Welke genetische testen moeten worden aangeboden voor adenomateuze polyposis?

Voor het beantwoorden van de vraag ‘Welke genetische testen moeten worden aangeboden voor adenomateuze polyposis’ is geen systematische literatuursearch gedaan. Het antwoord op deze vragen is gezocht in internationale richtlijnen en studies die bekend zijn bij de werkgroep. De kwaliteit van bewijs is dan ook niet gegradeerd.

Genetisch onderzoek bij adenomateuze polyposis

Gen panels

Het gebruik van multi-gen paneltesten is inmiddels standaard in de genetische diagnostiek. Deze benadering kan gebruik maken van fysieke panels of virtuele panels op basis het hele exoom of genoom (WES of WGS).

Onder andere op basis van de studies in Tabel 1 uit submodule Verwijscriteria voor klinisch genetisch onderzoek bij adenomateuze polyposis dienen panels voor gastro-intestinale adenomateuze polyposis in elk geval APC en MUTYH omvatten, die het meest voorkomen. Andere genen, die relevant zijn voor meer zeldzame adenomateuze polyposis syndromen, namelijk AXIN2, MLH3, MSH3, MBD4, NTHL1, POLE (exonuclease domein), en POLD1 (exonucleasedomein), kunnen aan een panel worden toegevoegd (Valle, Weren, Palles, Palles, Aronson, Adam, Olkinuora, Lorca, Terradas).

Daarnaast kan overwogen worden om de MMR-genen (Lynch syndroom) op te nemen en genen die andere polyposis syndromen veroorzaken, zoals STK11 (Peutz-Jeghers syndroom), BMPR1A en SMAD4 (juveniele Polyposis), PTEN (PHTS) en RNF43 (serrated polyposis), vanwege mogelijke fenotypische overlap of misclassificatie van poliepen. De studie van Stanich (2019) laat zien dat in patiënten met adenomateuze polyposis ook MMR-gen PVs gevonden kunnen worden, evenals PVs in genen geassocieerd met hamartomateuze polyposis (STK11, SMAD4, BMPR1A, PTEN). Het is echter niet duidelijk of in die casus een geharmoniseerde pathologische revisie heeft plaatsgevonden en hoeveel van patiënten met een kiembaan MMR PV ook darmkanker hadden (en of hierin IHC MMR was gedaan). Wel wordt beschreven dat in 19% (583/3197) van de geïncludeerde patiënten met adenomateuze poliepen sprake was van darmkanker bij henzelf en in 32% 1024/3197 bij een eerstegraads familielid.

Bij GREM1, dat mixed polyposis kan veroorzaken met name binnen de Ashkenazi-joodse bevolking, zijn alleen duplicaties beschreven die ver 5’ in de promoter liggen (3MB vóór het gen zelf). Mutatie-analyse van het gen zelf is dus niet geïndiceerd (Jaeger, 2012; McKenna, 2019).

Biallelische pathogene varianten in MCM9 en MCM8 zijn geassocieerd met onvruchtbaarheid, maar mogelijk ook met polyposis. Zeker voor MCM9 is deze associatie aannemelijk (Goldberg, 2021; Helderman, 2023).

Het RPS20 gen is recentelijk beschreven in erfelijke darmkanker, maar mogelijk ook polyposis en lijkt zeer zeldzaam met mogelijk hoge penetrantie (Thompson, 2020).

Omdat voor de meer recent beschreven genen het onderscheid tussen CRC en polyposis niet altijd even scherp is, poliepen verkeerd geclassificeerd kunnen zijn of soms niet allemaal pathologisch onderzocht worden en in sommige gevallen polyposis bij darmkanker over het hoofd kan worden gezien, met name als deze atypisch is, kan ter overweging worden genomen om een panel te gebruiken waar zowel darmkanker- als polyposis-geassocieerde genen in worden meegenomen. Ook geeft een panel de mogelijkheid zeldzame of nog onzekere polyposis genen te includeren. Er kan zelfs een breed oncopanel, dat ook kanker predispositie genen bevat voor andere tumor soorten, worden overwogen, bijvoorbeeld indien de persoonlijke of familiegeschiedenis andere tumoren toont.

Het nadeel van grotere panels is echter dat er meer varianten van onbekende betekenis (VUSsen) kunnen worden gevonden. Het is met name bij APC van belang terughoudend te zijn bij de rapportage hiervan. Tot op heden zijn er slechts twee waarschijnlijk pathogene missense varianten in APC beschreven, c.3077A>G p. (Asn1026Ser) en c.3084T>A p. (Ser1028Arg) (InSiGHT/ACMG APC variant classification guideline, (Valle, 2023)). Er zijn twee specifieke varianten in het APC-gen waar extra aandacht voor nodig is. De variant c.3920T>A p. (Ile1307Lys)/(I1307K) komt met name voor in de Ashekenzi-joodse bevolking. Daar wordt deze gerapporteerd als risicofactor: De variant heeft een lage penetrantie met een geschat absoluut risico van 5%-10% op CRC bij personen van Ashkenazisch Joodse afkomst. Er is niet genoeg bewijs om een verhoogd risico op kanker in andere populaties/subpopulaties te ondersteunen. Daarom, totdat/tenzij toekomstig bewijs anders aangeeft, wordt personen van niet-Ashkenazische Joodse afkomst met I1307K geadviseerd deel te nemen aan het nationale bevolkingsonderzoek voor CRC (Valle, 2023). Dit advies geldt ook dragers van Ashkenazisch Joodse afkomst aangezien het risico op CRC niet meer dan 2,5 keer verhoogd is (submodule Incidentie, risico’s en surveillance) De APC-variant c.3949G>C p. (Glu1317Gln)/ E1317Q wordt niet meer beschouwd als een risicovariant (Liang, 2013).

Onderstaande tabel geeft de aanbevolen gen-panels bij polyposis weer

Tabel 2a: Aanbevolen gen-panel bij adenomateuze polyposis

Tabel 2b: Aanbevolen gen-panel bij hamartomateuze polyposis

Tabel 2c: Genen welke naast de genen in tabel 2a en 2b in een breed CRC-polyposis gen panel-opgenomen kunnen worden

AD; autosomaal dominante overerving (bij polyposis/darmkanker). AR, autosomaal recessieve overerving.

Valle en Monahan (Valle 2024) hebben een volledig overzicht gepubliceerd over de genetische predispositie voor polyposis. Het gebruik van gen panels wordt nader besproken in submodule Verwijscriteria voor klinisch genetisch onderzoek bij CRC en genpanelanalyse.

APC-mozaïek

Het is inmiddels bekend dat mozaïek APC-varianten in 20-50% van de onverklaarbare gevallen van adenomateuze polyposis kan worden gevonden, vooral in de groep met meer dan 20 colorectale adenomen. (Spier, 2016; Jansen, 2017). Het gaat hierbij dus om patiënten bij wie geen kiembaan pathogene variant(en) (PV werd(en) aangetoond met eerdere diagnostiek en er geen (duidelijk) familieverhaal is van adenomateuze polyposis.

In veel van deze gevallen is het mozaïcisme niet detecteerbaar in uit leukocyten verkregen DNA en vereist dit testen van DNA geïsoleerd uit >2 adenomen. Tumortesten zijn nog steeds een logistieke en financiële uitdaging en daarom zijn duidelijke criteria voor testen wenselijk. Er zijn nog weinig studies die hebben gekeken naar het vóórkomen van APC-mozaïek in de groepen met minder dan 20 adenomen. Hiervoor zijn voorlopige data uit de studie van Terlouw, 2025 (preprint) meegenomen: deze studie laat een detectie van >5% zien in patiënten met milde polyposis (5-19 adenomen) <50 jaar. Pas bij ≥20 adenomen <60 jaar en ≥30 adenomen <70 jaar neemt de detectie toe tot >10%. Het advies is op basis daarvan om APC-mozaïek in ieder geval te onderzoeken in >2 adenomen als sprake is van:

•             ≥20 colorectale adenomen vóór de leeftijd van 60 jaar of

•             ≥30 colorectale adenomen vóór de leeftijd van 70 jaar

Verder laat deze studie zien dat 24 kinderen van 17 APC mozaïek ouders geen APC PV geërfd. Echter in het semen van een andere patiënt werd de APC-variant wel in 16% aangetoond. Deze patiënt had echter in andere weefsels ook een vrij hoog percentage van de APC-variant (5-10%), dit is slechts zo bij een minderheid van patiënten. Op dit moment lijkt het toch nog van belang, met name als het mozaïcisme zich uitstrekt tot buiten de dikke darm, kinderen vanaf 12 jaar wel DNA-onderzoek aan te bieden. Als er grotere aantallen uitkomsten van DNA-onderzoek bij kinderen beschikbaar zijn, kan dit beleid worden heroverwogen. Voor kinderen tussen de 30 en 40 jaar zonder klachten kan waarschijnlijk terughoudender zijn met het doen van DNA-onderzoek, zeker als de APC-mozaïek PV bij de ouder niet in andere weefsels wordt teruggevonden.

Door onderzoek naar APC-mozaïek werd ook duidelijk dat bij ongeveer een derde van de mensen sprake was van een APC c.835-8A>G variant, die past bij mutatie signaturen die wordt veroorzaakt door het gen toxine colibactine (Terlouw 2020, Terlouw 2024), een vorm van DNA-beschadiging door een toxine van de E. Coli bacterie. Meer onderzoek naar de rol van deze bacterie, die al commensaal vaker voorkomt in een groot deel van de bevolking (Secher 2016), is nodig voordat adviezen kunnen worden gegeven over eventuele (preventieve) behandeling en de gevolgen voor familieleden. Het is voor nu wel aannemelijk dat de aanwezigheid van deze signature/ APC variant wijst op een mogelijk niet-genetische oorzaak en er voor familieleden waarschijnlijk een minder verhoogd risico is om ook poliepen te ontwikkelen. Het is van belang dit punt over 3-5 jaar te herzien.

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Bij patiënten met polyposis en hun naasten kunnen verschillende overwegingen meespelen in de keuze voor kiembaanonderzoek. Kiembaanonderzoek biedt in de meeste gevallen een beperkte opbrengst, vooral bij patiënten met minder dan 20 adenomateuze poliepen en oudere leeftijd (>50 jaar). Dit kan voor patiënten een reden zijn om af te zien van dit onderzoek, evenals de kosten (eigen risico) en praktische of emotionele belasting. Het niet verwezen worden voor genetisch onderzoek kan onzekerheid en zorgen over genetische risico’s vermijden. Echter, het vinden van een kiembaan variant of mozaïek (afhankelijk van het aantal poliepen varieert deze kans tussen de 5 en 90%) kan daarentegen ook juist duidelijkheid geven voor patiënt en familieleden en de mogelijkheid voor presymptomatisch onderzoek bij familieleden en deelname aan preventieve programma’s. Surveillance bij patiënt en met een hoog risico op poliep vorming en daarmee op CRC leidt tot een sterk verminderd risico op (laat stadium) CRC. Bij patiënten op oudere leeftijd en of met een slechte gezondheid zal DNA-onderzoek voor henzelf niet altijd meer van belang zijn maar dit kan wel van belang zijn voor familieleden. Er zijn geen studies bekend, die naar lange termijn opbrengst in de zin van overlevingswinst of gezondheidswinst hebben gekeken in relatie tot het wel of geen erfelijkheid onderzoek doen bij patiënten met polyposis.

Kostenaspecten

Op dit moment worden er naar verwachting zo’n 300 tot 500 patiënten per jaar verwezen voor erfelijkheidsonderzoek vanwege adenomateuze poliepen in het colorectum. De aanpassingen aan de criteria zullen naar verwachting niet leiden tot een toename van dit aantal. Bij beter toepassen van de criteria, grotendeels gelijk aan die uit 2015, omdat zij beter onderbouwd zijn, zal naar verwachting eerder leiden tot een afname van kosten.

De kosten van genetisch onderzoek (genetische counseling en gen-panel analyse) zijn zo’n 3000 euro. Deze kosten wegen doorgaans wel op tegen de opbrengsten – in geval er een kiembaan variant wordt gevonden kan gericht surveillance en preventieve ingrepen worden aangeboden aan familieleden met de aanleg en kosten voor eventuele kankerbehandeling worden voorkomen. Ook is er een afname van preventieve coloscopieën bij familieleden die een familiaire aanleg niet hebben en mogelijk van onterecht frequente scopieën wanneer geen aanleg in de familie wordt aangetoond.

Het verrichten van een passend gen panel in plaats van sequentieel testen is zowel voor het laboratorium als voor de patiënt doelmatiger en goedkoper. Het voorstel om bij een deel van de polyposis patiënten ook onderzoek te doen in poliepen naar eventueel voorkomen van een APC-mozaïek leidt tot extra werk en kosten. Aan de ander kant leidt het tot een afname van familieleden die controle-adviezen krijgen, omdat als er APC-mozaïek wordt vastgesteld, er geen controles van de darm meer nodig zijn voor familieleden.

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

De interventie draagt bij aan gelijkheid in de zorg, omdat het duidelijke indicaties stelt voor genetisch onderzoek bij polyposis patiënten. Waar specifiek aanvullend onderzoek nodig is, wordt dit bepaald op basis van duidelijke klinische indicaties, waardoor een eerlijke en consistente aanpak wordt gehanteerd.

Erfelijkheidsonderzoek valt onder de basis verzekerde zorg, maar mensen zijn wel hun eigen bijdrage en eventueel eigen risico kwijt als zij geen andere medische kosten hebben.

Voor sommige mensen kan het moeten betalen van eventueel eigen risico een reden zijn om af te zien van erfelijkheidsonderzoek, of uit te stellen tot een jaar dat zij meer medische kosten hebben, wat wel ongelijkheid van zorg kan veroorzaken.

Aanvaardbaarheid:

Ethische aanvaardbaarheid

De diagnostiek lijkt aanvaardbaar voor de betrokkenen. Er zijn geen grote ethische bezwaren. Het genetisch onderzoek kan in een klein aantal gevallen tot extra onzekerheid leiden als er sprake is van een variant van onbekende betekenis (VUS). Het huidige beleid in Nederland is echter dat een VUS alleen gemeld wordt indien deze zeer verdacht is en/of nader onderzoek tot her classificatie kan leiden. In praktijk gaat dit om een zeer klein deel van de cases.

De aanbeveling om te werken met een panel voorkomt sequentieel testen en scheelt de zorg en de patiënt tijd en kosten. Als in genetisch testen beperkt wordt tot polyposis en/of CRC-syndromen, dan kan dat leiden tot het missen van andere tumor-predisposities zoals BRCA1/2 of TP53. Echter, de verwachting is dat als het gaat om een van deze genen, het familieverhaal hier vaak ook verdacht voor zal zijn en aanleiding om breder te testen. Het voordeel van restrictief testen is dat daarmee de kans op VUS en matig risico genen waarvoor geen controle adviezen gegeven worden, kleiner is. Bij niet westerse populaties is dit percentage mogelijk nog hoger aangezien er minder grote controle DNA-cohorten voor deze groepen nog beschikbaar zijn (gnomad).

Tenslotte kan het zijn dat een of meerdere familieleden geen DNA-onderzoek wil en andere wel. Dit is een algemeen probleem bij genetisch onderzoek. Patiënten kunnen nooit worden verplicht genetisch onderzoek te doen maar soms kan een uitslag bij een kind ook een uitslag voor een ouder betekenen. In principe gaat het recht in deze gevallen op het wel willen weten voor op niet willen weten.

Duurzaamheid

Bij de interventie spelen de duurzaamheidsaspecten een rol aangezien het doen van genetisch onderzoek een energie intensief onderzoek is. Goede criteria zorgen voor het doelmatig gebruik van genetisch onderzoek. Ook kan de uitslag hiervan leiden tot een verminderde noodzaak van coloscopieën bij familieleden of juist heel gericht aanbieden van controle en preventie en daarmee het voorkomen van kanker en daarbij horende behandelingen.

Haalbaarheid

De geformuleerde verwijscriteria zullen naar verwachting niet leiden tot extra belasting voor de klinisch genetische centra en de gen-panel diagnostiek is over het algemeen al standaard zorg in de klinisch genetische laboratoria. De toevoeging van onderzoek naar APC-mozaïek leidt tot meer werk en kosten, maar moleculaire diagnostiek wordt in toenemende mate al verricht in tumoren in het kader van behandelkeuzes. Ook leidt deze diagnostiek tot een reductie van onnodige coloscopieën bij familieleden als een mozaïek bij een polyposis patiënt wordt aangetoond. Naar verwachting zijn de voorgestelde adviezen in de praktijk dus haalbaar.

Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventie

Eindoordeel: Sterke aanbeveling voor (Doen)

Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventie

Eindoordeel: Sterke aanbeveling voor (Doen)