Voorafgaand aan de behandeling met tsDMARD’s
Uitgangsvraag
Welke aspecten dient een behandelaar voorafgaand aan de behandeling met tsDMARD’s vast te stellen?
Aanbeveling
Stel voorafgaand aan behandeling met een tsDMARD de volgende zaken vast:
- Is het tsDMARD geregistreerd voor deze diagnose, en ernst en fase van de ziekte?
- Zijn er contra-indicaties, zoals actieve of opportunistische infecties en in het bijzonder (verhoogd risico op) tuberculose, hepatitis B en C?
Screen niet standaard voor hepatitis B en C, maar overweeg dit bij risicogroepen.
Voor tuberculose zie Richtlijn Tbc-screening immuunsuppressiva. - Is er een zwangerschapswens? Zie Richtlijn Medicatiegebruik bij inflammatoire reumatische aandoeningen rondom de zwangerschap.
- Is er sprake van comorbiditeit, in het bijzonder cardiovasculaire ziekten, trombose of doorgemaakte maligniteiten?
- Wat zijn de alternatieve behandelingen?
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Het nut van serologische screening op hepatitis B en C hangt af van verschillende factoren. Van belang zijn de prevalentie van dragerschap, de kans op reactivatie in het geval van dragerschap, de ernst van de reactivatie en de behandelbaarheid ervan. Om meer inzicht te krijgen in de kans op reactivatie onder diverse tsDMARD’s is een specifieke PICO opgesteld. De interpretatie van de samenvatting van de literatuur wordt hieronder beschreven.
Hepatitis B virus reactivatie
Twee systematische literatuur reviews zijn gebruikt in de samenvatting van de literatuur voor deze module over welke aspecten van belang zijn voor start van een de behandeling met tsDMARD’s. De conclusies van de samenvatting van de literatuur over de behandeling met tsDMARD’s en hepatitis B virus reactivatie zijn eenduidig, maar summier. De studies beschrijven een zeer lage reactivatie van hepatitis B virus na behandeling met tsDMARD’s. Bij de interpretatie van de resultaten dient rekening gehouden te worden met de kanttekeningen van de studies, zoals het risico op vertekeningen o.a. door het relatief laag aantal patiënten dat in slechts drie studies is beschreven en de zeer lage prevalentie. De definitie van hepatitis B virus reactivatie is niet duidelijk beschreven. Er zijn geen vergelijkende onderzoeken beschikbaar voor deze uitkomstmaat en de heterogeniteit is hoog door verschillen in etniciteit, dus wordt de bewijskracht voor de conclusie gegradeerd met ‘geen GRADE’.
Hepatitis C virus reactivatie
Er zijn geen vergelijkende onderzoeken beschikbaar voor deze module over welke aspecten van belang zijn voor start van een de behandeling met tsDMARD’s en deze uitkomstmaat hepatitis C reactivatie Om deze redenen wordt de bewijskracht voor de conclusie gegradeerd met ‘geen GRADE’.
Aanvullende literatuur - diagnose aandoening:
Voordat behandeling met een tsDMARD wordt gestart, moet de voorschrijver nagaan of de indicatie (diagnose en fase van ziekte) passend is bij gebruik van het betreffende middel. De behandeling moet gericht zijn op het onderdrukken van een actieve inflammatoire ziekte. Bij deze keuze spelen, meer dan bij bDMARD’s, patiëntfactoren een rol. De Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC, i.e. the safety committee of the European Medicines Agency) heeft gewaarschuwd voor een mogelijk verhoogd risico op major adverse cardiovasculair events (MACE), trombose en maligniteiten (zie ook module Complicaties – tsDMARD’s).
Aanvullende literatuur - infecties
De reeds gepubliceerde richtlijn van EULAR geeft ook advies t.a.v. gewenste diagnostiek voor start met een tsDMARD. Wat betreft tuberculose en hepatitis B en C is er in deze richtlijnen nog geen sprake van screening gebaseerd op risicostratificatie, zoals dat in de Nederlandse richtlijn voor screening op tuberculose inmiddels wel is opgenomen.
De “2022 EULAR recommendations for screening and prophylaxis of chronic and opportunistic infections in adults with autoimmune inflammatory rheumatic diseases” adviseert alle patiënten serologisch te screenen op hepatitis B en screening op hepatitis C te overwegen voor starten van een tsDMARD. Hier wordt, in aansluiting op onze bevindingen, ook aangegeven dat deze aanbeveling gebaseerd is op beperkte literatuur (Fragoulis, 2022).
In Nederland is de prevalentie van hepatitis B (RIVM) en C zeer laag (RIVM), waardoor de werkgroep verwacht zeer weinig infecties te zullen detecteren bij een standaard screening voorafgaand aan een behandeling met een tsDMARD. De Gezondheidsraad adviseert screening van vijf risicogroepen (1/2) eerste generatie migranten en asielzoekers uit landen waar de virussen veel voorkomen, 3) (ooit) regelmatig injecterende drugsgebruikers, 4) mannen die seks hebben met mannen en 5) sommige groepen medewerkers in de gezondheidszorg. Door deze screening van risicogroepen elders in de gezondheidszorg, zal een belangrijk deel van de infecties bij patiënten die starten met een tsDMARD al bekend zijn. Daarnaast achten we de kans groot dat een eventuele infectie al eerder in het medische traject van de patiënt zal zijn opgemerkt (bijv. ALAT bepaling). Door bovenstaande redenen zal het standaard screenen voorafgaand aan een behandeling met een bDMARD een zeer lage opbrengst hebben.
Aanvullende literatuur - switchen
In vergelijking met bDMARD’s hebben tsDMARD’s een kortere halfwaardetijd. Switchen van therapie is mogelijk. Er is geen specifiek interval bekend om aan te houden tussen beide behandelingen.
Aanvullende literatuur - tuberculose
Zie module Voorafgaand aan de behandeling – bDMARD’s (kopje infecties).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Zie module Voorafgaand aan de behandeling – bDMARD’s. Er is echter een belangrijk verschil in de wijze van toediening. Bij tsDMARD’s is deze wijze in tablet vorm (oraal). De toediening van bDMARD’s gaat via een injectie of infuus (subcutaan, intraveneus). Dit dient besproken te worden met de patiënt.
Kosten (middelenbeslag)
Het vaststellen van bepaalde aspecten voorafgaand aan een behandeling met een tsDMARD wordt uitgevoerd binnen een regulier bezoek aan de polikliniek. Door niet standaard te screenen voor hepatitis B en C, maar alleen in individuele gevallen, zal leiden tot een verlaging van de kosten.
Rationale van de aanbeveling
Voordat tsDMARD’s kunnen worden voorgeschreven dient een bevoegde en competente voorschrijver na te gaan of de diagnose klopt en of de indicatie voor het middel klopt. Daarnaast moet nagegaan worden of er een contra-indicatie is voor inzet van het tsDMARD, zoals een actieve of opportunistische infectie en in het bijzonder een (verhoogd risico op) tuberculose, hepatitis B en C, gezien het mogelijk verhoogde risico op reactivatie van hepatitis B en C onder behandeling met tsDMARD’s (zie summary of literature). Standaard screenen wordt niet aanbevolen in verband met de zeer lage kans op het detecteren van een latente infectie.
Op basis van weliswaar beperkte observationele data heeft de PRAC gewaarschuwd voor verhoogde kans op major adverse cardiovascular events (MACE), trombose en maligniteiten tijdens therapie met JAK-remmers. Terughoudendheid met starten van deze medicatie moet gelden bij patiënten ouder dan 65 jaar, met een verhoogd risico op MACE, met een langdurig rookverleden, met een verhoogde risico op maligniteit en/of met risicofactoren voor veneuze trombo-embolieën.
De keuze voor een tsDMARD is er een die zorgverlener en patiënt samen maken. Daarbij worden de voor- en nadelen van een tsDMARD besproken samen met de overwegingen van de patiënt. De patiënt dient adequate informatie en instructie over het gebruik en de toediening van het middel te krijgen. Voor de patiënt moet duidelijk zijn hoe te handelen bij bijwerkingen.
Onderbouwing
Achtergrond
Voordat een b-/tsDMARD wordt voorgeschreven zijn er diverse zaken om in acht te nemen. Een voorschrijver moet bevoegd en competent zijn en nagaan of de diagnose en de indicatie voor het middel klopt. Daarnaast moet nagegaan worden of er een contra-indicatie is voor het beoogde b-/tsDMARD. Hierbij gaat het vooral om aanwezigheid van actieve of latente infecties. Daarnaast kan bepaalde comorbiditeit de keuze t.a.v. specifieke middelen beïnvloeden.
In verband met het verhoogde risico op (reactivatie van) infecties, in het bijzonder tuberculose, hepatitis B en C, tijdens behandeling met b-/tsDMARD’s is het gangbaar om voorafgaand aan de behandeling hierop te screenen. Voor screening op tuberculose is een specifieke richtlijn opgesteld. Deze richtlijn adviseert aanvullende diagnostiek op basis van een risico-inventarisatie. Voor hepatitis B en C is een dergelijke richtlijn niet beschikbaar.
Hepatitis B en C zijn aandoeningen die in Nederland niet veel voorkomen. Daarnaast is niet voor alle bDMARD’s duidelijk hoe groot de kans is op reactivering van hepatitis B/C in geval van een latente infectie. Voor de nieuwere tsDMARD’s geldt dit nog sterker. Momenteel is er sprake van praktijkvariatie: sommige centra bepalen wel hepatitis B en C serologie voorafgaand aan behandeling met een b-/tsDMARD, en sommige centra niet. Er gaan ook stemmen op om alleen serologische screening toe te passen bij groepen met een verhoogd risico, zoals 1e generatie migranten uit hoog-endemische gebieden (prevalentie >2%), sekswerkers, mannen die seks hebben met mannen (MSM), HIV+ of drugsverslaafden. Ter ondersteuning van de aanbevelingen in deze module is een literatuurstudie gedaan naar kans op reactivatie van latente hepatitis B en C onder therapie met bDMARD’s.
Conclusies / Summary of Findings
Sub question 1.1. Hepatitis B reactivation
As none of studies selected for the summary of literature focused on comparative research (i.e., no comparison was defined), no GRADE conclusions could be drawn.
|
No GRADE |
Insufficient evidence was found regarding the risk of hepatitis B reactivation in patients with inflammatory (rheumatic) disease, who were positively screened for hepatitis B and who started b/tsDMARD treatment, compared to patients who did not start treatment with a b/tsDMARD. Source: None. |
Sub question 1.2. Hepatitis C reactivation
|
No GRADE |
Insufficient evidence was found regarding the risk of hepatitis C reactivation in patients with inflammatory (rheumatic) disease, who were positively screened for hepatitis C and who started b/tsDMARD treatment, compared to patients who did not start treatment with a b/tsDMARD. Source: None |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Fragoulis (2022) wrote a systematic literature review informing the 2022 European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) recommendations for screening and prophylaxis of chronic and opportunistic infections in adults with autoimmune inflammatory rheumatic diseases (RA). This systematic literature review was conducted in PubMed, Embase (OVID version) and Cochrane Library from inception until 5 December 2021. The in- and exclusion criteria of the search are described in the evidence tables. The population of interest was patients ≥18 years with any autoimmune inflammatory rheumatic disease (AIIRD). For assessment of quality of the included studies the Cochrane risk-of-bias tool was used for RCTs, the Newcastle-Ottawa scale for cohort and case-control studies, and the AMSTAR 2 tool for systematic literature reviews. The review was categorised by tuberculosis, hepatitis B virus, hepatitis C virus, Pneumocystis jirovecii, other viruses and other pathogens. For the development of our guideline we focused on the findings for hepatitis B and C virus. The current review did not only focus on b/tsDMARDs, but all immunosuppression / immunomodulation (including steroids). For the development of this guideline we focused on the findings for b/tsDMARDs. In this review, 25 studies showed results on treatment with b/tsDMARDs and hepatitis B reactivation and 7 studies showed results on treatment with b/tsDMARDs and hepatitis C reactivation. The definition of hepatitis B or hepatitis C reactivation was not given. Most were observational studies, except for one meta-analysis of 9 studies concerning hepatitis B reactivation and one RCT concerning hepatitis C reactivation. The sample size of the observational studies ranged from 7 to 215 for hepatitis B and between 5 and 748 for hepatitis C. In total, 13 studies were performed in Asia, 12 in Europe and one study had a multi-country design. The review is limited by the fact that no details were provided about the study designs, there was no comparison, follow-up time was not specified and the number of ‘cases’ were rare.
Hong (2023) performed a systematic literature review of b/tsDMARDs therapies on the risk of hepatitis B virus reactivation in the Cochrane Library database, PubMed, Chinese National Knowledge Infrastructure, and Wanfang databases from 1977 to August 22, 2021. The search included (a) patients diagnosed with RA and patients with resolved HBV infection (HBsAg-/HBcAb+); (b) treatment with b/tsDMARDs drugs or in combination with glucocorticoid agents; (c) description of HBV reactivation; (d) clinical or observational studies. Hong (2023) excluded case reports, reviews, meta‐analyses, conference papers, N<10, and animal models. In total, 2,252 RA patients with resolved HBV infection (HBsAg-/HBcAb+) from 26 observational studies were included in the review, of which 14 retrospective and 12 prospective studies. Rituximab, abatacept, JAK inhibitors, IL-6 and TNF-α were described in 6, 3, 2, 4 and 12 articles, respectively. Hepatitis B virus reactivation was the primary outcome and it was defined as the reappearance of HBsAg, a ≥ 10‐fold increase in HBV DNA level from baseline, or seroconversion of HBV DNA. All 26 included studies were observational, 14 retrospective and 12 prospective, with sample sizes ranging from 10 to 489. In total, 15 studies were performed in Asia, 10 in Europe and one study had a multi-country design. An important limitation of this review and meta-analysis is that most of the recorded data were secondary extracts, due to which information such as age, gender, virus genotype, and occult infection could not be collected for further analysis. In addition, the number of patients per study, as the number of ‘cases’ was relatively rare.
There was a substantial overlap in studies included in Fragoulis (2022) and Hong (2023); of the 26 studies included by Hong (2023), 15 were also included in the review by Fragoulis (2022).
Brunasso (2011) wrote a systematic literature review of studies on TNF-α blockers and hepatitis C virus in PubMed, Embase and Web of Science from January 1990 to October 2010. For this review the following keywords and MESH FORMS were used: ‘hepatitis C’ and/or ‘tumor necrosis factor or anti tumor necrosis factor alpha’ and/or ‘TNF’ and/or ‘etanercept’ and/or ‘infliximab’ and/or ‘adalimumab’ and/or ‘golimumab’ and/or ‘certolizumab’ and/or ‘psoriasis’ and/or ‘Crohn’s disease’ and/or ‘rheumatoid arthritis’ and/or ‘psoriatic arthritis’ and/or ‘ulcerative colitis’ and/or ‘ankylosing spondylitis’ and/or ‘liver toxicity’. No exclusion criteria were applied. In total, 37 studies were included describing 153 patients who were treated with anti-TNF-α agents in the setting of hepatitis C virus infection. Overall, 91 patients had RA, 7 had PsA, 8 had psoriasis, 8 had both psoriasis and PsA, 6 had CD and 14 were affected by other chronic inflammatory diseases. The remaining 19 patients were treated concomitantly with etanercept and IFN-α-ribavirin for hepatitis C virus liver disease only. Mean anti-TNF-α treatment duration was 11.9 months with a range of 1 dose to 60 months. Hepatitis C virus reactivation was not the main outcome of interest and it was not clearly defined. Limitation of this study is that it has searched until 2010 and only focused on TNF-α blockers, since 2010 many new DMARD treatments are now available. Other limitations were the study designs of the included studies (mostly case reports), the relative low number of patients, the number of cases, which were rare, and no risk of bias tool was assessed.
Results
Hepatitis B reactivation
The part in the review by Fragoulis (2022) focusing on hepatis B reactivation, included 1,986 anti-HBcore-positive patients treated with b/tsDMARDs, of whom 38 patients (1.9%) showed hepatitis B reactivation. Reactivation appears to be more common in anti-HBcore-positive patients treated with rituximab. Due to the heterogeneity in specific DMARDs between the studies and the difference in countries, pooling the data was not preferable. Follow-up duration per study was not described.
One study reported treatment with abatacept. Reactivation was reported in 0/21 (0%) patients who were treated with abatacept.
One study reported treatment with baricitinib. Reactivation was reported in 0/215 (0%) patients who were treated with baricitinib.
In total 6 studies reported treatment with rituximab. Reactivation was reported in 17/286 (6%) patients who were treated with rituximab.
In total 9 studies reported treatment with a TNFi. Reactivation was reported in 9/871 (1%) patients who were treated with a TNFi.
In total 3 studies reported treatment with tocilizumab. Reactivation was reported in 1/120 (1%) patients which were treated with a tocilizumab.
In total 2 studies reported treatment with tofacitinib. Reactivation was reported in 2/139 (1%) patients who were treated with a tofacitinib.
One study reported treatment with either tocilizumab or tofacitinib. Reactivation was reported in 0/24 (0%) patients who were treated with a tocilizumab or tofacitinib.
The review by Hong (2023) included 2,252 patients with resolved HBV infection (HbsAg-/HBcAb+) treated with b/tsDMARDs, of whom 90 patients (4.0%) showed hepatitis B reactivation. They reported a pooled proportion of 2.0% (95% CI 0.01 to 0.04) hepatitis B virus reactivation after b/tsDMARD treatment, with a large heterogeneity (I2 = 66%). This review did not report the DMARD used in therapy for several studies in table 1 (i.e. Watanabe, Ditto, Tien, Nakamura, Barone, Urata).
In total 11 studies reported treatment with TNFi, with follow-up ranging from 12 to 75 months. Reactivation was reported in 8/684 (1%) patients which were treated with a TNFi.
In total 5 studies reported treatment with rituximab, with follow-up ranging from 25.4 to 75 months. Reactivation was reported in 36/314 (11%) patients who were treated with rituximab.
In total 3 studies reported treatment with abatacept, with follow-up ranging from 15 to 75 months. Reactivation was reported in 9/119 (1%) patients who were treated with abatacept.
In total 5 studies reported treatment with tocilizumab, with follow-up ranging from 3 to 75 months. Reactivation was reported in 1/167 (1%) patients who were treated with tocilizumab.
In total 2 studies reported treatment with JAKi, with follow-up of 15.5 months for one study and follow-up unknown for the other study. Reactivation was reported in 4/290 (1%) patients who were treated with JAKi.
Hepatitis C reactivation
The part in the review by Fragoulis (2022) focusing on hepatis C reactivation, included 861 hepatitis C patients treated with DMARDs or immunosuppressants.
In total 54/861 (6.3%) patients showed an increase in liver function tests, of which 37 patients received DMARDs, 10 received immunosuppressants and 7 received TNFi.
In total 22/861 (2.6%) patients showed an increase in viral load, of which 10 received immunosuppressants and 12 received TNFi.
More detailed information about hepatitis C reactivation specified per DMARD was not presented by Fragoulis (2022).
In the review by Brunasso (2011) only 2/37 studies had N>10 per disease (Peterson 2003 N=24 and Ferri 2008 N=31, both focusing on anti-TNF-α treatment in the setting of RA and hepatitis C virus infection). These studies both showed mainly stable or decreasing hepatitis C viral load or liver enzymes, only 1 patient under etanercept showed elevated liver enzymes and 2 patients under infliximab and 1 patient under etanercept showed increased hepatitis C viral load.
Level of evidence of the literature
Evidence included results from systematic reviews of mostly observational studies or case reports, as described by Fragoulis (2022), Hong (2023) and Brunasso (2011). No comparative evidence was found regarding the chance of hepatitis B reactivation in patients with inflammatory (rheumatic) disease, who were positively screened for hepatitis B and who started b/tsDMARD treatment. The level of evidence with regard to this comparison was not assessed due to a lack of comparative data. In the following section, the level of evidence is reported per disease reactivation outcome, using the GRADE system.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question: what is the risk of hepatitis B or C reactivation in patients with inflammatory (rheumatic) disease, who were positively screened for hepatitis B or C and who started b/tsDMARD treatment?
| P: | Patients with active inflammatory (rheumatic) disease, who were positively screened for hepatitis B or C |
| I1: | Start bDMARD |
| I2: | Start tsDMARD |
| C: | Did not start b/tsDMARD |
| O: |
Reactivation hepatitis B or C |
Relevant outcome measures
The working group considered hepatitis B or C reactivation as critical outcome measures for decision making.
The working group did not define values for minimal clinically (patient) important differences per outcome measure, differences were expected to be small due to low number of events in hepatitis B or C reactivation.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 29 September 2023. The systematic literature search resulted in 1,096 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, randomized controlled trials or observational (case-control and cohort) studies comparing b/tsDMARD therapy with not starting b/tsDMARD therapy in patients with active inflammatory (rheumatic) disease, who were positively screened for hepatitis B or C and that report the number of reactivations of hepatitis B or C.
In total 4 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 1 publication was excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab ’Bijlagen’), and 3 studies were included.
Results
Three systematic literature reviews were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Brunasso AM, Puntoni M, Gulia A, Massone C. Safety of anti-tumour necrosis factor agents in patients with chronic hepatitis C infection: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2011 Sep;50(9):1700-11. doi: 10.1093/rheumatology/ker190. Epub 2011 Jun 20. PMID: 21690185.
- Fragoulis, G. E., Dey, M., Zhao, S., Schoones, J., Courvoisier, D., Galloway, J., Hyrich, K. L., & Nikiphorou, E. (2022). Systematic literature review informing the 2022 EULAR recommendations for screening and prophylaxis of chronic and opportunistic infections in adults with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. RMD open, 8(2), e002726.
- Fragoulis GE, Nikiphorou E, Dey M, Zhao SS, Courvoisier DS, Arnaud L, Atzeni F, Behrens GM, Bijlsma JW, Böhm P, Constantinou CA, Garcia-Diaz S, Kapetanovic MC, Lauper K, Luís M, Morel J, Nagy G, Polverino E, van Rompay J, Sebastiani M, Strangfeld A, de Thurah A, Galloway J, Hyrich KL. 2022 EULAR recommendations for screening and prophylaxis of chronic and opportunistic infections in adults with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2023 Jun;82(6):742-753. doi: 10.1136/ard-2022-223335. Epub 2022 Nov 3. PMID: 36328476.
- Gezondheidsraad. Screening van risicogroepen op hepatitis B en C. Den Haag: Gezondheidsraad, 2016; publicatienr. 2016/16
- Holroyd CR, Seth R, Bukhari M, Malaviya A, Holmes C, Curtis E, Chan C, Yusuf MA, Litwic A, Smolen S, Topliffe J, Bennett S, Humphreys J, Green M, Ledingham J. The British Society for Rheumatology biologic DMARD safety guidelines in inflammatory arthritis-Executive summary. Rheumatology (Oxford). 2019 Feb 1;58(2):220-226. doi: 10.1093/rheumatology/key207. Erratum in: Rheumatology (Oxford). 2019 Feb 1;58(2):372. PMID: 30137623.
- Hong X, Xiao Y, Xu L, Liu L, Mo H, Mo H. Risk of hepatitis B reactivation in HBsAg-/HBcAb+ patients after biologic or JAK inhibitor therapy for rheumatoid arthritis: A meta-analysis. Immun Inflamm Dis. 2023 Feb;11(2):e780. doi: 10.1002/iid3.780. PMID: 36840482; PMCID: PMC9910170.
- Huss V, Bower H, Wadström H, Frisell T, Askling J; ARTIS group. Short- and longer-term cancer risks with biologic and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs as used against rheumatoid arthritis in clinical practice. Rheumatology (Oxford). 2022 May 5;61(5):1810-1818. doi: 10.1093/rheumatology/keab570. PMID: 34324640; PMCID: PMC9071561.
- Maneiro JR, Souto A, Gomez-Reino JJ. Risks of malignancies related to tofacitinib and biological drugs in rheumatoid arthritis: Systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2017 Oct;47(2):149-156. doi: 10.1016/j.semarthrit.2017.02.007. Epub 2017 Feb 16. PMID: 28284845.
- Salem JE, Allenbach Y, Vozy A, Brechot N, Johnson DB, Moslehi JJ, Kerneis M. Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2377-2379. doi: 10.1056/NEJMc1901677. PMID: 31189043.
- Xie W, Yang X, Huang H, Gao D, Ji L, Zhang Z. Risk of malignancy with non-TNFi biologic or tofacitinib therapy in rheumatoid arthritis: A meta-analysis of observational studies. Semin Arthritis Rheum. 2020 Oct;50(5):930-937. doi: 10.1016/j.semarthrit.2020.08.007. Epub 2020 Aug 28. PMID: 32906027.
Evidence tabellen
Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)
Research question: what is the chance of hepatitis B or C reactivation in patients with inflammatory (rheumatic) disease, who were positively screened for hepatitis B or C and who started b/tsDMARD treatment?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) |
Follow-up |
Outcome measures and effect size |
Comments |
|
Fragoulis, 2022 |
SR of RCTs / cohort / case-control studies
Literature search up to 5 December 2021
A: Lee, 2012 B: Harigai, 2020 C: Papalopoules, 2018 D: Lan, 2011 E: Charpin, 2009 F: Ahn, 2011 G: Vassilopoulos, 2010 H: Serling-Boyd, 2021 I: Wang, 2021 J: Kuo, 2020 K: Chen, 2020 L: Chen, 2017 M: Gianniti, 2017 N: Padovan, 2016 O: Nakamura, 2016 P: Biondo, 2014 Q: Giardina, 2013 R: Caporalli, 2010 S: Zhang, 2013 T: Ye, 2014 U: Chen, 2019 V: Kuo, 2017 W: Tien, 2017 X: Varisco, 2016 Y: Mitroulis, 2013 Z: Barone, 2021
Study design: Not known per study. Although, Su (2018) and Lin (2016) were RCTs.
Setting and Country: A: South Korea B: Multi C: Greece D: Taiwan E: France F: South Korea G: Greece H: USA I: Taiwan J: Taiwan K: Taiwan L: China M: Italy N: Italy O: Japan P: Italy Q: Italy R: Italy S: China T: China U: Taiwan V: Taiwan W: Taiwan X: Italy Y: Greece Z: Italy
Source of funding and conflicts of interest: unknown |
Inclusion criteria SR:
Exclusion criteria SR: Studies that had information relevant to the PICO questions and published in the English language from inception to 5 December 2021 were included, excluding articles concerning perioperative or postoperative infections, vaccinations, COVID-19, infections in non-AIIRD patients (eg, septic arthritis), procedures other than screening and prophylaxis in AIIRD. Case reports and meeting abstract references were also excluded.
194 studies included in total SLR, of which 26 studies showed results on treatment with b/tsDMARD’s and hepatitis B reactivation and 7 studies showed results on treatment with b/tsDMARD’s and hepatitis C reactivation
Important patient characteristics at baseline: Not described in detail
N A: N=468 patients (9 studies) B: N=215 C: N=212 D: N=88 E: N=21 F: N=15 G: N=19 H: N=24 I: N=64 J: N=64 K: N=75 L: N=41 M: N=131 N: N=21 O: N=57 P: N=20 Q: N=7 R: N=67 S: N=41 T: N=50 U: N=103 V: N=50 W: N=44 X: N=33 Y: N=12 Z: N=44
Sex: unknown
Groups comparable at baseline? unknown |
Describe intervention: See supplementary table 4 for Hepatitis B
A: TNFi B: Baricitinib C: bDMARD’s D: TNFi E: TNFi F: Tocilizumab G: TNFi H: Tocilizumab, Tofacitinib I: Tofacitinib J: Tocilizumab K: Tofacitinib L: Tocilizumab M: TNFi N: Abatacept O: bDMARD’s P: TNFi Q: TNFi R: TNFi S: Infliximab T: TNFi U: Rituximab V: Rituximab W: Rituximab X: Rituximab Y: Rituximab Z: Rituximab
|
Describe control: not described in detail, see supplementary table 4 for Hepatitis B |
End-point of follow-up: reactivation yes/no
For how many participants were no complete outcome data available? not described in detail
|
Outcome measure-1 Defined as number reactivation in anti-HBcore-positive patients treated with b-ts-DMARD’s
A: 8 (1.7%) B: 4 (1.9%) C: 2 (2%) D: 1/70 (1.4%) E: 0 F: 0 G: 0 H: 0 I: 2 (3.1%) J: 1 (1.6%) K:0 L: 0 M:0 N: 0 O:3 (5.3%) P: 0 Q:0 R: 0 S: 0/30 T:0 U: 9 (8.7) V: 4 (8) W: 4 (9.1) X:0 Y:0 Z:0
Pooled effect (random effects model / fixed effects model): …. [95% CI …to…] favoring …. Heterogeneity (I2): unknown
|
Risk of bias (high, some concerns or low): Tool used by authors: The Newcastle-Ottawa scale (score 0-9) for cohort and case-control studies and the AMSTAR 2 tool (quality score: critically low, low, moderate and high) for SLRs
A: low quality B: 8 C: 8 D: 8 E: 8 F: 7 G: 7 H: 6 I:6 J: 6 K:6 L: 6 M:6 N: 6 O:6 P: 6 Q:6 R:6 S:5 T:4 U:8 V:7 W:7 X:7 Y:6 Z:5
Facultative:
Brief description of author’s conclusion
The risk for reactivation or new-onset infection differs depending on various factors, including type of AIIRD and immunosuppressive/ immunomodulatory treatment used.
HBV is another much-discussed pathogen as reactivation is not unusual in patients with AIIRD treated with immunosuppressive/immunomodulatory drugs. Antiviral prophylaxis has proven to be beneficial, especially in certain subgroups such as patients who are HBsAg-positive. The latter should be referred for prophylaxis with antiviral drugs like lamivudine, entecavir and tenofovir, especially when treated with bDMARD’s. For patients who are anti-HBcore-positive, close monitoring with LFTs and measurement of viral load seems reasonable, while prophylaxis (irrespective of these tests) might be considered for patients treated with rituximab. Presence/ high titres of anti-HBs appear to be protective against HBV-reactivation. Reactivation of HCV appears to be less common compared with HBV. The treatment landscape for HCV has changed over the last years with the development of newer (direct-acting) antiviral drugs. Notably, most of the studies examining HCV reactivation in patients with AIIRD were conducted before direct acting antiviral drugs were widely available. Although more data are needed, treatment with bDMARD’s appears to be relatively safe in patients who are HCV-RNA positive, as a small percentage of them will exhibit an increase in viral loads or levels of transaminases. There is much less evidence for other drug categories.
Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question - no details about study design - number of cases very low.
Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading No, GRADE but risk of bias is assessed, see above.
Sensitivity analyses (excluding small studies; excluding studies with short follow-up; excluding low quality studies; relevant subgroup-analyses); mention only analyses which are of potential importance to the research question n.a. |
|
Hong, 2023
|
SR and meta-analysis of cohort studies
Literature search from 1977 up to August 22, 2021
A: Chen 2021 B: Watanabe 2020 C: Kuo 2020 D: Harigai 2020 E: Ditto 2021 F: Tien 2018 G: Watanabe 2019 H: Chen 2019 I: Chen 2018 J: Ahn 2018 K: Tien 2017 L: Chen 2017 M: Papaloupos 2018 N: Varisco 2016 O: Padovan 2016 P: Nakamura 2016 Q: Jin 2015 R: Barone 2015 S: Ballanti 2014 T: Biondi 2014 U: Urata 2011 V: Tamori 2011 W: Mori 2011 X: Lan 2011 Y: Caporali 2010 Z: Charpin 2009
Study design: A: retrospective B: retrospective C: retrospective D: prospective E: retrospective F: prospective G: retrospective H: retrospective I: retrospective J: retrospective K: retrospective L: prospective M: retrospective N: retrospective O: retrospective P: retrospective Q: prospective R: prospective S: retrospective T: prospective U: prospective V: prospective W: prospective X: prospective Y: prospective Z: prospective
Setting and Country: A: Taiwan B: Japan C: Taiwan D: Multicountry E: Italy F: Taiwan G: Japan H: Taiwan I: Taiwan J: Korea K: Taiwan L: China M: Greece N: Italy O: Italy P: Japan Q: China R: Italy S: Italy T: Italy U: Japan V: Japan W: Japan X: Taiwan Y: Italy Z: France
Source of funding and conflicts of interest: The authors of the SR declare no conflict of interest. |
Inclusion criteria SR: (a) patients diagnosed with RA and HBsAg−/HBcAb + ; (b) treatment with b/tsDMARD’s drugs or in combination with glucocorticoid (GC) agents; (c) description of HBV reactivation; (d) clinical or observational studies.
Exclusion criteria SR: Case reports, review, meta‐analysis, conference papers, less than 10 patients, and animal models were excluded.
26 studies included
Important patient characteristics at baseline: 2252 patients in total
N A: 489 patients B: 59 patients C: 50 patients D: 215 patients E: 112 patients F: 272 patients G: 152 patients H: 103 patients I: 75 patients J: 15 patients K:44 patients L: 41 patients M:128 patients N: 33 patients O:21 patients P: 57 patients Q:10 patients R:58 patients S:25 patients T:12 patients U:62 patients V:42 patients W:36 patients X:70 patients Y:59 patients Z:12 patients ….
Sex: Unknown
Groups comparable at baseline? Unknown |
Describe intervention:
A: TNF-α/ rituximab/Abatacept/IL-6 B: number of patients using the respective drugs (and number of hepatitis B reactivation) unknown C: rituximab D: JAK E: number of patients using the respective drugs (and number of hepatitis B reactivation) unknown F: number of patients using the respective drugs (and number of hepatitis B reactivation) unknown G: TNF-α/ Abatacept/IL-6 H: rituximab I: JAK J: IL-6 K: rituximab L: IL-6 M: TNF-α N: rituximab O: Abatacept P: number of patients using the respective drugs (and number of hepatitis B reactivation) unknown Q: TNF-α R: number of patients using the respective drugs (and number of hepatitis B reactivation) unknown S: TNF-α T: TNF-α U: number of patients using the respective drugs (and number of hepatitis B reactivation) unknown V: TNF-α W: TNF-α X: TNF-α Y: TNF-α Z: TNF-α
|
Describe control: No comparison |
End-point of follow-up: Months: A: 75 B: 41 C: 46.8 D: 15.5 E: unknown F: unknown G: 15 H: 61 I: unknown J: 9.4 K: 25.4 L: 3 M: 24 N: 34 O:24 P: 18 Q:12 R: unknown S: 72 T: 45 U: 18 V: 24 W: 12 X: 12 Y: 42.52 Z: unknown
For how many participants were no complete outcome data available? Unknown
|
Outcome measure-1 Defined as proportion of hepatitis B reactivation
Effect measure: proportion (reactivation rate) [95% CI]:
A: 0.06 (0.04; 0.08) B: 0.08 (0.03; 0.19) C: 0.08 (0.02; 0.19) D: 0.02 (0.01; 0.05) E: 0.09 (0.04; 0.16) F: 0.01 (0.00; 0.03) G: 0.05 (0.02; 0.09) H: 0.09 (0.04; 0.16) I: 0.00 (0.00; 0.05) J: 0.00 (0.00; 0.22) K: 0.09 (0.03; 0.22) L: 0.00 (0.00; 0.09) M: 0.02 (0.00; 0.06) N: 0.03 (0.00; 0.16) O: 0.00 (0.00; 0.16) P: 0.00 (0.00; 0.31) Q: 0.00 (0.00; 0.06) R: 0.05 (0.01; 0.15) S: 0.00 (0.00; 0.14) T: 0.00 (0.00; 0.26) U: 0.16 (0.08; 0.28) V: 0.00 (0.00; 0.08) W: 0.03 (0.00; 0.15) X: 0.01 (0.00; 0.08) Y: 0.00 (0.00; 0.06) Z: 0.00 (0.00; 0.26)
Pooled effect (random effects model): 0.02 [95% CI 0.01 to 0.04]
Heterogeneity (I2): 66%
|
Risk of bias (high, some concerns or low): No detailed information was provided. Only that, ‘Since all of the funnel plots were symmetric, there was no discernible publishing bias (Supporting Information). The correlation between follow‐up time and HBV reactivation was not found in different biologic’
Brief description of author’s conclusion: Highest potential risk of HBV reactivation in HBsAg‐/HBcAb+ RA patients receiving RTX, especially HBsAb− patients. Our study furthers the understanding of the prophylactic use of anti‐HBV drugs in such patients. However, it is much safer to use inhibitors of IL‐6, TNF‐α, and JAK in these patients.
Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question - Quality seems good, conclusions also seem valid when looking at the forest plots. - studies mainly from regions with a high prevalence of Hepatitis B - number of events relatively low - relatively small sample size
Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading No, GRADE but risk of bias is assessed, see above.
Heterogeneity: clinical and statistical heterogeneity; explained versus unexplained (subgroupanalysis) High heterogeneity due to difference in ethnicity (Asian vs European). Also shows in statistical heterogeneity of I-squared = 66%. |
|
Brunasso, 2011 |
SR of (mostly) case reports
Literature search from January 1990 until October 2010
Psoriatic disease: A: Khanna B: Magliocco C: Rokhsar D: De Simone E: Aslanidis F: Cecchi G: Linardaki H: Cavazzana I: Collazo J: Piccolo K: Alcaide L: Prignano M: Behnam N: Brunasso O: Paradisi P: Ventura
Rheumatoid arthritis: Q: Pritchard R: Peterson S: Parke T: Oniankitan U: Niewold V: Belisai W: Vauloup X: Roux Y: Cansu Z: Ferri Aa: Kaur Bb: Li
Crohn’s disease: Cc: Campbell Dd: Biancone Ee: Holtman Ff: Alderson Gg: Abdelmalek
Other chronic inflammatory diseases: Hh: Bartolucci Ii: Chandesris Ll: Marotte
Study design: not described.
Setting and Country: not described.
Source of funding and conflicts of interest: The authors of the SR declare no conflict of interest. |
Inclusion criteria SR: keywords and MESH FORMS were used: ‘hepatitis C’ and/or ‘tumor necrosis factor or anti tumor necrosis factor alpha’ and/or ‘TNF’ and/or ‘etanercept’ and/or ‘infliximab’ and/or ‘adalimumab’ and/or ‘golimumab’ and/or ‘certolizumab’ and/or ‘psoriasis’ and/or ‘Crohn’s disease’ and/or ‘rheumatoid arthritis’ and/or ‘psoriatic arthritis’ and/or ‘ulcerative colitis’ and/or ‘ankylosing spondylitis’ and/or ‘liver toxicity’
Exclusion criteria SR: None
37 studies included
Important patient characteristics at baseline: 153 patients who were treated with anti-TNF-α agents in the setting of hepatitis C virus infection. No further detailed information about patient characteristics were provided.
N Psoriatic disease: A: 1 B: 3 C: 1 D: 2 E: 1 F: 1 G: 1 H: 1 I: 1 J: 1 K: 1 L: 1 M: 1 N: 3 O: 2 P: 2
Reumatoid arthritis: Q: 1 R: 24 S: 5 T: 1 U: 1 V: 2 W: 6 X: 3 Y: 4 Z: 31 Aa: 1 Bb: 8
Crohn’s disease: Cc: 1 Dd: 1 Ee: 2 Ff: 1 Gg: 1
Other chronic inflammatory diseases: Hh: 1 Ii: 2 Ll: 9
Sex: Unknown
Groups comparable at baseline? unknown |
Describe intervention:
Psoriatic disease: A: etanercept B: etanercept C: etanercept D: etanercept E: infliximab, adalimumab F: etanercept G: etanercept H: etanercept I: etanercept J: etanercept K: etanercept L: etanercept M: etanercept N: etanercept O: etanercept P: etanercept
Rheumatoid arthritis: Q: etanercept R: infliximab, etanercept S: infliximab, etanercept T: infliximab U: etanercept V: etanercept, adalimumab W: infliximab, etanercept X: etanercept (1 1patient adalimumab) Y: etanercept Z: infliximab, etanercept, adalimumab Aa: etanercept Bb: infliximab, etanercept, adalimumab
Crohn’s disease: Cc: infliximab Dd: infliximab Ee: infliximab Ff: infliximab Gg: infliximab
Other chronic inflammatory diseases: Hh: infliximab Ii: infliximab Ll: etanercept |
Describe control: No comparison |
End-point of follow-up: Months:
Psoriatic disease: A: NA B: 5 C: 12 D: 12 E: 12 (6+6) F: 12 G: 24 H: 14 I: 3 J: 11 K: 6 L: 3 M: 14 N: 26.3 O: 12 P: 12
Rheumatoid arthritis: Q: 2 R: 9 S: 22.2 T: 14 weeks U: 15 V: 12, 16 W: 14 weeks X: 20.33 months (1patient: 3 months adalimumab) Y: 19.75 Z: 20 Aa: 2 Bb: 19
Crohn’s disease: Cc: 1 dose Dd: 6 weeks Ee: 3 Ff: 1 dose Gg: 12
Other chronic inflammatory diseases: Hh: NA Ii: 4 weeks Ll: 3
For how many participants were no complete outcome data available? Unknown
|
Outcome measure-1 Not defined
Effect measure: proportion (reactivation rate) [95% CI]: Not described per study |
Risk of bias: not assessed.
Brief description of author’s conclusion:
Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question Old review with search until 2010, which describes mostly case reports thus very low numbers. - no risk of bias tool - no detailed information - phase II trials included as well |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Fragoulis GE, Nikiphorou E, Dey M, Zhao SS, Courvoisier DS, Arnaud L, Atzeni F, Behrens GM, Bijlsma JW, Böhm P, Constantinou CA, Garcia-Diaz S, Kapetanovic MC, Lauper K, Luís M, Morel J, Nagy G, Polverino E, van Rompay J, Sebastiani M, Strangfeld A, de Thurah A, Galloway J, Hyrich KL. 2022 EULAR recommendations for screening and prophylaxis of chronic and opportunistic infections in adults with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2023 Jun;82(6):742-753. doi: 10.1136/ard-2022-223335. Epub 2022 Nov 3. PMID: 36328476. |
International guideline from EULAR task force, to be used for considerations. The review by Fragoulis (2022) is used as evidence for this EULAR guideline. |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 28-02-2025
Laatst geautoriseerd : 28-02-2025
Geplande herbeoordeling : 28-02-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de behandeling van patiënten met biological DMARD’s of targeted synthetic DMARD’s die worden ingezet bij inflammatoire reumatische aandoeningen (o.a. reumatoïde artritis (RA), spondylitis ankylopoietica (SpA), artritis psoriatica (PsA)). De werkgroep realiseert zich dat de middelen ook voor andere indicaties worden ingezet, zoals bij overige auto-immuunziekten, en gaat ervan uit dat in essentie hiervoor de regels van verantwoord gebruik niet anders zullen zijn.
Werkgroep
- Dr. D. (David) ten Cate (voorzitter), reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek, NVR.
- Dr. M. (Marlies) van der Goes, reumatoloog, werkzaam in Meander Medisch Centrum, NVR.
- Dr. P. (Pascal) de Jong, reumatoloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVR.
- Dr. G.J. (Gerrit Jan) Wolbink, reumatoloog, werkzaam in Reade, NVR.
- Drs. S. (Sadaf) Atiqi, AIOS reumatologie, werkzaam in Reade, NVR.
- R. (René) van der Knaap, patiëntvertegenwoordiger, ReumaZorg Nederland.
- MSc. M.J. (Marieke) van Leijden, patiëntvertegenwoordiger, ReumaNederland.
- S.P. (Silvia) van der Windt, reumaverpleegkundige, werkzaam in Reinier de Graaf ziekenhuis, V&VN.
- Dr. J.C.E.M. (Josianne) ten Berge, oogarts, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NOG.
- Dr. T. (Thijs) Giezen, ziekenhuisapotheker, werkzaam in Apotheek Spaarne Gasthuis, NVZA.
- Dr. T (Teun) van Gelder, internist – klinisch farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NIV/NVKFB.
Klankbordgroep
- Dr. A.E. (Andrea) van der Meulen – de Jong, maag-darm-leverarts, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NVMDL.
- Drs. B.J.M. (Barbara) Bergmans, arts-microbioloog, werkzaam in Labmicta, NVMM.
Met ondersteuning van
- Dr. T. Hoekstra, senior adviseur (vanaf juni 2024), Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. C.L. Overman, adviseur (tot december 2023), Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. B.H. Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Mw. A. van der Wal, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dr. D. (David) ten Cate (voorzitter) |
reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dr. M. (Marlies) van der Goes |
reumatoloog, werkzaam in Meander Medisch Centrum |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dr. P. (Pascal) de Jong |
reumatoloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum |
Geen |
Deelgenomen aan diverse adviesraden voor: Abbvie, Lilly; Bristol-Myers Squibb; Pfizer; Sanofi Genzyme; Galapagos; AstraZeneca & UCB. Verzorgen van onderwijs uit naam van de industrie: Galapagos; Pfizer; Novartis; Lilly & Abbvie |
Deelname aan adviesraad neerleggen gedurende richtlijnontwikkeling. Restrictie ten aanzien van besluitvorming van een module follow-up (Deze module gaat over de effectiviteit van de middelen, de andere modules meer over het 'veilig gebruik') |
|
Dr. G.J. (Gerrit Jan) Wolbink |
reumatoloog, werkzaam in Reade |
Werkzaam bij Sanquin. lid Covid werkgroep NVR Werkgroep Immuungecompromiteerden Covid vaccinatie RIVM. |
Extern gefinancierd onderzoek: ADORA Todora COVIDARC ZonMW |
Restrictie m.b.t. besluitvorming module 'follow up' |
|
Drs. S. (Sadaf) Atiqi |
AIOS reumatologie, werkzaam in Reade |
Geen |
Extern gefinancierd onderzoek: Therapeutic drug monitoring to optimise treatment with adalimumab in rheumatoid arthritis patients. |
Geen |
|
R. (René) van der Knaap |
patiëntvertegenwoordiger, ReumaZorg Nederland |
Geen |
Geen |
Geen |
|
MSc. M.J. (Marieke) van Leijden |
patiëntvertegenwoordiger, ReumaNederland |
Geen |
Geen |
Geen |
|
S.P. (Silvia) van der Windt |
reumaverpleegkundige, werkzaam in Reinier de Graaf ziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dr. J.C.E.M. (Josianne) ten Berge |
oogarts, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dr. T. (Thijs) Giezen |
ziekenhuisapotheker, werkzaam in Apotheek Spaarne Gasthuis |
Lid, Biosimilar Working Party, EMA, Amsterdam (onbetaald) t/m 2023 Extern expert CBG, Utrecht (onbetaald) t/m 2023 0-uren aanstelling, Division of Pharmacoepidemiology and Clinical Pharmacology, UIPS, Utrecht (onbetaald)
Vanaf 2024: Lid van de Medische AdviesRaad van Sanquin. De werkzaamheden voor Sanquin betreffen het non-profit gedeelte (de Bloedbank). |
Als co-promotor betrokken geweest bij 2 promotietrajecten welke gefinancierd zijn door het CBG en de Saudi FDA. |
Geen |
|
Dr. T (Teun) van Gelder |
internist – klinisch farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum |
Klinisch Farmacoloog bij CCMO. Spreker en consulting vergoedingen ontvangen van Roche Diagnostics, Thermo Fisher, Vitaeris, CSL Behring, Astellas and Aurinia Pharma. In alle gevallen is de donatie aan de ziekenhuis rekening gedaan, dus geen persoonlijke betalingen. Geen aandelen of werkzaamheden voor deze bedrijven. |
Extern gefinancierd onderzoek: Ministerie van VWS, geneesmiddel-ontwikkeling ZonMW, IMProving symptomatic treatment with Amifampridine; a randomized double-blinded, placebo controlled AntiCancer Fund, Adaptive therapy in metastatic castration resistant prostate cancer Medical Delta Talent Acceleration Call 2021 A Biofilm-dissolving Gel to Eradicate Cardiac Bacterial Infections during Surgery KNMP, Klinisch redeneren door de apotheker |
Deelname aan adviesraad neerleggen gedurende richtlijnontwikkeling. Geen aanvullende restricties. |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van patiëntenorganisatiesin de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisaties opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz).
Bij de richtlijn is conform de Wkkgz een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële negatieve financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Voorafgaand tsDMARD’s |
Geen substantiële financiële gevolgen. |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (tussen 5.000-40.000), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een schriftelijke knelpuntenanalyse. Tijdens deze knelpuntenanalyse werd aan vertegenwoordigers vanuit verschillende organisaties gevraagd hun input te leveren met als doel te inventariseren welke knelpunten men ervaarde rondom de te ontwikkelen richtlijn. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten (zie Bijlage Reacties schriftelijke knelpunteninventarisatie). Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch en/of patiëntrelevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Search and select’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet een-op-een vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert-opinie. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.