Timing nierfunctievervangende therapie bij diabetische nefropathie

Beoordeeld: 07-08-2020

Uitgangsvraag

Wat is de optimale timing van nierfunctievervangende therapie (dialyse) bij patiënten met type 1 of 2 diabetes en nefropathie?

Aanbeveling

Indien (pre-emptieve) levende donor of postmortale niertransplantatie of gecombineerde nier-pancreas-transplantatie niet mogelijk is geweest, dan overweeg nierfunctievervangende therapie (dialyse) bij patiënten met eindstadium nierfalen op basis van diabetische nefropathie op vergelijkbare criteria als bij patiënten met een eindstadium nierfalen op basis van een andere nieraandoening:

bij een eGFR ≤ 10 ml/min/1,73/m² en/of;
bij ernstige klinische symptomen;
in nauwe samenspraak met de patiënt, rekening houdend met de te verwachten voordelen en nadelen van de behandelopties (hemodialyse, peritoneale dialyse, standaardzorg).

Overwegingen

De onderstaande overwegingen gelden in principe voor het overgrote deel van de patiëntenpopulatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft. Voor de subgroep (kwetsbare) ouderen/ patiënten ouder dan 70 jaar zijn echter afwijkende en/of aanvullende overwegingen van belang met betrekking tot de voor- en nadelen van de interventie, en de waarden en voorkeuren van patiënten. Deze afwijkende en/of aanvullende overwegingen worden bij de betreffende aspecten expliciet benoemd. De huidige uitgangsvraag beperkt zich tot de behandelopties hemodialyse en peritoneaal dialyse. De optie van een (pre-emptieve) postmortale of levende donor niertransplantatie valt daarmee niet onder de huidige uitgangsvraag, op dit punt wordt verwezen naar de richtlijn Chronische nierschade (NIV/NHG, 2018).

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Uit de systematische literatuuranalyse (zie Samenvatting literatuur en Conclusies op tabblad Onderbouwing) kan worden geconcludeerd dat er geen overtuigend bewijs is voor een voordeel van een vroege dialysestart op de totale mortaliteit. Het merendeel van de studies en ook het merendeel van de kwalitatief betere studies suggereert dat een vroege dialysestart (bij relatief hoge eGFR) geen mortaliteitsvoordeel biedt of mogelijk zelfs een nadelig effect heeft op de totale mortaliteit, maar de GRADE-bewijskracht is laag. De conclusie dat er geen overtuigend bewijs is voor een voordeel van een vroege dialysestart op de totale mortaliteit lijkt te gelden bij zowel hemodialyse als peritoneale dialyse, en ook te gelden voor personen met diabetes mellitus. De werkgroep acht het aannemelijk dat deze conclusie geldt voor zowel personen met diabetes mellitus type 2 als personen met diabetes mellitus type 1, ondanks het gebrek aan directe onderzoeksgegevens bij personen met diabetes mellitus type 1. Op basis van een enkele RCT is er ook geen bewijs voor een verschil in kwaliteit van leven (GRADE-bewijskracht laag). Er is geen betrouwbare uitspraak mogelijk over de kosteneffectiviteit van een vroege dialysestart in vergelijking met een latere dialysestart. Hart- en vaatziekten (morbiditeit, mortaliteit) en adverse events (bijwerkingen, complicaties, ‘veiligheid’ van de interventie) worden niet gerapporteerd in de systematische review (Nacak, 2016) die als basis is gebruikt voor de literatuuranalyse. De overall bewijskracht over alle cruciale uitkomstmaten bij personen met diabetes type 2 en nefropathie is laag, met name door een gebrek aan gerandomiseerd onderzoek van voldoende omvang naar de cardiovasculaire en totale mortaliteit en naar kwaliteit van leven. In het enige gerandomiseerde onderzoek dat tot op heden is uitgevoerd is er een te gering verschil in glomerulaire filtratiesnelheid tussen de groep met een vroege dialysestart en de groep met een late dialysestart.

Een potentieel nadelig gevolg van een vroege dialysestart is het risico op afname in cognitief en ADL functioneren bij met name bij (kwetsbare) ouderen (Kurella Tamura, 2009). Dit leidt mogelijk tot vermindering van kwaliteit van leven en toename van kosten. Het risico van (te) late start van nierfunctievervangende behandeling is het optreden van uremische complicaties als pericarditis, ernstige vermoeidheid, misselijkheid en jeuk, maar ook andere complicaties zoals overvulling en elektrolytstoornissen.

Een recente observationele studie (Kurella Tamura, 2018) bij VS veteranen (46% met diabetes mellitus) onderzocht de effecten op overleving van dialyse in vergelijking met standaardzorg, en analyseerde de associaties met leeftijd en nierfunctie (eGFR). De opzet van deze studie sluit lead-time bias en survival bias vrijwel uit, maar andere vormen van selectiebias en residuele confounding (onvolledige correctie voor bekende confounders en/of ontbreken van correctie voor onbekende confounders) kunnen niet worden uitgesloten. In vergelijking met standaardzorg resulteerde het starten van dialyse in een toename van de levensverwachting maar deze winst in levensjaren nam af met de leeftijd van de patiënt. Bij een leeftijd van 60 jaar bedroeg de mediane toename in overleving maximaal 54 maanden terwijl dit respectievelijk 26 maanden, 25 maanden en 17 maanden was bij een leeftijd van 65, 75 en 85 jaar. Voor alle leeftijdsgroepen gold dat de winst in levensverwachting door het starten van dialyse geringer was naarmate de dialyse eerder werd gestart (bij een hogere eGFR). Bij een leeftijd van 85 jaar bedroeg de mediane toename in overleving 10 maanden, 15 maanden en 17 maanden als de dialyse werd gestart bij een eGFR van respectievelijk 9 tot 12 ml, 6 tot 9 ml en < 6 ml/min/1,73 m². Als de dialyse werd gestart bij een eGFR > 12 ml/min/1,73m² was er in geen van de leeftijdsgroepen sprake van een overlevingswinst ten opzichte van standaardzorg. Deze resultaten sluiten aan bij de conclusie uit de systematische literatuuranalyse (zie Samenvatting literatuur en Conclusies op tabblad Onderbouwing) dat een vroege dialysestart geen voordeel oplevert in levensverwachting. Ondanks de tekortkomingen van deze observationele studie (zie eerder in de tekst), geven de resultaten wel enig inzicht in de levensverwachting van patiënten als functie van hun leeftijd, nierfunctie en de keuze om wel of niet dialyse te starten. Deze gegevens kunnen als basis worden gebruikt voor gezamenlijke besluitvorming met de patiënt.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het voornaamste behandeldoel is handhaving of liever nog verbetering van de kwaliteit van leven. Ook het voorkomen van ernstige comorbiditeit en daling van het sterfterisico zijn belangrijke behandeldoelen. Echter, uit de literatuuranalyse kan worden geconcludeerd dat een vroege dialysestart (bij een hoge eGFR) waarschijnlijk geen mortaliteitsvoordeel biedt en ook geen toename in kwaliteit van leven. Vroege dialyse lijkt dus geen enkel voordeel te bieden voor de patiënt. Integendeel, want dialyse heeft grote impact op het leven van de patiënt en diens naasten. Daarnaast moeten ook de bijwerkingen in ogenschouw genomen worden (zoals vermoeidheid of ‘ziek’ gevoel door schommelingen in bloedwaarden en vochtgehalte en op termijn schade aan hart en bloedvaten). De Nierstichting stelt niet voor niets “Dialyse is geen leven, maar overleven.” Het vroeg starten met nierfunctievervangende therapie (dialyse) is dus vanuit patiëntenperspectief zelden wenselijk.

Kosten (middelenbeslag)

Harris (2011) onderzocht de kosteneffectiviteit bij deelnemers aan de IDEAL-trial (Cooper, 2010) en vond dat zowel de gemiddelde totale kosten als de dialyse-gerelateerde kosten bij een vroege dialysestart hoger waren dan bij een late dialysestart. De bewijskracht voor een verschil in kosteneffectiviteit is echter zeer laag (zie Samenvatting literatuur en Conclusies op tabblad Onderbouwing). Gezien het ontbreken van een effect op mortaliteit, of kwaliteit van leven acht de werkgroep het aannemelijk dat een vroege dialysestart (bij hoge eGFR) niet kosteneffectief is.

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders

Omdat er geen meerwaarde kan worden aangetoond van een vroege dialysestart en deze bovendien hogere kosten genereert zijn er naar inschatting van de werkgroep geen noemenswaardige bezwaren tegen de aanbeveling van het veld te verwachten.

Haalbaarheid en implementatie

Aangezien de aanbeveling een terughoudend advies geeft ten aanzien van het vroege starten van nierfunctievervangende behandeling, omdat er geen meerwaarde kan worden aangetoond ten aanzien van mortaliteit, kwaliteit van leven of kosteneffectiviteit, zijn er geen problemen te verwachten met betrekking tot haalbaarheid of implementatie van de aanbeveling.

eGFR en timing van start nierfunctievervangende therapie: een kritische noot

Het gebruik van de eGFR voor de timing van de start van niervervangende behandeling staat ter discussie. De formules voor berekening van de eGFR zijn niet gevalideerd voor patiënten met een eGFR (endogene kreatinine klaring) onder de 20 ml/min/1,73m2. De verklaring is eenvoudig: de eGFR is voornamelijk gebaseerd op het plasma creatinine, en deze laboratoriumuitkomst is deels afhankelijk van de GFR, maar ook van andere factoren zoals de spiermassa. Deze laatste parameter (spiermassa) overheerst bij eindstadium nierziekte en verklaart dat in diverse epidemiologische onderzoekingen is gevonden dat de overleving van patiënten bij wie dialyse was begonnen bij een hogere eGFR (met een lager plasma creatinine als gevolg van een lagere spiermassa) significant slechter was, dan bij patiënten met een lagere eGFR (hogere spiermassa; Grootendorst, 2011). De enige methode die momenteel geschikt lijkt voor de dagelijkse praktijk, bestaat uit meting van de creatinineklaring. Helaas is hiervoor een urineverzameling noodzakelijk waarbij fouten kunnen ontstaan, maar een goede instructie van de patiënten kan de kans op fouten minimaliseren. Bij het interpreteren van de onderzoeksgegevens (zie Samenvatting literatuur) moet hiermee rekening worden gehouden.

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

De werkgroep is van mening dat het aannemelijk is dat de effecten van een vroege dialysestart ten opzichte van een late dialyse start op mortaliteit, kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit, zoals vastgesteld bij personen met DM type2 geëxtrapoleerd kunnen worden naar personen met DM type 1. Het is daarom niet nodig afzonderlijke aanbevelingen op te stellen. Een gelijkluidend advies voor patiënten met diabetes type 1 en type 2 vereenvoudigt ook toepassing in de praktijk. Er is geen overtuigend bewijs voor een voordeel van een vroege dialysestart (eGFR 10 tot 15 ml/min/1,73 m²) op de totale mortaliteit of kwaliteit van leven. Het merendeel van de studies suggereert dat een vroege dialysestart (bij relatief hoge eGFR) geen mortaliteitsvoordeel biedt of mogelijk zelfs een nadelig effect heeft op de totale mortaliteit. De conclusie dat er geen overtuigend bewijs is voor een voordeel van een vroege dialysestart lijkt te gelden bij zowel hemodialyse als peritoneale dialyse. Nierfunctievervangende therapie (dialyse) kent risico’s en kan leiden tot een verlies aan ADL-functionaliteit en achteruitgang in cognitie, en heeft daarnaast een enorme impact op de patiënt en zijn directe omgeving. Het vroeg starten van nierfunctievervangende therapie (dialyse), nog voordat de patiënt ernstige symptomen van nierfalen vertoont, zal gezien vanuit patiëntenperspectief vrijwel altijd ongewenst zijn. Ook als er sprake is van ernstige symptomen van nierfalen zal nierfunctievervangende therapie niet altijd de beste keuze zijn vanuit patiëntenperspectief: samen met de patiënt moet er een zorgvuldige afweging worden gemaakt van de voordelen (onder andere de te verwachten winst in levensverwachting en afname van klachten) en de nadelen van dialyse (onder andere de belasting voor de patiënt en zijn omgeving). Met name bij de oudere patiënt is de winst in levensverwachting minder groot en ligt een keuze voor dialyse niet altijd voor de hand (zie richtlijn Nierfunctievervangende behandeling; NIV 2016). De werkgroep is derhalve van mening dat er geen plaats is voor een vroege dialysestart (eGFR 10 tot 15 ml/min/1,73m²). Een uitzondering vormt het cardiorenaal syndroom, waarbij vroeg starten van dialyse kan ondersteunen bij het ontwateren indien maximale dosering van diuretica onvoldoende effectief is. De werkgroep sluit zich aan bij de European Best Practice richtlijn (Tattersall, 2011) en de KDOQI richtlijn (NKF, 2015) dat nierfunctievervangende behandeling moet worden overwogen bij een eGFR ≤ 10ml/min/1,73m² en/of bij ernstige klinische symptomen. De beslissing om met dialyse te starten moet altijd worden genomen in nauwe samenspraak met de patiënt, rekening houdend met de te verwachten voordelen en nadelen van de behandelopties. Tenslotte heeft een nier- of nier-pancreas-transplantatie over het algemeen de voorkeur boven een dialysebehandeling, zeker als dit pre-emptief kan plaatsvinden (zie richtlijn Chronische nierschade; NIV/NHG, 2018).

Onderbouwing

Achtergrond

Bij patiënten met eindstadium nierfalen en Diabetes Mellitus wordt nierfunctievervangende behandeling (hemodialyse, peritoneaal dialyse en transplantatie) meestal gestart bij een geschatte glomerulaire filtratie snelheid tussen de 5 en 15 ml/min/1,73 m²(eGFR volgens de CKD-epi formule). Niertransplantatie heeft over het algemeen de voorkeur boven een dialysebehandeling, zeker als dit pre-emptief kan plaatsvinden (zie richtlijn Chronische nierschade; NIV/NHG, 2018). Pre-emptieve levende donor of postmortale niertransplantatie bieden een beduidend betere kwaliteit van leven en zijn derhalve de eerste keus voor nierfunctievervangende therapie. Bij patiënten met diabetes mellitus type 1 onder de 55-60 jaar is pre-emptieve gecombineerde nier-pancreas-transplantatie de eerste keus als zij voldoen aan de strenge eisen die aan dergelijke gecombineerde transplantaties gesteld worden. Alle patiënten met diabetische nefropathie dienen derhalve bij een eGFR<20-30 ml/min/1.73 m2 geëvalueerd te worden voor geschiktheid voor dergelijke transplantaties (zie ook de submodule ‘Verwijzing nier-pancreas-transplantatie’).

De huidige uitgangsvraag beperkt zich tot de behandelopties hemodialyse en peritoneaal dialyse. De optie van een (pre-emptieve) postmortale of levende donor niertransplantatie valt daarmee niet onder de huidige uitgangsvraag, op dit punt wordt verwezen naar de richtlijn Chronische nierschade (NIV/NHG, 2018). De afgelopen decennia is er een trend geweest om patiënten met diabetes mellitus eerder te laten starten met dialyse met het idee dat dit voordelig zou kunnen zijn ten aanzien van mortaliteit en kwaliteit van leven bij deze patiëntengroep. Gedegen onderbouwing vanuit de literatuur ontbreekt echter. Evenmin is het duidelijk of er verschil in uitkomst is als nierfunctievervangende behandeling start op geleide van uremische klachten. Voor oudere patiënten (> 70 jaar) is het bekend dat het starten van nierfunctievervangende behandeling forse invloed kan hebben op functioneel en cognitief functioneren (Kurella Tamura, 2009; Murray, 2008).

Conclusies

Laag¹

GRADE

Een vroege dialysestart (hemodialyse of peritoneale dialyse), bij relatief hoge eGFR (10 tot 15 ml/min/1,73m²), heeft mogelijk nauwelijks effect op de totale mortaliteit bij personen met diabetes mellitus (type 1 of 2) en nefropathie, in vergelijking met een late dialysestart.

Bronnen: (Nacak, 2016; Park, 2017; Kim, 2015; Escoli, 2017; Soler, 2014; Scialla, 2014; Crews, 2014; Stel, 2009)

Laag²

GRADE

Een vroege dialysestart (hemodialyse of peritoneale dialyse), bij relatief hoge eGFR (10 tot 15 ml/min/1,73m²), heeft mogelijk nauwelijks effect op de kwaliteit van leven bij personen met diabetes mellitus (type 1 of 2) en nefropathie, in vergelijking met een late dialysestart.

Bronnen: (Harris, 2011; (zie Nacak, 2016))

Zeer laag³

GRADE

Er is geen uitspraak mogelijk over de kosteneffectiviteit van een vroege dialysestart (hemodialyse of peritoneale dialyse), bij relatief hoge eGFR (10 tot 15 ml/min/1,73m²), bij personen met diabetes mellitus (type 1 of 2) en nefropathie, in vergelijking met een latere dialysestart.

Bronnen: (Harris, 2011 (zie Nacak, 2016))

Samenvatting literatuur

De literatuuranalyse voor deze uitgangsvraag is gebaseerd op een recente systematische review (Nacak, 2016). De SR analyseert de effecten van een vroege dialysestart (bij een relatief hoge eGFR) in vergelijking met een late dialysestart (bij een relatief lage eGFR) bij patiënten met diabetes mellitus type 1 of 2 en stadium-5 chronisch nierfalen (KDIGO GFR stadium 5; KDIGO, 2002, 2011). De SR van Nacak (2016) is van goede kwaliteit (zie risk of bias tabel onder het tabblad Onderbouwing). Nacak (2016) includeert een RCT (twee publicaties) en negen observationele studies (cohortstudies). Nacak (2016) analyseert de cruciale uitkomstmaten totale mortaliteit en kwaliteit van leven, en de belangrijke uitkomstmaat kosten (-effectiviteit), en de resultaten voor deze uitkomstmaten werden aangevuld door een analyse van zeven aanvullende studies. De aanvullende studies zijn cohortstudies gepubliceerd na de zoekperiode in Nacak (2016) met uitzondering van de cohortstudie van Stel (Stel, 2009) die niet is opgenomen in Nacak (2016) maar wel aan de inclusiecriteria voldoet. In totaal zijn daarmee zeventien studies (achttien publicaties) opgenomen in de literatuuranalyse.

De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in Tabel 1, voor een meer gedetailleerd overzicht inclusief een beoordeling van de studiekwaliteit wordt verwezen naar de evidencetabel (tabblad Onderbouwing). De studiegrootte varieerde tussen 100 en bijna 900.000 deelnemers. Een studie is specifiek uitgevoerd bij personen met diabetes mellitus (Coronel, 2009), twee studies rapporteerden een subgroepanalyse voor diabetes mellitus (Wright, 2010; Stel, 2009) en een studie bevatte een interactie-analyse voor diabetes mellitus (Cooper, 2010). Met uitzondering van de cohortstudie van Coronel (Coronel, 2009) werd geen onderscheid gemaakt tussen personen met diabetes type 1 en 2. De overige studies rapporteerden resultaten voor een gemengde studiepopulatie waarin het percentage personen met diabetes mellitus varieerde tussen 35% en 63%. Vier studies includeerden uitsluitend hemodialysepatiënten of uitsluitend peritoneale dialysepatiënten, de overige negen studies includeerden zowel hemodialyse- als peritoneale dialysepatiënten. In alle studies was de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (beoordeeld via de eGFR) het belangrijkste criterium voor timing van de dialyse maar de studies hanteren verschillende afkappunten in de vergelijking tussen vroege en late dialyse. Vanwege grote verschillen tussen patiëntpopulaties (percentage personen met diabetes, hemodialyse of peritoneale dialyse), interventies (afkappunt tussen vroege en late dialyse) en statistische methodes is het poolen van resultaten niet verantwoord.

Onderzoek naar timing van interventies: studieopzet en studiekwaliteit. In observationeel (niet-gerandomiseerd) onderzoek is er met name een risico op vertekening van de onderzoeksresultaten doordat patiënten in interventie- en controlegroep van elkaar kunnen verschillen en daardoor niet dezelfde prognose hebben bij aanvang van het onderzoek (selectiebias). Tot op zekere hoogte kan met behulp van statistische methoden voor deze en andere vormen van bias worden gecorrigeerd. In observationeel onderzoek naar de timing van een interventie spelen echter twee bijzondere vormen van selectiebias een rol waarvoor niet eenvoudig kan worden gecorrigeerd: lead-time bias en survival bias. Patiënten die vroeg starten met dialyse zijn overwegend jonger en hebben mogelijk een langere levensverwachting dan patiënten die later in hun ziekteverloop met dialyse starten (lead-time bias) waardoor een eventueel gunstig effect op de overleving (gerekend vanaf de start van de dialyse) bij het vroeg starten van dialyse wordt overschat (of een nadelig effect onderschat). Daarentegen is er bij een beleid waarbij laat wordt gestart met dialyse een grotere kans op overlijden van patiënten nog voor het starten van de dialyse, waardoor patiënten die laat starten met dialyse (survivors) mogelijk een langere levensverwachting hebben dan patiënten die vroeg starten met dialyse (survival bias). Dit kan juist leiden tot een onderschatting van een eventueel gunstig effect op de overleving (gerekende vanaf de start van de dialyse) bij het vroeg starten van dialyse (of een overschatting van een nadelig effect). Ten slotte kan bij observationeel onderzoek vrijwel nooit worden uitgesloten dat onderzoeksresultaten vertekend zijn door residuele confounding (onvolledige correctie voor bekende confounders en/of ontbreken van correctie voor onbekende confounders).

In Scialla (2014) werd een instrumentele variabele benadering gebruikt om het risico op selectiebias en residuele confounding te minimaliseren, maar omdat overleving werd bepaald vanaf het starten van de dialyse kon lead-time bias en survival bias niet worden uitgesloten. In de cohortstudie van Tang (2007) werd overleving geanalyseerd vanaf het moment waarop patiënten een indicatie voor peritoneale dialyse kregen om zo lead-time bias zoveel mogelijk uit te sluiten. In deze studie is echter een groot risico op andere vormen van selectiebias omdat electieve starters (vroege dialyse) werden vergeleken met initiële weigeraars (late dialyse). De recente cohortstudie van Crews (2014) maakte gebruik van modellering en geavanceerde statistische methodes (from-threshold model met inverse probability weighting) om lead-time en survival bias te voorkomen, maar deze studie kent een beperkte omvang en sluit residuele confounding niet uit.

De enige gerandomiseerde studie naar de timing van dialyse, de IDEAL-trial (Cooper, 2010) sluit de meeste vormen van bias uit, inclusief lead-time en survivor bias. In deze RCT is echter sprake van het op grote schaal overtreden van het studieprotocol. Een vroege dialysestart werd gedefinieerd als een start bij eGFR > 10 ml/min/1,73m² en een late dialysestart als een start bij eGFR tussen 5 en 7 ml/min/1,73m². Een aanzienlijk deel (18,6%) van de personen die waren gerandomiseerd naar een vroege dialysestart begonnen echter pas met dialyse bij een eGFR lager dan 10 ml/min/1,73 m², en een grote meerderheid (75,9%) van de personen gerandomiseerd naar een late dialysestart startte al met dialyse bij een eGFR groter dan 7 ml/min/1,73m². Als gevolg van deze overtredingen van het studieprotocol bedroeg de gemiddelde eGFR in de vroege dialysestart groep en late dialysestart groep respectievelijk 9,0 en 7,2 ml/min/1,73m². Ondanks dat patiënten in de late dialysestart groep bijna zes maanden later startten met dialyse (mediane tijdsduur 7,4 maanden na randomisatie in vergelijking met 1,8 maanden in de vroege dialysestart groep), was er slechts een gering contrast tussen de interventiegroepen in termen van eGFR: een gemiddeld groepsverschil van 1,8 ml/min/1,73m².

Mortaliteit (totaal; all cause mortality; cruciale uitkomstmaat)

Tabel 1 geeft een kort overzicht van het effect van een vroege dialysestart op de totale mortaliteit, in vergelijking met een latere dialysestart. Een meer gedetailleerd overzicht van studiekarakteristieken en resultaten is opgenomen in de evidencetabel (tabblad Onderbouwing).

Tabel 1

Study

Design (size)

% DM

Intervention

Comparator

Mortality (95%CI)

Conclusion on earlier initiation of dialysis (at higher eGFR)

Cooper, 2010

RCT (828)

Late start

eGFR 5–7 mL

Early start

eGFR 10–14

HR 1.04 (0.83–1.30); P = 0.75

P for interaction with diabetes = 0.63

Similar mortality (p>0.05)

Coronel, 2009

Cohort (100)

100

Late start

eGFR ≤ 7.7 mL

Early start

eGFR > 7.7

lower mortality in eGFR >7.7 mL; p < 0.007

Lower mortality

Kazmi, 2005

Cohort (302,287)

Earlier start:

Per 1 ml eGFR increase (a)

Per 5 ml eGFR increase (b)

See column Intervention

(a) HR = 1.03 (1.03–1.04); p < 0.05

(b) HR = 1.16 (1.14–1.19); p < 0.05

Higher mortality

Lassalle, 2010 Cohort (11,685)

Earlier start:

Per 5 ml eGFR increase

See column Intervention

HR = 1.09 (CI 1.05–1.14), p < 0.05

Higher mortality

Tang, 2007

Cohort (233)

Late start

Initial refusers

Early start

Elective starters

HR = 3.01 (CI 1.32–9.40); p = 0.01

Lower mortality

Wright, 2010

Cohort (896,546)

Late start

eGFR ≤5 mL

Early start

eGFR>15 mL

Reference

eGFR 5–10

DM ≤5 mL/min HR = 0.89 (0.88–0.90)

Non-DM ≤5 mL HR = 0.88 (0.87–0.89)

DM >15 mL/min HR = 1.43 (1.41–1.45)

Non-DM >15 mL HR = 1.45 (1.44–1.47)

Higher mortality

Jain, 2014

Cohort (8,047)

Early start

eGFR >10.5 mL

Mid-start

eGFR 7.5–10.5

Late start

eGFR <7.5

HR = 1.08 (0.96-1.23) early versus late

HR = 0.96 (0.86–1.09) mid versus late

Similar mortality (p>0.05)

Beddhu, 2003

Cohort (2,920)

Earlier start:

5 mL increase in eGFR

See column Intervention

HRadj = 1.14 (1.06–1.22)

Higher mortality

Clark, 2011

Cohort (25,910)

100

Early start

eGFR >10.5 mL

Late start

eGFR ≤10.5

HRAdj = 1.18 (1.13–1.23)

Higher mortality

Hwang, 2010

Cohort (23,551)

100

Categories from late to earlier start (quintiles): eGFR

<3.29 mL (Q1), 3.29–4.27 mL (Q2), 4.28–5.20 mL (Q3), 5.21–6.51 mL (Q4), ≥6.52 mL (Q5)

See column Intervention

HRAdj;Q2 versus Q1: 1.18 (1.01–1.37)

HRAdj;Q3 versus Q1: 1.21 (1.04–1.41)

HRAdj;Q4 versus Q1: 1.66 (1.43–1.93)

HRAdj;Q5 versus Q1: 2.44 (2.11–2.81)

Higher mortality

Supplementary studies

Park, 2017

Cohort (665)

Early start

eGFR = 12.5 mL

Late start

eGFR = 7.0

HRAdj = 1.46 (0.98–2.20)

Higher mortality (p>0.05)

Kim, 2015

Cohort (495)

Late start

eGFR <5 mL

Early start

eGFR >10

HRAdj 1.46 (0.98–2.20)

Higher mortality (p>0.05)

Escoli, 2017

Cohort (235)

100

Early start

eGFR ≥10 mL

Late start

eGFR <10

HRAdj = 1.44 (1.43-1.54)

Note: effect estimate is unreliable

Higher mortality

Soler, 2014

Cohort (428)

100

Earlier start:

per 1 ml eGFR increase (a);

per 5 ml eGFR increase (b)

See column Intervention

(a) HRadj= 1.02 (0.98-1.05)

(b) HRadj= 1.09 (0.89-1.29)

Similar mortality (p>0.05)

Scialla, 2014

Cohort (89,547)

Earlier start:

Per 1 ml eGFR increase

Per 5 ml eGFR increase

A: Instrumental variable approach

B: Cox regression

A: HRadj = 1.025 (0.998–1.052)

B: HRadj= 1.033 (1.030–1.036)

A: HRadj = 1.131 (0.990–1.288)

B: HRadj= 1.176 (1.159–1.193)

Similar mortality (p>0.05)

Crews, 2014

Cohort (652)

Early start

interpolated eGFR >10

Late start

interpolated eGFR <10

A: from-threshold Cox PH model

B: inverse probability weighted model

A: HRadj = 1.59 (0.89–2.84) for early compared with later dialysis initiation strategy

B: OR= 0.85 (0.65–1.11) for early compared with later dialysis initiation strategy

Similar mortality (p>0.05)

Stel, 2009

Cohort

-1999 (4,756)

-2003 (6,716)

Earlier start:

Per 1 ml eGFR increase;

Per 5 ml eGFR increase

See column Intervention

1999 DM subgroup: HRadj = 1.04 (1.02-1.05)

2003 DM subgroup: HRadj = 1.00 (0.99-1.04)

1999 DM subgroup: HRadj = 1.19 (1.10-1.28)

2003 DM subgroup: HRadj = 1.08 (0.95-1.22)

Slightly higher to similar mortality

Effecten op totale mortaliteit van een vroege dialysestart (bij een relatief hoge eGFR) in vergelijking met een late dialysestart (bij een relatief lage eGFR). Zie evidencetabel (tabblad Onderbouwing) voor een meer gedetailleerd overzicht van studiekarakteristieken en resultaten. HR: hazard ratio; HR_adj: gecorrigeerde HR; 95%CI: 95%-betrouwbaarheidsinterval

Slechts in twee onderzoeken werd een voordeel van een vroege dialysestart op de totale mortaliteit waargenomen (Coronel, 2009; Tang, 2007). Beide onderzoeken zijn van geringe omvang (minder dan 250 deelnemers) en betreffen uitsluitend personen met peritoneale dialyse. In negen onderzoeken, het merendeel van grote omvang (vijf studies met meer dan 5.000 deelnemers) en een bij uitsluitend personen met peritoneale dialyse (Kim, 2015), was er sprake van een nadeel van een vroege dialysestart op de totale mortaliteit (Kazmi, 2005; Lasalle, 2010; Wright, 2010; Beddhu, 2003; Clark, 2011; Hwang, 2010; Park, 2017; Kim, 2015; Escoli, 2017). Tenslotte was er in zes onderzoeken (drie studies met meer dan 5.000 deelnemers, een met uitsluitend personen met peritoneale dialyse) sprake van een vergelijkbare mortaliteit bij vroege en late dialysestart (Cooper, 2010; Jain, 2014; Soler, 2014; Scialla, 2014; Crews, 2014; Stel, 2009).

Zoals eerder vermeld (zie de paragraaf Onderzoek naar timing van interventies) zijn er ernstige tekortkomingen in zowel de observationele onderzoeken als de enige beschikbare gerandomiseerde studie. In de RCT van Cooper (Cooper, 2010) werd er een klein en statistisch niet significant verschil in totale mortaliteit gevonden tussen de vroege dialysestart groep en de late dialysestart groep (hazard ratio, HR= 1,04; 95%BI= (0,83;1,30)). Het betrouwbaarheidsinterval is echter breed en sluit een klinisch relevant verschil in mortaliteit niet uit. Daarnaast was er nauwelijks verschil tussen de interventiegroepen in geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) bij starten van de dialyse (gemiddeld groepsverschil van 1,8 ml/min/1,73m²). Niet uitgesloten kan worden dat er bij een groter verschil in timing op basis van eGFR wel sprake zou zijn van een verschil in totale mortaliteit. Onder de observationele studies verdient met name de studie van Crews (2014) extra aandacht omdat door het toepassen van geavanceerde statistische technieken twee belangrijke vormen van bias (lead-time bias en survival bias) vrijwel werden uitgesloten. Ook Crews (2014) vond geen statistisch significant voordeel voor een vroege dialysestart: odds ratio, OR= 0,85 (95%BI= (0,65; 1,11)), maar ook hier is het betrouwbaarheidsinterval breed en sluit een klinisch relevant verschil in mortaliteit niet uit.

Vier studies bevatten een subgroepanalyse voor personen met diabetes mellitus (Cooper, 2010; Wright, 2010; Stel, 2009) of includeren uitsluitend personen met diabetes (Coronel, 2009). In een studie werd een voordeel van een vroege dialysestart op de totale mortaliteit waargenomen (Coronel, 2009), in een andere studie juist een nadeel (Wright, 2010), terwijl in de twee overige studies nauwelijks sprake was van een verschil in totale mortaliteit (Cooper, 2010; Stel, 2009). Coronel (2009) includeerde uitsluitend personen met diabetes mellitus en vond een lagere mortaliteit bij vroege dialysestart (p<0,007), maar deze studie kent een geringe studieomvang (100 deelnemers). Wright (2010) is een omvangrijke cohortstudie met subgroepanalyse voor personen met diabetes mellitus, en vond een verhoogde mortaliteit bij vroege dialysestart. Cooper (2010) vond een relatief risico (hazard ratio) van vrijwel 1,00 (alleen grafische weergave, exacte waarde wordt niet gerapporteerd). De cohortstudie van Stel (2009) is tenslotte van redelijke omvang en bevat eveneens een subgroepanalyse voor diabetes mellitus waaruit een gering verhoogde tot vergelijkbare mortaliteit bij vroege dialysestart naar voren kwam.

Samenvattend is er geen overtuigend bewijs voor een voordeel van een vroege dialysestart op de totale mortaliteit, het merendeel van de studies en ook het merendeel van de kwalitatief betere studies suggereert dat een vroege dialysestart (bij relatief hoge eGFR) geen mortaliteitsvoordeel biedt of mogelijk zelfs een nadelig effect heeft op de totale mortaliteit. Slechts vier studies bevatten een analyse van het effect van timing van dialyse specifiek bij personen met diabetes mellitus. De uitkomsten van deze studies leiden tot dezelfde conclusie dat er geen overtuigend bewijs is voor een voordeel van een vroege dialysestart op de totale mortaliteit. Vier studies analyseren het effect van timing specifiek bij peritoneale dialyse: twee kleine studies van lage kwaliteit suggereren een mortaliteitsvoordeel bij een vroege dialysestart maar de twee grotere en kwalitatief betere studies laten geen voordeel of een nadeel zien. Ook voor peritoneale dialyse is er geen overtuigend bewijs voor een voordeel van een vroege dialysestart op de totale mortaliteit.

Hart- en vaatziekten (morbiditeit, mortaliteit; cruciale uitkomstmaat)

Deze uitkomstmaat wordt niet gerapporteerd in Nacak (2016) en is daarom niet opgenomen in de literatuuranalyse.

Kwaliteit van leven (HRQoL; cruciale uitkomstmaat)

Harris (2011) onderzocht de kwaliteit van leven bij deelnemers aan de IDEAL trial (Cooper, 2010) en vond geen verschil in kwaliteit van leven tussen de interventiegroepen (vroege en late dialysestart): gemiddeld groepsverschil (mean difference, MD), MD= 0,00 (95% BI = (−0,03; 0,03)).

Adverse events (bijwerkingen, complicaties, ‘veiligheid’ van de interventie; belangrijke uitkomstmaat)

Deze uitkomstmaat wordt niet gerapporteerd in Nacak (2016) en is daarom niet opgenomen in de literatuuranalyse.

Kosten (belangrijke uitkomstmaat)

Harris (2011) onderzocht ook de kosteneffectiviteit bij deelnemers aan de IDEAL-trial (Cooper, 2010) en vond dat de gemiddelde totale kosten bij een vroege dialysestart hoger waren dan bij een late dialysestart: $215.354 (95%BI= ($114.777; $311.713)) versus

$202.124 (95%BI= ($114.636; $288.704)). Ook de dialyse-gerelateerde kosten waren hoger bij een vroege dialysestart: $117.163 (95%BI= ($54.844; $168.307)) versus $96.763 (95%BI= ($45.012; $155.662)). Deze verschillen zijn relatief gering en statistisch niet significant.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, en is gebaseerd op resultaten uit zowel gerandomiseerd onderzoek als observationeel (niet gerandomiseerd) onderzoek. Voor gerandomiseerd onderzoek start de bewijskracht op hoog en voor observationeel onderzoek op laag. Vervolgens is de bewijskracht (verder) verlaagd als er sprake was van relevante tekortkomingen op een of meerdere GRADE-domeinen: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatiebias (zie Werkwijze op het tabblad Verantwoording). De werkgroep is van mening dat de literatuurconclusies gelden voor zowel personen met diabetes mellitus type 2 als type 1, en dat er ondanks een gebrek aan directe onderzoeksgegevens bij personen met diabetes mellitus type 1 (er is slechts een RCT beschikbaar; Coronel, 2009) geen extra afwaarderen nodig is voor indirectheid.

De nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

De bewijskracht gebaseerd op gerandomiseerd onderzoek voor de uitkomstmaat totale mortaliteit is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (gering contrast tussen de interventies) en imprecisie (een enkele RCT): de bewijskracht is laag. De bewijskracht op basis van observationele studies is met 1 niveau verlaagd vanwege risk of bias (lead-time en/of survival bias) en/of imprecisie: de bewijskracht is laag tot zeer laag. De bewijskracht op basis van zowel het beschikbare gerandomiseerde als het observationele onderzoek is daarmee laag.
De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is gebaseerd op gerandomiseerd onderzoek, en met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (gering contrast tussen de interventies), en imprecisie (een enkele RCT): de bewijskracht is laag.
De bewijskracht voor de uitkomstmaat kosten(effectiviteit) is gebaseerd op gerandomiseerd onderzoek, en met 2 niveaus verlaagd vanwege indirectheid (gering contrast tussen de interventies; verouderde kosteneffectiviteitsstudie uitgevoerd in het buitenland), en met 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT): de bewijskracht is zeer laag

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (PICO):

P: volwassen patiënten met diabetes mellitus type 1 of type 2 met nefropathie (chronische nierschade stadium 5; eGFR < 15 ml/min/1,73 m²);

I: vroege start met nierfunctievervangende therapie (peritoneaal dialyse (CAPD, APD) of hemodialyse (conventionele hemodialyse, hemofiltratie, hemodiafiltratie));

C: late start met nierfunctievervangende therapie;

O: gunstige en ongunstige effecten van de interventies (zie ‘Relevante uitkomstmaten’).

Vroege start werd gedefinieerd als een start van dialyse voor het verschijnen van ernstige klinische symptomen of biochemische veranderingen, bij voorkeur bij een van tevoren bepaalde renale klaring (bijvoorbeeld bij eGFR tussen 13 en 15 ml/min/1,73 m²; CKD-epi formule). Late start werd gedefinieerd als een start na het verschijnen van ernstige klinische symptomen of biochemische veranderingen (hyperkaliëmie, hypervolemie, metabole acidose, of verslechterde voedingsstatus), bij voorkeur bij een van tevoren bepaalde renale klaring (bijvoorbeeld bij eGFR tussen 5 en 7 ml/min/1,73 m²).

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte mortaliteit (totaal), hart- en vaatziekten (morbiditeit, mortaliteit) en kwaliteit van leven (HRQoL) cruciale uitkomstmaten voor de besluitvorming. Patiënttevredenheid, adverse events (bijwerkingen, complicaties, ‘veiligheid’ van de interventie) en kosten (kosteneffectiviteit) werden benoemd als belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Als grenzen voor klinische relevantie werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Voor ernstige (harde) uitkomstmaten (mortaliteit, ernstige morbiditeit zoals beroerte, myocardinfarct, en hartfalen) werd een grens voor klinische besluitvorming gehanteerd op basis van absolute risicoreductie: een number needed to treat (NNT) van maximaal 100 bij een tijdshorizon van vijf jaar.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier) is op 13 juni 2018 met relevante zoektermen vanaf 2014 gezocht naar (systematische reviews van) vergelijkend onderzoek naar de effecten van timing van nierfunctievervangende therapie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De zoekactie werd niet beperkt tot personen met diabetes om geen studies uit te sluiten die zijn uitgevoerd bij personen met chronische nierfalen ongeacht de aanwezigheid van diabetes, maar wel een subgroepanalyse bevatten bij personen met diabetes. De literatuurzoekactie leverde 593 treffers op. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie zes SR’s voorgeselecteerd, en op basis van de volledige tekst werd één SR (Nacak, 2016) definitief geselecteerd. Deze SR is van goede kwaliteit, includeert RCT’s en observationeel (vergelijkend) onderzoek tot 2014 (zoekdatum wordt niet vermeld) en is aangevuld met relevante primaire studies vanaf januari 2014. Van de 555 hits werden op basis van titel en abstract 54 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 48 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en zes definitief geselecteerd (Park, 2017; Kim, 2015; Escoli, 2017; Soler, 2014; Scialla, 2014; Crews, 2014). Aan deze selectie werd een sleutelpublicatie (Stel, 2009) toegevoegd die valt onder de zoekperiode van de geselecteerde SR (Nacak, 2016) maar daarin niet is opgenomen. Bij de literatuurselectie werden de volgende selectiecriteria gehanteerd: (systematisch review van) vergelijkend onderzoek bij volwassenen met diabetes mellitus type 1 of 2 en chronische nierschade stadium-5 (of een subgroepsanalyse bij personen met diabetes en chronische nierschade stadium-5; of tenminste 30% van de studiepopulatie bestaande uit personen met DM1 of DM2 en chronische nierschade); vergelijking van vroege dialyse met late dialyse (zoals gedefinieerd in de studies), tenminste 1 jaar follow-up en tenminste 50 patiënten per groep, en rapportage van een relevante uitkomstmaat. Studies naar de timing van dialyse bij acute nierschade werden uitgesloten. Systematische reviews met afwijkende inclusiecriteria werden niet a priori uitgesloten als relevante sensitiviteits- of subgroepanalyses mogelijk waren.

De beoordeling van de kwaliteit van de geselecteerde SR is opgenomen in de risk of bias tabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) en belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van de studies geïncludeerd in de SR en van de aanvullende studies zijn opgenomen in de evidencetabel.

Referenties

Crews DC, Scialla JJ, Boulware LE, et al.; DEcIDE Network Patient Outcomes in End Stage Renal Disease Study Investigators. Comparative effectiveness of early versus conventional timing of dialysis initiation in advanced CKD. Am J Kidney Dis. 2014 May;63(5):806-15. doi: 10.1053/j.ajkd.2013.12.010. Epub 2014 Feb 6. PubMed PMID: 24508475; PubMed Central PMCID: PMC4117406.
CVRM (2019). Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (CVRM). Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/cardiovasculair_risicomanagement_cvrm/samenvatting_richtlijn_cvrm.html (geraadpleegd 6 april 2019).
Escoli R, Luz I, Santos P, Vila Lobos A. Glomerular Filtration Rate and Initiation of Dialysis. Ther Apher Dial. 2017 Dec;21(6):606-610. doi: 10.1111/1744-9987.12582. Epub 2017 Sep 6. PubMed PMID: 29205888.
Grootendorst, D. C., Michels, W. M., Richardson, J. D., Jager, K. J., Boeschoten, E. W., Dekker, F. W., ... & NECOSAD Study Group. (2010). The MDRD formula does not reflect GFR in ESRD patients. Nephrology dialysis transplantation, 26(6), 1932-1937.
KDIGO (2002). National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266. PubMed PMID: 11904577.
KDIGO (2011). Levey AS, de Jong PE, Coresh J, et al. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int. 2011 Jul;80(1):17-28. doi: 10.1038/ki.2010.483. Epub 2010 Dec 8. Erratum in: Kidney Int. 2011 Nov;80(9):1000. Kidney Int. 2011 Nov 1;80(9):1000. PubMed PMID: 21150873.
Kim HW, Kim SH, Kim YO, et al. The Impact of Timing of Dialysis Initiation on Mortality in Patients with Peritoneal Dialysis. Perit Dial Int. 2015 Dec;35(7):703-11. doi: 10.3747/pdi.2013.00328. Epub 2014 Oct 7. PubMed PMID: 25292405; PubMed Central PMCID: PMC4690625.
Kurella Tamura M, Covinsky KE, Chertow GM, et al. Functional status of elderly adults before and after initiation of dialysis. N Engl J Med. 2009 Oct 15;361(16):1539-47. doi: 10.1056/NEJMoa0904655. PubMed PMID: 19828531; PubMed Central PMCID: PMC2789552.
Kurella Tamura M, Desai M, Kapphahn KI, et al. Dialysis versus Medical Management at Different Ages and Levels of Kidney Function in Veterans with Advanced CKD. J Am Soc Nephrol. 2018 Aug;29(8):2169-2177. doi: 10.1681/ASN.2017121273. Epub 2018 May 22. PubMed PMID: 29789430; PubMed Central PMCID: PMC6065074.
Murray AM. Cognitive impairment in the aging dialysis and chronic kidney disease populations: an occult burden. Adv Chronic Kidney Dis. 2008 Apr;15(2):123-32. doi: 10.1053/j.ackd.2008.01.010. Review. PubMed PMID: 18334236; PubMed Central PMCID: PMC2504691.
Nacak H, Bolignano D, Van Diepen M, et al. Timing of start of dialysis in diabetes mellitus patients: a systematic literature review. Nephrol Dial Transplant. 2016 Feb;31(2):306-16. doi: 10.1093/ndt/gfv431. Epub 2016 Jan 12. Review. PubMed PMID: 26763672.
NIV (2016). Nierfunctievervangende behandeling. Richtlijnendatabase. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/nierfunctievervangende_behandeling/nierfunctievervangende_behandeling_-_startpagina.html (geraadpleegd op 14 februari 2019).
NIV/NHG (2018). Richtlijn diagnostiek en beleid bij volwassenen met chronische nierschade (CNS). Richtlijnendatabase. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/chronische_nierschade_cns/startpagina_-_chronische_nierschade_cns.html (geraadpleegd 15 februari 2019).
NKF (2015). National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline for Hemodialysis Adequacy: 2015 update. Am J Kidney Dis. 2015 Nov;66(5):884-930. doi: 10.1053/j.ajkd.2015.07.015. Review. Erratum in: Am J Kidney Dis. 2016 Mar;67(3):534. PubMed PMID: 26498416.
Park JY, Yoo KD, Kim YC, et al. Early dialysis initiation does not improve clinical outcomes in elderly end-stage renal disease patients: A multicenter prospective cohort study. PLoS One. 2017 Apr 17;12(4):e0175830. doi: 10.1371/journal.pone.0175830. eCollection 2017. PubMed PMID: 28414758; PubMed Central PMCID: PMC5393880.
Scialla JJ, Liu J, Crews DC, et al.; DEcIDE Network Patient Outcomes in End Stage Renal Disease Study Investigators. An instrumental variable approach finds no associated harm or benefit with early dialysis initiation in the United States. Kidney Int. 2014 Oct;86(4):798-809. doi: 10.1038/ki.2014.110. Epub 2014 Apr 30. Erratum in: Kidney Int. 2016 Apr;89(4):957. Kim, Jeonyong (corrected to Kim, Jeongyong). PubMed PMID: 24786707; PubMed Central PMCID: PMC4182128.
Soler MJ, Montero N, Pascual MJ, et al. Age may explain the association of an early dialysis initiation with poor survival. QJM. 2014 Nov;107(11):879-86. doi: 10.1093/qjmed/hcu105. Epub 2014 May 22. PubMed PMID: 24854177.
Stel VS, Dekker FW, Ansell D, et al. Residual renal function at the start of dialysis and clinical outcomes. Nephrol Dial Transplant. 2009 Oct;24(10):3175-82. doi: 10.1093/ndt/gfp264. Epub 2009 Jun 10. PubMed PMID: 19515803.
Tattersall J, Dekker F, Heimbürger O, et al.; ERBP Advisory Board. When to start dialysis: updated guidance following publication of the Initiating Dialysis Early and Late (IDEAL) study. Nephrol Dial Transplant. 2011 Jul;26(7):2082-6. doi: 10.1093/ndt/gfr168. Epub 2011 May 5. PubMed PMID: 21551086.

Evidence tabellen

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Research question: What is the optimal timing of start of dialysis in diabetes mellitus patients?

Study

First author, year

Appropriate and clearly focused question?¹

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?²

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?³

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?⁴

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?⁵

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?⁶

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?⁷

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?⁸

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?⁹

Yes/no/unclear

Nacak, 2016

Yes

Yes*1

Not applicable*1

Yes

Yes*1

Unclear*1

*1 analysis is limited to the outcomes: mortality, QoL and costs (cost-effectivity); individual studies were adjusted for confounders (quality of adjustment was often insufficient) pooling of results (meta-analysis) not possible because of unacceptable clinical heterogeneity (different study populations, in particular differences in proportion of diabetics; differences in initial dialysis modality (HD and/or PD)); potential publication bias could not be analyzed (but bias is unlikely because of lack of commercial benefit); COIs reported by authors of the review, but not analysed for studies included in the SR.

Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.
Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs).
Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (for example Chi-square, I²)?
An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (for example funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (for example Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Evidence table

Research question: What is the optimal timing of start of dialysis in diabetes mellitus patients?

Study

Publication

year, time

frame,

location

Study design, n, %

DM modality, %

HD, methods,

outcomes

Inclusion and

exclusion criteria

Patient

characteristics

Intervention (n)

and comparator (n)

duration

Outcome(s) and Results

Comments

Quality of the evidence

Type of dialysis

Information on diabetics

Notes

Studies included in the systematic review of Nacak, 2016 (note: characteristics and results based on Nacak, 2016 with corrections and additions)

Cooper, 2010

2010

2000–08

Australia/

New

Zealand

RCT (IDEAL study)

n = 828

34% DM

44% HD

Cox regression

Mortality

43% of patients had DM (in 34% of patients DM was the primary cause of ESRD)

Patients were eligible

for inclusion in the

study if they had

progressive chronic

kidney disease

(patients with a failing

kidney transplant were

eligible) and an eGFR

between 10.0 and 15.0

mL/min/1.73 m2

Exclusion: <18 years of

age, eGFR <10.0 mL/

min/1.73 m2, planned

living donation within

12 months, cancer that

was likely to affect

mortality

Age: 60.3 years

Gender: 65% male

DM (as PRD): 34%

eGFR at start: 9.9 mL/min/1.73 m2

Late start of dialysis

group (eGFR_CG 5–7 mL) (n = 424)

Early start of dialysis group (eGFR_CG 10–14

mL) (n = 404)

FU until November

2009

median follow-up period of 3.59 years

median time to initiation of dialysis was 1.80 months in early-start group and 7.40 months in late-start group

Note: contrast between groups was reduced as a result of protocol violations (see Comments)

Mortality

HR 1.04 (95% CI

0.83–1.30), P = 0.75

P for interaction for

early or late start of

dialysis with diabetes = 0.63

Cochrane RoB tool: selection bias: low, performance bias: unclear, detection bias: low, attrition bias: low, reporting bias: low, other bias: unclear

Note: 152 events per 404 (37.6%; 10.2 per 100 patient-yrs) in early-start group versus 155/424 (36.6%; 9.8 events per 100 patient-yrs) in late-start group. For the DM subgroup: 87/172 (51%) versus 92/183 (50%), HR close to zero (only shown graphically). Mortality assessed from moment of randomization onwards i.e. no risk of lead time bias or survival bias

Note: due to serious protocol violations in early-start group 18.6% started dialysis with eGFR<10 ml/min, and in late-start group 75.9% started dialysis with eGFR>7 ml/min); as a result the mean eGFR(MDRD) in early-start and late-start groups were 9.0 and 7.2 ml/min respectively (mean difference, 1.8 ml per minute; P<0.001). The median time to initiation of dialysis was 1.80 months in the early-start group and 7.40 months in the late-start group

RCT with proper subgroup analysis for interaction in diabetics. Majority PD (44% HD).

Conclusion: planned early initiation of dialysis in patients with stage V chronic kidney disease was not associated with an improvement in survival or clinical outcomes (but note the protocol violations which result in low contrast between the early- an late-start groups)

Coronel, 2009

2009

1982–2004

Europe

Retrospective

cohort study

n = 100

100% DM

0% HD

KM and Cox

regression

Mortality

They had begun PD as

the first RRT, remained

on therapy for >2 months and had sufficient parameters to

measure GFR by MDRD-7, a currently validated method used to measure GFR in diabetic CKD patients

Age: 53 years

Gender: 65%

male

DM= 100%

DM1 = 54%

PD = 100%

Median eGFR

at start: 7.7 mL/

min/1.73 m2

eGFR_MDRD−7 ≤ 7.7 mL/min/1.73 m2 (n = 56)

eGFR_MDRD−7 > 7.7 mL/min/1.73 m2 (n = 44)

60 months FU

Mortality

on PD in diabetics, in

DM1 and in DM2

KM higher actuarial

survival in eGFR

>7.7 mL group,

P < 0.007

KM: similar

survival in eGFR

>7.7 mL group with

DM1, P = 0.2

KM higher actuarial

survival in eGFR

>7.7 mL in DM2

group. P = 0.045

1.5 ± 1.2 admission/year P = NS

Newcastle-Ottawa score: 5

No (adjusted) effect measures provided. Limited population size and only PD patients. 100% DM

Conclusion: Early initiation of peritoneal

dialysis in diabetic patients seems to improve patient survival (but note observational design and high risk of bias)

Kazmi, 2005

2005

North

America

1996–99

Retrospective

cohort study

n = 302 287

48% DM

90% HD

Cox regression

Mortality

In principle, all North

American patients that

start dialysis. The extent to which the ESRD Medical Evidence Form covers these patients is not mentioned.

Patients with missing

GFR values, acquired

HIV virus, or cancer were excluded

Age: 62 years

Gender: 53% male

DM (PRD): 46%

DM (comorbid): 48%

eGFR at start:

8.4 mL/min/1.73 m2

eGFR_MDRD

<5 mL (n = 51 645)

5–7.5 mL (n = 99 940)

7.6–10 mL (n = 74 656)

>10 mL (n = 76 046)

Until 31 December

2000

Mortality/ mortality on

dialysis in

(i) whole population (fully adjusted)

(ii) in a low-risk population of patients without DM, HF, atherosclerosis (fully adjusted)

(iii) an older population (fully adjusted)

HRs per 1 mL/min greater eGFR

(i) HR = 1.03 (95% CI

1.03–1.04), P < 0.05

(ii)HR = 1.03 (95% CI

1.03–1.04), P < 0.05

(iii) HR = 1.03 (95%

CI 1.03–1.03), P < 0.05

Newcastle-Ottawa score: 8

Observational study that extensively

adjusts for potential confounders. Despite this fact there might be a risk of selection bias and (residual) confounding (by indication). Mostly HD (90%).48% DM

Conclusion: Patients initiating

dialysis therapy at greater GFRs have an increased risk for death not fully explained by comorbidity (but note observational design and high risk of bias)

Lassalle, 2010

2010

Europe

2002–06

Retrospective

cohort study

n = 11 685

35.8% DM

57.1% HD

Cox regression

Mortality

The REIN Registry includes all ESRD patients on RRT, either dialysis or

transplantation, treated

in France.

Patients with acute kidney failure excluded

Age: 67 years

Gender: 62% male

DM (PRD): 21.2%

DM (comorb): 35.8%

eGFR at start: 8.8 mL/min/1.73 m2

eGFR_MDRD

eGFR_MDRD ≤5 mL (n = 1587)

5–10 mL/min (n = 6683)

10–15 mL (n = 2517)

15–20 mL (n = 633)

>20 mL (n = 265)

21.9 months

Mortality/ mortality on

dialysis (+ KM)

HRs per 5 mL/min greater eGFR

HRadj = 1.09 (95% CI 1.05–1.14), P < 0.05)

Mortality decreased

strongly with increasing MDRD eGFR (log-rank

P < 0.0001): two-year mortality decreased from 79 to 46% for the lowest versus the highest eGFR levels

Newcastle-Ottawa score: 8

Observational study that extensively

adjusts for potential confounders. Despite this fact, there might be a risk of selection bias and (residual)

confounding (by indication). Mostly HD (57%). 36% DM

Conclusion: Early initiation of dialysis seems to increase mortality risk (but note observational design and high risk of bias)

Tang, 2007

2007

2002–04

Asia

Prospective cohort study

n = 233

42% DM

0% HD

Cox regression

Mortality

All patients with chronic renal failure and their close relatives were invited

Age: 58 years

Gender: 52% Male

DM2: 42%

eGFR at start in elective starters: 9.21 mL/min

eGFR at start in initial refusers: 8.89

mL/min

Initial refusers

(n = 82)

Elective starters

(n = 151)

1 year (5 years for

outcome ‘need for

blood transfusion’)

(i) all-cause mortality, crude HR

(ii) all-cause mortality on

dialysis (adjusted for MD, age, sex, eGFR)

(iii) Cardiovascular

Mortality

(i) HR = 3.12 (95% CI

1.34–9.88), P = 0.011

(ii)HR = 3.01 (95% CI

1.32–9.40), P = 0.01

(iii) 2.6 versus 9.8% in

initial refusers, P = 0.014

Newcastle-Ottawa score: 5

The two groups compared in this study might suffer from confounding since the choice to electively start dialysis or initially refuse might be in relation to

factors that influence mortality. These

factors are almost certainly not adjusted fo. Limited population size and only PD patients. 42% DM

Conclusion: Initial refusers who refuse timely start of dialysis have worse overall outcome at one year after the offer of dialysis, compared with elective starters (that start dialysis at slightly higher eGFR) (but note observational design and high risk of bias)

Wright, 2010

2010

North

America

1995–2006

Retrospective

cohort study

n = 896 546

56% DM

92.8% HD

Cox regression

Mortality

Incident dialysis patients age >18 years Renal transplantation or renal function recover. Outliers in BMI, weight or height

Age: 64.7 years

Gender: 53.1% Male

DM (PRD): 46.7%

DM (comorb): 56.2%

HD: 92.8%

Serum creatinine: 7.2

(3.5) mg/dL

DM—Dialysis started at

eGFR_MDRD ≤5 mL/min

n = 34 053

Non-DM-Dialysis started at eGFR_MDRD ≤5 mL/min

n = 79 457

DM-dialysis started at eGFR>15 mL/min

n = 52 989

Non-DM-dialysis started at eGFR >15 mL/min

n = 46 242

Reference-dialysis

started at eGFR >5–10

150 months

Mortality/mortality at 60 months

DM ≤5 mL/min HR = 0.89 (95% CI 0.88–0.90)

Non-DM ≤5 mL HR = 0.88 (95% CI 0.87–0.89)

DM >15 mL/min HR = 1.43 (95% CI 1.41–1.45)

Non-DM >15 mL HR = 1.45 (95% CI 1.44–1.47)

Newcastle-Ottawa score: 8

Observational study that extensively

adjusts for potential confounders and

provides adjusted separate outcome for diabetics versus non-diabetics. Despite this fact, there might be a risk of selection bias and (residual) confounding (by indication). Mostly HD (93%). 56% DM.

Conclusion: Late initiation of dialysis is associated with a reduced risk of mortality, arguing against aggressive early dialysis initiation based primarily on eGFR alone (but note observational design and high risk of bias)

Jain, 2014

2014

North

America

2001–09

Retrospective

cohort study

n = 8047

42.9% DM

0% HD

Cox regression

Mortality

All incident PD patients

(age ≥18 years at dialysis therapy initiation) who had a recorded value for

serum creatinine at dialysis therapy initiation and who received PD as their first form of RRT between 1 January 2001

and 31 December 2009

Age: 60.9 years

Male: 57.3%

DM (PRD): 36.2%

DM (comorb): 42.9%

Mid-start of dialysis at eGFR 7.5–10.5 (n = 2670)

Early start at eGFR >10.5 mL/min/1.73 m2

(n = 2994)

Late start of dialysis

at eGFR <7.5 mL/ min/1.73 m2

(n = 2383)

2.2 years (2.3, 2.2 and 1.9 years in early, mid and late start groups,

respectively)

Mortality/mortality

At year-5

HR = 1.16 (95% CI 0.82–1.63) for early versus late

HR = 0.99 (95% CI 0.70–1.39) for mid versus late

Overall

HR = 1.08 (95% CI 0.96-1.23) for early versus late

HR = 0.96 (95% CI 0.86–1.09) for mid versus late

Note: patients in the early-start group were significantly more likely to die within the first year of dialysis therapy compared with those

in the late-start group (adjusted HR, 1.38; 95% CI, 1.10-1.73), but not in subsequent years.

Newcastle-Ottawa score: 8

Observational study in incident PD patients that extensively adjusts for

Potential confounders. Despite this fact, bias and residual confounding might still play a role. Only PD patients. 43% DM

Conclusion: early initiation of peritoneal dialysis therapy, at eGFR > 10.5 mL/min/1.73 m2, is not associated with increased mortality (but note observational design and high risk of bias)

Beddhu, 2003

2003

North

America

1996–97

Prospective cohort

study

n = 2920

42% DM

53% HD

Cox regression

Mortality

Incident chronic HD

and PD patients who

initiated dialysis therapy in 1996 and early 1997.

Patients with previous

RRT, duplicate entries,

missing USRDS identification numbers

or missing follow-up

data and patients < 18

years of age, missing

data for age, sex, race

height, weight, blood

urea nitrogen, serum

creatinine, serum albumin, haematocrit,

and serum bicarbonate

were excluded

Age: 59 years

Male: 53%

Ethnicity

White: 64%

Black: 28%

DM (PRD): 42%

HD: 53%

eGFR_MDRD: 8.2 ± 3.9 mL/min

Haematocrit: 30.8

BUN: 87

Bicarbonate: 22.0 BMI: 26.3

5 mL/min increase in eGFRMDRD at start of dialysis (n = 2920)

5585 patient-years of follow-up

Mortality/Mortality

HRadj = 1.14 (95% CI 1.06–1.22) for every 5

mL/min increase in eGFR at start of dialysis

Newcastle-Ottawa score: 8

A random sample in a prospective US

dialysis population that adjusts for

confounders using propensity scores.

However, propensity scores cannot control all sources of bias (unknown and/or unmeasured confounders). PD and HD (53% HD). 42% DM

Conclusion: Early initiation of dialysis (higher GFR) was associated with

increased hazard of death (but note observational design and high risk of bias)

Clark, 2011

2011

North

America

2001–07

Retrospective

cohort study

n = 25 910

36% DM

100% HD

Cox regression

Mortality

All adult (≥18 years)

patients with a recorded serum creatinine value who started withHDas their first form of RRT

Age in years:

Early group: 67.5

Late group: 63.7

Male:

Early: 67%

Late: 56%

DM (PRD):

Early 40.6%

Late: 33.9%

DM (comorbid):

Early: 52.7%,

Late: 43.4%

Early initiation of dialysis with eGFR_MDRD >10.5 mL/min/1.73 m2 (n = 8441)

Late start of dialysis

with eGFR_MDRD≤10.5 mL/min/ 1.73 m2 (n = 17

469)

2.3 years of follow-up

Mortality/Mortality

HRAdj = 1.18 (1.13–

1.23) for early initiation of dialysis compared with late initiation of dialysis

Newcastle-Ottawa score: 8

Retrospective cohort study in Canadian

registry data with substantial adjustment for confounding, although never sufficient to be absolutely sure

benefits of late start are not a reflection of other factors. Only HD patients. 36% DM

Conclusion: A higher GFR at initiation of dialysis is associated with an increased risk of death that is not fully explained by differences in baseline characteristics. (but note observational design and high risk of bias)

Harris, 2011

2011

2002–08

Australia/

New

Zealand

RCT (IDEAL study)

n = 642

34% DM

43% HD

Cost-effectiveness

and quality of life

analysis

Difference in

quality of life and

cost-effectiveness

Progressive chronic kidney disease (patients with failing kidney transplant were eligible) and eGFR between 10.0 and 15.0 mL/min/1.73 m2

Exclusion if <18 years of

age, eGFR <10.0 mL/min,

plans to receive kidney transplant from live donor within next 12 months, had a recently diagnosed cancer that was likely to affect mortality or were unable to provide written informed consent

Age in years:

Early starters: 60.0

Late starters: 60.5

Male:

Early: 64%

Late: 64%.

DM (PRD):

Early: 33.2%,

Late: 34.6%

DM (comorbid):

Early: 42%

Late: 43.6%

Late start of dialysis

group (eGFR_CG 5–7 mL/min) (n = 335)

Early start of dialysis group (eGFR_CG 10–14 mL/min) (n = 307)

Time to dialysis:

Early: 1.90 months

Late: 7.30 months

4.15 years of follow-up

Quality of life

QALY

Total cost of Treatment

Difference in quality of life between early and late start: 0.00 (−0.03–0.03)

QALY:

Early: 1.97 (1.81–2.14)

Late: 2.07 (1.92–2.21)

Difference in QALY

(adjusted for baseline

quality of life): −0.09

(−0.12–0.31)

Early start group:

$215 354 ($114 777–

$311 713) versus

Late start group:

$202 124 ($114 636–

$288 704)

Cochrane RoB tool: selection bias: Selection bias: low, performance bias:

unclear, detection bias: low, attrition bias: low, reporting bias: low, other bias: unclear

Randomized trial comparing early versus late with respect to costs on

dialysis. There is an absence of quality of life and mortality advantage for early start of dialysis, whereas it costs more and patients are dialyzed for a longer period of time. Mostly PD (43% HD). 34% DM

Conclusion: Planned early initiation of dialysis therapy in patients with progressive chronic kidney disease has

higher dialysis costs and is not associated with improved quality of life (but note shortcomings of IDEAL trial; Cooper, 2010)

Hwang, 2010

2010

Asia

2001–04

Retrospective

cohort study

n = 23 551

42.9% DM

100% HD

Cox regression

Mortality

Incident HD patients between July 2001 and

December 2004

Exclusion: Patients with age <20 years, PD as primary treatment, incomplete ID digits, eGFR >15 mL/min/1.73 m2 at start of dialysis or mortality <3 months (90 days)

Age: 61.5 ± 14.0

Male: 47.7%

DM (PRD): 42.9%

eGFR_MDRD: 4.7 (3.6–6.1) mL/min

Reference = 1^st quintile

(eGFR <3.29 mL/ min)

(n = 4669)

2nd quintile (eGFR (MDRD) 3.29–4.27 mL/min) (n = 4749)

3rd quintile (eGFR 4.28–5.20 mL/min) (n = 4727)

4th quintile (eGFR 5.21–6.51 L/min) (n = 4708)

5th quintile (eGFR ≥6.52 mL/min) (n = 4698)

Follow-up: 22 291 patient-years in 23 551 patients

Mortality/ Mortality

HRAdj;Q2 versus Q1: 1.18 (95% CI 1.01–1.37)

HRAdj;Q3 versus Q1: 1.21 (95% CI 1.04–1.41)

HRAdj;Q4 versus Q1: 1.66 (95% CI 1.43–1.93)

HRAdj;Q5 versus Q1: 2.44 (95% CI 2.11–2.81)

Newcastle-Ottawa score: 8

Large observational study in incident

Taiwanese HD patients with adjustment for confounding. Only HD patients. 43% DM

Conclusion: early initiation of HD (higher eGFR) is associated with higher mortality (but note observational design and high risk of bias)

Supplementary studies: supplementary to Nacak (2016) – limited to the outcomes analyzed in the SR (Nacak, 2016; mortality, QoL and costs)

Park, 2017

2017

2008-2015

Asia (S-Korea)

Prospective cohort study

n = 665

n= 392 after PSM

63% DM

84% HD

Cox regression mortality and Qol (KDQOL-36) after PSM

Patients ≥65 years who started dialysis for ESRD

Age: 72.0 years

Gender: 62% male

DM: 63%

Median eGFR at start dialysis: 8.8 mL/ min/1.73 m2 (CKD-EPI)

2 groups based on median eGFR, after Propensity Score Matching (PSM):

Early initiation of dialysis with mean eGFR_CKD-EPI = 12.5 mL/min/1.73 m2 (n = 196)

Late start of dialysis

with mean eGFR_CKD-EPI = 7.0 mL/min/ 1.73 m2 (n = 196)

Median 12.8 months of follow-up

Mortality/ Mortality

HRAdj = 1.46 (0.98–2.20) for early initiation of dialysis compared with late initiation of dialysis

KDQOL-36 (0-100 scale; higher is better)

1 year after dialysis

Early versus late dialysis

Phys. Comp. summary 36.5 versus 38.5 p=0.521

Mental comp. summary 40.7 versus 44.1 p=0.211

Symptom/problem list 80.6 versus 79.2 p=0.760

Effect kidney disease 62.8 versus 73.9 p=0.062

Burden kidney disease 32.8 versus 35.6 p=0.749

All p-values non-significant

Newcastle-Ottawa score: 8

Note: PSM Propensity Score Matching (on age, sex, primary renal disease, CCI and hemoglobin, albumin, calcium, and phosphorus levels)

Note: study in the elderly ≥65 years, average age 72 years; relatively high mortality (188/665= 28%) but absolute number of deaths is low (imprecision)

Nation-wide prospective South-Korean

dialysis population that adjusts for

confounders using propensity score matching (PSM). PSM resulted in exclusion of 41% of the study population which challenges representativeness of study sample.

In addition, PSM cannot control all sources of bias (i.e. unknown and/or unmeasured confounders) and number of events is low (serious imprecision). Mostly HD patients (84%).63% DM

Conclusion: favors late dialysis (84%HD) but hazard ratio for mortality is not statistically significant; little effect on HRQOL (statistically not significant); no subgroup or interaction analysis for diabetes (but 64% have DM; type not specified)

Kim, 2015

2015

2009-2015

Asia (S-Korea)

Prospective cohort study

n = 495

44% DM

0% HD

Cox regression mortality

Adult (> 18 years of age) dialysis patients; incident PD patients; informed consent

Age: 52.0 years

Gender: 62% male

DM: 64%

Mean eGFR at start dialysis: 7.8 mL/ min/1.73 m2 (MDRD)

3 groups based on eGFR_MDRD <5 (A), 5-10 (B) and >10 (C)

Mean eGFR from late dialysis (A) to early dialysis (C):

A: 3.9 ± 0.9 mL/min/1.73m2 (n=109)

B: 7.3 ± 1.4 mL/min/173m2 (n=279)

C: 13.1 ± 3.4 mL/min/1.73m2 (n=107)

Mean 23 months of follow-up

Mortality/ Mortality

HRAdj using group-B as reference:

A: 4.13 (1.55-11.03)

B: 1 (reference)

C: 1.50 (0.59-3.80)

1.46 (0.98–2.20) for early initiation of dialysis compared with late initiation of dialysis

Newcastle-Ottawa score: 8

Note: multivariate Cox regression (adjusted for age, gender, cause ESRD, serum albumin level,diabetes mellitus and cardiovascular diseases)

Note: study in relatively young population (mean 52 years); relatively low mortality (31/495= 6.3%) and low absolute number of deaths (31 events: imprecision).

PD patients from Nation-wide prospective South-Korean dialysis population. Multivariate adjustment but very low number of events (serious imprecision). Only PD patients. 44% DM.

Conclusion: favors late dialysis (PD) over very late dialysis and early dialysis but hazard ratios are very imprecise due to low statistical power (very low number of events); no subgroup or interaction analysis for diabetes (but 44% have DM; type not specified)

Escoli, 2017

2017

2010-2014

Until 31 Dec 2015

Europe (Portugal)

Retrospective cohort study

n = 235

47% DM

100% HD

Cox regression mortality

27.7% had ESRD caused by diabetes

Adult (> 18 years of age) dialysis patients; incident HD patients

Patients with previous RRT or missing follow-up data were excluded

Age: 70.7 years

Gender: 65% male

DM: 47%

Mean eGFR at start dialysis: 7.6 mL/ min/1.73 m2 (MDRD)

2 groups based on eGFR at initiation of HD:

Early start at eGFR

≥10 mL/min per 1.73 m2

(n=42)

Late start at eGFR

<10 mL/min per 1.73 m2

(n=193)

Mean 23 months of follow-up

Mortality/ Mortality

HRAdj = 1.44 (1.43-1.54) for early initiation of dialysis compared with late initiation of dialysis

Note: effect estimate is unreliable (asymmetric confidence interval? Width of confidence interval does not match with the very low number of events)

Newcastle-Ottawa score: 6

Note: multivariate Cox regression (adjusted age, gender, diabetic status, Charlson Comorbidity Index, duration of predialysis nephrology care and cause of ESRD)

Note: probably very low absolute number of deaths (number not reported; estimate based on KM-plot: 29 events: imprecision). The HR reported is unreliable (incorrect confidence interval).

Retrospective analysis of European HD patients. Multivariate adjustment but very low number of events (serious imprecision) and unreliable reporting of results. Only HD patients. 47% DM

Conclusion: favors late dialysis (HD) but hazard ratio is unreliable; no subgroup or interaction analysis for diabetes (but 47% have DM, and 28% has ESRD because of DM; type not specified)

Soler, 2014

2014

1995-2009

Europe (Spain)

Retrospective cohort study

n = 428

35% DM

100% HD

Cox regression mortality

All patients who initiated hemodialysis between 1 Jan 1995 and 31 Dec 2009 in our Nephrology department

Patients with RRT in the past, peritoneal dialysis or active malignancy were excluded

Age: 64 years

Gender: 65% male

DM: 35%

Median eGFR at start dialysis: 8.16 mL/ min/1.73 m2 (MDRD)

Early start at eGFR

≥ 8.16 mL/min per 1.73 m2 (n= 224)

Late start at eGFR

<8.16 mL/min per 1.73 m2 (n= 224)

Alternative model: with eGFR as continuous covariate; HRs per 1 ml/min per 1.73m2 higher eGFR at dialysis initiation

Length of follow-up not stated but > 3 years

Mortality/ Mortality

Crude HR = 1.62 (1.24-2.12) for early initiation of dialysis compared with late initiation of dialysis

‘association lost after adjusting for age’

Alternative model:

Multivariate model with covariates eGFR (continuous) and age, study period, albumin, ischaemic heart disease and kidney transplantation

HRadj= 1.02 (0.98-1.05)

Equals HRadj= 1.09 (0.89-1.29) per 5 ml/min eGFR increase (estimate based on reported CI)

Newcastle-Ottawa score: 8

Note: very high mortality due to long follow-up (222/428= 52% of study population), median time to death was 29 months.

Retrospective analysis of European HD patients. Multivariate adjustment. Only HD patients. 35% DM.

Conclusion: does not favor early or late dialysis (HD) but suggests little difference in mortality after adjusting for age; no subgroup or interaction analysis for diabetes (but 35% have DM; type not specified)

Scialla, 2014

for The DEcIDE Network Patient Outcomes in End Stage Renal

Disease Study Investigators

2014

2006-2008

USA

Retrospective cohort study

n = 89,547

59%DM

94% HD

Instrumental variable approach mortality, and

Cox regression mortality

47% had ESRD caused by diabetes

Adults initiating dialysis in USA from 2006 to 2008 (nationally representative data from the United States

Renal Data System USRDS); eGFR at dialysis initiation 5-20 ml/min per 1.73m2

Excluded participants who were missing Medicare/Medicaid Services Form 2728 or data needed to calculate eGFR, had an unknown dialysis type, or who had inadequate geographic information

Age:

18-44: 11%

45-64: 38%

65-74: 24%

75-84: 21%

≥85: 6%

Gender: 56% male

DM: 59%

Mean eGFR at start dialysis: 10.8 mL/ min/1.73 m2 (MDRD)

Hazard ratios for mortality per 1 ml/min per 1.73m2 higher eGFR at dialysis initiation (n= 89,547)

A: Instrumental variable approach mortality

B: Cox regression mortality

Length of follow-up median 15.5 months

Mortality/ Mortality

A: HRadj = 1.025 (0.998–1.052) per 1 ml/min per 1.73m2 higher eGFR at dialysis initiation (equals 1.131 (0.990-1.288) per 5 ml/min per 1.73m2)

B: HRadj= 1.033 (1.030–1.036) per 1 ml/min per 1.73m2 higher eGFR at dialysis initiation

Equals 1.176 (1.159-1.193) per 5 ml/min per 1.73m2 higher eGFR at dialysis initiation

Newcastle-Ottawa score: 9

Note: Over a median follow-up of 15.5 months, 24761/89547 patients died (27.6%; 23.2 per 100 patient-years).

Note: instrumental variable approach (if valid) may be able to provide improved control for confounding, including unobserved confounding; however validity of instrumental variable cannot be fully checked (variable should affect outcome only through initiation eGFR, but this cannot be directly checked), and instrumental variable approaches result in broad confidence intervals. Also note that lead time and survival bias are not accounted for. An advantage as compared to the IDEAL trial is the more representative study population.

Instrumental variable method used: Geographic differences in dialysis timing were independent of patient characteristics allowing demographic-adjusted mean eGFR at dialysis initiation within the health service area (adjusted HSA-level mean eGFR) to be used as an instrumental variable to evaluate the association between patients’ individual eGFR at initiation and mortality: instrumental variable calculated using the 2006–2007 incident cohort and association between patients’ eGFR at dialysis initiation and mortality analyzed in 2008 incident cohort (89,547 patients with an eGFR between 5 and 20 ml/min per 1.73m2); calculations using two-stage residual inclusion model with demographic-adjusted mean health service area (HSA)–level eGFR at dialysis initiation as the instrumental variable. Model adjusted for patient-level variables (age, sex, race, Hispanic ethnicity, comorbidity index, diabetes, congestive heart failure, median income, and rural urban commuting area (RUCA) code in the patient’s zip code, insurance status, modality and vascular access at dialysis initiation, primary cause of end-stage renal disease (ESRD), serum albumin, hemoglobin, and body mass index).

Note: instrumental variable strongly predicted the treatment of interest

overall and in a variety of important subgroups, a critical feature of an effective instrument.

Cox proportional hazard model:

result with adjustment for patient-level variables (age, sex, race, Hispanic ethnicity, comorbidity index, diabetes, congestive heart failure, median income and RUCA code in the patient’s zip code, insurance status, modality and vascular access at dialysis initiation, primary cause of ESRD, serum albumin, hemoglobin, and body mass index).

Nation-wide USA retrospective HD population (only 6% PD) that adjusts for confounders using an elaborate intrumental variable approach. This approach is expected to adjust also for unknown confounders, potentially offering a more accurate estimation of the effect of initiating dialysis at higher eGFR levels. Very large patient sample and high number of events. Mostly HD patients (94%). 59% DM.

Conclusion: does not favor early or late dialysis (HD) but suggests that there was no associated harm or benefit with early dialysis initiation in the United States (within the eGFR range between 5-15 mL/ min/1.73 m2 (MDRD); comparison of instrumental variable approach and multivariate Cox regression suggests that prior observational results (based on multivariate Cox regression or propensity score matching) may have substantial confounding bias; no subgroup or interaction analysis for diabetes (but 59% have DM; type not specified).

Crews, 2014

for The DEcIDE Network Patient Outcomes in End Stage Renal

Disease Study Investigators

2014

2005-2009

USA

Follow-up until 15 Sept 2009

Retrospective cohort study

n = 652

37%DM

93% HD

‘from-threshold analysis’ to account for lead time bias, combined with ‘inverse probability weighting’ to account for survival bias

19% had ESRD caused by diabetes

Adults registered in Cleveland Clinic Foundation CKD Registry; at least 2 outpatient ICD-9 diagnosis codes for CKD; 2 eGFR (MDRD) values of 20-30 mL/min/1.73 m2 at least 180 days apart

Patients <18 years or with ESRD were excluded

Age: 69.5

Gender: 46% male

DM: 37%

Mean eGFR at start dialysis: not provided (but note special study design in which patients contributed risk to both exposure categories (early and later initiation) until there was a clear treatment strategy (ie, dialysis therapy was initiated early or eGFR decreased to <10 mL/min/1.73 m2).

2 groups based on model-based interpolation of eGFR trajectories over time:

Early: interpolated eGFR at dialysis therapy initiation >10 mL/min/1.73 m2 (n=146)

Later: : interpolated eGFR at dialysis therapy initiation eGFR <10 mL/min/1.73 m2 (n=80)

Undeclared: n =426 (65%) patients were censored prior to attaining a clear treatment strategy

Outcome: Death from any cause occurring from the time that eGFR was equal to 20 mL/min/1.73 m2 through September 15, 2009

A: from-threshold Cox proportional hazard model (mortality)

B: inverse probability weighted model (mortality) (accounts for lead time bias and survival bias)

Length of follow-up median 4.3 years

Mortality/ Mortality

A: HRadj = 1.59 (0.89–2.84) for early compared with later dialysis initiation strategy

B: OR= 0.85 (0.65–1.11) for early compared with later dialysis initiation strategy

Newcastle-Ottawa score: 9

Note: Over a median follow-up of 4.3 years, 187/652= 28.7% patients died (including 49=33.6% patients who were predicted to have an early initiation strategy, 18= 22.5% patients who were predicted to have a later initiation strategy, and 120=28.2% who remained undeclared throughout follow-up)

Note: from-threshold Cox analysis accounts for lead time bias but not for survival bias, the inverse probability weighted analysis is expected to acoount for both types of bias. Note the small sample size due to few patients with predictable eGFR declines.

USA retrospective HD population (only 7% PD) and modelling approach that adjusts for confounders and is expected to account for lead time bias (patients receiving early dialysis are on average younger of age) and survival bias (patients receiving late dialysis have survived longer). Small patient sample and low number of events. Mostly HD patients (93%). 37% DM.

Conclusion: there was no statistically significant survival difference for the early compared with later initiation strategy (but note the small study sample and broad confidence intervals); results also suggest that prior observational results (based on conventional methods for confounder adjustment) suffer from lead time bias and survival bias.

Stel, 2009

2009

1999 cohort

2003 cohort

Europe

Follow-up until 31 Dec 2005

European registry study

(partly retrospective)

n = 11.472 total

1999: 4756

2003: 6716

23%DM

64% HD

Only 23% DM but subgroup analysis available

DM subgrouo

n= 2602 total

1999:1051

2003: 1551

ERA–EDTA Registry with individual patient data at time of start of study from Belgium, Finland, UK, Italy, Greece, Spain; data available on serum creatinine 0–4 weeks before start dialysis; patients >20 years of age that started dialysis in 1999 or 2003

Age (1999/2003): 62.7/64.4 yrs

Gender (1999/2003): 60/61% male

DM (1999/2003): 22/23%

Mean eGFR (MDRD) at start dialysis (1999/2003): 7.9/8.6 ml/min/1.73m2

Note: patient characteristics not reported for the DM subgroup

DM subgroup analysis:

Cox proportional hazard model for association between increase of 1 ml/min/1.73 m2 eGFR at start of dialysis and time to death

Length of follow-up mean 1.77 years (2003 cohort)

Mortality/ Mortality

1999 cohort DM subgroup:

HRadj = 1.04 (1.02-1.05) for early compared with later dialysis initiation (1 ml/min/1.73m2 increase);

Equals ~ 1.19 (1.10-1.28) per 5 ml/min per 1.73m2 higher eGFR at dialysis initiation (estimate based on reported CI)

2003 cohort DM subgroup:

HRadj = 1.00 (0.99-1.04) for early compared with later dialysis initiation (1 ml/min/1.73m2 increase);

Equals ~ 1.08 (0.95-1.22) per 5 ml/min per 1.73m2 higher eGFR at dialysis initiation (estimate based on reported CI)

Newcastle-Ottawa score: 7

Note: During an average follow-up of 1.77 years and 11,873 person-years of observation, 2.412 (35.9%) deaths occurred in patients who started dialysis in 2003 (not reported for 1999 cohort)

Note: Stel (2009) was published before the search date in the SR of Nacak (2016) but apparently not included. Note: only complete case analyses presented, after adjustment for age, gender, primary renal disease, treatment modality, country and comorbidity, only 50% of 2003 cohort is included in the analyses (98% of 1999 cohort)

Note: cohorts (2003 and 1999) are relatively large, but only 23% of patients have diabetic nephropathy; subgroup analyses for DM reported but details are lacking (patient characteristics, missing data etc.); lead time and survival bias are not excluded

Retrospective analysis of European patients with DM subgroupanalysis. Multivariate adjustment but high percentage of missing data (2003 cohort) and limited reporting of results. Mainly HD patients (64% of overall population; not reported for DM subgroup). DM subgroupanalyses

Conclusion: higher eGFR at the start of dialysis was associated with a higher

mortality risk in the DM subgroup of the 1999 cohort but not statistically significant in the DM subgroup of the 2003 cohort.

HD, haemodialysis; PD, peritoneal dialysis; PRD, primary disease; QALY, quality-adjusted life-year; USRDS, US Renal Data System.

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Mogelijke SR’s
Javaid, 2018	Geen SR (narrative review)
Htay, 2018	Geen SR (protocol)
Htay, 2017	Geen SR (protocol)
Slinin, 2015	SR zonder meerwaarde ten opzichte van Nacak, 2016
Sood, 2014	Verkeerde PICO (praktijkvariatie en barrières voor optimale timing dialyse)
Mogelijke RCT’s of observationeel vergelijkende studies (aanvullende studies vanaf 2014)
Okazaki, 2018	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Rivara, 2017	Geen primaire studie of SR (narrative review)
Rhee, 2017	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Machowska, 2017	Verkeerde PICO (verkeerde interventie)
Machowska, 2017b	Verkeerde PICO (verkeerde interventie)
Li, 2017	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Kurella, 2017	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Janmaat, 2017	Verkeerde PICO (slechts 15% personen met diabetes en geen subgroepanalyse)
Gallagher, 2017	Verkeerde PICO en protocol
Bagshaw, 2017	Geen primaire studie of SR (narrative review)
Zarbock, 2016	Verkeerde PICO (betreft acuut nierfalen), <30% personen met diabetes
Zarbock, 2016	Geen primaire studie of SR (protocol)
Wong, 2016	Verkeerde PICO (niet-vergelijkend)
Wald, 2016	Verkeerde PICO (betreft acuut nierfalen), narratieve review
Park, 2016	Verkeerde PICO (acuut nierfalen; <30% personen met diabetes en geen subgroepanalyse
Gaudry, 2016	Verkeerde PICO (acuut nierfalen; <30% personen met diabetes en geen subgroepanalyse
Chertow, 2016	Geen primaire studie of SR (editorial)
Chen, 2016	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Chau, 2016	Verkeerde PICO (verkeerde interventie en vergelijking), protocol
Prowle, 2015	Geen primaire studie of SR (commentaar)
Pirsch	Verkeerde PICO (verkeerde studiepopulatie en interventie)
O'Hare, 2015	Verkeerde PICO (inventarisatie; niet-vergelijkend)
Lin, 2015	Geen primaire studie of SR (narratieve review)
Davenport, 2015	Verkeerde PICO (acuut nierfalen), narratieve review
Robinson, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Borda, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde patiëntengroep en uitkomstmaat)
Kurella Tamura, 2018 (JAMA Int Med)	Verkeerde PICO (verkeerde interventie)
Liu, 2018	Verkeerde PICO (verkeerde interventie)
Grove, 2018	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Wu, 2017	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Tuppin, 2017	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Rivara, 2017b	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Nee, 2017	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Christiansen, 2017	Verkeerde PICO (acute nierschade), <30% personen met diabetes en geen subgroepanalyse
Nohara, 2016	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Marron, 2016	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Hayashi, 2016	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Abe, 2016	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Lee, 2015	Verkeerde PICO (betreft berekenen GFR)
Krishnan, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Krishnan, 2015b	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Gomez, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Doi, 2015	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Yanay, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Slinin, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Singhal, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Mizuno, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)
Gubensak, 2014	Verkeerde PICO (verkeerde vergelijking)

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 07-08-2020

Laatst geautoriseerd : 07-08-2020

Geplande herbeoordeling : 07-08-2020

Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NIV is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module^[1]	Regiehouder(s)^[2]	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn^[3]	Frequentie van beoordeling op actualiteit^[4]	Wie houdt er toezicht op actualiteit^[5]	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling^[6]
Timing nierfunctie-vervangende therapie	NIV	2020	2025	Eens in vijf jaar	NIV	Lopend onderzoek

[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
Diabetesvereniging Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Doel van de richtlijn is om een duidelijk en zoveel mogelijk evidence-based overzicht te bieden van kansen op nierschade bij diabetes, en de mogelijkheden om het proces richting (progressieve) nierschade te beïnvloeden, met aandacht voor de overeenkomsten en verschillen tussen volwassenen met diabetes mellitus type 1 (DM1) en volwassenen met diabetes mellitus type 2 (DM2). Doel is daarbij om de kansen op nierschade (met name als dit ook bijdraagt aan een verhoogde ziektelast) zo klein mogelijk te maken. In de laatste 20 jaar is er al veel bereikt, maar er zijn nog steeds mogelijkheden voor verbetering in preventie en behandeling, juist ook door consequente implementatie van reeds aanwezige kennis. De NIV richtlijn Diabetische nefropathie uit 2006 is verouderd. Dit project heeft ten doel de richtlijn diabetische nefropathie te herzien, zodat er een actuele en modulaire richtlijn diabetische nefropathie beschikbaar is. Daarnaast zal patiënteninformatie worden ontwikkeld die aansluit bij de informatie die al beschikbaar is op de website voor publieks- en patiënteninformatie Thuisarts.nl.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg en patiëntvoorlichting voor mensen (in het bijzonder volwassenen) met diabetes.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor personen met diabetische nefropathie (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Prof. dr. H.J.G. (Henk) Bilo, internist niet-praktiserend, Universitair Medisch Centrum, Groningen (voorzitter); Nederlandse Internisten Vereniging
Dr. J. (Jan) Westerink, internist-vasculair geneeskundige, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht; Nederlandse Internisten Vereniging
Prof. dr. S.J.L. (Stephan) Bakker, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen; Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Federatie voor Nefrologie
Dr. E.K. (Ellen) Hoogeveen, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch, en UMC Leiden (nefrologie en epidemiologie); Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Federatie voor Nefrologie
Dr. H. (Henk) Boom, internist-nefroloog, Reinier de Graaf Ziekenhuis, Delft; Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Federatie voor Nefrologie
P.M. (Pauline) Heijstee, huisarts en kaderarts diabetes, Huisartsenpraktijk Lambermon&Heijstee, Rosmalen; Nederlands Huisartsen Genootschap
J.M. (Anne-Margreeth) Krijger-Dijkema, apotheker, Apotheek Stevenshof, Leiden; Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie en Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
P. (Petra) Philipse, diabetesverpleegkundige, Tergooi Ziekenhuis, Hilversum; Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
E. (Eglantine) Barents, senior beleidsmedewerker Diabetesvereniging Nederland, Leusden; Diabetesvereniging Nederland
C. (Cora) van Dorp, patiëntvertegenwoordiger Diabetesvereniging Nederland, Leusden; Diabetesvereniging Nederland

Klankbordgroep

Prof dr. S.P. (Stefan) Berger, internist-nefroloog, Hoofd Nier en Pancreastransplantatieprogramma, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen; Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Federatie voor Nefrologie
Dr. A.P.M. (Angèle) Kerckhoffs, Internist-ouderengeneeskunde, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch; Nederlandse Internisten Vereniging
N. (Nienke) Snitjer, specialist ouderengeneeskunde GERION/afdeling huisartsengeneeskunde en ouderengeneeskunde, VUmc en Amstelring Amsterdam; Verenso

Met ondersteuning van

Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior adviseur Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten
L. (Linda) Niesink (MSc), medisch informatiespecialist Kennisinstituut, Federatie van Medisch Specialisten
N.F. (Natalia) Bullock, secretaresse, Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd (KNAW/KNMG/GR/NHG/FMS, 2016). Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
*Bilo (voorzitter)*	Hoogleraar inwendige geneeskunde UMC Groningen (nulaanstelling), directeur Kenniscentrum voor Ketenzorg Zwolle (deels betaald)	Lid Stichting Langerhans (deels betaald), aandeelhouder IPADIC (organisatie opgezet om een nieuw model implanteerbare insulinepomp te ontwikkelen), directeur onderzoekstichting chronische ziekten in Zwolle (waarbij op basis van eigen vragen, maar ook op basis van vragen van derden , dus ook de farmaceutische industrie) data worden geanalyseerd afkomstig uit het databestand van het Kenniscentrum en de met andere partijen gekoppelde gegevens (bv Vektis, ziekenhuis, IKNL)	Het overgrote deel van het onderzoek wordt voorgelegd aan de METC. Als het gaat om de contracten op farmaceutisch gebied, dan wordt er op projectbasis gewerkt aan projecten voor Novo Nordisk, Sanofi Aventis en MSD. Deze samenwerkingsverbanden worden omschreven in een onderzoeksopzet, vastgelegd in contracten die aan alle wettelijke eisen voldoen, en waar opportuun voorgelegd aan de METC. Er zijn geen door de farmaceutische industrie ondersteunde onderzoeken, die betrekking hebben op de onderwerpen zoals aan de orde komend in de NIV-richtlijn diabetische nefropathie. Wel betrokkenheid met een door de Nierstichting gesubsidieerd promotie traject gericht op het uit VEKTIS data opbouwen van een nieratlas voor Nederland. Echter, ook hierbij geen belangen die elkaar raken.	Geen actie nodig (insulinepompen zijn geen onderwerp in de huidige richtlijn)
*Bakker*	Internist-Nefroloog werkgever: Universitair Medisch Centrum Groningen	Lid van de vaste commissie Voeding van de Gezondheidsraad (onbetaald)	Geen. In toekomst mogelijk betrokken bij trial over SGLT-2-remmers.	Geen voortrekker op module SGLT-2-remmers
*Westerink*	Internist-vasculair geneeskundige, Universitair Medisch Centrum Utrecht	Lid van de redactie van www.diabetesgeneeskunde.nl (onkostenvergoeding). De website geeft informatie over ontwikkelingen in de behandeling van diabetes met als focus POH/HA en internist. Voor ontwikkelen en onderhouden van deze website is sponsoring ontvangen van meerdere sponsoren. Op de website is meer informatie te vinden over de onafhankelijkheid van de website en de redactie.	Momenteel en in het verleden ben ik lokale PI in meerdere door de farmacie gedreven studies geweest waarbij SGLT2 inhibitoren en een GLP1 analoog onderzocht werden/worden. In mijn hoedanigheid coördineerde ik de studie lokaal. Gelden voortkomend uit deze studies komen ten goede aan de afdeling vasculaire geneeskunde in het UMCU en niet aan mijn persoon.	Geen voortrekker op module SGLT-2-remmers of GLP-1 analogen
*Krijger-Dijkema*	Openbaar apotheker (apotheek Stevenhof Leiden) en Senior onderzoeker Sir institute for Pharmacy Practice and Policy Leiden	Lid Special Interest Group (SIG) diabetes KNMP en afgevaardigde (namens KNMP) in bestuur Nederlands diabetes federatie (NDF) (beide vacatiegelden). Lid Wetenschappelijke Advies Raad van het Diabetes Fonds (alleen reiskosten vergoeding).	Geen	Geen
*Phillipse-Visscher*	Gespecialiseerd verpleegkundige diabetes, ziekenhuis Tergooi, Hilversum	Geen	Geen	Geen
*Heijstee*	Huisarts, huisartsenpraktijk Lambermon en Heijstee te Rosmalen	Kaderarts diabetes zorggroep BeRoEmD (2 uur per week, betaald). Adviseur diabetes, Saltro eerstelijns diagnostisch centrum (1 dag/week, betaald). Kaderarts diabetes Beter in Bommelerwaard (1uur/maand, betaald).	Geen	Geen
*Hoogeveen*	Internist-nefroloog Jeroen Bosch Ziekenhuis, nefroloog-epidemioloog afdeling nefrologie en klinische epidemiologie LUMC	Geen	Geen	Geen
*Dorp, van*	Ervaringsdeskundige namens Diabetesvereniging Nederland (DVN), Regiosecretaris bij DVN	Ervaringsdeskundige: feedback vanuit patiëntenperspectief (onbetaald). Regiosecretaris DVN (onbetaald)	Geen	Geen
*Barents*	Senior beleidsadviseur Diabetesvereniging Nederland	Bestuurslid Stichting BIDON (onbetaald). Werkgroep lid NHG standaard DM 2 (2017) en NIV richtlijn DM 2 in de 2de lijn (2017)	Geen	Geen
*Boom*	Internist-nefroloog, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft	Geen	bijdrage (vergoeding gastvrijheid) van Farma/MD Roche Nederland B.V. voor lezing tijdens de nephroweek 2016 (San Diego); niet specifiek voor diabetes	Geen
Klankbordgroep leden (meelezers bij specifieke modules)
*Kerckhoffs*	Internist nefroloog Jeroen Bosch ziekenhuis en Dialysecentrum Ravenstein; internist ouderen geneeskunde Jeroen Bosch Ziekenhuis	Kerngroep interne ouderengeneeskunde NIV, sectie kwaliteit en richtlijnen (onbetaald)	Geen	Geen
*Berger*	Internist-nefroloog, hoofd onderafdeling nefrologie UMCG	Bestuurslid Nefrovisie (onbetaald). Bestuurslid Groningen Transplantatie Centrum. Voorzitter Landelijk Overleg Niertransplantatie (onbetaald).	Lid adviesraad Transplantatie Novartis	Geen. Alleen meelezer op modules met betrekking tot nierfunctievervangende therapie en nier-pancreas-transplantatie.
*Snitjer*	Specialist ouderengeneeskunde (16 uur/week), Onderwijsontwikkelaar VUmc/geriatrie (20 uur/week)	Geen	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afvaardiging van Diabetesvereniging Nederland in de werkgroep. Nierpatiënten Vereniging Nederland en de Nierstichting (als stichting waarbinnen patiënten ook vaak hun stem laten horen) zijn eveneens gevraagd om knelpunten aan te leveren, en de conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan genoemde organisaties.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten van de afzonderlijk (sub)modules. Voor deze richtlijn zijn geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld (zie Indicatorontwikkeling onder Werkwijze).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een Invitational conference en een schriftelijke knelpuntanalyse op basis van het conceptraamwerk en de conceptnotulen van de invitational conference door: Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Federatie voor Nefrologie, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Diabetesvereniging Nederland, Nierpatiënten Vereniging Nederland, Nederlandse Diabetes Federatie, Bijwerkingencentrum Lareb, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Vereniging van Diëtisten, Diëtisten Nierziekten Nederland, en Vereniging Maatschappelijk Werk Nefrologie. Een verslag van de invitational conference en schriftelijke knelpuntanalyse met toelichting van de richtlijnwerkgroep is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases (zie hiervoor Zoeken en selecteren onder Onderbouwing). In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van patiënten (patient values and preferences), kosten, aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’. Hierbij is gebruik gemaakt van het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016).

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016), en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Randvoorwaarden.

Indicatorontwikkeling

Voor deze richtlijn zijn geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Daarnaast werden de volgende verenigingen en organisaties benaderd voor commentaar: Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, Nierpatiënten Vereniging Nederland, Nierstichting, Nederlandse Diabetes Federatie, Bijwerkingencentrum Lareb, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Vereniging van Diëtisten, Diëtisten Nierziekten Nederland, Vereniging Maatschappelijk Werk Nefrologie, Nefemed, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Urologie, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Zelfstandige Klinieken Nederland, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Nederlandse Zorgautoriteit, Patiëntenfederatie Nederland, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma), Diagnostica Associatie Nederland (Diagned), Zorginstituut Nederland en Zorgverzekeraars Nederland. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas, T., Merglen, A., Heen, A. F., Kristiansen, A., Neumann, I., Brito, J. P., ... & Guyatt, G. H. (2017). UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ open, 7(11), e018593.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, et al.; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al.; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184.

KNAW/KNMG/GR/NHG/FMS (2016). Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling. Link: https://www.knaw.nl/shared/resources/actueel/publicaties/pdf/gedragscode-belangenverstrengeling

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. Link: https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Neumann I., Santesso N., Ak, EA, et al. (2016). A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. Journal of clinical epidemiology, 72, 45-55.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al, editors. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Diabetische nefropathie

Diabetische nefropathie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies