Inleiding

Beoordeeld: 28-02-2025

Aanleiding voor het herzien van de richtlijn

Biological disease modifying antirheumatic drug’s (bDMARD’s) zijn geneesmiddelen die breed worden ingezet, veelal bij inflammatoire reumatische aandoeningen en systemische auto-immuunziekten, daarnaast bijvoorbeeld bij inflammatoire huidaandoeningen of longaandoeningen. De bDMARD’s remmen eiwitten die ervoor zorgen dat er een ontsteking ontstaat, of ze remmen de cellen die ontstekingseiwitten maken.

De oorspronkelijke richtlijn ‘Biologicals’ uit 2011, geïnitieerd door de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, was bedoeld om reumatologen een handvat te geven bij het toepassen van destijds dure middelen waar weinig ervaring mee was. Destijds ging men uit van een mogelijk sterk immunosuppressieve werking. Deze is echter niet aangetoond. Inmiddels zijn de kosten van een aantal middelen sterk gereduceerd door o.a. de komst van biosimilars en is er ten aanzien van de eerste bDMARD’s een schat aan ervaring. Daarbij zijn er tegenwoordig meer dan honderd biologicals geregistreerd, voor tal van aandoeningen (Lyu, 2022).

Inmiddels zijn er ook targeted synthetic DMARD’s (tsDMARD’s) op de markt gekomen. Dit is een relatief nieuwe, maar snelgroeiende, klasse geneesmiddelen met een soortgelijke werking als bDMARD’s. De tsDMARD’s zijn echter synthetisch, en kunnen oraal worden ingenomen, waar een bDMARD ofwel via infuus of injectie gegeven wordt. De werking van verschillende bDMARD’s en ook tsDMARD’s wordt voornamelijk bepaald door hun specificiteit, waarbij de farmacologische eigenschappen sterk kunnen verschillen.

Dit alles maakt dat de richtlijn uit 2011 niet meer actueel was en dringend aan herziening toe. Tevens zijn er verschillende andere richtlijnen bijgekomen die overlappen met deze richtlijn.

De huidige herziening heeft als doel opnieuw enkele praktische handvatten te bieden. Te denken valt aan de screening op latente infecties voor start gebruik, en hoe om te gaan met deze middelen voorafgaand aan een operatie. Hierbij hebben we geprobeerd zo volledig mogelijk te zijn.

Bestaande richtlijnen

Aspecten die raakvlakken hebben met de huidige richtlijn, maar buiten de reikwijdte van deze herziening vallen zijn:

Tuberculose screening voorafgaand aan immunosuppressieve medicatie, zie richtlijn.
Medicatiegebruik bij inflammatoire reumatische aandoeningen rondom de zwangerschap, zie richtlijn
Adviezen rondom vaccinatie, momenteel in herziening.
Het monitoren van toxische effecten, zie richtlijn.
Aanbevelingen voor het veilig gebruik van immunosuppressieve medicatie bij COVID-19, zie internationale richtlijn.

Afbakening en opbouw van de herziening

Doel van de herziening
Het doel van de richtlijn is om de richtlijn uit 2011 te herzien en een richtlijn te verkrijgen waarin de beste zorg volgens de huidige maatstaven is opgenomen voor volwassen patiënten die worden behandeld met een bDMARD of een tsDMARD die worden ingezet bij inflammatoire reumatische aandoeningen (reumatoïde artritis (RA), spondyloartritis (SpA) en artritis psoriatica (PsA)). De werkgroep realiseert zich dat de middelen ook voor andere indicaties worden ingezet, zoals bij overige auto-immuunziekten en bij andere specialismes. In veel gevallen is de dosis en frequentie van toediening vergelijkbaar. De werkgroep gaat ervan uit dat in essentie hiervoor de regels van verantwoord gebruik niet anders zullen zijn. De richtlijn is dan ook breder toepasbaar en beperkt zich niet enkel tot inflammatoire reumatische aandoeningen.

Verschuivingen in gebruik

Sinds het verschijnen van de laatste richtlijn inzake bDMARD’s is het aantal patiënten dat dit soort middelen gebruikt sterk gestegen. Tevens zijn er specialismes bijgekomen die deze middelen gebruiken. Daarbij zijn, ook in de specialismes anders dan de reumatologie, de tsDMARD’s op de markt gekomen. Het totaal gebruik aan b- en tsDMARD’s in Nederland per kalenderjaar, opgesplitst in type en soort, is toegevoegd aan Appendix I (bron GIP databank). In de laatste richtlijn werden acht bDMARD’s opgenomen, waarmee in Nederland in 2018 in totaal circa 110.000 keer een behandeling werd gestart/gecontinueerd. Er zijn helaas geen betrouwbare getallen voor de periode hiervoor. De huidige richtlijn richt zich op 17 bDMARD’s (zie Appendix I), waarmee in 2022 circa 450.000 keer een behandeling werd gestart/ gecontinueerd. Daarnaast is de huidige richtlijn uitgebreid met tsDMARD’s. Dit is een relatief nieuwe, maar snelgroeiende, klasse geneesmiddelen. De tsDMARD’s zijn synthetisch en hebben een andere toedieningsvorm. In 2022 werd circa 22.000 keer een behandeling gestart/ gecontinueerd met deze middelen. In de huidige richtlijn zijn vijf tsDMARD’s opgenomen, zie Appendix I.

Bekende literatuur

Over alle b- en tsDMARD’s die toegepast kunnen worden voor inflammatoire reumatische aandoeningen zijn peer-reviewed publicaties, registratieteksten en discipline specifieke richtlijnen beschikbaar. De werkgroep heeft de richtlijnen van de British Society for Rheumatology (BSR) en de European Alliance of associations for Rheumatology (EULAR) als basis gebruikt voor de huidige richtlijn. Voor de handvatten die geboden worden in deze nieuwe richtlijn is gebruik gemaakt van evidence-based onderbouwing, indien er voldoende bewijskracht is; zo niet, dan zijn de adviezen onderbouwd door experts.

De werkgroep is bij het opstellen van de uitgangsvragen uitgegaan van het bevorderen van een verantwoord en veilig gebruik van deze middelen bij de eerder benoemde aandoeningen (RA, PsA en SpA). De werkgroep heeft een medicatielijst opgesteld, zie Bijlage Medicatielijst. Deze lijst bevat de medicatie waarop deze richtlijn zich richt. De lijst is vastgesteld in november 2022 en krijgt een update wanneer de richtlijn een update krijgt.

Opbouw richtlijn

Bij de herziening van de richtlijn is de richtlijn modulair opgebouwd, zodat deze richtlijn toegevoegd kan worden aan het cluster ‘Immunosuppressieve Medicatie’. Binnen dit cluster vallen ook andere richtlijnen die raakvlakken hebben met de huidige richtlijn. Om herhaling te voorkomen, wordt er indien mogelijk gewerkt met hyperlinks en komen verouderde modules te vervallen.

De richtlijn is ingedeeld in de volgende modules:

Inleiding
Voorafgaande aan behandeling
Gedurende de behandeling
- Complicaties
- Operatieve ingrepen
- Therapeutische drug monitoring
Organisatie van zorg

De huidige richtlijn volgt in grote lijnen de opzet van de richtlijn uit 2011. De eerste module behandelt knelpunten die voorafgaand aan de behandeling bestaan zoals screening op latente hepatitiden, en hoe te handelen bij een voorgeschiedenis van maligniteiten en/of cardiovasculaire aandoeningen ( zie modules voorafgaand aan behandeling bDMARD’s en voorafgaand aan behandeling tsDMARD’s). Dit laatste punt is extra relevant sinds de introductie van de tsDMARD’s (EMA, 2023). De richtlijn behandelt daarna aandachtspunten die tijdens het gebruik van bDMARD’s en tsDMARD’s kunnen optreden, bijvoorbeeld het optreden van infecties of eerdergenoemde maligniteiten en/of cardiovasculaire events (zie modules complicaties bDMARD’sencomplicaties tsDMARD’s). In de module operatieve ingrepen worden aanbevelingen gegeven omtrent het voorschrijven van deze middelen bij een electieve ingreep (zie modules perioperatief beleid bDMARD's en perioperatief beleid tsDMARD’s). Verder wordt in het kader van monitoring het thema van antistofbepaling behandeld (zie modules therapeutisch drug monitoring bDMARD’s en therapeutische drug monitoring tsDMARD’s ).

De herziene richtlijn sluit af met een uitgebreide module ‘Organisatie van zorg’ (zie module organisatie van zorg). Hierin wordt beschreven over welke competenties voorschrijvers moeten beschikken. Ook is er aandacht voor de rol van de verpleegkundige, de patiënt en hoe de informatievoorziening eruit dient te zien. Met deze laatste module wordt de richtlijn in een breder maatschappelijk kader geplaatst. De richtlijn is geschreven in een tijd waarin er een modus moet worden gevonden om de stijgende zorgkosten te kunnen kanaliseren. De stelling van de werkgroep is dat ‘het beste gebruik’, heel expliciet ook een doelmatigheidscomponent krijgt. Ook internationaal is er aandacht voor doelmatigheid van de behandeling (van der Togt, 2023). Indien mogelijk dient er gekozen te worden voor het goedkoopste, equipotente middel, al dan niet een biosimilar. Tevens dient er oog te zijn voor het toedienen van de laagst mogelijke dosering. De werkgroep doet expliciet geen uitspraak over de precieze volgorde van verschillende middelen, omdat dit ook afhangt van de lokale afspraken en contracten. De werkgroep benadrukt echter wel het belang van het toepassen van bovenstaande principes.

De belangrijkste wijzigingen t.a.v. vorige richtlijn zijn samenvattend:

tsDMARD’s zijn toegevoegd in alle onderdelen.
Meer adviezen rondom het gebruik van biosimilars.
Meer aandacht voor de organisatie van zorg rondom het verantwoord wisselen van b/tsDMARDs.
Aangepaste adviezen rondom serologische screening van hepatiden voorafgaand aan een behandeling.
Aangepaste adviezen rondom het perioperatief beleid.
Een module betreffende therapeutische drug monitoring is toegevoegd.
De modules betreffende zwangerschap en vaccinatie zijn komen te vervallen.

Beoogde gebruikers van de richtlijn
De richtlijn wordt geschreven voor alle zorgverleners betrokken bij de behandeling met b- of tsDMARD’s, waaronder reumatologen, dermatologen, internisten, oogartsen, (ziekenhuis)apothekers, longartsen, MDL-artsen, neurologen, (reuma)verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten en physician assistants. Tevens is deze richtlijn bedoeld voor de patiënten die deze middelen voorgeschreven krijgen.

Onderbouwing

Referenties

Lyu X, Zhao Q, Hui J, Wang T, Lin M, Wang K, Zhang J, Shentu J, Dalby PA, Zhang H, Liu B. The global landscape of approved antibody therapies. Antib Ther. 2022 Sep 6;5(4):233-257. doi: 10.1093/abt/tbac021. PMID: 36213257; PMCID: PMC9535261.
van der Togt CJT, Van den Bemt B, Aletaha D, Alten R, Chatzidionysiou K, Galloway J, Isaac J, Mulleman D, Verschueren P, Vulto AG, Welsing PMJ, Verhoef L, den Broeder AA. Points to consider for cost-effective use of biological and targeted synthetic DMARDs in inflammatory rheumatic diseases: results from an umbrella review and international Delphi study. RMD Open. 2023 Mar;9(1):e002898. doi: 10.1136/rmdopen-2022-002898. PMID: 36863753; PMCID: PMC9990692.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-02-2025

Laatst geautoriseerd : 28-02-2025

Geplande herbeoordeling : 28-02-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
ReumaNederland
Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de behandeling van patiënten met biological DMARD’s of targeted synthetic DMARD’s die worden ingezet bij inflammatoire reumatische aandoeningen (o.a. reumatoïde artritis (RA), spondylitis ankylopoietica (SpA), artritis psoriatica (PsA)). De werkgroep realiseert zich dat de middelen ook voor andere indicaties worden ingezet, zoals bij overige auto-immuunziekten, en gaat ervan uit dat in essentie hiervoor de regels van verantwoord gebruik niet anders zullen zijn.

Werkgroep

Dr. D. (David) ten Cate (voorzitter), reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek, NVR.
Dr. M. (Marlies) van der Goes, reumatoloog, werkzaam in Meander Medisch Centrum, NVR.
Dr. P. (Pascal) de Jong, reumatoloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVR.
Dr. G.J. (Gerrit Jan) Wolbink, reumatoloog, werkzaam in Reade, NVR.
Drs. S. (Sadaf) Atiqi, AIOS reumatologie, werkzaam in Reade, NVR.
R. (René) van der Knaap, patiëntvertegenwoordiger, ReumaZorg Nederland.
MSc. M.J. (Marieke) van Leijden, patiëntvertegenwoordiger, ReumaNederland.
S.P. (Silvia) van der Windt, reumaverpleegkundige, werkzaam in Reinier de Graaf ziekenhuis, V&VN.
Dr. J.C.E.M. (Josianne) ten Berge, oogarts, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NOG.
Dr. T. (Thijs) Giezen, ziekenhuisapotheker, werkzaam in Apotheek Spaarne Gasthuis, NVZA.
Dr. T (Teun) van Gelder, internist – klinisch farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NIV/NVKFB.

Klankbordgroep

Dr. A.E. (Andrea) van der Meulen – de Jong, maag-darm-leverarts, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NVMDL.
Drs. B.J.M. (Barbara) Bergmans, arts-microbioloog, werkzaam in Labmicta, NVMM.

Met ondersteuning van

Dr. T. Hoekstra, senior adviseur (vanaf juni 2024), Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
Dr. C.L. Overman, adviseur (tot december 2023), Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Dr. B.H. Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Mw. A. van der Wal, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. D. (David) ten Cate (voorzitter)	reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek	Geen	Geen	Geen
Dr. M. (Marlies) van der Goes	reumatoloog, werkzaam in Meander Medisch Centrum	Geen	Geen	Geen
Dr. P. (Pascal) de Jong	reumatoloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum	Geen	Deelgenomen aan diverse adviesraden voor: Abbvie, Lilly; Bristol-Myers Squibb; Pfizer; Sanofi Genzyme; Galapagos; AstraZeneca & UCB. Verzorgen van onderwijs uit naam van de industrie: Galapagos; Pfizer; Novartis; Lilly & Abbvie	Deelname aan adviesraad neerleggen gedurende richtlijnontwikkeling. Restrictie ten aanzien van besluitvorming van een module follow-up (Deze module gaat over de effectiviteit van de middelen, de andere modules meer over het 'veilig gebruik')
Dr. G.J. (Gerrit Jan) Wolbink	reumatoloog, werkzaam in Reade	Werkzaam bij Sanquin. lid Covid werkgroep NVR Werkgroep Immuungecompromiteerden Covid vaccinatie RIVM.	Extern gefinancierd onderzoek: ADORA Todora COVIDARC ZonMW	Restrictie m.b.t. besluitvorming module 'follow up'
Drs. S. (Sadaf) Atiqi	AIOS reumatologie, werkzaam in Reade	Geen	Extern gefinancierd onderzoek: Therapeutic drug monitoring to optimise treatment with adalimumab in rheumatoid arthritis patients.	Geen
R. (René) van der Knaap	patiëntvertegenwoordiger, ReumaZorg Nederland	Geen	Geen	Geen
MSc. M.J. (Marieke) van Leijden	patiëntvertegenwoordiger, ReumaNederland	Geen	Geen	Geen
S.P. (Silvia) van der Windt	reumaverpleegkundige, werkzaam in Reinier de Graaf ziekenhuis	Geen	Geen	Geen
Dr. J.C.E.M. (Josianne) ten Berge	oogarts, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum	Geen	Geen	Geen
Dr. T. (Thijs) Giezen	ziekenhuisapotheker, werkzaam in Apotheek Spaarne Gasthuis	Lid, Biosimilar Working Party, EMA, Amsterdam (onbetaald) t/m 2023 Extern expert CBG, Utrecht (onbetaald) t/m 2023 0-uren aanstelling, Division of Pharmacoepidemiology and Clinical Pharmacology, UIPS, Utrecht (onbetaald) Vanaf 2024: Zitting in de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) Lid van de Medische AdviesRaad van Sanquin. De werkzaamheden voor Sanquin betreffen het non-profit gedeelte (de Bloedbank).	Als co-promotor betrokken geweest bij 2 promotietrajecten welke gefinancierd zijn door het CBG en de Saudi FDA.	Geen
Dr. T (Teun) van Gelder	internist – klinisch farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum	Klinisch Farmacoloog bij CCMO. Spreker en consulting vergoedingen ontvangen van Roche Diagnostics, Thermo Fisher, Vitaeris, CSL Behring, Astellas and Aurinia Pharma. In alle gevallen is de donatie aan de ziekenhuis rekening gedaan, dus geen persoonlijke betalingen. Geen aandelen of werkzaamheden voor deze bedrijven.	Extern gefinancierd onderzoek: Ministerie van VWS, geneesmiddel-ontwikkeling ZonMW, IMProving symptomatic treatment with Amifampridine; a randomized double-blinded, placebo controlled AntiCancer Fund, Adaptive therapy in metastatic castration resistant prostate cancer Medical Delta Talent Acceleration Call 2021 A Biofilm-dissolving Gel to Eradicate Cardiac Bacterial Infections during Surgery KNMP, Klinisch redeneren door de apotheker	Deelname aan adviesraad neerleggen gedurende richtlijnontwikkeling. Geen aanvullende restricties.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van patiëntenorganisatiesin de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisaties opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz).

Bij de richtlijn is conform de Wkkgz een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële negatieve financiële gevolgen zijn.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een schriftelijke knelpuntenanalyse. Tijdens deze knelpuntenanalyse werd aan vertegenwoordigers vanuit verschillende organisaties gevraagd hun input te leveren met als doel te inventariseren welke knelpunten men ervaarde rondom de te ontwikkelen richtlijn. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten (zie Bijlage Reacties schriftelijke knelpunteninventarisatie). Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch en/of patiëntrelevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Search and select’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet een-op-een vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert-opinie. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Richtlijnendatabase

Biologicals DMARD’s en targeted synthetic DMARD’s