Therapeutische drug monitoring bij behandeling met bDMARD’s

Beoordeeld: 28-02-2025

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van therapeutische drug monitoring bij behandeling met een biological (b)DMARD?

Aanbeveling

Bepaal niet routinematig serumconcentraties van bDMARD’s en/of anti-drug antistoffen voor het monitoren van de behandeling met een bDMARD bij patiënten met een RA, PsA en SpA.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Voor het beantwoorden van de huidige uitgangsvraag heeft de werkgroep besloten een oriënterende search op te stellen met de focus op het monitoren van een behandeling met biological/targeted synthetic (b/ts)DMARD’s met behulp van het meten van antistof concentraties en/of serumspiegels. Er werd wel een zoekvraag opgesteld om de huidige literatuurselectie te focussen en om deze module in de toekomst eenvoudig te kunnen updaten: Wat zijn de voor-/nadelen van ‘therapeutic drug monitoring (TDM)’ ten opzichte van standaarddosering zonder TDM bij patiënten met reumatoïde artritis (RA), artritis psoriatica (PsA), of spondyloartritis (SpA) die behandeld worden met een b/tsDMARD?

Op basis van de oriënterende search werden een systematische review (SR; Krieckaert, 2022a), de meest recente review die alle relevante literatuur (tot juli 2020) m.b.t. TDM bij behandeling met bDMARD’s beschrijft, en een daarop voortbouwend artikel met EULAR points-to-consider (Krieckaert, 2022b) geselecteerd voor samenvatting (zie Table 1). Aanvullend op Krieckaert (2022a; b) werden twee voor de opgestelde zoekvraag relevante, recent gepubliceerde RCTs samengevat: de NOR-DRUM trial, deel A en B (Syversen, 2021a; b). Op basis van deze systematische reviews en RCT’s werd het bewijs voor het trekken van een GRADE conclusie ten aanzien van TDM bij behandeling met bDMARD’s nu nog onvoldoende geacht.

Krieckaert (2022a) vond vooral observationele studies en post-hoc analyses van RCTs, met kleine onderzoekpopulaties. Als voorwaarden voor de uitvoering van TDM identificeerden de auteurs verschillende, met elkaar te vergelijken testen voor het meten van serumspiegels en antistoffen (ELISA tests waren het meest onderzocht), en vonden zij een negatieve associatie tussen serumspiegels en hoger lichaamsgewicht /overgewicht en verschillende markers van ziekteactiviteit en een positieve associatie tussen biological serumspiegels en het gelijktijdige gebruik van methotrexaat. De hoogte van de serumspiegels hing ook samen met de dosering en het interval. Interpretatie van TDM wordt gehinderd doordat voor veel bDMARD’s de minimale effectieve concentratie en therapeutische breedte onduidelijk zijn.

Er werd inconsistent bewijs gevonden m.b.t. de effectiviteit van TDM in het voorspellen/ begeleiden van een succesvolle verandering in dosering (d.w.z. afbouwen, stoppen, verhogen), het interpreteren van de oorzaak van een opvlamming of falen van de behandeling en het bepalen van de vervolgbehandeling bij het falen van de huidige behandeling. Er werd wel een associatie gevonden tussen het detecteren van antistoffen en verlies van behandelrespons en een associatie met hypersensitiviteit reacties. Ook werd er bewijs gevonden dat serumspiegels, die vroegtijdig in de behandeling gemeten worden, de toekomstige behandelrespons kunnen voorspellen en beperkt bewijs voor een verband tussen hoge serumspiegels en het optreden van infecties. Volgens Krieckaert (2022a) kan reactieve TDM (i.e., monitoren van serumspiegels en antistoffen in reactie op klinische situaties) soms van meerwaarde zijn in de behandeling met bDMARD’s en zouden serumspiegels en antistoffen moeten worden gemeten in het geval van een gebrek aan behandelrespons.

Op basis van de door Krieckaert (2022a) gereviewde literatuur, met alleen een abstract van het eerste deel van een RCT (NOR-DRUM A), kon Krieckaert (2022b) proactieve TDM (i.e., TDM waarbij op reguliere basis serumspiegels en antistof concentraties worden gemeten, ongeacht de klinische situatie) nog niet aanbevelen; uit de NOR-DRUM A trial (Syversen, 2021a) bleek in de inductiefase van de behandeling met infliximab dat proactieve TDM niet effectiever was dan standaardtherapie zonder proactieve TDM in het bereiken van klinische remissie na 30 weken in patiënten met immuun-gemedieerde ontstekingsziekten (IMIDs) waaronder RA, SpA en PsA. Uit de NOR-DRUM B trial (Syversen, 2021b) kwam wel bewijs naar voren voor een mogelijke meerwaarde van TDM bij de behandeling met een bDMARD. Uit de resultaten bleek dat in de onderhoudsfase van de behandeling met infliximab bij patiënten met een IMIDs proactieve TDM wel effectiever was dan standaardtherapie zonder proactieve TDM in het stabiel onder controle krijgen van de ziekte waarbij de ziekte niet verergerde. Een van de minder sterke punten is echter dat deze studies een open-label-design hadden, wat de studies gevoeliger maakt voor bias, zeker als de deelnemende behandelaars en patiënten een voorkeur hadden voor TDM. Daarnaast werden IMID-patiënten geïncludeerd met verschillende diagnoses en dus niet alleen een inflammatoire artritis (bv. RA). Er is alleen een steekproefcalculatie verricht op de gehele populatie en niet op de verschillende diagnoses. Noemenswaardig is de subgroep analyse per diagnose dezelfde resultaten toonde.

Praktijkervaring:

In de dagelijkse praktijk wordt binnen de reumatologie niet standaard gebruik gemaakt van proactieve of reactieve TDM. Er is namelijk onvoldoende bewijs dat (klinische) uitkomsten verbeteren met behulp van het aanpassen van een bDMARD dosering op basis van gemeten serumconcentraties. In specifieke gevallen kan het meten van serumconcentraties eventueel wel van toegevoegde waarde zijn; denk hierbij aan patiënten bij wie de behandeling onverwacht niet meer effectief is, effectiviteit verloren gaat, of opvallende bijwerkingen optreden. Als vervolg op de NOR-DRUM studies komt er een studie waarin de waarde van TDM voor bDMARD’s in patiënten met RA wordt onderzocht, de RA-DRUM studie. Deze studie kan mogelijk wel een belangrijke impact hebben op het veld.

Verder kan TDM mogelijk meerwaarde hebben bij patiënten die langdurig in remissie zijn en/of een rustige ziekte hebben. Bij patiënten met een relatief hoge bDMARD serumconcentratie zou men dan eventueel medicatie kunnen afbouwen, zonder dat men bang hoeft te zijn voor een ziekte-opvlamming. Een dergelijke aanpak zal ook snel kosteneffectief zijn. Hoewerl enkele studies uit het (recente) verleden hebben aangetoond dat dit werkzaam is, zijn er ook studies die dit niet aantonen.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Er is op dit moment onvoldoende bewijs om TDM routinematig voor de behandeling met een bDMARD bij patiënten met een RA, PsA of SpA toe te passen. Mocht dat in de toekomst wel zo zijn, dan is het van belang dat de waarde van TDM in begrijpelijke taal wordt uitgelegd en dat het de patiënt bij voorkeur geen extra handelingen kost (bv. extra bezoekmoment of bloedafnames).

Kosten (middelenbeslag)

De kosten van een bepaling van een DMARD-geneesmiddelconcentratie liggen afhankelijk van het geneesmiddel, zo rond 100-200 euro per bepaling. Als we uitgaan van 3 of 4 bepalingen over een periode van een jaar dan kunnen de totale kosten wel oplopen, zeker als het grote aantallen patiënten betreft. Als die bepalingen leiden tot aanzienlijke dosisreducties bij patiënten die op onderhoudsbehandeling staan, dan zou deze vorm van monitoring doelmatiger kunnen zijn. Evenzo geldt dat het verbeteren van de werkzaamheid van een DMARD door TDM ook kan leiden tot een doelmatige situatie. Echter, het bewijs dat TDM daadwerkelijk een verbetering geeft van de klinische uitkomst is mager, en bij ontbreken van klinische effectiviteit zal ook de doelmatigheid niet gehaald worden.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Voor het routinematig uitvoeren van therapeutische drug monitoring bij patiënten die met een DMARD worden behandeld is niet voldoende bewijs.

Maar zelfs als de toegevoegde waarde van TDM (clinical utility) in een prospectieve studie van voldoende grootte is aangetoond, wat in de toekomst misschien mogelijk is naar aanleiding van de RA-DRUM studie, dan nog blijkt dat het voorschrijfgedrag moeilijk aan te passen is. Een dergelijke moeizame implementatie wordt bijvoorbeeld ook gezien in de oncologie, waar voor een aantal orale anti-kanker geneesmiddelen (TKIs) ondanks bewijs van de toegevoegde waarde van TDM dit toch slechts beperkt wordt geïmplementeerd.

Rationale van aanbeveling

Voor het routinematig uitvoeren van therapeutische drug monitoring bij patiënten die met een DMARD worden behandeld is niet voldoende bewijs. Met name voor een aantal bDMARD’s zijn er wel aanwijzingen voor een concentratie-effect relatie, maar bewijs dat de klinische uitkomst beter is indien de dosis op basis van TDM wordt aangepast, is te mager; studies waren gebaseerd op een te kleine studiepopulatie (‘underpowered’) en zullen in een grotere groep patiënten moeten worden bevestigd.

Onderbouwing

Achtergrond

In de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen wordt over het algemeen gezocht naar een standaarddosering die voor zoveel mogelijk patiënten kan worden ingezet (one size fits all). Echter, het is denkbaar dat een meer geïndividualiseerde dosering leidt tot een betere effectiviteit en of minder toxiciteit of kosten.

Bij de ontwikkeling van geneesmiddelen wordt in fase 1 onderzoek doorgaans gezocht naar de hoogste dosering die nog zonder veel bijwerkingen verdragen wordt (en die dan in fase 2 en fase 3 onderzocht wordt). Veel van dergelijk fase 1 onderzoek vindt plaats bij zeer kleine groepen gezonde vrijwilligers of patiënten, waarbij stapsgewijs de dosering wordt opgehoogd in groepjes van 3 of 6 proefpersonen, op zoek naar de “maximum tolerated dose”. Die dosis wordt vervolgens op werkzaamheid onderzocht, terwijl mogelijk een wat lagere dosering even effectief kan zijn. Ofschoon bekend is dat bij een bepaalde standaarddosering er aanzienlijke verschillen zijn in de blootstelling aan het geneesmiddel, wordt in de dagelijkse praktijk slechts op beperkte schaal gebruik gemaakt van de mogelijkheid om geneesmiddelconcentraties te bepalen en de dosis bij elke individuele patiënt daarop aan te passen. Door patiënten te identificeren die ten opzichte van andere patiënten een opvallend hoge expositie hebben aan het geneesmiddel zou een dosisreductie c.q. verlenging van het doseerinterval kunnen worden doorgevoerd, wat leidt tot een kostenbesparing alsmede een lager risico op bijwerkingen. Alhoewel de theorie zeer aannemelijk is, blijkt het in de praktijk toch weerbarstiger te zijn, want de reumatologische literatuur laat geen eenduidige resultaten zien. Ook is het mogelijk dat bij inadequate-responders de expositie aan het geneesmiddel te laag is, en dat door het verhogen van de dosering alsnog met dit geneesmiddel effectiviteit kan worden bereikt. Ook hiervoor geldt dat dit binnen de reumatologische praktijkvoering niet gebruikelijk is, omdat hier onvoldoende bewijs voor is. Voor andere specialismen (bijv. MDL-ziekten) geldt dit echter wel. Bovendien is het mogelijk dat een patiënt humane anti-drug antistoffen ontwikkelt die de werking van de bDMARD’s blokkeren, wat eventueel de keuze van een nieuwe b- of tsDMARD zou kunnen beïnvloeden, maar ook hiervoor is op dit moment onvoldoende bewijs. Onderzoek naar ‘therapeutic drug monitoring (TDM)’ wordt doorgaans niet ondersteund door de producent, en is afhankelijk van publieke middelen. ZonMW heeft in de afgelopen 10 jaar diverse studies naar de meerwaarde van TDM in de behandeling met bDMARD’s ondersteund, vooral in het veld van inflammatoire darmziekte. Voor implementatie van TDM voor bDMARD’s en tsDMARD’s is het van belang dat er voldoende bewijs is.

Conclusies / Summary of Findings

No GRADE

Insufficient evidence was found regarding the effect of therapeutic drug monitoring (TDM), compared to standard dosing without TDM in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis or spondylarthritis, treated with a biological DMARD.

No GRADE

No evidence was found regarding the effect of therapeutic drug monitoring (TDM), compared to standard dosing without TDM in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis or spondylarthritis, treated with a targeted synthetic DMARD.

Samenvatting literatuur

Description of studies and results

Kriekaert (2022a) describes a SR on TDM of biopharmaceuticals in inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases (RMDs) which aimed to inform Krieckaert (2022b) EULAR points-to-consider for TDM of biopharmaceutical in inflammatory RMDs. They searched three databases – MEDLINE, Embase, and Cochrane – to answer 13 research questions, structured and framed in accordance with EULAR standardized operation procedures and formulated and approved by the entire EULAR task force involved in this SR and subsequent points-to-consider article: two questions about technical aspects of TDM and 11 questions about the clinical utility and interpretation of TDM. Inclusion criteria: literature published until July 2020; abstracts from 2018 and 2019 American College of Rheumatology (ACR) congresses and the 2020 EULAR congress; all study designs; written in English, Spanish, Dutch, or French. Exclusion criteria: case reports on single patients, grey literature (e.g., theses, reports from healthcare organizations), and non-ACR/EULAR congress abstracts. The search on the 11 clinical questions was confined to adult patients with RA, SpA, and PsA. The abstract and full-text selection was performed in pairs, reasons for exclusion were recorded. To uncover additional relevant literature, snowballing was performed. For the technical-aspect-questions, 678 records were identified, of which 22 papers were selected. For the clinical-aspect-questions, 3846 records were identified, of which 108 papers were included. Data extraction was done in pairs using a standardized extraction form. Risk of bias of individual studies was assessed.

Krieckaert (2022a) describes the body of literature on TDM that they found as studies that are mostly observational and as post hoc analyses of RCTs, often with relatively small sample sizes; robust studies comparing TDM with standard care were scarce. However, they did find evidence on the types of assays to use for measurement of biopharmaceutical blood concentrations and antidrug antibodies (ADAbs) and identified demographic factors as well as treatment and disease related factors (e.g., body weight, methotrexate co-medication and disease activity) that are associated with biopharmaceutical blood concentrations, important for interpreting TDM data. The identification of a minimal effective blood concentration or therapeutic target range was hampered by study variability, mainly in disease activity measures, and the use of fixed dosing of biopharmaceuticals, with a licensed dose that overexposes a significant proportion of patients, hindering the identification of a minimal effective blood concentration. Evidence was inconsistent regarding the use of biopharmaceutical blood concentrations to assist dose alternation (i.e., tapering, discontinuation, increase), interpretation of the cause of flare or treatment failure. At the time of treatment failure, evidence was also inconsistent regarding the use of biopharmaceutical blood concentrations and/or ADAb to assist the choice of subsequent treatment. They did find a strong association between the detection of ADAb and loss of treatment response, and some associations with hypersensitivity reactions. They also found evidence of early measurement of biopharmaceutical blood concentrations, especially of infliximab and adalimumab, predicting future treatment response. Limited evidence was found for associations between biopharmaceutical blood concentrations and a higher risk of infections.

Krieckaert (2022a) reports insufficient evidence for routine use of proactive TDM (see Box 1 for a definition), in part, they say, because published cost-effectiveness analyses did not incorporate the current landscape of biopharmaceutical costs and usage. Authors reference the NOR-DRUM trials as the first RCTs to assess the effectiveness of proactive TDM, compared with standard therapy in patients with immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs), including RA, SpA, and PsA, treated with infliximab. Results were published in two papers that appeared after the Krieckaert (2022a) SR search date. Therefore, Krieckaert (2022a) could only include results from the induction phase (NOR-DRUM A; Syversen, 2021a) - as presented in an abstract - in their SR, and these results showed no additional benefit of TDM over standard care. Authors reported in their discussion that NOR-DRUM B, not included in their SR, in contrast to the induction phase, did show an advantage of TDM during the maintenance phase of infliximab treatment. In NOR-DRUM B, sustained disease control, without worsening of disease, was observed more frequently in the TDM group as compared with the standard care group (Syversen, 2021b.

For a summary of research questions and results of the SR of Krieckaert (2022a), see Table 1. Authors concluded that their SR yields evidence in favor of TDM of biopharmaceuticals in some clinical scenarios, but evidence at present is insufficient to support the implementation of routine use of TDM.

Krieckaert (2022b) describes the 13 EULAR points-to-consider for TDM of biopharmaceuticals in inflammatory RMDs. These points-to-consider are based on the SR by Krieckaert (2022a) and expert consensus of a multidisciplinary international EULAR task force with experts from eight European countries. In addition, six overarching principles were formulated defining TDM and its subtypes and reinforcing the underlying pharmacokinetic/-dynamic principles relevant to all biopharmaceutical classes (See Box 1). The points-to-consider highlight the clinical utility of the measurement and interpretation of biopharmaceutical blood concentrations and antidrug antibodies in specific clinical scenarios, including factors that influence these parameters. The mean level of agreement among the task force for the overarching principles and points-to-consider ranges from 8.4 to 9.9 (using a 10-point rating scale). The level of evidence (based on the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine Levels; range 1a to 5) is level 2b for all points-to-consider, except for the point about cost-effectiveness (2c) and the point about ADAb measurement in case of an injection-site reaction (5, expert opinion). In short, in the points-to-consider, the proactive use of TDM is not recommended, but it is said that reactive TDM could be considered in certain clinical situations. For all 13 points-to-consider and associated results from the Krieckaert (2022a) SR, see Table 1.

The task force stresses the need for future high quality trials addressing effectiveness and safety of TDM and robust economic evaluation in patients with RMDs. According to Krieckaert (2022b), future research should also focus on further understanding of pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of biopharmaceuticals.

Box 1. Overarching principles formulated in Krieckaert (2022b), relevant to all EULAR points-to-consider for TDM of biopharmaceuticals in inflammatory RMDs

Pharmacokinetic and pharmacodynamic principles underpin the interpretation of TDM for biopharmaceuticals.
TDM refers to the principle of utilizing pharmacokinetic data (biopharmaceutical blood concentrations and, optionally, ADAb) to optimize treatment for an individual patient.
There are two broad categories of TDM: Proactive TDM refers to scheduled testing irrespective of the clinical situation and reactive TDM refers to testing in response to particular clinical scenarios.
Most research in the field of inflammatory diseases relates to TNF-inhibitors but the underlying principles can be extrapolated to other biopharmaceutical classes.
Therapeutic approaches to treating patients with inflammatory RMDs should be in line with international and national guidelines for the management of the respective disease. Consideration of TDM should be taken within the context of such guidance.
TDM should be part of a shared decision-making process between the patient and healthcare professionals, incorporating the patient’s experiences and preferences.

Table 1. The two Krieckaert (2022a; b) articles: systematic review (SR) - questions and results - and subsequent EULAR points-to-consider

Topics	SR Research questions	SR results	Associated EULAR Points-to-consider
Technical aspects of TDM	Are the results of different assays for biopharmaceutical blood concentration measurement comparable?	Several assay formats are available. ELISA is the most widely used. Based on 20 studies (correlations with ELISA best studied): Good correlation, comparable: Direct ELISA with sandwich ELISA, (coef.>0.9), RIA and IFMA with ELISA (80-98%), RGA with RIA, LC-MS/MS with an electrochemiluminescence-based assay, point-of-care tests Quantum Blue and lateral flow assay with ELISA and each other. Weak correlation, conflicting results, less comparable: RGA with HMSA, ELISA, and LC-MS/MS.	Measurement of biopharmaceutical blood concentrations should be performed in a validated laboratory. Measurement of ADAb should be performed in a validated laboratory, preferably using a consistent assay over time. Measurement should be performed and interpreted alongside contemporaneous biopharmaceutical blood concentrations
Technical aspects of TDM	Are assays for detecting ADAbs comparable?	Based on five studies: NB: Search was confined to drug-sensitive assays, relevant for clinical practice (drug-tolerant assays, which are less relevant, were excluded). Good correlation: ELISA with enzyme immunoassay, surface plasmon resonance, and other ELISA formats. Good correlation, but conflicting results: ELISA with RGA (>0.8), except for one study; absolute levels were not directly comparable between assays.
Clinical utility and relevant aspects for inter-pretation of results of TDM	What is the association between biopharmaceutical blood concentrations and disease activity?	Based on 43 prospective observational studies and post hoc analyses of RCTs (study duration +/- 1 year, outcomes vary widely): On a population level, higher biopharmaceutical blood concentrations correlated with better treatment outcome and/or lower disease activity. Best evidence for TNF inhibitors in RA and axSpA. Infliximab-disease activity correlation not found for axSpA. Data lacking for PsA.	Despite an association with clinical response, the use of biopharmaceutical blood concentrations to guide dosing is not recommended due to the lack of an identified optimal range for most biopharmaceuticals in most indications.
	What is the optimal target range, on group level, for each individual biopharmaceutical for each disease (RA, axSpA and PsA)?	Based on 31 mainly observational studies with population-level data that cannot directly be translated to individual patients examining blood concentration ranges that are associated with clinical response: ADA range for RA 2–8 μg/mL, axSpA 2.5–8.0 μg/mL, PsA 1–8 μg/mL. ETN ranges: inconclusive. IFX ranges: inconclusive or no data. GLM range for all: >1 μg/mL. CZP range for all: 20–39.9 μg/mL. TCZ intravenous range for RA: >1 μg/mL, TCZ subcutaneous range for RA: inconclusive.
	Which factors influence biopharmaceutical blood concentrations?	Duration of therapy - Four studies on IFX: Trough blood concentrations induction phase > maintenance phase. In RA patients with stable disease activity, low intrapatient variability of two consecutive infliximab blood concentration and ADAb measurements. Timing of sampling – two studies: Unknown: Importance of through vs. random sampling, and which concentration (through, peak, under the curve) correlates best with clinical response. For ADA-treated RA patients, a weak inverse association was found between the blood concentration and the number of days after the previous injection. However, not confirmed in a second study that showed comparable blood concentrations of adalimumab at peak, intermediate and trough timing of sampling. For ETN-treated patients, trough blood concentrations were significantly lower than peak and intermediate blood concentrations. With subcutaneous administered therapeutic monoclonal antibodies, there is little variance in concentrations during steady state. Route of administration – four studies: For ABC and TCZ, intravenous and subcutaneous differences shown in three/four studies in blood concentrations; higher trough concentrations for subcutaneous. Dosing (interval) – seven studies: ADA blood concentrations in RA dropped with interval prolongation and increased with dose increase following non-response. ETN blood concentrations in RA, axSpA or PsA dropped with interval prolongation. Comparable results for IFX in RA in maintenance phase. ABC and TCZ trough blood concentrations higher with higher dose keeping interval constant. Immunogenicity of biopharmaceuticals -22 studies: Evidence for the association of low biopharmaceutical blood concentrations with the presence of ADAb detected using a drug-sensitive assay for all anti-TNF therapeutic monoclonal antibodies, certolizumab pegol, sarilumab and RTX. Insufficient data for TCZ and other biopharmaceuticals. Body weight or BMI – 11 studies: Lower TCZ intraven & subcut, ABC subcut, ADA, ETN blood concentrations in patients with higher body weight/higher BMI and in overweight/obese compared to normal BMI. Concomitant medication – eight studies: In RA or PsA, higher ADA blood concentrations in ADA+MTX compared with ADA mono. Conflicting results for axSpA. Inflammation parameters – eight studies: IFX, ADA, ETN, GLM, RTX blood concentrations inversely associated with pretreatment CRG and/or ESR. RF and anti-CCP – two studies: In RA patients with high levels of both RF and anti-CCP, association with lower IFX blood concentrations in induction and maintenance phase, compared with patients with low levels of both RF and anti-CCP.	Biopharmaceutical blood concentrations are dependent on the dose, administration interval and date of last dose. When interpreting biopharmaceutical blood concentrations, patient-specific factors that influence pharmacokinetics should be considered, which include body weight, methotrexate co-treatment, disease activity and adherence to therapy.
	What are the requirements to interpret biopharmaceutical blood concentrations?
	What is the clinical utility of TDM compared to standard clinical care with regard to outcome?	Based on one EULAR RCT abstract with only IFX induction phase data in IMIDs, comparing TDM to standard care in the achievement of remission after 30 weeks of treatment: TDM was not superior to standard care, although a reduced number of infusion-related reactions were observed with TDM. Result of one small (N=32) observational study lacking a standard care comparator: knowledge of IFX blood concentration in SpA altered treatment decisions in 31% of patients without apparent influence on subsequent disease activity.	Routine use of proactive TDM* is not recommended in the management of inflammatory RMDs.
	In which clinical situations could TDM influence clinical decision making? Prediction of treatment response: – Early prediction of a later response to a biopharmaceutical. Reactive TDM, in the following predefined clinical situations: 1. To predict outcome in patients in remission or with low disease activity who taper or discontinue biopharmaceutical treatment. 2. To predict successful dose escalation in the case of biopharmaceutical treatment failure. 3. To predict response to the subsequent biopharmaceutical treatment when switching between biopharmaceuticals (in case of treatment failure). 4. To predict persistence of a flare. 5. To reduce overexposure to minimize infection risk.	Early biopharmaceutical blood concentration measurement predictive of (non)response - Based on eight observational studies: IFX better treatment response in RA or axSpA at 6 and 12 months predicted by higher week 6 (cut-off ranging from 2.5 μg/mL to 4.4 μg/mL) and week 14 (cut-off ranging from 4.7 μg/mL to 6.7 μg/mL) trough blood concentrations. ADA week 12 non-response in axSpA predicted by blood concentrations of <3.3 μg/mL at week 2 or <4.3 μg/mL at week 4. ADA month 12 non-response in RA predicted by blood concentrations of <5 μg/mL 3 months after initiation of treatment. ETN response in RA, conflicting results: 3-month concentrations did not predict 12 month response in 171 patients, but a concentration of ≥3.1 μg/mL at 3-month predicted response at 6 months in 19 female patients. CZP 6-month treatment response in RA, axSpA or PsA predicted by 3-month blood concentrations of ≥20 μg/mL. Reactive TDM, in the following predefined clinical situations: 1. To predict successful tapering or discontinuation in remission or low disease activity: Based on one small study in axSpA, numerically more patients with suboptimal GLM blood concentrations (<0.7 μg/mL) before tapering had a disease flare after tapering. Based on five studies in RA: Based on one modelling study: suggested no added benefit of TDM-guided tapering of TCZ over empirical-dose tapering; comparable flare rates Based on one RCT post-hoc analysis: ADA trough concentrations did not predict patients that flared after discontinuation Based on one RCT in patients all with high ADA blood concentrations: No difference in flare rate between interval prolongation group and normal continuation-control group. Based on one post-hoc analysis of RCT and observational study: ADA, ETN, IFX blood concentrations did not predict successful discontinuation or dose reduction, except for subgroups with high ADA (cut-off >7.8 μg/ mL) and lower ETN (cut-off <2.6 μg/mL; NB: inverse association) and successful dose de-escalation. Based on one observational study: higher ADA was associated with persistent remission (baseline cut-off of 6.4 μg/mL) and persistent low disease activity (cut-off 1.9 μg/mL). 2. To predict successful dose escalation in treatment failure: Based on four observational studies and one RCT post-hoc study: TNF-inhibitor blood concentration measurement did not predict successful dose escalation in RA or SpA cases of clinical non-response; similar pre-escalation blood concentrations in responders and non-responders. 3. To predict successful response when switching biopharmaceutical in case of low blood concentrations or presence of ADAb: Based on eight observational studies: Conflicting results, with ADAb at time of IFX failure not predicting successful switch to ADA or ETN in three RA studies and ADAb predicting successful switch from 1^st to 2^nd TNF inhibitor in two RA and SpA studies. Conflicting results also for predictive value of both biopharmaceutical blood concentrations and ADAb in two other studies. In one study, very low ADA levels (<0.5 μg/mL) associated with moderate-good response to ETN at 52 weeks after switch. 4. To predict persistence of a flare: Based on one prospective study: Patients with detectable blood concentrations of RTX, IFX or ETN at first sign of a flare had lower disease activity during follow-up at 2-6 months compared with patients with undetectable blood concentrations. 5. To reduce overexposure to minimize infection risk - Based on two observational studies: In SpA, those having IFX trough blood concentrations in the highest tertile (>15.5 μg/mL) had a higher risk of infection (requiring hospitalization, anti-infective treatment or IFX treatment delay) compared to having IFX concentrations in the lower two tertiles (HR 2.61, 95% CI 1.3 to 5.4). In RA, those with high TNF inhibitor or TCZ concentrations had a higher risk of any infection in first treatment year compared with those with low/normal blood concentrations (HR 1.51, 95% CI 1.14 to 2.01). Risk of serious infection unknown.	Measurement of biopharmaceutical blood concentrations up to 3 months after commencement of treatment could be considered to predict future efficacy. Reactive TDM* could be considered in the management of inflammatory RMDs. Measurement of biopharmaceutical blood concentrations could be considered to identify those with high biopharmaceutical blood concentrations in whom tapering may be indicated. Measurement of biopharmaceutical blood concentrations should be considered to understand clinical non-response.
	In which situations should ADAbs be measured? Reactive TDM, in predefined clinical situations considered potentially relevant for ADAb measurement alone: infusion or hypersensitivity reactions, injection-site reactions, switching or discontinuing biopharmaceutical treatment, treatment failure, and consideration of dose increase.	Reactive TDM, in predefined clinical situations considered potentially relevant for ADAb measurement alone: Based on one study in TCZ iv or subcut: no association between ADAb and adverse events or loss of efficacy. Based on eight studies in IFX: ADAb associated with infusion reactions (statistically significant in six studies). Based on two studies in ADA: ADAb associated with very low incidence of adverse reactions. No evidence of an association with injection-site reactions was found. Based on nine studies: Detectable ADAb was associated with higher disease activity, lack or loss of response to treatment, higher risk of treatment discontinuation, compared to no-ADAb. Dose increase in case of ADAb detection did not have a beneficial effect.	Measurement of ADAb should be considered in the case of immunogenic biopharmaceuticals, alongside biopharmaceutical blood concentrations, at the time of clinical non-response. Measurement of ADAb should be considered in the case of a hypersensitivity reaction, mainly related to infusions. Measurement of ADAb is not recommended in the case of an injection-site reaction.
	What are the incremental costs and consequences (benefits and harms) of TDM compared to standard practice?	Based on two Markov modelling studies and one microcosting study: - simulations showed better effectiveness and reduced costs for the TDM-based approach, both from a societal and healthcare perspective. NB: lack of clinically based dose adaptations in the standard care comparator in this study. - TDM can be cost saving if it prevents between 2.5-5.0 patients out of every 100 being treated non-optimally for 3–6 months. - UK: Cost for monitoring was £153 p/patient: 67% costs attributable to acquisition of trough blood sample, 23% for consumables (e.g., ELISA kits, laboratory consumables), 10% for staff costs.	Cost-effectiveness of TDM should be considered according to local context and standard of care
	What factors have been identified to influence cost-effectiveness of TDM?	Based on two Markov modelling studies and one microcosting study: Cost-effectiveness is influenced by: target disease activity, the level of biopharmaceutical blood concentrations that triggered treatment decisions, the biopharmaceuticals chosen as alternative treatment options. Also, by the number of: samples studied per patient, (additional) visits per patient, samples analyzed simultaneously in the laboratory.
	What evidence is available on patient perspectives regarding acceptability and preferences of TDM?	No evidence.	-
	What evidence is available on clinicians’ perspective regarding acceptability and preferences of TDM?	Based on two EULAR abstracts: Barriers to TDM were costs and a lack of recognition of a clinical problem, understanding of the purpose of testing, evidence for effectiveness of TDM, test capacity. Reasons to request a test: suspicion of immunogenicity, consideration of tapering and switching, mainly between originator and biosimilar.	-

_{Therapeutic drug monitoring (TDM); antidrug antibodies (ADAbs); enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA); homogenous mobility shift assay (HMSA); reporter gene assay (RGA); radioimmunoassay (RIA); immunofluorometric assay (IFMA); liquid-chromatography–mass spectrometry (LC-MS/MS); tumor necrosis factor (TNF); rheumatoid arthritis (RA); axial spondylarthritis (axSpA); psoriatic arthritis (PsA); adalimumab (ADA); etanercept (ETN); infliximab (IFX); golimumab (GLM); certolizumab (CZP); tocilizumab (TCZ); abatacept (ABC); rituximab (RTX); body mass index (BMI); methotrexate (MTX); C reactive protein (CRP); erythrocyte sedimentation rate (ESR); rheumatoid factor (RF); anticyclic citrullinated peptide (anti-CCP); immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs)}

Recent RCTs on proactive TDM referenced but not (full text) included in Krieckaert (2022a)

Syversen (2021a) describes the results of part A of the Norwegian Drug Monitoring Trial (NOR-DRUM) examining the effectiveness of proactive TDM over standard therapy for the primary outcome of disease remission in 398 patients with chronic IMIDs during the infliximab (IFX) induction phase. This was a 38-week randomized, open-label, parallel-group, phase 4 multicenter superiority study performed in 21 Norwegian hospitals with a recruitment period from March 1, 2017, to January 10, 2019. They included adult patients with RA, SpA, PsA, but also ulcerative colitis, Crohn’s disease, or psoriasis with a clinical indication to start treatment with IFX. Patients were excluded if they were in remission, had received infliximab within the past six months, or if they were unable to provide written informed consent. In the standard therapy group, 204 patients were enrolled, in the TDM group 207. In the full analysis, 398 patients were included (198 in the TDM group and 200 in the standard therapy group).

IFX was administered intravenously in doses of 5mg/kg (3mg/kg in RA) at zero, two, and six weeks and every eighth week thereafter. In the standard therapy group, adjustments in doses and intervals were made according to clinical parameters. In the TDM group, IFX administration was adjusted according to an algorithm designed to maintain IFX levels within the therapeutic range; IFX serum trough levels and ADAb were measured at each infusion and entered in an interactive web-based case report form which subsequently provided the recommended dose and interval. Weeks 1-14, the interval could be decreased if serum IFX was low (<20 mg/L at the second infusion, <15 mg/L at the third infusion, and <3 mg/L at subsequent infusion[s]). After week 14, both interval and dose could be either increased or decreased to reach the therapeutic range of 3 to 8 mg/L. If ADAb >50μg/L, a switch to another therapy was recommended. Concomitant immunosuppressive treatment initiated before study inclusion was maintained in both groups. Besides the primary end point of clinical remission at week 30 defined by disease-specific composite scores, this study had 71 secondary efficacy outcomes (i.e., disease activity scores, patient and physician’s global assessment scores, biochemical parameters, time to [sustained] remission, remission y/n at week 14, PROMs), recorded adverse events, and had four exploratory outcomes (i.e., ADAb development, remission in patients with ADAb, IFX dose, and discontinuation). Clinical remission at week 30 was achieved in 100/198 (50.5%) in the TDM group and 106/200 (53.0%) in the standard therapy group (adjusted difference, 1.5%; 95%CI, −8.2% to 11.1%) indicating that TDM did not significantly improve clinical remission rates compared to standard therapy. Also on other outcomes, no meaningful group differences were found. Adverse events were reported in 68% (TDM) vs. 70% (standard) of patients. Based on these results, the authors do not recommend routine use of TDM in the IFX induction phase.

Syversen (2021b) describes results of part B of the NOR-DRUM trial examining the effectiveness of proactive TDM over standard therapy for the primary outcome of sustained disease control without disease worsening in 454 patients with chronic IMIDs during the infliximab (IFX) maintenance phase. A total of 126 and 123 patients in the TDM group and the standard therapy group, respectively, had been participants in NOR-DRUM A.

This was a 52-week randomized, open-label, parallel-group, phase 4 multicenter superiority study performed in 20 Norwegian hospitals with a recruitment period from June 7, 2017, to December 12, 2019. They included adult patients with RA, SpA, PsA, ulcerative colitis, Crohn’s disease, or psoriasis on IFX maintenance therapy for a minimum of 30 weeks and a maximum of 3 years with a clinical indication to continue IFX therapy, but not in remission. Just as in NOR-DRUM A, in the standard group, adjustments in doses and intervals were made according to clinical parameters while in the TDM group adjustments were made according to an algorithm designed to maintain IFX levels within the therapeutic range of 3 to 8 mg/L, with ADAb >50μg/L leading to a recommendation to stop IFX. Concomitant immunosuppressive treatment initiated prior to study inclusion was maintained in both groups.

The primary outcome, i.e., sustained disease control without disease worsening during the study period of 52 weeks was defined by disease-specific composite scores or a consensus about disease worsening between patient and physician leading to a major change in treatment. Secondary outcomes were disease worsening, global assessments of disease activity, remission status, ESR, CRP, and PROMs. Exploratory outcomes were ADAb development, serum drug levels, IFX dose, and drug discontinuation. Adverse effects were recorded.

Sustained disease control without disease worsening (primary outcome) was achieved in 167 patients (73.6%) in the TDM group and 127 patients (55.9%) in the standard therapy group (adjusted difference 17.6%; 95% CI, 9.0%-26.2%) in favor of TDM.

Regarding the secondary outcomes, there were no significant between-group differences for any of these outcomes other than for the Rheumatoid Arthritis Impact of Disease score. Regarding the exploratory outcomes, it was noted that an increase in infliximab dose after disease worsening was more common in the standard group (n = 51 [51%]) than in the TDM group (n = 19 [31.6%]). Infliximab was discontinued in 34 patients (15%) in both groups. In the TDM group, most patients (n = 17) discontinued infliximab because of ADAb formation whereas in the standard therapy group, most patients (n = 22) discontinued because of disease worsening. Significant ADAb formation was present in 9.2% of the TDM group and 15% of the standard group. The median serum level of infliximab was 5.8 mg/L in both groups, with 30% of the TDM group and 17% of the standard group having serum IFX levels in the therapeutic range throughout the study period, and 19% and 27% respectively having low serum IFX levels at least once during the study period. Adverse events were reported in 60% (TDM) vs. 63% (standard) of patients. The authors recommend further research to compare proactive TDM with reactive TDM to assess the effects on long-term disease complications, and to evaluate the cost-effectiveness of this approach.

Level of evidence of the literature

As none of studies were selected for the systematic analysis of literature, no grade conclusions could be drawn.

Zoeken en selecteren

For many drugs, data supporting the added value of TDM becomes available only after registration. This often starts with exploratory data on the existence of a concentration–effect relationship in limited numbers of patients, for either efficacy or toxicity. Such data may be the result of clinical observations suggesting underexposure or overexposure to the drug under particular circumstances or in specific subgroups of patients. When larger datasets confirm the relevance of drug exposure for clinical outcomes, the question is whether such data are already sufficient to recommend TDM in all patients or in selected patient populations. In the field of DMARDS, the situation is no different. Prospective studies, specifically designed to demonstrate the added value of TDM above standard dosing, may provide evidence that leads to broad acceptance of TDM. However, such studies are rare, and often in clinical practice the “one size fits all” approach is continued.

With the field of therapeutic drug monitoring (TDM) still (rapidly) evolving, a priori, the working group expected to find little to no suitable peer-reviewed literature to answer the questions posed in this module. Therefore, an (overarching) orientational search was performed to identify what is known thus far about TDM: whether, what, when, in whom and how to perform and interpret TDM.

To guide selection (and to prepare for future updates of this module when more literature will be available), the following research question was formulated: What are the benefits/harms of therapeutic drug monitoring compared to standard dosing without TDM in patients with rheumatoid arthritis (RA), psoriatic arthritis (PsA) or spondylarthritis (SpA) treated with a biological/targeted synthetic (b/ts)DMARD?

In this literature review, we also attempted to distinguish between pro-active TDM in all patients treated with a particular drug, or reactive TDM in patients with unexpected clinical outcomes such as non-response despite full-dose treatment, or unexpected toxicity that can not otherwise be explained.

Relevant outcome measures

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies, neither did they predefine outcomes as either a critical or an important outcome measure for decision-making, nor did they define values for minimal clinically (patient) important differences per outcome measure.

Search and select (Methods)

The databases Embase.com and Ovid/Medline were searched with relevant search terms for guidelines, Systematic Reviews (SRs), RCTs, and observational studies from the year 2010 until the 12^th of May 2023. The orientational literature search resulted in 1680 unique hits. It was decided to focus selection on recent SRs and guidelines only. Studies were selected based on the following criteria:

They should be a SR and/or guideline;
published since the year 2020 until May 12th, 2023;
be in line with our PICO, examining at least one of the following outcomes: clinical remission, disease activity, flares, adverse events, or costs.

Three SRs (Krieckaert, 2022; Rosas, 2020; Togt, 2023) and one guideline (Krieckaert, 2022) were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab ’Bijlagen’).

Results

None of the selected studies were included in the systematic analysis of the literature. Therefore, no evidence tables and risk of bias tables were described. However, the guideline (Krieckaert 2022b) with the supporting SR (in a separate article; Krieckaert 2022a) were selected for a narrative summary of literature. In addition, two relevant RCTs, referenced in Krieckaert but whose peer-reviewed articles could not be included in their SR because they were published after the Krieckaer (2022a) search period, were added to the summary of literature (Syversen, 2021a; b). Together, these articles provide an overview of information currently available in peer-reviewed literature regarding TDM during treatment with bDMARDs, relevant to consider in formulating recommendations regarding the questions posed in this module. Therefore, these four studies are summarized below. Regarding TDM during treatment with tsDMARDs, no studies were found that described a comparison in line with our PICO, and therefore, no results are summarized

Referenties

Krieckaert C, Hernández-Breijo B, Gehin JE, le Mélédo G, Balsa A, Jani M, Mulleman D, Navarro-Compan V, Wolbink G, Isaacs JD, van Tubergen A. Therapeutic drug monitoring of biopharmaceuticals in inflammatory rheumatic and musculoskeletal disease: a systematic literature review informing EULAR points to consider. RMD open. 2022 Jun 1;8(2):e002216. doi:10.1136/rmdopen-2022-002216. PMCID: PMC9171282; PMID: 35980738 (Krieckaert, 2022a)
Krieckaert CL, van Tubergen A, Gehin JE, Hernández-Breijo B, Le Mélédo G, Balsa A, Böhm P, Cucnik S, Elkayam O, Goll GL, Hooijberg F, Jani M, Kiely PD, McCarthy N, Mulleman D, Navarro-Compán V, Payne K, Perry ME, Plasencia-Rodriguez C, Stones SR, Syversen SW, de Vries A, Ward KM, Wolbink G, Isaacs JD. EULAR points to consider for therapeutic drug monitoring of biopharmaceuticals in inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):65-73. doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222155. Epub 2022 May 12. PMID: 35551063. (Krieckaert, 2022b)
Syversen SW, Goll GL, Jørgensen KK, Sandanger Ø, Sexton J, Olsen IC, Gehin JE, Warren DJ, Brun MK, Klaasen RA, Karlsen LN, Noraberg G, Zettel C, Ljoså MKA, Haugen AJ, Njålla RJ, Bruun TJ, Seeberg KA, Michelsen B, Strand EK, Skorpe S, Blomgren IM, Bragnes YH, Dotterud CK, Thune T, Ystrøm CM, Torp R, Mielnik P, Mørk C, Kvien TK, Jahnsen J, Bolstad N, Haavardsholm EA. Effect of Therapeutic Drug Monitoring vs Standard Therapy During Infliximab Induction on Disease Remission in Patients With Chronic Immune-Mediated Inflammatory Diseases: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 May 4;325(17):1744-1754. doi: 10.1001/jama.2021.4172. PMID: 33944876; PMCID: PMC8097498. (Syversen, 2021a)
Syversen SW, Jørgensen KK, Goll GL, Brun MK, Sandanger Ø, Bjørlykke KH, Sexton J, Olsen IC, Gehin JE, Warren DJ, Klaasen RA, Noraberg G, Bruun TJ, Dotterud CK, Ljoså MKA, Haugen AJ, Njålla RJ, Zettel C, Ystrøm CM, Bragnes YH, Skorpe S, Thune T, Seeberg KA, Michelsen B, Blomgren IM, Strand EK, Mielnik P, Torp R, Mørk C, Kvien TK, Jahnsen J, Bolstad N, Haavardsholm EA. Effect of Therapeutic Drug Monitoring vs Standard Therapy During Maintenance Infliximab Therapy on Disease Control in Patients With Immune-Mediated Inflammatory Diseases: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Dec 21;326(23):2375-2384. doi: 10.1001/jama.2021.21316. PMID: 34932077; PMCID: PMC8693274. (Syversen, 2021b)
Trouvin AP, Jacquot S, Grigioni S, Curis E, Dedreux I, Roucheux A, Boulard H, Vittecoq O, Le Loët X, Boyer O, Goëb V. Usefulness of monitoring of B cell depletion in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients in order to predict clinical relapse: a prospective observational study. Clin Exp Immunol. 2015 Apr;180(1):11-8. doi: 10.1111/cei.12481. PMID: 25370437; PMCID: PMC4367089.
Vital EM, Rawstron AC, Dass S, Henshaw K, Madden J, Emery P, McGonagle D. Reduced-dose rituximab in rheumatoid arthritis: efficacy depends on degree of B cell depletion. Arthritis Rheum. 2011 Mar;63(3):603-8. doi: 10.1002/art.30152. PMID: 21360489.

Evidence tabellen

Table of excluded studies

Referentie	Reden voor exclusie
Krieckaert C, Hernández-Breijo B, Gehin JE, le Mélédo G, Balsa A, Jani M, Mulleman D, Navarro-Compan V, Wolbink G, Isaacs JD, van Tubergen A. Therapeutic drug monitoring of biopharmaceuticals in inflammatory rheumatic and musculoskeletal disease: a systematic literature review informing EULAR points to consider. RMD open. 2022 Jun 1;8(2):e002216. doi:10.1136/rmdopen-2022-002216. PMCID: PMC9171282; PMID: 35980738 (Krieckaert, 2022a)	No comparison: narrative presentation of results.
Rosas J, Martín-López M, Otón T, Balsa A, Calvo-Alén J, Sanmartí R, Tornero J, Carmona L. Practical Aspects of Biological Throught Levels and Antidrug Antibodies in Rheumatoid Arthritis and Spondyloarthritis. Reumatol Clin (Engl Ed). 2020 Sep-Oct;16(5 Pt 2):378-385. English, Spanish. doi: 10.1016/j.reuma.2018.09.006. Epub 2018 Oct 30. PMID: 30385295.	Only includes narrative practical advice based on an older review from 2018. Does not add information to Krieckaert, 2022.
Krieckaert CL, van Tubergen A, Gehin JE, Hernández-Breijo B, Le Mélédo G, Balsa A, Böhm P, Cucnik S, Elkayam O, Goll GL, Hooijberg F, Jani M, Kiely PD, McCarthy N, Mulleman D, Navarro-Compán V, Payne K, Perry ME, Plasencia-Rodriguez C, Stones SR, Syversen SW, de Vries A, Ward KM, Wolbink G, Isaacs JD. EULAR points to consider for therapeutic drug monitoring of biopharmaceuticals in inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):65-73. doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222155. Epub 2022 May 12. PMID: 35551063. (Krieckaert, 2022b)	No comparison: narrative “points-to-consider” article.
Van der Togt CJT, Van den Bemt B, Aletaha D, Alten R, Chatzidionysiou K, Galloway J, Isaac J, Mulleman D, Verschueren P, Vulto AG, Welsing PMJ, Verhoef L, den Broeder AA. Points to consider for cost-effective use of biological and targeted synthetic DMARDs in inflammatory rheumatic diseases: results from an umbrella review and international Delphi study. RMD Open. 2023 Mar;9(1):e002898. doi: 10.1136/rmdopen-2022-002898. PMID: 36863753; PMCID: PMC9990692.	Cost-effectiveness analysis and with regard to the cost effectiveness of TMD, they do not regard it because they cannot advise it based on an absence of evidence on efficacy and safety (refers to Syversen, 2021). No systematic presentation of relevant data. Does not add to Krieckaert, 2022.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-02-2025

Laatst geautoriseerd : 28-02-2025

Geplande herbeoordeling : 28-02-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
ReumaNederland
Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de behandeling van patiënten met biological DMARD’s of targeted synthetic DMARD’s die worden ingezet bij inflammatoire reumatische aandoeningen (o.a. reumatoïde artritis (RA), spondylitis ankylopoietica (SpA), artritis psoriatica (PsA)). De werkgroep realiseert zich dat de middelen ook voor andere indicaties worden ingezet, zoals bij overige auto-immuunziekten, en gaat ervan uit dat in essentie hiervoor de regels van verantwoord gebruik niet anders zullen zijn.

Werkgroep

Dr. D. (David) ten Cate (voorzitter), reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek, NVR.
Dr. M. (Marlies) van der Goes, reumatoloog, werkzaam in Meander Medisch Centrum, NVR.
Dr. P. (Pascal) de Jong, reumatoloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVR.
Dr. G.J. (Gerrit Jan) Wolbink, reumatoloog, werkzaam in Reade, NVR.
Drs. S. (Sadaf) Atiqi, AIOS reumatologie, werkzaam in Reade, NVR.
R. (René) van der Knaap, patiëntvertegenwoordiger, ReumaZorg Nederland.
MSc. M.J. (Marieke) van Leijden, patiëntvertegenwoordiger, ReumaNederland.
S.P. (Silvia) van der Windt, reumaverpleegkundige, werkzaam in Reinier de Graaf ziekenhuis, V&VN.
Dr. J.C.E.M. (Josianne) ten Berge, oogarts, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NOG.
Dr. T. (Thijs) Giezen, ziekenhuisapotheker, werkzaam in Apotheek Spaarne Gasthuis, NVZA.
Dr. T (Teun) van Gelder, internist – klinisch farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NIV/NVKFB.

Klankbordgroep

Dr. A.E. (Andrea) van der Meulen – de Jong, maag-darm-leverarts, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NVMDL.
Drs. B.J.M. (Barbara) Bergmans, arts-microbioloog, werkzaam in Labmicta, NVMM.

Met ondersteuning van

Dr. T. Hoekstra, senior adviseur (vanaf juni 2024), Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
Dr. C.L. Overman, adviseur (tot december 2023), Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Dr. B.H. Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Mw. A. van der Wal, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. D. (David) ten Cate (voorzitter)	reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek	Geen	Geen	Geen
Dr. M. (Marlies) van der Goes	reumatoloog, werkzaam in Meander Medisch Centrum	Geen	Geen	Geen
Dr. P. (Pascal) de Jong	reumatoloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum	Geen	Deelgenomen aan diverse adviesraden voor: Abbvie, Lilly; Bristol-Myers Squibb; Pfizer; Sanofi Genzyme; Galapagos; AstraZeneca & UCB. Verzorgen van onderwijs uit naam van de industrie: Galapagos; Pfizer; Novartis; Lilly & Abbvie	Deelname aan adviesraad neerleggen gedurende richtlijnontwikkeling. Restrictie ten aanzien van besluitvorming van een module follow-up (Deze module gaat over de effectiviteit van de middelen, de andere modules meer over het 'veilig gebruik')
Dr. G.J. (Gerrit Jan) Wolbink	reumatoloog, werkzaam in Reade	Werkzaam bij Sanquin. lid Covid werkgroep NVR Werkgroep Immuungecompromiteerden Covid vaccinatie RIVM.	Extern gefinancierd onderzoek: ADORA Todora COVIDARC ZonMW	Restrictie m.b.t. besluitvorming module 'follow up'
Drs. S. (Sadaf) Atiqi	AIOS reumatologie, werkzaam in Reade	Geen	Extern gefinancierd onderzoek: Therapeutic drug monitoring to optimise treatment with adalimumab in rheumatoid arthritis patients.	Geen
R. (René) van der Knaap	patiëntvertegenwoordiger, ReumaZorg Nederland	Geen	Geen	Geen
MSc. M.J. (Marieke) van Leijden	patiëntvertegenwoordiger, ReumaNederland	Geen	Geen	Geen
S.P. (Silvia) van der Windt	reumaverpleegkundige, werkzaam in Reinier de Graaf ziekenhuis	Geen	Geen	Geen
Dr. J.C.E.M. (Josianne) ten Berge	oogarts, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum	Geen	Geen	Geen
Dr. T. (Thijs) Giezen	ziekenhuisapotheker, werkzaam in Apotheek Spaarne Gasthuis	Lid, Biosimilar Working Party, EMA, Amsterdam (onbetaald) t/m 2023 Extern expert CBG, Utrecht (onbetaald) t/m 2023 0-uren aanstelling, Division of Pharmacoepidemiology and Clinical Pharmacology, UIPS, Utrecht (onbetaald) Vanaf 2024: Zitting in de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) Lid van de Medische AdviesRaad van Sanquin. De werkzaamheden voor Sanquin betreffen het non-profit gedeelte (de Bloedbank).	Als co-promotor betrokken geweest bij 2 promotietrajecten welke gefinancierd zijn door het CBG en de Saudi FDA.	Geen
Dr. T (Teun) van Gelder	internist – klinisch farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum	Klinisch Farmacoloog bij CCMO. Spreker en consulting vergoedingen ontvangen van Roche Diagnostics, Thermo Fisher, Vitaeris, CSL Behring, Astellas and Aurinia Pharma. In alle gevallen is de donatie aan de ziekenhuis rekening gedaan, dus geen persoonlijke betalingen. Geen aandelen of werkzaamheden voor deze bedrijven.	Extern gefinancierd onderzoek: Ministerie van VWS, geneesmiddel-ontwikkeling ZonMW, IMProving symptomatic treatment with Amifampridine; a randomized double-blinded, placebo controlled AntiCancer Fund, Adaptive therapy in metastatic castration resistant prostate cancer Medical Delta Talent Acceleration Call 2021 A Biofilm-dissolving Gel to Eradicate Cardiac Bacterial Infections during Surgery KNMP, Klinisch redeneren door de apotheker	Deelname aan adviesraad neerleggen gedurende richtlijnontwikkeling. Geen aanvullende restricties.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van patiëntenorganisatiesin de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisaties opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz).

Bij de richtlijn is conform de Wkkgz een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële negatieve financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Monitoring bDMARD’s	Geen substantiële financiële gevolgen.	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een schriftelijke knelpuntenanalyse. Tijdens deze knelpuntenanalyse werd aan vertegenwoordigers vanuit verschillende organisaties gevraagd hun input te leveren met als doel te inventariseren welke knelpunten men ervaarde rondom de te ontwikkelen richtlijn. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten (zie Bijlage Reacties schriftelijke knelpunteninventarisatie). Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch en/of patiëntrelevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Search and select’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet een-op-een vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert-opinie. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Biologicals DMARD’s en targeted synthetic DMARD’s