve maatregelen bij het aantonen van een aanleg.

Duurzaamheid

Het doen van DNA-onderzoek leidt tot CO2 uitstoot. Aan de andere kant kan het vinden van een genetische aanleg in een familie ertoe leiden dat niet alle familieleden darmcontrole hoeven te ondergaan, hetgeen weer tot een reductie van CO2 leidt door minder afspraken in het ziekenhuis, als ook door eerdere en gerichtere behandeling met mogelijk minder agressieve (en minder duurzame) middelen. Door direct een groter panel te testen neemt efficiëntie in laboratoria toe, wat tot minder belasting voor het milieu leidt.

Haalbaarheid

De voorgestelde criteria voor verwijzing en diagnostiek lijken haalbaar. Deze zijn namelijk al grotendeels standaardzorg in de praktijk. In Nederland gaat het om in totaal ongeveer 160 mensen jonger dan 40 jaar met de diagnose darmkanker, en circa 500 mensen tussen 40 en 49 jaar oud. Voor deze groep is er voldoende capaciteit voor afspraken bij de klinische genetica en het doen van DNA-onderzoek.

Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen verwijzing voor de uitvoer van genpanelanalyse bij CRC-patiënt en van diverse leeftijdscategorieën.

Gezien de grote variatie in de praktijk m.b.t. doorverwijzing en uitvoer van genpanelanalyse bij patiënten met CRC heeft de werkgroep adviezen geformuleerd ter bevordering van een uniforme en eenduidige doorverwijzing en analyse. Hierbij is gestreefd naar een zo optimaal mogelijke balans tussen het aanbieden van de meest optimale diagnostiek (om geen patiënten te missen) en haalbaarheid. In de aanbevelingen is hierbij een differentiatie aangebracht voor de verschillende leeftijdsgroepen. De adviezen zijn gebaseerd op aanbevelingen uit (inter-)nationale richtlijnen; (NCCN 2024 (Hodan, 2024), AGA/Delphi 2022 (Cavestro, 2023)) als ook gangbaar gebruik in de klinische praktijk.

Indien patiënt niet voldoet aan genoemde criteria voor doorverwijzing, maar de patiënt een sterke wens tot verwijzing heeft en/of de behandelaar wel meerwaarde ziet van aanvullend testen, is het raadzaam laagdrempelig te overleggen met de klinisch geneticus. Bij verwijzing en uitvoering van analyse dienen uiteraard altijd de wensen van de patiënt mee te worden genomen.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor (Doen)

Tabel 2, leeftijden van carcinomen, o.b.v. stoet VKGN en/of incidentie (<100 per jaar) als leidraad voor leeftijd ‘jong’

NB: dit is niet evidence-based voor de meeste tumoren, eigen beoordeling in combinatie met histologie en familieanamnese blijven van belang.

Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen samenstelling van het gen panel.

Weinig studies hebben gekeken naar de samenstelling en opbrengst van specifieke genpanelanalyse bij verschillende leeftijden, anders dan de MMR-genen. De werkgroep is van mening dat het belangrijk is om per indicatie een aantal genen sterk te adviseren om praktijkvariatie ten aanzien van zogenaamde “core-genen” te voorkomen. Hiervoor zijn zowel aanbevelingen uit internationale richtlijnen (NCCN 2024 (Hodan, 2024), AGA/Delphi 2022 (Cavestro, 2023)) als standaard gebruik in klinische praktijk als uitgangspunt genomen.

Genpanelanalyses dienen te worden uitgevoerd in een daarvoor toegerust en geaccrediteerd laboratorium om de validiteit te garanderen.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor (Doen)