Wat is het optimale beleid bij bloedingen of spoedingrepen bij patiënten die DOACs (lage dosis of volledige dosis) gebruiken?

• Subvraag 1: Wat is de farmacologische strategie voor couperen in geval van bloeding (intracraniaal, gastro-intestinaal of traumatisch) of een spoedingreep (die niet uitgesteld kan worden)?
• Subvraag 2: Als enig uitstel van de ingreep veilig mogelijk is, wat is dan het optimale beleid voor het stoppen dan wel continueren van de DOACs?

Deel I: farmacologische strategie voor couperen bij een bloeding of spoedingreep

Onderzoek naar het couperen van DOAC’s heeft zich initieel gefocust op gebruik van protrombine complex concentraat (PCC; merknamen Cofact, Beriplex en Octoplex), geactiveerd protrombinecomplex (aPCC; merknaam Feiba) en recombinant geactiveerd factor VII (rFVIIa; merknaam Novoseven). Er is preklinische data beschikbaar die suggereert dat rFVIIa, aPCC of PCC het antistollingseffect van dabigatran, rivaroxaban en apixaban zouden kunnen tegengaan en dat dit in diermodellen effectief is. Dabigatran kan via hemodialyse voor 2/3 worden verwijderd, voor Xa-remmers is dialyse niet zinvol. De laatste jaren heeft het onderzoek zich geconcentreerd op specifieke remmers van de DOAC’s. Zowel idarucizumab (monoclonaal antilichaam tegen dabigatran) als Andexanet alfa, (een gemodificeerd recombinant geïnactiveerd FXa-molecuul dat het effect van FXa-remmers antagoneert) zijn getest in klinische studies en geregistreerd voor gebruik in Nederland.

Om de rol van de verschillende middelen om het effect van DOAC’s te antagoneren in kaart te brengen, zijn de belangrijkste in de oorspronkelijke zoekstrategie geïdentificeerde cohort studies waarin tenminste 1 interventie beschreven werd hieronder samengevat.

PCC

Studies waarin plasma van met DOAC behandelde proefpersonen wordt behandeld met PCC, aPCC en/of rFVIIa laten sterk wisselende resultaten zien. Er zijn verschillende in vivo studies in mensen uitgevoerd. In één daarvan herstelde PCC 50E/kg de protrombinetijd (PT) en het endogene trombine potentieel in gezonde proefpersonen die rivaroxaban gebruikten. In diezelfde proefpersonen had PCC geen invloed op de verlengde aPTT, TT en ecarine clotting tijd als zij dabigatran gebruikten (Eerenberg, 2011). In een andere studie liet PCC 50E/kg een gedeeltelijke correctie van de PT en trombine generatie zien in gezonde proefpersonen die rivaroxaban gebruikten (Levi, 2014). Andere studies in gezonde proefpersonen hebben PCC in een dosis van 25E/kg onderzocht. In deze studies werd ook een verkorting van de PT waargenomen, maar geen toegenomen trombine generatie, dit laatste was wel gezien bij een hogere dosis PCC (Barco, 2016). Bovenstaande informatie is lastig te interpreteren, omdat het onbekend is of deze laboratoriumtesten correleren met de uitkomst van een ernstige bloeding, en hoe de 2 verschillende doses zich in dat opzicht tot elkaar verhouden. Echter, vergelijkingen met lagere doseringen ontbreken. De hogere dosis brengt aanzienlijk meer kosten en mogelijk ook een verhoogd tromboserisico met zich mee. Vanwege deze overwegingen wordt in de klinische praktijk bij niet direct levensbedreigende bloedingen ook wel 25E/kg gegeven, en bij levensbedreigende bloedingen 50E/kg.

De recentste studies waarin PCC is toegepast in patiënten die een orale Xa remmer gebruiken en een ernstige bloeding ontwikkelden staan beschreven in de evidence tabel en worden hieronder samengevat.

De studie van Majeed (2017) beschrijft 84 Zweedse patiënten, die apixaban of rivaroxaban gebruikten en een majeure bloeding doormaakten, en behandeld werden met PCC (mediane dosis 2000 IU). De meeste bloedingen waren intracranieel (70%) of gastro-intestinaal (16%). Volgens vooropgestelde criteria (ISTH) werd de behandeling met PCC als effectief ingeschat in 69% van de patiënten; 62% van de ineffectieve PCC behandelingen hadden een intracraniële bloeding. Een arteriële of veneuze trombose deed zich bij 3,5% van de patiënten voor in het beloop, na 1 maand was 32% van de patiënten overleden.

Schulman (2018) beschrijft 66 Canadese patiënten met een ernstige bloeding onder gebruik van rivaroxaban of apixaban welke werden behandeld met PCC (2000 IU); 55% had een intracraniële bloeding en 24% een gastro-intestinale bloeding. Volgens vooropgestelde criteria werd de behandeling met PCC als effectief ingeschat in 65% van de patiënten, matig in 20% en slecht in 15%; bij patiënten met een intracraniële bloeding was dit 67%, 17% en 17%. Achteraf werden ook de ISTH criteria toegepast: 68% had een goede effectiviteit van de PCC. Na 30 dagen was 14% overleden en had 8% een arteriële of veneuze trombose doorgemaakt.

Dybdahl beschrijft 35 Amerikaanse patiënten met een traumatische intracerebrale bloeding onder gebruik van rivaroxaban of apixaban die behandeld werden met PCC (50 IU/kg); 23% overleed en 2.9% ontwikkelde veneuze trombose (Dybdahl, 2019).

Sheikh-Taha (2019) rapporteert over 29 Amerikaanse patiënten met een ernstige bloeding onder gebruik van rivaroxaban of apixaban, die behandeld waren met PCC (50 IU/kg); 72% had een intracraniële bloeding en 14% een gastro-intestinale bloeding. Volgens de ISTH criteria werd bij 72% een adequate hemostase bereikt; dit was 61% van de patiënten met een intracraniële bloeding en 100% met een extracraniële ernstige bloeding. Eenentwintig procent van de patiënten overleed; allen hadden een intracraniële bloeding. Eén patiënt ontwikkelde een arteriële trombose (3.8%) en geen patiënt kreeg een veneuze trombose.

In een overzicht van majeure DOAC-geassocieerde bloedingen van 32 Britse ziekenhuizen werden 421 bloedingsepisodes beschreven (Green, 2019). Van alle patiënten die rivaroxaban (283), apixaban (89) of edoxaban (3) gebruikten, werd PCC in 37 tot 67% van de gevallen toegediend. Zevenendertig procent van alle bloedingen was intracranieel, 44% gastro-intestinaal. PCC werden vaker toegediend bij intracraniële bloedingen (50% van de gevallen) dan bij andere ernstige bloedingen (32%). Na toediening van PCC ontwikkelde 1,2% van de patiënten een veneuze of arteriële trombose; 21% van de patiënten overleed, waarbij er geen apart sterfte cijfer werd gemeld voor patiënten die PCC toegediend kregen.

Idarucizumab

In de RE-VERSE AD studie werden 503 met dabigatran behandelde patiënten die een ernstige bloeding ontwikkelden (33% intracraniële bloeding, 46% gastro-intestinale bloeding) of een acute ingreep met hoog bloedingsrisico moesten ondergaan, behandeld met idarucizumab (Pollack, 2017). Het effect van de dabigatran werd snel teniet gedaan, getuige een instantane en voortdurende normalisatie van de directe trombine remmingstest (Hemoclot-assay). De auteurs gebruikten niet de ISTH criteria voor het vaststellen van het bereiken van hemostase en het studieprotocol voorzag niet in herhaalde beeldvorming van intracraniële bloedingen om hematoomexpansie vast te kunnen leggen. Wel werd gerapporteerd dat de mediane duur tot het bereiken van hemostase in patiënten met een bloeding 2.5 uur was (in diegene waar dat te evalueren was), en dat perioperatieve hemostase als normaal werd beoordeeld bij 93% van de patiënten die een ingreep moesten ondergaan. Arteriële of veneuze trombose werd bij 4.8% vastgesteld in de eerste maand na toediening van idarucizumab, en de dertig dagen sterfte was 14% en 13% in de twee studiegroepen.

Daar er nauwelijks goede data zijn over andere behandeling dan idarucizumab bij patiënten die worden behandeld met dabigatran en die een ernstige bloeding ontwikkelen of een acute ingreep met hoog bloedingsrisico moeten ondergaan, en beschikbare data over het effect van PCC niet eenduidig zijn, beschouwt de commissie idarucizumab als het middel van keuze in deze situaties.

Andexanet alfa

De ANNEXA-4 studie (Connolly, 2019) liet zien dat bij 352 patiënten die apixaban of rivaroxaban gebruikten en een acute ernstige bloeding kregen (64% intracranieel, 26% gastro-intestinaal), het effect van de antistolling door Andexanet alfa snel teniet werd gedaan: de anti-FXa-activiteit daalde met 92%. Bij herbeoordeling, 12-uur na inclusie van patiënten in de studie, had 82% van de patiënten een goede hemostase volgens de studiecriteria. Na 30 dagen was 14% overleden en had 10% een arteriële of veneuze trombose doorgemaakt. In tegenstelling tot de studies met PCC werden in de ANNEXA-4 studie patiënten met de ernstigste categorieën intracraniële bloedingen expliciet uitgesloten van deelname.

Samenvattend werd in de ANNEXA-4 studie bij 82% van de patiënten adequate hemostase bereikt, terwijl dat in de cohort studies met PCC ongeveer 70% bedroeg. Het aantal trombotische complicaties na de Andexanet alfa was in de ANNEXA-4 studie groter (10% versus ~3% (0 tot 8%) in de studies met PCC). De sterfte na 30 dagen was lager in de annexa-4 studie dan in de PCC studies (14% versus 0 tot 23%). Een directe vergelijking tussen Andexanet alfa en PCC ontbreekt echter. Het uitsluiten van de ernstigste vormen van hersenbloedingen in de ANNEXA-4 studie kan hebben geleid tot een bias richting lagere sterfte ten opzichte van de studies met PCC die in soms alleen patiënten met een hersenbloeding includeerden. Overigens is onbekend of en hoeveel patiënten met de ernstigste intracraniële bloedingen in de PCC studies zijn geïncludeerd. In de ANNEXA-4 studie zijn patiënten met een lage anti-Xa activiteit (< 75 ng/mL) weer niet meegenomen in de effectiviteitsanalyse. Op basis van de beschikbare bewijsvoering kan de commissie geen voorkeur uitspreken voor PCC of Andexanet alfa in de setting van een Xa-remmer geassocieerde ernstige bloeding. Omdat het aantal patiënten dat edoxaban en een laagmoleculaire heparine (LMWH) gebruikte in de ANNEXA-4 studie laag was, is Andexanet alfa niet geregistreerd voor deze middelen; PCC is bij bloedingen onder LMWH of edoxaban het middel van keus.

Andexanet alfa is niet getest - en dus ook niet geregistreerd - voor het antagoneren van factor Xa-remmers bij spoedingrepen. PCC is in deze gevallen het middel van keus.

Bij de behandeling van een ernstige bloeding bij patiënten die antistollingsmedicatie gebruiken, is het corrigeren van de stolling van groot belang, maar ondergeschikt aan het stabiliseren van de hemodynamiek en het zo snel mogelijk bewerkstelligen van lokale hemostase door lokale compressie of een operatieve dan wel endoscopische ingreep. Afhankelijk van de ernst van de bloeding is er soms ook een indicatie om plasmaproducten - om het verlies en verbruik van stollingsfactoren te compenseren -en/of trombocyten toe te dienen.

Hoewel er duidelijke prijsverschillen zijn tussen PCC, andexanet alfa en idarucizumab , brengen alle drie kosten met zich mee. Daarnaast zijn alle drie mogelijk geassocieerd met een hoger risico op het optreden van trombotische complicaties. Derhalve is de enige harde indicatie om DOAC’s te antagoneren een levensbedreigende bloeding, gedefinieerd als een intracraniële bloeding of een bloeding in een ander kritiek orgaan, dan wel een bloeding die leidt tot refractaire hemodynamische instabiliteit en/of shock, of het neutraliseren van antistollingsactiviteit bij een spoedingreep. Verder moet, als de tijd dit toelaat, voordat een antistollingsantagonist wordt toegediend aan een patiënt met een bloeding, eerst worden beoordeeld of het aanwezige antistollingseffect wel relevant is. Dit kan door na te gaan wanneer de patiënt het antistollingsmiddel voor het laatst heeft ingenomen en door het aanwezige effect van de DOAC te meten met een specifieke, kwantitatieve test, indien die beschikbaar is (https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/laboratoriumtesten_bij_antistollingsmiddelen.html). Recent onderzoek liet zien dat de praktijk weerbarstig is. Van alle idarucizumab giften in 12 Nederlandse ziekenhuizen, werd de toediening bij beoordeling achteraf in 28% van de gevallen als onterecht beschouwd (van der Wall, 2019). Ook in de ANNEXA-4 studie bleek achteraf dat 28% van de geïncludeerde patiënten een lage anti-Xa-spiegel had op het moment dat zij andexanet alfa kregen toegediend.

De module ‘Communicatie met patiënten’ gaat uitgebreider in op wat patiënten belangrijk vinden in de informatievoorziening en besluitvorming.

Deel II: Uitstel van de spoedingreep

In 2021 zijn er in de module aanbevelingen opgenomen over het uitstellen van de ingreep, als dat mogelijk is. Hierbij is aangegeven dat ingrepen tenminste één halfwaardetijd uitgesteld dienen te worden. Vanuit de klinische praktijk was er behoefte aan concretere adviezen, ook omdat er steeds vaker lage dosis DOACs worden gebruikt. Daarom is de module in 2025 aangevuld met concretere adviezen en aanbevelingen op dit thema.

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Er zijn geen studies gevonden die voldeden aan de selectiecriteria. Hierdoor konden er geen conclusies opgesteld worden over het effect van het continueren dan wel stoppen van de behandeling met een lage dosis DOAC op de cruciale uitkomsten bloeding en belangrijke uitkomsten veneuze trombo-embolie in patiënten die een spoedingreep ondergaan.

Overwegingen

Lage dosis DOACs

Zoals eerder aangegeven, gaat het bij lage dosis DOACs om de volgende situaties:

• Primaire preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij volwassenen na een electieve totale heup- of knievervangende operatie.
• Preventie van recidief DVT en PE; (langdurig) gebruik lage dosis DOAC na behandeling veneuze trombo-embolie met volledige dosis gedurende 3-6 maanden. 

Voor de formulering van de adviezen voor spoedingrepen is gebruik gemaakt van de Richtlijn Regional anaesthesia in patients on antithrombotic drugs Joint ESAIC/ESRA guidelines uit 2022 (Kietaibl, 2022). Deze richtlijn adviseert om voorafgaand aan neuraxiale anesthesie of diepe zenuwblokkaden (beiden ingrepen met een hoog bloedingsrisico):

• rivaraxoban (1 dd 10 mg) en dabigatran (1 dd 150 mg of 220 mg) 24 uur preoperatief te staken;
• apixaban (2 dd 2.5 mg) 36 uur preoperatief te staken.

Voor edoxaban is geen advies geformuleerd, vanwege het ontbreken van een registratie voor laag gedoseerd (profylactisch) toepassen van edoxaban.

Voor de formulering van de adviezen is gebruik gemaakt van de halfwaardetijden, zoals deze zijn geformuleerd in Tabel 1 van de module Periprocedureel beleid bij DOACs.

Volledige dosis DOACs

Voor therapeutische antistolling met indirecte factor Xa-remmers (IIa-remmers) en DOACs wordt uitgegaan van een normalisatie van de stolling na vier keer de halfwaardetijd van het farmacon, zie ook module periprocedureel beleid bij DOACs.

Overwegingen voor de verschillende categorieën van spoedingrepen zijn hieronder weergegeven. Zie module Classificatiesystemen voor de classificatie van spoedingrepen.

1. Spoedingrepen categorie 1 (<30 min) en categorie 2 (<8 uur)

In deze situaties is uitstel van de spoedingreep niet mogelijk. De interventie moet namelijk plaatsvinden binnen 1x de halfwaardetijd van de DOAC.

2. Spoedingrepen categorie 3 (<24 uur)

Bij spoedingrepen met een laag bloedingsrisico kan de therapeutische dosis of lage dosis DOAC gecontinueerd worden.

De werkgroep is van mening dat het de voorkeur heeft om spoedingrepen met een intermediair of hoog bloedingsrisico die niet direct, maar wel binnen 24 uur moeten worden uitgevoerd, tenminste met één halfwaardetijd van de DOAC uit te stellen, zolang dat medisch verantwoord is. De gemiddelde halfwaardetijd voor DOACs is 12 uur. Voor spoedingrepen met een intermediair bloedingsrisico is de verwachting dat het bloedingsrisico niet opweegt tegen het nog langer uitstellen van de ingreep. Als spoedingrepen met een hoog bloedingsrisico twee keer de halfwaardetijd kunnen worden uitgesteld, is ook de verwachting dat het bloedingsrisico niet opweegt tegen het langer uitstellen van de spoedingreep. Op individuele basis kan daarom worden afgewogen of een uitstel van twee keer de halfwaardetijd (24 uur) medisch verantwoord is, om zo het bloedingsrisico te minimaliseren.

3. Spoedingreep categorie 4 (<1 week)

Kietaibl (2022) adviseert voor het staken van de behandeling met lage dosis DOACs een tijdsinterval van twee keer de halfwaardetijd van de lage dosis DOAC bij ingrepen met een hoog bloedingsrisico. De werkgroep is van mening dat voor het staken van lage dosis DOAC bij spoedingrepen met een intermediair bloedingsrisico een tijdsinterval van een keer de halfwaardetijd - conform indirecte factor Xa-remmers (IIa-remmers) – volstaat.

De gemiddelde halfwaardetijd voor DOACs is 12 uur (zie Tabel 1). Op basis hiervan zouden de tijdsintervallen voor lage dosis DOAC in uren dan als volgt zijn

• Spoedingrepen met een intermediair bloedingsrisico: laatste inname lage dosis DOAC minimaal 12 uur voor de interventie;

• Spoedingrepen met een hoog bloedingsrisico: laatste inname lage dosis DOAC minimaal 24 uur voor de interventie.

Bij spoedingrepen met een laag bloedingsrisico kan de lage dosis DOAC gecontinueerd worden.

Voor therapeutische antistolling met indirecte factor Xa-remmers (IIa-remmers) en DOACs wordt uitgegaan van een normalisatie van de stolling na vier keer de halfwaardetijd van het farmacon. Dit betekent het volgende (zie ook module periprocedureel beleid bij DOACs):

• Voor ingrepen met een hoog bloedingsrisico wordt een tijdsinterval van vier keer de halfwaardetijd (48 uur) aangehouden na het staken;
• Voor ingrepen met een intermediair bloedingsrisico wordt een tijdsinterval van twee keer de halfwaardetijd (24 uur) aangehouden na het staken.

Spiegelbepalingen 

Voor overwegingen en aanbevelingen ten aanzien van spiegelbepalingen bij spoedingrepen, zie module Wanneer meten van DOAC-spiegels.  

Kwaliteit van bewijs

Er zijn geen studies gevonden die voldeden aan de selectiecriteria. De overall kwaliteit van bewijs kon daarom niet bepaald worden. 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)

Het rapport van Stichting Harteraad (2024) over behoeftes van mensen die antistollingsmedicatie gebruiken beschrijft dat patiënten behoefte hebben aan een eenduidig ‘antistollingsplan’ rondom een operatie of ingreep. Dit houdt in dat patiënten duidelijke instructies omtrent (eventueel) stoppen en hervatten wensen. De voor- en nadelen van het (tijdelijk) uitstellen van de operatie of ingreep dienen met de patiënt besproken te worden. De verwachting is dat het voor patiënten gunstig is als de ingreep zo spoedig mogelijk kan worden uitgevoerd.

Kostenaspecten

Het al dan niet onderbreken van een DOAC heeft geen negatieve gevolgen voor de kosten. Er zijn geen kosteneffectiviteit studies bekend. Voor spoedingrepen geldt dat de patiënt in het ziekenhuis is opgenomen totdat de ingreep kan plaatsvinden. Vanuit kostenperspectief lijkt het daarmee gunstig als de ingreep niet langer dan nodig wordt uitgesteld.

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

Het al dan niet onderbreken van een DOAC heeft geen effect op de gezondheidsgelijkheid. Dit geldt ook voor de lengte van de periode waarmee de ingreep wordt uitgesteld. 

Aanvaardbaarheid:

Ethische aanvaardbaarheid

Het al dan niet onderbreken van een DOAC, afhankelijk van het bloedingsrisico, lijkt aanvaardbaar voor de betrokkenen. Er zijn geen ethische bezwaren te voorzien. Dit geldt ook voor de lengte van de periode waarmee de ingreep wordt uitgesteld. 

Duurzaamheid

In de keuze tussen het onderbreken of continueren van een DOAC speelt duurzaamheid geen rol.  

Haalbaarheid

Door standaardisatie van de stopmomenten is de interventie haalbaar in de dagelijkse praktijk. Daarnaast sluiten de huidige adviezen voor perioperatief onderbreken van een lage dosis DOAC aan bij de zorg die reeds geïmplementeerd is voor patiënten die een volledige (therapeutische) dosis DOAC krijgen. De aanbevelingen lijken daardoor haalbaar te zijn in de praktijk.

Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Couperen met PCC, andexanet alfa en idarucizumab brengt kosten met zich mee. Daarnaast zijn ze alle drie mogelijk geassocieerd met een hoger risico op het optreden van trombotische complicaties. Derhalve is de enige harde indicatie om DOAC’s te antagoneren een levensbedreigende bloeding, dan wel een bloeding die leidt tot refractaire hemodynamische instabiliteit en/of shock, of het neutraliseren van antistollingsactiviteit bij een spoedingreep. Afhankelijk van het type DOAC dat wordt gebruikt, kan er een specifieke antagonist worden overwogen.

Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Er zijn geen studies gevonden naar het beleid bij patiënten die lage dosis DOACs gebruiken en een spoedingreep moeten ondergaan. Op grond van farmacologische gegevens over de middelen en de internationale richtlijn die adviseert omtrent neuraxiale anesthesie technieken, zijn er voor de verschillende doses DOACs aanbevelingen geformuleerd over de lengte van de periode waarmee de spoedingreep – waar mogelijk – tenminste zou moeten worden uitgesteld.

Couperen met PCC, andexanet alfa en idarucizumab brengt kosten met zich mee. Daarnaast zijn ze alle drie mogelijk geassocieerd met een hoger risico op het optreden van trombotische complicaties. Derhalve is de enige harde indicatie om DOAC’s te antagoneren een levensbedreigende bloeding, dan wel een bloeding die leidt tot refractaire hemodynamische instabiliteit en/of shock, of het neutraliseren van antistollingsactiviteit bij een spoedingreep. Afhankelijk van het type DOAC dat wordt gebruikt, kan er een specifieke antagonist worden overwogen.