GLP-1-agonisten bij diabetische nefropathie
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van GLP-1-agonisten bij patiënten met type 1 of 2 diabetes en nefropathie, mede in relatie tot behoud van nierfunctie?
Aanbeveling
Geef GLP-1-agonisten niet als eerste keuze bij personen met diabetes mellitus type 1 en nefropathie, ook niet met als doel om de progressie van nierschade te stoppen of om te keren.
Bepaal de indicatie voor behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 en nefropathie met een GLP-1-agonist op basis van de te verwachten effecten op glucoseregulatie (daling van HbA1c, lager risico op hypoglykemie), cardiovasculaire ziekte, lichaamsgewicht en bijwerkingen van de medicatie (zie richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn; NIV, 2018).
Als het doel is de progressie van nierschade te stoppen of om te keren bij personen met diabetes mellitus type 2 en nefropathie, overweeg dan alleen bij intolerantie of contraindicaties voor SGLT-2-remmers om een GLP-1-agonist voor te schrijven.
Overwegingen
De onderstaande overwegingen gelden in principe voor het overgrote deel van de patiëntenpopulatie waarop de uitgangsvraag betrekking heeft. Voor de subgroep (kwetsbare) ouderen/ patiënten ouder dan 70 jaar zijn echter afwijkende en/of aanvullende overwegingen van belang met betrekking tot de voor- en nadelen van de interventie, en de waarden en voorkeuren van patiënten. Deze afwijkende en/of aanvullende overwegingen worden bij de betreffende aspecten expliciet benoemd. De centrale vraag in de huidige richtlijnmodule is hoe personen met diabetische nefropathie moeten worden behandeld, en niet wat de waarde is van GLP-1-agonisten en SGLT-2-remmers (zie submodule SGLT-2-remmers) in de preventie van nefropathie bij personen met diabetes. Voor de inzet van GLP-1-agonisten en SGLT-2-remmers bij personen met diabetes die nog geen nefropathie hebben ontwikkeld wordt verwezen naar de richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (NIV, 2018). Voor uitkomstmaten op het gebied van glucoseregulatie en veiligheid van GLP-1-agonisten en SGLT-2-remmers wordt eveneens verwezen naar voornoemde richtlijn.
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Uit de systematische literatuuranalyse (zie Samenvatting literatuur en Conclusies op tabblad Onderbouwing) kan worden geconcludeerd dat er weinig bekend is over de effecten van behandeling met GLP-1-agonisten bij personen met diabetes type 2 en nefropathie. De literatuuranalyse is gebaseerd op twee RCT's die beide betrekking hebben op de GLP-1-agonist liraglutide. Daarmee zijn voor personen met diabetes type 2 slechts bewijzen voor één soort GLP-1-agonist, en blijft onduidelijk of er sprake is van een groepseffect. Slechts een van deze RCT's heeft een redelijke studieomvang (LIRA-RENAL, 2016). Door een gebrek aan onderzoeksresultaten zijn de literatuurconclusies onzeker (GRADE bewijskracht laag tot zeer laag), en voor een aantal relevante uitkomstmaten (eindstadium nierfalen, totale mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit, en acuut nierfalen) is zelfs geen conclusie mogelijk. Uit de literatuuranalyse komt naar voren dat behandeling met GLP-1-agonist (liraglutide in vergelijking met placebo):
- De glomerulaire filtratiesnelheid (beoordeeld via de eGFR) mogelijk enigszins verlaagt (GRADE-bewijskracht: laag), de serum creatinine concentratie mogelijk enigszins verhoogt (GRADE-bewijskracht: zeer laag), en de albumine-creatinine concentratie in de urine mogelijk enigszins verlaagt (GRADE bewijskracht: laag). Deze effecten lijken echter gering en niet klinisch relevant.
- Het risico op stoppen van medicatie als gevolg van adverse events (bijwerkingen) mogelijk verhoogt, het risico op gastrointestinale bijwerkingen (misselijkheid en overgeven) mogelijk verhoogt, en het risico op hypoglykemieën mogelijk verlaagt (in alle gevallen GRADE-bewijskracht: laag).
Voor de cruciale uitkomstmaten geldt dat de bewijskracht voor uitkomstmaten met betrekking tot mortaliteit en ernstige morbiditeit (eindstadium nierfalen, totale mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit, en acuut nierfalen) zeer laag is of ontbreekt. Voor de cruciale uitkomstmaten nierziekteprogressie (eGFR, serum creatinine) en proteïnurie is de bewijskracht laag. De overall bewijskracht over alle cruciale uitkomstmaten bij personen met diabetes type 2 en nefropathie is daarmee zeer laag, met name door een gebrek aan onderzoeksgegevens over de effecten van GLP-1-agonisten op harde eindpunten (mortaliteit, ernstige morbiditeit). Voor personen met diabetes type 1 en nefropathie leverde de systematische literatuuranalyse geen resultaat op: er werd geen enkele relevante studie geïdentificeerd.
Op basis van de lage tot zeer lage bewijskracht ten aanzien van de cruciale uitkomstmaten kan er geen eenduidig besluit genomen worden over de waarde van GLP-1-agonisten bij patiënten met type 2 diabetes en nefropathie. Met name blijft onduidelijk wat de waarde is van de behandeling met GLP-1-agonisten voor behoud of verbetering van de nierfunctie bij deze patiëntengroep.
Er kan ook geen eenduidig besluit genomen worden over de waarde van GLP-1-agonisten bij patiënten met type 1 diabetes en nefropathie omdat bewijzen met betrekking tot de cruciale uitkomstmaten geheel ontbreken.
De literatuuranalyse is gebaseerd op de Cochrane review van Lo (Lo, 2018) die literatuur includeert tot 12 februari 2018 (zie samenvatting literatuur). De LEADER-trial (Marso, 2016; Mann, 2017) maakt deel uit van deze Cochrane review maar de resultaten op renale uitkomstmaten zijn niet meegenomen omdat voor patiënten met nefropathie alleen een renale composiet-uitkomstmaat wordt gerapporteerd (Mann, 2017). De LEADER-trial (Marso, 2016) includeert patiënten met DM2 en een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, waarbij 25% van de patiënten chronische nierschade (stadium 3 of hoger) heeft bij studieaanvang. In de LEADER-trial wordt een composiet-uitkomstmaat gebruikt voor nefropathie (optreden van ernstig verhoogde albuminurie, of verdubbeling van serum creatinine en eGFR ≤ 45 ml/min/1.73 m2, of noodzaak voor nierfunctievervangende therapie, of renale mortaliteit). Composiet uitkomstmaten zijn vaak moeilijk te interpreteren omdat de effecten op de samenstellende componenten onzichtbaar blijven. In het ergste geval wordt een tegengesteld effect op de samenstellende uitkomsten gemaskeerd. Daarom kan de validiteit van een composiet uitkomstmaat alleen worden beoordeeld als de individuele componenten ook worden gerapporteerd. De componenten van de composiet uitkomstmaat worden echter niet afzonderlijk vermeld voor de patiënten met nefropathie op baseline (Mann, 2017). De composiet-uitkomstmaat wordt wel afzonderlijk gerapporteerd voor patiënten met en zonder nefropathie (figuur 2 in Mann, 2017): behandeling met de GLP-1-agonist liraglutide (mediane follow-up van 3,8 jaar) reduceerde de kans op het composiet-eindpunt, in vergelijking met placebo, met ongeveer 30% bij patiënten zonder nefropathie op baseline, en met 16% tot 19% bij patiënten met nefropathie op baseline (subpopulatie met eGFR < 60 ml/min/1,73m2 op baseline: HR=0,84 (0,67 tot 1,05), statistisch niet significant; subpopulatie met matig of ernstig verhoogde albuminurie op baseline: HR=0,81(0,68-0,96)). Deze resultaten verkregen in een secundaire analyse van de LEADER-trial suggereren dat behandeling met een GLP-1-agonist (liraglutide) de progressie van nierschade bij patiënten met diabetische nefropathie mogelijk vertraagt, maar de bewijskracht is laag vanwege het gebruik van een composiet uitkomstmaat en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie). Uit een recente systematische review (Zelniker, 2019) waarin de cardiovasculaire en renale effecten van GLP-1-agonisten worden vergeleken met die van SGLT-2-remmers bij patiënten met DM2 (met of zonder nefropathie), komt naar voren dat behandeling met SGLT-2-agonisten waarschijnlijk in een aanzienlijk grotere reductie in het risico op progressie van nierschade resulteert dan behandeling met een GLP-1-agonist. In het meest recente ADA /EASD consensus rapport (Buse, 2020) wordt het volgende standpunt geformuleerd: (1) GLP-1-agonisten hebben de voorkeur als het gaat om het beperken van atherosclerotisch hart- en vaatziekten, maar SGLT-2-remmers als hartfalen of chronisch nierziekte de boventoon voeren; (2) een GLP-1-agonist kan worden overwogen bij personen met diabetische nefropathie als een SGLT-2-remmer niet wordt verdragen of gecontraïndiceerd is. De onderbouwing van dit standpunt is deels evidence based, deels expert based, maar in ieder geval een consensus. De werkgroep sluit zich hierbij aan en stelt voor om bij personen met diabetes mellitus type 2 en nefropathie alleen een GLP-1-agonist te overwegen als er sprake is van intolerantie of contraindicaties voor SGLT-2-remmers.
Met betrekking tot de voor- en nadelen van de interventie geldt voor de belangrijke subgroep (kwetsbare) ouderen/patiënten ouder dan 70 jaar dat deze personen extra gevoelig kunnen zijn voor de gastrointestinale bijwerkingen die frequent voorkomen bij GLP-1-agonisten. Ook bij bekende gastroparese kunnen GLP-1-agonisten dit versterken (zie voor meer informatie over bijwerkingen en contra-indicaties, de richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn; NIV, 2018). Bij deze patiëntgroepen wordt extra terughoudendheid geadviseerd ten aanzien van de inzet van GLP-1-agonisten. Voor bijwerkingen zoals deze die worden beschreven in de officiële productinformatie (Summary of Product Characteristics, SmPC) van geneesmiddelen, kunt u desgewenst de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG-MEB) raadplegen via https://www.cbg-meb.nl/.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Patiënten hechten uiteraard belang aan effectiviteit, bijwerkingen en langetermijnveiligheid. Daarnaast hechten patiënten aan gebruiksgemak. Op dit gebied is het geven van injecties met een GLP-1-agonist een grotere belasting dan het innemen van tabletten. Maar in vergelijking met insuline injecties is het ontbreken van de noodzaak tot glucose zelfcontrole een voordeel van GLP-1-agonisten ten opzichte van (basaal) insuline. Ook de vaste dosering van GLP-1-agonisten kan als voordeel worden gezien, terwijl de dosering van (basaal) insuline steeds moet worden ingesteld en soms wordt aangepast, hetgeen fouten kan veroorzaken. Tot slot kan het gemak van maar een keer per week injecteren van sommige GLP-1-agonisten vergeleken met dagelijkse insuline-injecties als een voordeel worden gezien. Ook voor patiënten die voor injectie van insuline of GLP-1-agonisten afhankelijk zijn van een zorgverlener (bijvoorbeeld thuiszorg of in een verpleeghuis) kan het praktischer zijn om te kiezen voor een medicament met lage toedieningsfrequentie en zonder noodzaak voor glucosecontrole. De kosten kunnen een nadeel zijn voor de patiënt, niet alle personen met diabetes (met nefropathie) zullen de behandeling met een GLP-1-agonist vergoed krijgen. Hiervoor gelden aanvullende criteria ten aanzien van BMI en comedicatie (zie voor actuele criteria www.znformulieren.nl). Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 heeft gezamenlijke besluitvorming van patiënt en arts vanzelfsprekend een belangrijke plaats. Voor- en nadelen van GLP-1-agonisten ten opzichte van alternatieve behandelopties zoals SGLT-2-remmers en insuline dienen helder en open besproken te worden, zodat de patiënt goed geïnformeerd en gemotiveerd de behandeling kan voortzetten.
Kosten (middelenbeslag)
De inzet van GLP-1-agonisten neemt mogelijk hogere kosten met zich mee dan (intensivering van) insuline al hangt dit af van de benodigde hoeveelheid insuline, het aantal injecties en (geadviseerde) momenten van zelfcontrole en het insulinepreparaat. Daarnaast zijn er potentiële kosten (meerkosten of juist besparingen) van hypoglykemieën, cardiovasculaire en (mogelijke) renale protectie, en bijwerkingen of complicaties. Gezien de grote onzekerheid over de gunstige effecten van GLP-1-agonisten bij de behandeling van nefropathie bij personen met diabetes type 1 of 2, is het onzeker of de (eventuele) gunstige effecten van GLP-1-agonisten op de nierfunctie opwegen tegen de meerkosten.
Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders
De werkgroep verwacht geen problemen met betrekking tot de aanvaardbaarheid van de aanbeveling omdat de aanbeveling overeenkomt met het huidige beleid.
Haalbaarheid en implementatie
De werkgroep is van mening dat GLP-1-agonisten niet moeten worden ingezet met als doel om de progressie van nierschade (afname eGFR en/ of toename proteïnurie) te stoppen of om te keren. Daarmee verandert er niets in het huidige beleid en zijn er geen problemen te verwachten met betrekking tot haalbaarheid of implementatie van de aanbeveling. Er kunnen wel andere redenen zijn voor een behandeling met een GLP-1-agonist (zie de richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn; NIV, 2018). Van belang hierbij is dat niet alle personen met diabetes (met nefropathie) de behandeling met een GLP-1-agonist vergoed zullen krijgen. Hiervoor gelden aanvullende criteria ten aanzien van BMI en comedicatie (zie voor actuele criteria www.znformulieren.nl).
Rationale - balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie
GLP-1-agonisten zijn primair glucoseverlagende middelen. Indien de behandeling met een GLP-1-agonist ook zou worden ingezet met als secundaire gedachte om de progressie van nierfalen (afname eGFR, toename proteïnurie) te stoppen en eventueel om te keren, dienen de voordelen voor de patiënt op te wegen tegen de nadelen. Er zijn voor personen met diabetes type 2 slechts bewijzen voor één soort GLP-1-agonist (liraglutide), waardoor het onduidelijk blijft of er sprake is van een groepseffect. Daarbij blijken de effecten op de progressie van de nierziekte (eGFR, proteïnurie) gering en waarschijnlijk niet klinisch relevant. Op de uitkomstmaten met betrekking tot mortaliteit en ernstige morbiditeit (eindstadium nierfalen, totale mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit, en acuut nierfalen) is de bewijskracht ofwel zeer laag of ontbreekt. Er zijn derhalve weinig harde bewijzen voor het voorschrijven van GLP-1-agonisten bij personen met diabetes mellitus type 2 en nefropathie met als doel om de progressie van nierschade te stoppen of om te keren. Behandeling met GLP-1-agonisten leidt tot meer kosten en een aanzienlijke kans op gastrointestinale bijwerkingen. Daarnaast resulteert behandeling met SGLT-2-agonisten waarschijnlijk in een aanzienlijk grotere reductie in het risico op progressie van nierschade dan behandeling met een GLP-1-agonist. Derhalve wordt het gebruik van GLP-1-agonisten vooralsnog niet aanbevolen voor de behandeling van diabetische nefropathie bij personen met diabetes type 2. Wel kan bij deze personen een GLP-1-agonist worden overwogen als er sprake is van intolerantie of contraindicaties voor SGLT-2-remmers.
Voor personen met diabetes type 1 en nefropathie leverde de systematische literatuuranalyse geen resultaat op: er werd geen enkele relevante studie geïdentificeerd. Hierbij dient opgemerkt te worden dat er voor gebruik van GLP-1-agonisten bij diabetes type 1 geen indicatie is. Derhalve wordt ook het gebruik van GLP-1-agonisten bij personen met diabetes type 1 vooralsnog niet aanbevolen. Deze aanbevelingen zijn ook van toepassing op de belangrijke subgroep van (kwetsbare) ouderen/ patiënten ouder dan 70 jaar. Er is meer onderzoek nodig met de verschillende soorten GLP-1-agonisten, dat bovendien van voldoende omvang en looptijd moet zijn en specifiek gericht op personen met diabetische nefropathie, voordat GLP-1-agonisten eventueel kunnen worden aanbevolen voor behandeling van nefropathie bij personen met diabetes mellitus type 1 of 2 (zie Kennislacunes onder Aanverwante items).
Onderbouwing
Achtergrond
Op dit moment is er in de behandeling van nefropathie (eGFR < 60 ml/min/1,73m2 en/of verhoogde albuminurie) geen plaats voor de GLP-1-agonisten en de SGLT-2-remmers. Er zijn aanwijzingen uit recente cardiovasculaire uitkomststudies (LEADER, EMPA-REG Outcome, CANVAS-R) dat het gebruik van GLP-1-agonisten en SGLT-2-remmers een gunstige invloed kan hebben op het ontwikkelen en de progressie van albuminurie. Het is onduidelijk of dit een klasse-effect is of dat het effect op de albuminurie gerelateerd is aan specifieke GLP-1-agonisten respectievelijk SGLT-2-remmers. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat het gebruik van SGLT-2-remmers bij bepaalde risicofactoren kan leiden tot acuut nierfalen (FDA, 2016). De vraag is derhalve: wat is de waarde van GLP-1-agonisten en SLGT-2-remmers bij patiënten met type 1 of 2 diabetes én nefropathie, mede in relatie tot behoud van de nierfunctie?
Conclusies
GLP-1-agonisten bij patiënten met type 2 diabetes en nefropathie
|
Laag1 GRADE |
Behandeling met een GLP-1-agonist verlaagt mogelijk enigszins de glomerulaire filtratiesnelheid (beoordeeld via de eGFR) bij patiënten met DM2 en nefropathie, in vergelijking met placebo. De verlaging in eGFR is waarschijnlijk niet klinisch relevant.
Bronnen: (Lo, 2018) |
|
Zeer Laag2 GRADE |
Behandeling met een GLP-1-agonist heeft mogelijk nauwelijks effect op de serum creatinine concentratie bij patiënten met DM2 en nefropathie, in vergelijking met placebo.
Bronnen: (Lo, 2018) |
|
- GRADE |
Het effect van GLP-1-agonisten op eindstadium nierfalen is onbekend vanwege ontbreken van onderzoeksgegevens bij patiënten met DM2 en nefropathie.
Bronnen: (Lo, 2018) |
|
Laag3 GRADE |
Behandeling met een GLP-1-agonist verlaagt mogelijk enigszins de albumine-creatinine ratio in de urine (ACR) bij patiënten met DM2 en nefropathie, in vergelijking met placebo. De verlaging in ACR is mogelijk niet klinisch relevant.
Bronnen: (Lo, 2018) |
|
- GRADE |
Het effect van GLP-1-agonisten op totale mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit, en het risico op myocardinfarct, beroerte en hartfalen zijn onbekend vanwege onvoldoende onderzoeksgegevens bij patiënten met DM2 en nefropathie.
Bronnen: (Lo, 2018) |
|
- GRADE |
Het effect van GLP-1-agonisten op het risico op acuut nierfalen is onbekend vanwege het ontbreken van onderzoeksgegevens bij patiënten met DM2 en nefropathie.
Bronnen: (Lo, 2018) |
|
- GRADE |
Overige diabetes-gerelateerd complicaties (cruciale uitkomstmaat) worden niet gerapporteerd bij patiënten met DM2 en nefropathie.
Bronnen: (Lo, 2018) |
|
Laag4
Laag5
Laag6
- GRADE
|
Behandeling met een GLP-1-agonist resulteert mogelijk in groter risico op het stoppen van medicatie als gevolg van adverse events bij patiënten met DM2 en nefropathie, in vergelijking met placebo.
Behandeling met een GLP-1-agonist verlaagt mogelijk het risico op hypoglykemieën bij patiënten met DM2 en nefropathie, in vergelijking met placebo.
Behandeling met een GLP-1-agonist verhoogt mogelijk het risico op gastrointestinale adverse events (met name misselijkheid en overgeven) bij patiënten met DM2 en nefropathie, in vergelijking met placebo.
Het effect van GLP-1-agonist op het risico op pancreatitis is onbekend vanwege onvoldoende onderzoeksgegevens.
Bronnen: (Lo, 2018) |
|
- GRADE |
Ziekenhuisopname, kwaliteit van leven (HRQoL), kosteneffectiviteit en patiënttevredenheid (belangrijke uitkomstmaten) worden niet gerapporteerd bij patiënten met DM2 en nefropathie.
Bronnen: (Lo, 2018) |
GLP-1-agonisten bij patiënten met type 1 diabetes en nefropathie
|
- GRADE |
Door het ontbreken van onderzoeksgegevens is er geen uitspraak mogelijk over de effecten van GLP-1-agonisten bij personen met DM1 en nefropathie.
Bronnen: (Lo, 2018) |
Samenvatting literatuur
De literatuuranalyse voor deze submodule is met betrekking tot personen met DM2 eveneens gebaseerd op de systematische review (Lo, 2018), er werden geen aanvullende RCT’s gevonden. Er werden geen relevante SR’s of RCT’s gevonden met betrekking tot personen met DM1. Lo (2018) sloot RCT’s bij personen met DM1 niet uit, maar vond voor deze patiëntengroep geen RCT’s waarin de effecten van GLP-1-agonisten werden onderzocht.
Lo (2018). De SR van Lo (2018) is van zeer goede kwaliteit (zie evidencetabellen onder het tabblad Onderbouwing). Deze SR analyseert de effecten van insuline en andere glucoseverlagende middelen in vergelijking met elkaar of met placebo of standaard zorg, bij personen met diabetes en nefropathie. Nefropathie werd gedefinieerd als eGFR < 60 ml/min/1,73m2 of KDIGO GFR stadium 3 tot 5 (Kidney Disease Improving Global Outcomes; KDIGO, 2002, 2011). Lo (2018) dekt de literatuur tot 12 februari 2018 en includeert RCT’s, inclusief 'quasi-gerandomiseerde studies' en cross-over RCT’s, naar alle 11 klassen glucoseverlagende medicatie: metformine, insuline, sulfonylureumderivaten, glinides, glitazonen, glucosidaseremmers, GLP-1-agonisten, DPP-4-remmers, SGLT-2-remmers, amyline-analogen en bromocriptine. Studies bij patiënten met een nier-, pancreas- of eilandjestransplantaat werden uitgesloten.
Lo (2018) includeerde 44 RCT’s (128 publicaties; 13.036 deelnemers) waarvan 2 RCT’s betrekking hadden op GLP-1-agonisten (liraglutide; Idorn, 2013; LIRA-RENAL, 2016). Voor de studiekarakteristieken en resultaten van de SR en beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies wordt verwezen naar Lo (2018), een beknopt overzicht is opgenomen in de evidencetabel. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers in de geïncludeerde studies (Idorn, 2013; LIRA-RENAL, 2016) was 67 jaar, en het aantal deelnemers met nefropathie varieerde tussen 24 (Idorn, 2016) en 279 personen (LIRA-RENAL, 2016), en de lengte van follow-up tussen 12 weken (Idorn, 2016) en 26 weken (LIRA-RENAL, 2016). In de RCT van Idorn (2016) werden uitsluitend dialysepatiënten (hemodialyse of peritoneale dialyse) geïncludeerd, en deze patiëntengroep is maar beperkt representatief voor de uitgangsvraag, en uitkomstmaten voor nierziekteprogressie zoals serum creatinine zijn niet interpreteerbaar voor dialysepatiënten. In totaal betreft het 303 personen met nefropathie. Lo (2018) analyseert een groot aantal uitkomstmaten waaronder nierfunctie, mortaliteit, micro- en macrovasculaire morbiditeit en veiligheid. De studiekwaliteit werd beoordeeld met de Cochrane risk of bias tool en was redelijk (matig risico op bias): bij beide RCT’s is er een relatief hoog percentage deelnemers met onvolledige uitkomstgegevens. De RCT’s waren gesponsord door de fabrikant van de GLP-1-agonist en coauteurs ontvingen financiële ondersteuning of waren in dienst van de fabrikant.
Nierziekteprogressie (daling eGFR; stijging (verdubbeling van) serum creatinine; optreden eindstadium nierfalen, ESRD; cruciale uitkomstmaten)
Lo (2018) analyseert de geschatte glomerulaire filtratie snelheid (eGFR), en serum creatinine.
eGFR
De geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) wordt alleen gerapporteerd in LIRA-RENAL (2016). Behandeling met de GLP-1-agonist (liraglutide) leidde tot een kleine en klinisch niet relevante reductie in eGFR in vergelijking met een placebobehandeling: gemiddeld groepsverschil bij een behandelduur van 26 weken, MD= -0,72 ml/min/1,73 m2 (p-waarde en betrouwbaarheidsinterval niet gerapporteerd; n=279 patiënten) in het voordeel van placebo. Op basis van een enkele RCT is daarmee het effect van de GLP-1-agonist op eGFR mogelijk niet klinisch relevant.
Serum creatinine
Idorn (2016) vond een kleine en statistisch niet significante reductie in serum creatinine in vergelijking met een placebobehandeling, maar dit resultaat kan niet worden geïnterpreteerd omdat alle deelnemers in de RCT van Idorn (2016) chronische dialysepatiënten zijn. In LIRA-RENAL (2016) wordt gerapporteerd dat er weinig tot geen verschil was met placebobehandeling in de ratio tussen serum creatinine op week 26 en baseline (p=0,26; verdere details zoals effectgrootte ontbreken). Op basis van een enkele RCT is daarmee het effect van de GLP-1-agonist op serum creatinine mogelijk niet klinisch relevant.
Eindstadium nierfalen
Deze uitkomstmaat wordt niet gerapporteerd.
Proteïnurie (albuminurie; cruciale uitkomstmaat)
Albuminurie wordt alleen gerapporteerd in LIRA-RENAL (2016). Behandeling met de GLP-1-agonist (liraglutide) leidde tot reductie in de albumine-creatinine ratio in de urine (ACR) in vergelijking met een placebobehandeling: gemiddeld groepsverschil bij een behandelduur van 26 weken, MD= -18% (p-waarde en betrouwbaarheidsinterval niet gerapporteerd; n=279 patiënten; ACR op baseline 55,5 mg/g) in het voordeel van behandeling met GLP-1-agonist. Op basis van een enkele RCT is daarmee het effect van de GLP-1-agonist liraglutide op albuminurie mogelijk niet klinisch relevant.
Mortaliteit (totaal; all cause mortality; cruciale uitkomstmaat)
In Idorn (2013) deden zich geen sterfgevallen voor, in LIRA-RENAL (2016) waren er vijf sterfgevallen waarvan vier in de GLP-1-agonist groep (2,9% van de patiënten) en een in de placebogroep (0,7%). Studieomvang en aantal events (statistische power) zijn te laag en de follow-up duur is te kort om een uitspraak te kunnen doen over het eventuele effect van GLP-1-agonisten op de totale mortaliteit bij deze patiëntenpopulatie.
Hart- en vaatziekten (morbiditeit, mortaliteit; cruciale uitkomstmaat)
Deze uitkomstmaat wordt alleen gerapporteerd in LIRA-RENAL (2016): myocardinfarct werd tweemaal gerapporteerd en hartfalen eenmaal. Studieomvang en aantal events (statistische power) zijn te laag en de follow-up duur is te kort om een uitspraak te kunnen doen over het eventuele effect van GLP-1-agonisten op hart- en vaatziekten bij deze patiëntenpopulatie.
Acuut nierfalen (acute kidney injury, AKI; cruciale uitkomstmaat)
Deze uitkomstmaat wordt niet gerapporteerd.
Overige diabetes-gerelateerde complicaties (cruciale uitkomstmaat)
Deze uitkomstmaat wordt niet gerapporteerd.
Adverse events (bijwerkingen, complicaties, ‘veiligheid’ van de interventie; belangrijke uitkomstmaat)
De RCT van Idorn (2013) is vanwege de geringe studieomvang (n=24 deelnemers) ongeschikt voor de analyse van relatief zeldzame (adverse) events. LIRA-RENAL analyseert stoppen met medicatie als gevolg van adverse events, hypoglykemie, gastrointestinale adverse events, overgeven, misselijkheid en pancreatitis. Tabel 1 geeft een overzicht van de resultaten.
Tabel 1
|
Outcome |
No. of studies |
No. of patients / events |
I2 (%) |
Statistical method |
Effect size (95% CI) |
Remarks |
|
Discontinuation of medication due to AEs |
1 |
277 / 23 |
NA |
RR |
4.65 (1.62; 13.31) |
LIRA-RENAL, 2016 |
|
Hypoglycaemia |
1 |
277 / 65 |
NA |
RR |
0.79 (0.51; 1.21) |
LIRA-RENAL, 2016 |
|
Gastrointestinal AEs |
1 |
277 / 74 |
NA |
RR |
2.04 (1.33; 3.12) |
LIRA-RENAL, 2016 |
|
Vomitting |
1 |
277 / 14 |
NA |
RR |
2.45 (0.79; 7.61) |
LIRA-RENAL, 2016 |
|
Nausea |
1 |
277 / 36 |
NA |
RR |
4.89 (2.10; 11.38) |
LIRA-RENAL, 2016 |
|
Pancreatitis |
1 |
277/1 |
NA |
NA |
NA |
Only 1 event |
Overzicht van het effect van GLP-1-remmer (liraglutide) in vergelijking met placebo op het risico op adverse events. Relatief risico (RR, random effects model); geen van de effectgroottes is statistisch significant. NA not applicable. Gebaseerd op Lo (2018)
Het percentage patiënten dat stopt met medicatie als gevolg van adverse events, waaronder bijwerkingen van medicatie, was aanzienlijk hoger bij behandeling met de GLP-1-agonist (liraglutide): 13,6% bij behandeling met de GLP-1-agonist in vergelijking met 2,9% bij placebobehandeling (behandelduur van 26 weken). Het relatief risico bedraagt: RR= 4,65 (95%BI= (1,62; 13,31)) in het voordeel van placebo. De effectschatting (betrouwbaarheidsinterval) overtreft de grens voor klinische relevantie (een verschil in relatief risico van 25% voor dichotome uitkomstmaten; zie Zoeken en selecteren op tabblad Onderbouwing). Behandeling met de GLP-1-agonist leidt tot een klinisch relevant hogere frequentie van stoppen van medicatie als gevolg van adverse events, maar deze conclusie is gebaseerd op een enkele RCT van beperkte omvang (n= 277 patiënten; 23 events) en daarmee onzeker vanwege ernstige imprecisie.
In LIRA-RENAL (2016) werden minder hypoglykemieën waargenomen bij patiënten behandeld met GLP-1-agonist: relatief risico, RR= 0,79 (95%BI= (0,51; 1,21)) in het voordeel van de GLP-1-agonist maar statistisch niet significant. Het betrouwbaarheidsinterval is breed en overlapt met de grens voor klinische besluitvorming en het nuleffect. In vergelijking met placebo verlagen GLP-1-agonisten mogelijk de incidentie van hypoglykemieën, maar deze conclusie is onzeker vanwege ernstige imprecisie.
Gastrointestinale adverse events kwamen vaker voor bij behandeling met GLP-1-agonist: 36% bij behandeling met de GLP-1-agonist in vergelijking met 18% bij placebobehandeling (behandelduur van 26 weken). Het relatief risico na pooling bedraagt: RR= 2,04 (95%BI= (1,33; 3,12); n= 277 patiënten, 74 events) in het voordeel van placebobehandeling. De meest voorkomende gastrointestinale adverse events waren misselijkheid en overgeven: respectievelijk RR= 4,89 (95%BI= (2,10; 11,38); n= 277 patiënten, 36 events) en 2,45 (95%BI= (0,79; 7,61); 14 events; statistisch niet significant) in het voordeel van placebobehandeling. Behandeling met de GLP-1-agonist leidt tot een klinisch relevant hogere frequentie van gastrointestinale adverse events (vooral misselijkheid en overgeven), maar deze conclusie is gebaseerd op een enkele RCT van beperkte omvang en daarmee onzeker vanwege ernstige imprecisie.
In LIRA-RENAL (2016) werd slechts een geval van pancreatitis waargenomen, en daarom is er geen uitspraak mogelijk over het eventuele effect van GLP-1-agonisten op het risico op pancreatitis.
Samenvattend: behandeling met GLP-1-agonisten leidt, in vergelijking met placebo, mogelijk tot een hogere frequentie van stoppen van medicatie als gevolg van adverse events, en mogelijk tot een hogere frequentie van gastrointestinale adverse events (vooral misselijkheid en overgeven). GLP-1-agonisten verlagen mogelijk de incidentie van hypoglykemieën. Er is geen uitspraak mogelijk over het eventuele effect van GLP-1-agonisten op het risico op pancreatitis. Een belangrijke constatering is dat bovenstaande conclusies vrijwel volledig zijn gebaseerd op een enkele RCT waarin de GLP-1-agonist liraglutide werd vergeleken met placebo (LIRA-RENAL, 2016).
Overige uitkomstmaten (ziekenhuisopname, kwaliteit van leven (HRQoL), patiënttevredenheid en kosten; belangrijke uitkomstmaten)
Ziekenhuisopname, kwaliteit van leven (HRQoL) en patiënttevredenheid worden niet gerapporteerd in Lo (2018).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per vergelijking en uitkomstmaat, en is in alle gevallen gebaseerd op resultaten uit gerandomiseerd onderzoek en start derhalve hoog. Vervolgens is de bewijskracht verlaagd als er sprake was van relevante tekortkomingen op een of meerdere GRADE-domeinen: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatiebias (zie Werkwijze op het tabblad Verantwoording).
De nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:
- De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege risk of bias (gebrekkige rapportage, ontbreken van statistische parameters) en met 1 niveau vanwege imprecisie (een enkele RCT); bewijskracht is LAAG.
- De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege ernstige risk of bias (gebrekkige rapportage, ontbreken van effectgrootte en statistische parameters) en imprecisie (een enkele RCT); bewijskracht is ZEER LAAG.
- De bewijskracht is verlaagd met 1 niveau vanwege risk of bias (gebrekkige rapportage, ontbreken van statistische parameters) en imprecisie (een enkele RCT); bewijskracht is LAAG.
- De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (een enkele RCT; onvoldoende statistische power); bewijskracht is LAAG.
- De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (overlap BI met de grens voor klinische besluitvorming en het nuleffect); bewijskracht is LAAG.
- De bewijskracht is verlaagd met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (een enkele
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (PICO):
P: volwassen patiënten met diabetes mellitus type 1 of type 2 met nefropathie;
I: GLP-1-agonisten;
C: placebo of SGLT-2-remmer;
O: gunstige en ongunstige effecten van de interventies (zie ‘Relevante uitkomstmaten’).
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte nierziekteprogressie (daling van glomerulaire filtratiesnelheid (momenteel vaak bepaald door een formule: de eGFR); stijging (verdubbeling van) serum creatinine; optreden eindstadium nierfalen, ESRD), toename proteïnurie (albuminurie), mortaliteit (totaal), hart- en vaatziekten (morbiditeit, mortaliteit), optreden acute nierschade (AKI) en overige diabetes-gerelateerde complicaties, cruciale uitkomstmaten voor de besluitvorming. Ziekenhuisopname, kwaliteit van leven (HRQoL) en patiënttevredenheid, adverse events (bijwerkingen, complicaties, ‘veiligheid’ van de interventie) en kosten (kosteneffectiviteit) werden benoemd als belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
De huidige richtlijn focust op diabetische nefropathie en daarom is de literatuuranalyse met name gericht op renale eindpunten. Overige uitkomstmaten zoals cardiovasculaire eindpunten, glykemische controle en veiligheid van de interventies zijn eveneens van (groot) belang maar daarvoor wordt ook verwezen (zie Overwegingen) naar vigerende richtlijnen zoals de richtlijn Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn (NIV, 2018).
Als grenzen voor klinische relevantie werden de door de internationale GRADE working group voorgestelde default grenzen gehanteerd: een verschil in relatief risico van 25% bij dichotome uitkomstmaten, en een verschil van een halve standaarddeviatie voor continue uitkomstmaten. Voor ernstige (harde) uitkomstmaten (eindstadium nierfalen, mortaliteit, ernstige morbiditeit zoals beroerte, myocardinfarct, hartfalen en acute nierschade) werd een grens voor klinische besluitvorming gehanteerd op basis van absolute risicoreductie: een number needed to treat (NNT) van maximaal 100 bij vijf jaar behandeling.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Elsevier) is, in een gecombineerde zoekactie voor beide submodules, op 22 maart 2018 met relevante zoektermen vanaf 2010 gezocht naar systematische reviews (SR’s) die de effecten van SGLT-2-remmers en GLP-1-agonisten onderzochten bij personen met diabetes type 1 of type 2 en nefropathie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De zoekactie werd niet beperkt tot personen met nefropathie om geen studies uit te sluiten die zijn uitgevoerd bij personen met diabetes ongeacht de nierfunctie op baseline, maar wel een subgroepsanalyse bevatten bij personen met nefropathie. De literatuurzoekactie leverde 429 treffers op. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 13 SR’s voorgeselecteerd. Alle SR’s betroffen personen met DM2, er werden geen SR’s gevonden voor personen met DM1. De SR’s werden allen geëxcludeerd toen op 24 september 2018 een Cochrane review verscheen (Lo, 2018) die van zeer goede kwaliteit is en de uitgangsvraag (beide submodules) volledig dekt. Deze SR includeert RCT’s tot 12 februari 2018 en is aangevuld met recentere relevante RCT’s op basis van een zoekactie op 8 mei 2018 naar RCT’s bij personen met DM2. Van de 761 hits werden op basis van titel en abstract 6 studies verschenen in 2018 voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 5 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel) en 1 definitief geselecteerd (Grunberger, 2018). Tenslotte is in een aparte zoekactie op 3 mei 2018 voor beide submodules gezocht vanaf 2010 naar relevante RCT’s bij personen met DM1. Van de 195 hits werden op basis van titel en abstract 9 studies voorgeselecteerd die na raadpleging van de volledige tekst allen werden geëxcludeerd (zie exclusietabel). Bij de literatuurselectie werden de volgende selectiecriteria gehanteerd: (systematisch review van) gerandomiseerd vergelijkend onderzoek bij volwassenen met diabetes mellitus type 1 of 2 en nefropathie (of een subgroepsanalyse bij personen met nefropathie); vergelijking van SGLT-2-remmer (submodule SGLT-2-remmers) of GLP-1-receptoragonist (submodule GLP-1-agonisten) met placebo of alternatieve interventie (SGLT-2-remmer of GLP-1-receptoragonist), tenminste 1 jaar follow-up en tenminste 50 patiënten per groep, en rapportage van een relevante uitkomstmaat met betrekking tot nierschade. RCT’s met een cross-over design werden uitgesloten. Systematische reviews met afwijkende inclusiecriteria werden niet a priori uitgesloten als relevante sensitiviteits- of subgroepanalyses mogelijk waren.
De literatuuranalyse voor de submodule SGLT-2-remmers is met betrekking tot personen met DM2 gebaseerd op een systematische review (Lo, 2018) aangevuld met een RCT (Grunberger, 2018). De literatuuranalyse voor de submodule GLP-1-agonisten is met betrekking tot personen met DM2 eveneens gebaseerd op de systematische review (Lo, 2018), er werden geen aanvullende RCT’s gevonden. Er werden geen relevante SR’s of RCT’s gevonden naar SGLT-2-remmers of GLP-1-agonisten bij personen met DM1. Lo (2018) sloot RCT’s bij personen met DM1 niet uit, maar vond voor deze patiëntengroep geen RCT’s waarin de effecten van SGLT-2-remmers of GLP-1-agonisten werden onderzocht.
De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geselecteerde SR en aanvullende RCT is opgenomen in de risk of bias tabellen. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van de aanvullende studie zijn opgenomen in de evidencetabel. Voor de beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias), studiekarakteristieken en resultaten van de studies geïncludeerd in de Cochrane SR wordt verwezen naar de bewuste SR (Lo, 2018).
Referenties
- Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020 Feb;43(2):487-493. doi: 10.2337/dci19-0066. Epub 2019 Dec 19. PubMed PMID: 31857443.
- Davies MJ, Bain SC, Atkin SL, et al. Efficacy and Safety of Liraglutide Versus Placebo as Add-on to Glucose-Lowering Therapy in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment (LIRA-RENAL): A Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2016 Feb;39(2):222-30. doi: 10.2337/dc14-2883. Epub 2015 Dec 17. PubMed PMID: 26681713.
- FDA (2016). FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) and dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR). Link: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugSafetyPodcasts/ucm507785.htm (geraadpleegd op 7 januari 2019).
- Idorn T, Knop FK, Jørgensen MB, et al. Safety and Efficacy of Liraglutide in Patients With Type 2 Diabetes and End-Stage Renal Disease: An Investigator-Initiated, Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel-Group, Randomized Trial. Diabetes Care. 2016 Feb;39(2):206-13. doi: 10.2337/dc15-1025. Epub 2015 Aug 17. PubMed PMID: 26283739.
- KDIGO (2002). National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266. PubMed PMID: 11904577.
- KDIGO (2011). Levey AS, de Jong PE, Coresh J, et al. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int. 2011 Jul;80(1):17-28. doi: 10.1038/ki.2010.483. Epub 2010 Dec 8. Erratum in: KidneyInt. 2011 Nov;80(9):1000. Kidney Int. 2011 Nov 1;80(9):1000. PubMed PMID: 21150873.
- Lo C, Toyama T, Wang Y, et al. Insulin and glucose-lowering agents for treating people with diabetes and chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Sep 24;9:CD011798. doi: 10.1002/14651858.CD011798.pub2. Review. PubMed PMID: 30246878.
- Mann, J. F., Ørsted, D. D., Brown-Frandsen, K., Marso, S. P., Poulter, N. R., Rasmussen, S., ... & Buse, J. B. (2017). Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine, 377(9), 839-848.
- Marso, S. P., Bain, S. C., Consoli, A., Eliaschewitz, F. G., Jódar, E., Leiter, L. A., ... & Woo, V. (2016). Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. New England Journal of Medicine, 375(19), 1834-1844.
- NIV (2018). Diabetes mellitus type 2 in de tweede lijn. Link: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_mellitus_type_2_in_de_tweede_lijn (geraadpleegd 14 september 2018).
- Zelniker, T. A., Wiviott, S. D., Raz, I., Im, K., Goodrich, E. L., Furtado, R. H., ... & Bhatt, D. L. (2019). Comparison of the Effects of Glucagon-Like Peptide Receptor Agonists and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for Prevention of Major Adverse Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus: Systematic Review and Meta-Analysis of Cardiovascular Outcomes Trials. Circulation, 139(17), 2022-2031.
Evidence tabellen
Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies
Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
Research question: What is the value of SGLT-2 inhibitors (subquestion-1) and GLP-1 agonists (subquestion-2) in the treatment of diabetic patients with nephropathy, in particular in relation to the preservation of kidney function?
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
|
Lo, 2018 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Not applicable |
Yes |
Yes |
Yes*1 |
Yes |
*1 insufficient number of studies in meta-analyses to allow a statistical analysis of potential publication bias (funnel plot)
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
- Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
- Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs).
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (for example Chi-square, I2)?
- An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (for example funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (for example Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Evidence table
Research question: What is the value of GLP-1 agonists (subquestion-2) in the treatment of diabetic patients with nephropathy, in particular in relation to the preservation of kidney function?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) |
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
GLP-1 agonists |
|||||||
|
Lo, 2018
PS. study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise) |
Cochrane SR and meta-analysis of RCTs
Literature search up to feb 2018
2 RCTs on GLP-1 agonists
A: Idorn, 2013 B: LIRA-RENAL, 2016
Study design: RCT (parallel)
Setting and Country: see Lo, 2018
Source of funding and conflicts of interest: funding source SR not reported, no COI for most authors; most included RCTs have commercial funding and several coauthors are employed by the sponsor: see Comments |
Inclusion and exclusion criteria SR: see “SGLT-2 inhibitors” (top of Table)
Definition CKD: eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 or KDIGO GFR stages 3 to 5.
2 studies (303 participants with CKD) in SR and meta-analysis
Important patient characteristics at baseline: All studies enrolled only DM2. For more details see Lo, 2018
Mean age; % Male A: 67 (adults); 85% B: 67 (adults); 51%
|
GLP-1 agonist Liraglutide (both RCTs)
N patients; daily dose A: 14; 0.6 mg s.c. B: 140; 0.6 mg s.c.
N patients eGFR<60 A: 14 B: 140
Total (all intervention and placebo groups): 303 patients with CKD
|
Placebo
A: 10 B: 139
N patients eGFR<60 A: 10 B: 139
|
End-point of follow-up: A: 12 weeks B: 26 weeks
For how many participants were no complete outcome data available? (intervention/control) A: 35% / 0% B: 25% / 25%
Methods (statistics): Standard pairwise meta-analysis
|
Primary outcomes 1. HbA1c 2. Fasting blood glucose (FBG) Secondary outcomes 1. Kidney function (creatinine, estimated GFR (eGFR), albuminuria) 2. Systolic and diastolic BP 3. Lipids 4. Body weight 5. Death (all causes) 6. Macrovascular events 7. Microvascular events 8. Safety i) Hypoglycaemia ii) Discontinuation of medication due to adverse events iii) Other adverse events as described by the author
See guideline text for a summary of results (random-effects) on relevant outcomes
See Lo (2018) for more study details: Idorn, 2013 p115 LIRA-RENAL, 2016 p135 |
Authors conclude that GLP-1 agonists are probably efficacious for glucose-lowering, no further conclusions could be made. More high quality studies are required to help guide therapeutic choice for glucose-lowering in diabetes and CKD.
Note: both studies enrolled only patients with DM2
RoB: detailed RoB using Cochrane RoB tool (see Lo, 2018, p13); remarks: A: funding bias and COI; mildly underpowered B: funding bias and COI
Note: Lo (2018) includes all 11 classes of pharmacological glucose-lowering drugs; data in this table are limited to GLP-1 agonists
Inclusion and exclusion criteria of included studies: A: ESKD (Group 1) >> DM2; 18-85 yrs receiving chronic HD or PD; preserved beta-cell function; Exclusion: chronic or previous acute pancreatitis; treatment with DPP4 inhibitors or other drugs that could interfere with glucose or lipid metabolism 90 days prior to screening; cancer or any other clinically significant disorder, which could interfere with results of trial; heart failure; unstable angina pectoris; MI; BMI≤18.5 or ≥50; impaired liver function
B: 18-80 yrs; DM2; HbA1c 7-10%; stable diabetes treatment (metformin and/or sulphonylurea and/or pioglitazone, basal or premix insulin); eGFR 30-59; BMl 25-45; Exclusion: impaired liver function; history chronic pancreatitis; heart failure; unstable angina, acute coronary event, CVA/TIA; SBP ≥180 or DBP≥ 100 |
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel (beide submodules)
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Mogelijke SR’s (beide submodules; DM1, DM2) |
|
|
Zhang, 2018 |
Verkeerde PICO (DM2 zonder nefropathie) |
|
Seidu, 2018 |
SR zonder meerwaarde ten opzichte van Lo, 2018 |
|
Xu, 2017 |
SR zonder meerwaarde ten opzichte van Lo, 2018 |
|
Zou, 2017 |
Geen SR (narrative review) |
|
Dicembrini, 2017 |
SR zonder meerwaarde ten opzichte van Lo, 2018 |
|
Tang, 2017 |
SR zonder meerwaarde ten opzichte van Lo, 2018 |
|
Scheen, 2017 |
Geen SR (narrative review) |
|
Gargiulo, 2017 |
SR zonder meerwaarde ten opzichte van Lo, 2018 |
|
Storgaard, 2016 |
SR zonder meerwaarde ten opzichte van Lo, 2018 |
|
Patel, 2016 |
SR zonder meerwaarde ten opzichte van Lo, 2018 |
|
Roussel, 2015 |
SR van mindere kwaliteit, zonder meta-analyse |
|
Giorda, 2014 |
SR van mindere kwaliteit zonder meerwaarde ten opzichte van Lo, 2018 |
|
De Nicola, 2014 |
Geen SR (narrative review) |
|
Mogelijke RCT’s (aanvullende zoekactie voor beide submodules; DM2) |
|
|
Wanner, 2018 |
Opgenomen in sleutel-SR (Lo, 2018) |
|
Wanner, 2018b |
Geen RCT (narrative review) |
|
Guthrie, 2018 |
Geen RCT (narrative review) |
|
Guthrie, 2018b |
Geen RCT (narrative review) |
|
Dekkers, 2018 |
Cross-over RCT |
|
Mogelijke RCT’s (aanvullende zoekactie voor beide submodules; DM1) |
|
|
Kawanami, 2017 |
Geen RCT (narrative review) |
|
Katsiki, 2017 |
Geen RCT (narrative review) |
|
MacIsaac, 2016 |
Geen RCT (narrative review) |
|
Cherney, 2016 |
Geen RCT (selectieve gepoolde analyse), betreft DM2 |
|
Vallon, 2015 |
Geen RCT (narrative review) |
|
Škrtić, 2015 |
Geen RCT (narrative review) |
|
Maltese, 2015 |
Geen RCT (narrative review) |
|
Cherney, 2014 |
Geen RCT (narrative review) |
|
Filippatos, 2013 |
Geen RCT (narrative review) |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 07-08-2020
Laatst geautoriseerd : 07-08-2020
Geplande herbeoordeling : 07-08-2020
Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de module komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De NIV is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
|
Module[1] |
Regiehouder(s)[2] |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3] |
Frequentie van beoordeling op actualiteit[4] |
Wie houdt er toezicht op actualiteit[5] |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6] |
|
Nieuwe glucoseverlagende middelen: submodule GLP-1-agonisten |
NIV |
2020 |
2022 |
Eens in twee jaar |
NIV |
Lopend onderzoek, en beschikbaarheid nieuwe middelen |
Een aantal lopende onderzoeken zijn mogelijk van belang bij onderhoud: FLOW (NCT03819153, Semaglutide; geschatte einddatum augustus 2024) en 1981 GLP (NCT03029351, Exenatide extended release; geschatte einddatum februari 2024). Daarnaast zijn inmiddels de resultaten van de AWARD-7 (dulaglutide; Tuttle, 2018) en REWIND (dulaglutide; Gerstein, 2019) gepubliceerd.
[1] Naam van de module
[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
[3] Maximaal na vijf jaar
[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
Het NHG autoriseert met uitzondering van het advies over de inzet van SGLT2-remmers vanwege diabetische nefropathie (in afwachting van de adviezen die voortkomen uit een gezamenlijk initiatief van NHG en NIV in het kader van Modulair onderhoud diabetesrichtlijnen waarin de plaats van SGLT-2-remmers en GLP-1-agonisten bij behandeling van personen met diabetes mellitus type 2 nader wordt bestudeerd; oplevering verwacht december 2020).
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Doel van de richtlijn is om een duidelijk en zoveel mogelijk evidence-based overzicht te bieden van kansen op nierschade bij diabetes, en de mogelijkheden om het proces richting (progressieve) nierschade te beïnvloeden, met aandacht voor de overeenkomsten en verschillen tussen volwassenen met diabetes mellitus type 1 (DM1) en volwassenen met diabetes mellitus type 2 (DM2). Doel is daarbij om de kansen op nierschade (met name als dit ook bijdraagt aan een verhoogde ziektelast) zo klein mogelijk te maken. In de laatste 20 jaar is er al veel bereikt, maar er zijn nog steeds mogelijkheden voor verbetering in preventie en behandeling, juist ook door consequente implementatie van reeds aanwezige kennis. De NIV richtlijn Diabetische nefropathie uit 2006 is verouderd. Dit project heeft ten doel de richtlijn diabetische nefropathie te herzien, zodat er een actuele en modulaire richtlijn diabetische nefropathie beschikbaar is. Daarnaast zal patiënteninformatie worden ontwikkeld die aansluit bij de informatie die al beschikbaar is op de website voor publieks- en patiënteninformatie Thuisarts.nl.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg en patiëntvoorlichting voor mensen (in het bijzonder volwassenen) met diabetes.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor personen met diabetische nefropathie (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep). De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep
- Prof. dr. H.J.G. (Henk) Bilo, internist niet-praktiserend, Universitair Medisch Centrum, Groningen (voorzitter); Nederlandse Internisten Vereniging
- Dr. J. (Jan) Westerink, internist-vasculair geneeskundige, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht; Nederlandse Internisten Vereniging
- Prof. dr. S.J.L. (Stephan) Bakker, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen; Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Federatie voor Nefrologie
- Dr. E.K. (Ellen) Hoogeveen, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch, en UMC Leiden (nefrologie en epidemiologie); Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Federatie voor Nefrologie
- Dr. H. (Henk) Boom, internist-nefroloog, Reinier de Graaf Ziekenhuis, Delft; Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Federatie voor Nefrologie
- P.M. (Pauline) Heijstee, huisarts en kaderarts diabetes, Huisartsenpraktijk Lambermon&Heijstee, Rosmalen; Nederlands Huisartsen Genootschap
- J.M. (Anne-Margreeth) Krijger-Dijkema, apotheker, Apotheek Stevenshof, Leiden; Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie en Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
- P. (Petra) Philipse, diabetesverpleegkundige, Tergooi Ziekenhuis, Hilversum; Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland
- E. (Eglantine) Barents, senior beleidsmedewerker Diabetesvereniging Nederland, Leusden; Diabetesvereniging Nederland
- C. (Cora) van Dorp, patiëntvertegenwoordiger Diabetesvereniging Nederland, Leusden; Diabetesvereniging Nederland
Klankbordgroep
- Prof dr. S.P. (Stefan) Berger, internist-nefroloog, Hoofd Nier en Pancreastransplantatieprogramma, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen; Nederlandse Internisten Vereniging en Nederlandse Federatie voor Nefrologie
- Dr. A.P.M. (Angèle) Kerckhoffs, Internist-ouderengeneeskunde, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch; Nederlandse Internisten Vereniging
- N. (Nienke) Snitjer, specialist ouderengeneeskunde GERION/afdeling huisartsengeneeskunde en ouderengeneeskunde, VUmc en Amstelring Amsterdam; Verenso
Met ondersteuning van
- Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior adviseur Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten
- L. (Linda) Niesink (MSc), medisch informatiespecialist Kennisinstituut, Federatie van Medisch Specialisten
- N.F. (Natalia) Bullock, secretaresse, Kennisinstituut Federatie van Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd (KNAW/KNMG/GR/NHG/FMS, 2016). Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Bilo (voorzitter) |
Hoogleraar inwendige geneeskunde UMC Groningen (nulaanstelling), directeur Kenniscentrum voor Ketenzorg Zwolle (deels betaald) |
Lid Stichting Langerhans (deels betaald), aandeelhouder IPADIC (organisatie opgezet om een nieuw model implanteerbare insulinepomp te ontwikkelen), directeur onderzoekstichting chronische ziekten in Zwolle (waarbij op basis van eigen vragen, maar ook op basis van vragen van derden , dus ook de farmaceutische industrie) data worden geanalyseerd afkomstig uit het databestand van het Kenniscentrum en de met andere partijen gekoppelde gegevens (bv Vektis, ziekenhuis, IKNL) |
Het overgrote deel van het onderzoek wordt voorgelegd aan de METC. Als het gaat om de contracten op farmaceutisch gebied, dan wordt er op projectbasis gewerkt aan projecten voor Novo Nordisk, Sanofi Aventis en MSD. Deze samenwerkingsverbanden worden omschreven in een onderzoeksopzet, vastgelegd in contracten die aan alle wettelijke eisen voldoen, en waar opportuun voorgelegd aan de METC. Er zijn geen door de farmaceutische industrie ondersteunde onderzoeken, die betrekking hebben op de onderwerpen zoals aan de orde komend in de NIV-richtlijn diabetische nefropathie. Wel betrokkenheid met een door de Nierstichting gesubsidieerd promotie traject gericht op het uit VEKTIS data opbouwen van een nieratlas voor Nederland. Echter, ook hierbij geen belangen die elkaar raken. |
Geen actie nodig (insulinepompen zijn geen onderwerp in de huidige richtlijn) |
|
Bakker |
Internist-Nefroloog werkgever: Universitair Medisch Centrum Groningen |
Lid van de vaste commissie Voeding van de Gezondheidsraad (onbetaald) |
Geen. In toekomst mogelijk betrokken bij trial over SGLT-2-remmers. |
Geen voortrekker op module SGLT-2-remmers |
|
Westerink |
Internist-vasculair geneeskundige, Universitair Medisch Centrum Utrecht |
Lid van de redactie van www.diabetesgeneeskunde.nl (onkostenvergoeding). De website geeft informatie over ontwikkelingen in de behandeling van diabetes met als focus POH/HA en internist. Voor ontwikkelen en onderhouden van deze website is sponsoring ontvangen van meerdere sponsoren. Op de website is meer informatie te vinden over de onafhankelijkheid van de website en de redactie. |
Momenteel en in het verleden ben ik lokale PI in meerdere door de farmacie gedreven studies geweest waarbij SGLT2 inhibitoren en een GLP1 analoog onderzocht werden/worden. In mijn hoedanigheid coördineerde ik de studie lokaal. Gelden voortkomend uit deze studies komen ten goede aan de afdeling vasculaire geneeskunde in het UMCU en niet aan mijn persoon. |
Geen voortrekker op module SGLT-2-remmers of GLP-1 analogen |
|
Krijger-Dijkema |
Openbaar apotheker (apotheek Stevenhof Leiden) en Senior onderzoeker Sir institute for Pharmacy Practice and Policy Leiden |
Lid Special Interest Group (SIG) diabetes KNMP en afgevaardigde (namens KNMP) in bestuur Nederlands diabetes federatie (NDF) (beide vacatiegelden). Lid Wetenschappelijke Advies Raad van het Diabetes Fonds (alleen reiskosten vergoeding). |
Geen |
Geen |
|
Phillipse-Visscher |
Gespecialiseerd verpleegkundige diabetes, ziekenhuis Tergooi, Hilversum |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Heijstee |
Huisarts, huisartsenpraktijk Lambermon en Heijstee te Rosmalen |
Kaderarts diabetes zorggroep BeRoEmD (2 uur per week, betaald). Adviseur diabetes, Saltro eerstelijns diagnostisch centrum (1 dag/week, betaald). Kaderarts diabetes Beter in Bommelerwaard (1uur/maand, betaald). |
Geen |
Geen |
|
Hoogeveen |
Internist-nefroloog Jeroen Bosch Ziekenhuis, nefroloog-epidemioloog afdeling nefrologie en klinische epidemiologie LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dorp, van |
Ervaringsdeskundige namens Diabetesvereniging Nederland (DVN), Regiosecretaris bij DVN |
Ervaringsdeskundige: feedback vanuit patiëntenperspectief (onbetaald). Regiosecretaris DVN (onbetaald) |
Geen |
Geen |
|
Barents |
Senior beleidsadviseur Diabetesvereniging Nederland |
Bestuurslid Stichting BIDON (onbetaald). Werkgroep lid NHG standaard DM 2 (2017) en NIV richtlijn DM 2 in de 2de lijn (2017) |
Geen |
Geen |
|
Boom |
Internist-nefroloog, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft |
Geen |
bijdrage (vergoeding gastvrijheid) van Farma/MD Roche Nederland B.V. voor lezing tijdens de nephroweek 2016 (San Diego); niet specifiek voor diabetes |
Geen |
|
Klankbordgroep leden (meelezers bij specifieke modules) |
||||
|
Kerckhoffs |
Internist nefroloog Jeroen Bosch ziekenhuis en Dialysecentrum Ravenstein; internist ouderen geneeskunde Jeroen Bosch Ziekenhuis |
Kerngroep interne ouderengeneeskunde NIV, sectie kwaliteit en richtlijnen (onbetaald) |
Geen |
Geen |
|
Berger |
Internist-nefroloog, hoofd onderafdeling nefrologie UMCG |
Bestuurslid Nefrovisie (onbetaald). Bestuurslid Groningen Transplantatie Centrum. Voorzitter Landelijk Overleg Niertransplantatie (onbetaald). |
Lid adviesraad Transplantatie Novartis |
Geen. Alleen meelezer op modules met betrekking tot nierfunctievervangende therapie en nier-pancreas-transplantatie. |
|
Snitjer |
Specialist ouderengeneeskunde (16 uur/week), Onderwijsontwikkelaar VUmc/geriatrie (20 uur/week) |
Geen |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afvaardiging van Diabetesvereniging Nederland in de werkgroep. Nierpatiënten Vereniging Nederland en de Nierstichting (als stichting waarbinnen patiënten ook vaak hun stem laten horen) zijn eveneens gevraagd om knelpunten aan te leveren, en de conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan genoemde organisaties.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten van de afzonderlijk (sub)modules. Voor deze richtlijn zijn geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld (zie Indicatorontwikkeling onder Werkwijze).
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een Invitational conference en een schriftelijke knelpuntanalyse op basis van het conceptraamwerk en de conceptnotulen van de invitational conference door: Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Federatie voor Nefrologie, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, Nederlands Huisartsen Genootschap, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Diabetesvereniging Nederland, Nierpatiënten Vereniging Nederland, Nederlandse Diabetes Federatie, Bijwerkingencentrum Lareb, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Vereniging van Diëtisten, Diëtisten Nierziekten Nederland, en Vereniging Maatschappelijk Werk Nefrologie. Een verslag van de invitational conference en schriftelijke knelpuntanalyse met toelichting van de richtlijnwerkgroep is opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases (zie hiervoor Zoeken en selecteren onder Onderbouwing). In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van patiënten (patient values and preferences), kosten, aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’. Hierbij is gebruik gemaakt van het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016).
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016), en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Randvoorwaarden.
Indicatorontwikkeling
Voor deze richtlijn zijn geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Daarnaast werden de volgende verenigingen en organisaties benaderd voor commentaar: Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, Nierpatiënten Vereniging Nederland, Nierstichting, Nederlandse Diabetes Federatie, Bijwerkingencentrum Lareb, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Vereniging van Diëtisten, Diëtisten Nierziekten Nederland, Vereniging Maatschappelijk Werk Nefrologie, Nefemed, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Urologie, Nederlandse Vereniging voor Cardiologie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Zelfstandige Klinieken Nederland, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen, Nederlandse Zorgautoriteit, Patiëntenfederatie Nederland, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen Nefarma), Diagnostica Associatie Nederland (Diagned), Zorginstituut Nederland en Zorgverzekeraars Nederland. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas, T., Merglen, A., Heen, A. F., Kristiansen, A., Neumann, I., Brito, J. P., ... & Guyatt, G. H. (2017). UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ open, 7(11), e018593.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, et al.; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al.; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184.
KNAW/KNMG/GR/NHG/FMS (2016). Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling. Link: https://www.knaw.nl/shared/resources/actueel/publicaties/pdf/gedragscode-belangenverstrengeling
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. Link: https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html
Neumann I., Santesso N., Ak, EA, et al. (2016). A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. Journal of clinical epidemiology, 72, 45-55.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al, editors. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.