Perioperatief beleid bij behandeling met tsDMARD’s

Beoordeeld: 28-02-2025

Uitgangsvraag

Welk perioperatief beleid dient gehanteerd te worden om de veiligheid te waarborgen van patiënten die met targeted synthetic (ts)DMARD’s behandeld worden en een operatieve ingreep, inclusief tandheelkundige ingrepen, moeten ondergaan?

Aanbeveling

Discontinueer tsDMARD’s 3 dagen voor een electieve ingreep.

Herstart de tsDMARD’s zodra de postoperatieve toestand dit toelaat en bij voorkeur binnen 5 dagen.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is er een systematisch literatuuronderzoek verricht naar het effect van stoppen/aanpassen van de dosering van een behandeling met een targeted synthetic (ts)DMARD in vergelijkingen met het continueren van deze behandeling bij patiënten met RA, PsA, of SpA die een operatieve ingreep ondergaan. Er is geen literatuur gevonden die antwoord gaf op deze vraag. Om deze reden zijn er geen GRADE conclusies met betrekking tot voor- en nadelen van het perioperatief stoppen/aanpassen van dosering van tsDMARDs in vergelijking met doorgaan met tsDMARDs bij patiënten met RA, PsA, of SpA.

Informatie uit aanvullende literatuur

Recente westerse richtlijnen adviseren in veel gevallen om tsDMARD’s perioperatief te staken:

In de richtlijn van ‘American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons’ voor perioperatieve management van patiënten met inflammatoire artritis en systemische lupus erythematodus, die een electieve totale heup/knie prothese operatie ondergaan uit 2022 (Goodman, 2022), wordt aanbevolen om bij patiënten met RA, PsA, SpA en JIA alle tsDMARD’s 3 dagen voor een ingreep te staken. Deze aanbeveling is gericht op het voorkomen van infectieuze complicaties en niet op risico-reductie van trombo-embolische events.
In de ‘the German Society for Rheumatology’ voor perioperatieve management van patiënten met inflammatoire artritis uit 2023 (Albrecht, 2023) wordt ook aanbevolen om 3-4 dagen voor de ingreep de tsDMARD’s te staken en wordt geadviseerd om de tsDMARD’s zo snel mogelijk te herstarten. Hierbij raden ze een periode van 3-5 dagen aan.

Praktijkervaring

In de klinische praktijk worden tsDMARD’s over het algemeen voor een ingreep gestaakt. Daarbij wordt over het algemeen een korter medicatievrij interval gehanteerd dan bij bDMARD’s. Bij gebrek aan eenduidige aanbevelingen wordt op basis van eerdere ervaringen van zowel behandelaren en patiënten en een geschat infectierisico een beslissing gemaakt over het al dan niet perioperatief staken van tsDMARD’s en het moment van staken. Dit kan leiden tot heterogeen beleid.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Patiënten die behandeld worden met tsDMARD’s zijn zich over het algemeen bewust van hun immuun-gecompromitteerde status en hebben vaak de vraag of zij wel door moeten gaan met bDMARD’s wanneer zij een operatieve ingreep moeten ondergaan. Patiënten vinden het dan ook belangrijk dat, naast de bij de operatie betrokken specialist, de behandelend reumatoloog betrokken is bij het opstellen van het preoperatieve beleid. Een directe samenwerking tussen de betrokken specialisten is daarbij essentieel. Om zelf actief mee te kunnen werken en controle te hebben over hun behandeling, is het voor patiënten belangrijk dat ook zij worden meegenomen in het bepalen van het perioperatieve beleid. Hierbij zullen factoren zoals thuissituatie, werksituatie, hoe lang de ziekte stabiel is en eerdere ervaringen met tijdelijk stoppen een rol spelen. Nu er geen harde bewijzen zijn voor het al dan niet preoperatieve staken van tsDMARD’s, dienen het individuele risico op complicaties en flares en de mate van risico van de operatie meegewogen te worden en met de patiënt besproken te worden om tot een gedeelde besluitvorming te komen.

Kosten (middelenbeslag)

Zowel het staken als het continueren van tsDMARD’s kan het kostenplaatje beïnvloeden. Indien door het perioperatief staken van tsDMARD’s een hoge ziekteactiviteit ontstaat, dan gaat dat gepaard met hogere medicatiekosten. Een verhoogde ziekteactiviteit kan langdurig zijn. Aanhoudende ziekteactiviteit leidt tot een verminderde kwaliteit van leven en verminderde arbeidsparticipatie. Het continueren van tsDMARD’s kan daarom doelmatiger zijn. Het perioperatief continueren van tsDMARD’s kan echter gepaard gaan met postoperatieve complicaties wat kan zorgen voor hogere medicatiekosten, een langere ligduur in het ziekenhuis, en een verminderde arbeidsparticipatie. Voor beide scenario’s is geen wetenschappelijke onderbouwing in de literatuur.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Prospectieve, gerandomiseerde studies waarin het al dan niet perioperatief continueren van tsDMARD’s onderzocht wordt, zullen helpen bij het vergroten van de aanvaardbaarheid en bij implementatie van aanbevolen perioperatief beleid ten aanzien van tsDMARD’s.

Rationale van aanbeveling

Bij gebrek aan prospectieve, gerandomiseerde studies waarin het risico op infectieuze en trombo-embolische events bij het al dan niet perioperatief continueren van tsDMARD’s onderzocht wordt, en aangezien overige Westerse richtlijnen adviseren perioperatief de tsDMARD’s te staken, lijkt het op basis van farmacokinetische eigenschappen aanvaardbaar om 3 dagen voor een ingreep de tsDMARD’s te staken.

Zodra de postoperatieve toestand van de patiënt het toelaat, dient de behandeling met de tsDMARD herstart te worden. Dit omdat de korte halfwaardetijd en daarmee samenhangende korte immunosuppressieve effect, snel na het staken tot een hoge ziekteactiviteit kan leiden. Op basis van European Public Assesment Reports (EPARs) en Summary of product characteristics (SPC) van de JAK-remmers, lijken de farmacokinetische en farmacodynamische effecten overeen te komen voor baricitinib en upadacitinib.

Onderbouwing

Achtergrond

In de dagelijkse praktijk komt het regelmatig voor dat een patiënt met een reumatische aandoening zoals reumatoïde artritis (RA), spondyloartritis (SpA) en artritis psoriatica (PsA), een operatie moet ondergaan die al of niet gerelateerd is aan het onderliggende ziektebeeld. Als zij een (electieve) operatieve ingreep moeten ondergaan, dan doet zich veelal de vraag voor of het nuttig en nodig is om de onderhoudsbehandeling met tsDMARD’s tijdelijk te onderbreken. Redenen om de behandeling tijdelijk te onderbreken zijn onder andere een gestoorde wondgenezing bij gebruik van het betreffende geneesmiddel, een verhoogd risico op infectieuze complicaties of specifiek in het geval van tsDMARD’s, een verhoogde risico op trombo-embolische events. Hier tegenover staat dat het tijdelijk onderbreken van medicatie tot exacerbatie van de ziekte kan leiden. Opereren bij exacerbatie of hoge ziekteactiviteit kan op zijn beurt een verhoogd operatierisico geven. Richtlijnen over het al of niet onderbreken van deze anti-reumatische medicatie ontbreken. Dit leidt tot praktijkvariatie en verwarring.

Conclusies / Summary of Findings

No GRADE

No evidence was found regarding the effect of discontinuing targeted synthetic DMARDs perioperatively compared to continuing targeted synthetic DMARDs perioperatively in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, or spondylarthritis undergoing elective surgery.

Samenvatting literatuur

Description of studies and results

None of the selected studies were included in the analysis of the literature. Therefore, no studies and their results were summarized, nor were evidence tables and risk of bias tables described.

Level of evidence of the literature

As none of the studies were selected for the summary of the literature, no grade conclusions could be drawn.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the benefits/harms of perioperative discontinuation or altered dosing of targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs) compared to perioperative continuation of tsDMARDs in patients with rheumatoid arthritis (RA), psoriatic arthritis (PsA) or spondylarthritis (SpA) undergoing elective surgery?

P:	patients with RA, PsA, or SpA treated with tsDMARDs and undergoing elective surgery
I:	perioperative discontinuation or altered dosing of tsDMARDs
C:	perioperative continuation of tsDMARDs
O:	adverse events/postoperative complications, i.e. (surgical site) infections, delayed wound healing, serious adverse events, disease activity (flares)

Relevant outcome measures

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group predefined ‘(surgical site) infections’ as a critical outcome and both ‘delayed wound healing’ and ‘disease activity (flares)’ as important outcome measures for decision-making.
The working group defined values for minimal clinically (patient) important differences per outcome measure; they were equal to standard cut-offs. All reported outcomes were dichotomous variables; for all outcomes, a Risk Ratio (RR) above 1.25 or below 0.8 was considered to indicate a clinically important difference between groups.

Search and select (Methods)

On the 2nd of May 2023, a systematic search was performed in the databases Embase.com and Ovid/Medline for systematic reviews and RCTs on surgery in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, or spondyloarthritis treated with targeted synthetic DMARDs. The search resulted in 71 unique hits. Studies were selected based on the following criteria:

They should be a systematic review (SR) or randomized controlled trial (RCT);
published since 2010;
be in line with the PICO.

Initially, eight systematic reviews (SR) were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all papers were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab ’Evidence tabellen’).

Referenties

Albrecht, K., Poddubnyy, D., Leipe, J., Sewerin, P., Iking-Konert, C., Scholz, R., & Krüger, K. (2023). Perioperative management of patients with inflammatory rheumatic diseases: Updated recommendations of the German Society for Rheumatology. Zeitschrift für Rheumatologie, 82(Suppl 1), 1-11.
Goodman, S. M., Springer, B. D., Chen, A. F., Davis, M., Fernandez, D. R., Figgie, M., ... & Singh, J. A. (2022). 2022 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty. The Journal of Arthroplasty, 37(9), 1676-1683.

Evidence tabellen

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
Albrecht, K., Poddubnyy, D., Leipe, J., Sewerin, P., Iking-Konert, C., Scholz, R., & Krüger, K. (2023). Perioperative management of patients with inflammatory rheumatic diseases: Updated recommendations of the German Society for Rheumatology. Zeitschrift für Rheumatologie, 82(Suppl 1), 1-11.	Recommendation article with narrative review.
Goodman, S. M., & George, M. D. (2020). Should we stop or continue conventional synthetic (including glucocorticoids) and targeted DMARD’s before surgery in patients with inflammatory rheumatic diseases? RMD open, 6(2), e001214.	Contains no systematic data for our PICO.
Goodman, S. M., Springer, B. D., Chen, A. F., Davis, M., Fernandez, D. R., Figgie, M., ... & Singh, J. A. (2022). 2022 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty. The Journal of Arthroplasty, 37(9), 1676-1683.	Contains no systematic data for our PICO.
Lau, C. S., Chia, F., Dans, L., Harrison, A., Hsieh, T. Y., Jain, R., ... & Yeap, S. S. (2019). 2018 update of the APLAR recommendations for treatment of rheumatoid arthritis. International journal of rheumatic diseases, 22(3), 357-375.	Narrative recommendation article without systematic data. Referenced articles are about bDMARD’s, not tsDMARD’s.
Louthrenoo, W., Kasitanon, N., Katchamart, W., Aiewruengsurat, D., Chevaisrakul, P., Chiowchanwisawakit, P., ... & Kitumnuaypong, T. (2017). 2016 updated Thai Rheumatism Association Recommendations for the use of biologic and targeted synthetic disease‐modifying anti‐rheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis. International Journal of Rheumatic Diseases, 20(9), 1166-1184.	Narrative recommendation article without systematic data. Referenced articles are about bDMARD’s, not tsDMARD’s.
Ponkilainen, V., Karjalainen, T. V., Kuitunen, I., Uimonen, M., Johnston, R. V., Saarinen, A., ... & Buchbinder, R. (2022). Perioperative use of disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARD’s) in people with inflammatory arthritis (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews, 2022(5), CD015096.	Protocol for a still upcoming Cochrane review (which would be relevant to our PICO).
Vasavada, K., Jazrawi, L. M., & Samuels, J. (2021). Perioperative Management of Immunosuppressive Medications in Rheumatic Disease Patients Undergoing Arthroscopy. Current Reviews in Musculoskeletal Medicine, 1-8.	Narrative review of international recommendations. No systematic data.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 28-02-2025

Laatst geautoriseerd : 28-02-2025

Geplande herbeoordeling : 28-02-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
ReumaNederland
Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de behandeling van patiënten met biological DMARD’s of targeted synthetic DMARD’s die worden ingezet bij inflammatoire reumatische aandoeningen (o.a. reumatoïde artritis (RA), spondylitis ankylopoietica (SpA), artritis psoriatica (PsA)). De werkgroep realiseert zich dat de middelen ook voor andere indicaties worden ingezet, zoals bij overige auto-immuunziekten, en gaat ervan uit dat in essentie hiervoor de regels van verantwoord gebruik niet anders zullen zijn.

Werkgroep

Dr. D. (David) ten Cate (voorzitter), reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek, NVR.
Dr. M. (Marlies) van der Goes, reumatoloog, werkzaam in Meander Medisch Centrum, NVR.
Dr. P. (Pascal) de Jong, reumatoloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVR.
Dr. G.J. (Gerrit Jan) Wolbink, reumatoloog, werkzaam in Reade, NVR.
Drs. S. (Sadaf) Atiqi, AIOS reumatologie, werkzaam in Reade, NVR.
R. (René) van der Knaap, patiëntvertegenwoordiger, ReumaZorg Nederland.
MSc. M.J. (Marieke) van Leijden, patiëntvertegenwoordiger, ReumaNederland.
S.P. (Silvia) van der Windt, reumaverpleegkundige, werkzaam in Reinier de Graaf ziekenhuis, V&VN.
Dr. J.C.E.M. (Josianne) ten Berge, oogarts, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NOG.
Dr. T. (Thijs) Giezen, ziekenhuisapotheker, werkzaam in Apotheek Spaarne Gasthuis, NVZA.
Dr. T (Teun) van Gelder, internist – klinisch farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NIV/NVKFB.

Klankbordgroep

Dr. A.E. (Andrea) van der Meulen – de Jong, maag-darm-leverarts, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NVMDL.
Drs. B.J.M. (Barbara) Bergmans, arts-microbioloog, werkzaam in Labmicta, NVMM.

Met ondersteuning van

Dr. T. Hoekstra, senior adviseur (vanaf juni 2024), Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
Dr. C.L. Overman, adviseur (tot december 2023), Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Dr. B.H. Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van Federatie Medisch Specialisten.
Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Mw. A. van der Wal, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. D. (David) ten Cate (voorzitter)	reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek	Geen	Geen	Geen
Dr. M. (Marlies) van der Goes	reumatoloog, werkzaam in Meander Medisch Centrum	Geen	Geen	Geen
Dr. P. (Pascal) de Jong	reumatoloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum	Geen	Deelgenomen aan diverse adviesraden voor: Abbvie, Lilly; Bristol-Myers Squibb; Pfizer; Sanofi Genzyme; Galapagos; AstraZeneca & UCB. Verzorgen van onderwijs uit naam van de industrie: Galapagos; Pfizer; Novartis; Lilly & Abbvie	Deelname aan adviesraad neerleggen gedurende richtlijnontwikkeling. Restrictie ten aanzien van besluitvorming van een module follow-up (Deze module gaat over de effectiviteit van de middelen, de andere modules meer over het 'veilig gebruik')
Dr. G.J. (Gerrit Jan) Wolbink	reumatoloog, werkzaam in Reade	Werkzaam bij Sanquin. lid Covid werkgroep NVR Werkgroep Immuungecompromiteerden Covid vaccinatie RIVM.	Extern gefinancierd onderzoek: ADORA Todora COVIDARC ZonMW	Restrictie m.b.t. besluitvorming module 'follow up'
Drs. S. (Sadaf) Atiqi	AIOS reumatologie, werkzaam in Reade	Geen	Extern gefinancierd onderzoek: Therapeutic drug monitoring to optimise treatment with adalimumab in rheumatoid arthritis patients.	Geen
R. (René) van der Knaap	patiëntvertegenwoordiger, ReumaZorg Nederland	Geen	Geen	Geen
MSc. M.J. (Marieke) van Leijden	patiëntvertegenwoordiger, ReumaNederland	Geen	Geen	Geen
S.P. (Silvia) van der Windt	reumaverpleegkundige, werkzaam in Reinier de Graaf ziekenhuis	Geen	Geen	Geen
Dr. J.C.E.M. (Josianne) ten Berge	oogarts, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum	Geen	Geen	Geen
Dr. T. (Thijs) Giezen	ziekenhuisapotheker, werkzaam in Apotheek Spaarne Gasthuis	Lid, Biosimilar Working Party, EMA, Amsterdam (onbetaald) t/m 2023 Extern expert CBG, Utrecht (onbetaald) t/m 2023 0-uren aanstelling, Division of Pharmacoepidemiology and Clinical Pharmacology, UIPS, Utrecht (onbetaald) Vanaf 2024: Zitting in de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) Lid van de Medische AdviesRaad van Sanquin. De werkzaamheden voor Sanquin betreffen het non-profit gedeelte (de Bloedbank).	Als co-promotor betrokken geweest bij 2 promotietrajecten welke gefinancierd zijn door het CBG en de Saudi FDA.	Geen
Dr. T (Teun) van Gelder	internist – klinisch farmacoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum	Klinisch Farmacoloog bij CCMO. Spreker en consulting vergoedingen ontvangen van Roche Diagnostics, Thermo Fisher, Vitaeris, CSL Behring, Astellas and Aurinia Pharma. In alle gevallen is de donatie aan de ziekenhuis rekening gedaan, dus geen persoonlijke betalingen. Geen aandelen of werkzaamheden voor deze bedrijven.	Extern gefinancierd onderzoek: Ministerie van VWS, geneesmiddel-ontwikkeling ZonMW, IMProving symptomatic treatment with Amifampridine; a randomized double-blinded, placebo controlled AntiCancer Fund, Adaptive therapy in metastatic castration resistant prostate cancer Medical Delta Talent Acceleration Call 2021 A Biofilm-dissolving Gel to Eradicate Cardiac Bacterial Infections during Surgery KNMP, Klinisch redeneren door de apotheker	Deelname aan adviesraad neerleggen gedurende richtlijnontwikkeling. Geen aanvullende restricties.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van patiëntenorganisatiesin de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisaties opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz).

Bij de richtlijn is conform de Wkkgz een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële negatieve financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Perioperatief tsDMARD’s	Geen substantiële financiële gevolgen.	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (tussen 5.000-40.000), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een schriftelijke knelpuntenanalyse. Tijdens deze knelpuntenanalyse werd aan vertegenwoordigers vanuit verschillende organisaties gevraagd hun input te leveren met als doel te inventariseren welke knelpunten men ervaarde rondom de te ontwikkelen richtlijn. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten (zie Bijlage Reacties schriftelijke knelpunteninventarisatie). Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch en/of patiëntrelevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Search and select’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet een-op-een vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert-opinie. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Biologicals DMARD’s en targeted synthetic DMARD’s