Wanneer meten van DOAC-spiegels

Publicatiedatum: 01-05-2026

Beoordeeld op geldigheid: 01-05-2026

Uitgangsvraag

In welke klinische situaties en bij welke patiëntengroepen is spiegelbepaling van DOAC’s zinvol?

In deze module wordt onderscheid gemaakt tussen de volgende twee situaties:

Starten van behandeling met een DOAC in subgroepen
Acute setting

Aanbeveling

Aanbeveling-1 Starten van behandeling met een DOAC in subgroepen

Algemene volwassen populatie (alle subgroepen behalve extremen van BMI en verminderde nierfunctie)

Meet geen DOAC-spiegels na starten van een behandeling met een DOAC.

Hoge BMI (30-50 kg/m²) & lage BMI (< 18 kg/m²) (alle DOACs) bij volwassenen

Meet geen DOAC-spiegels bij personen met een BMI (30-50 kg/m²) of BMI (<18 kg/m²) vanwege het ontbreken van toegevoegde waarde uit de literatuur.

Extreem hoge BMI (> 50 kg/m²) (alle DOAC’s) bij volwassenen

Overweeg het meten van DOAC-spiegels bij een BMI > 50 kg/m².

Renale dysfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) bij volwassenen

Meet niet routinematig de DOAC-spiegels bij patiënten met renale dysfunctie.

DOAC-meting

Als DOAC-spiegels gemeten worden, ga dan uit van een dalspiegel voorafgaand aan volgende inname en pas tenminste drie dagen na het starten van behandeling (bij voorkeur binnen een maand na start).

Aanbeveling-2 Acute setting

Zie module Classificatiesystemen - Richtlijn - Richtlijnendatabase voor de classificatie van spoedoperaties.

Spoedoperatie categorie 1, 2 & 3

Overweeg een DOAC-spiegel te meten als het resultaat van de meting het (vervolg)beleid zal beïnvloeden, zoals bijvoorbeeld de inzet van een antidotum. Vermijd het meten van DOAC-spiegels na couperen, omdat dit niet zinvol is en in sommige gevallen niet meer mogelijk (na andexanet) is.

Spoedoperaties categorie 4 (blauw)

Zie module Periprocedureel beleid DOAC’s.

Adviezen voor vervolgtraject op basis van DOAC spiegel, mede in overleg met patiënt:

Ernstige bloeding tijdens DOAC bij alle patiënten

Overweeg in deze situatie een DOAC-spiegel te meten, zoals voorafgaande aan het toedienen van een antidotum. Houd er rekening mee dat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid van het verlagen van de dosis bij een verhoogde DOAC-spiegel, of vervanging van een DOAC door een andere vorm van antistolling op basis hiervan. Heroverweeg bij ernstige bloedingen de indicatie voor antistollingstherapie.

Niet-majeure bloeding bij patiënten met matige tot ernstige renale dysfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) die behandeld worden met een standaarddosis apixaban of rivaroxaban of een op basis van nierfunctie gereduceerde dosis edoxaban of dabigatran

Overweeg in deze situatie een DOAC-spiegel te meten. Houd er rekening mee dat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid van het verlagen van de dosis bij een verhoogde DOAC-spiegel, of vervanging van een DOAC door een andere vorm van antistolling op basis hiervan. Heroverweeg bij significante bloedingen de indicatie voor antistollingstherapie.

Methode van screening

Zie module over Hoe meten van DOAC-spiegels.

Overwegingen

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Vanwege het ontbreken van studies naar de effectiviteit en veiligheid van een doseringsaanpassing op basis van DOAC-levels is een literatuuranalyse gedaan naar de causale relatie tussen een tweetal risicofactoren en DOAC-spiegels. Extremen van gewicht en gestoorde nierfunctie waren de twee risicofactoren die bekeken zijn. Uit de literatuuranalyse over effect van (extreem) hoge BMI is er mogelijk geen verschil in DOAC-spiegels van zowel apixaban (Al-Aieshy, 2024a) als edoxaban (Boriani, 2019) gevonden tussen patiënten met een hoge BMI (> 30 kg/m²) en normaal gewicht. Het bewijs voor apixaban bij patiënten met renale dysfunctie was onzeker. Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat bij matige renale dysfunctie (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²) de DOAC-spiegels bij dezelfde standaarddosis van 2 dd 5 mg hoger zijn dan bij normale nierfunctie. In een zeer kleine groep patiënten met ernstig gestoorde nierfunctie (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) lijkt 50% dosisreductie (2 dd 2,5 mg apixaban) te leiden tot vergelijkbare DOAC-spiegels als in patiënten met normale nierfunctie en standaarddosis apixaban (2 dd 5 mg).

Een van de studies over het effect van apixaban bij gestoorde nierfunctie (Aristotle trial, Hohnloser, 2012) liet zien dat het risico van zowel bloedingen (1,5%, 2,5% en 3,2% per jaar) als het risico op stroke/systemische arteriële embolie (1,0%, 1,2% en 2,1% per jaar) toenam met afnemende nierfunctie in apixaban behandelde patiënten met een Cockcroft-Gault klaring > 80, > 50–80 en ≤50 mL/min, respectievelijk. Bij deze conclusie wordt echter niet vermeld dat van de patiënten met een eGFR <50 ml/min/1,73m² enerzijds een aanmerkelijk hoger percentage een CHADS₂ score ≥3 hadden en anderzijds ook vaker plaatjesaggregatieremmers gebruikten waardoor het verhoogde risico op zowel bloedingen als trombotische events bij slechtere nierfunctie goed verklaard zou kunnen worden. Verder bleek het voordeel van apixaban ten opzichte van vitamine K antagonisten (VKA) juist het grootste in patiënten met een eGFR ≤50 ml/min/1,73m² voor mortaliteit, stroke/systemische arteriële embolie en majeure bloeding.

In een post-hoc analyse van de ROCKET-AF studie hadden patiënten met een matige nierfunctiestoornis (creatineklaring (CrCl) 30-49 ml/min) een hoger risico op beroerte, systemische embolie en bloeding dan patiënten met een normale nierfunctie, ongeacht de studiemedicatie (Fox, 2011). Het verschil in primaire uitkomstmaat - herseninfarct of systemische arteriële embolie – was gelijk in de groep patiënten met een matige nierfunctiestoornis en die met een creatinineklaring boven de 50 ml/min. De patiënten met een matige nierfunctiestoornis hadden een hoger percentage ernstige en klinisch relevante niet-ernstige bloedingen dan patiënten met een creatinineklaring (CrCl) ≥50 ml/min, ongeacht de behandeling. Bij patiënten met matige nierfunctiestoornis kwamen gastro-intestinale (GI) bloedingen vaker voor bij rivaroxaban dan bij warfarine (4,1% versus 2,6%; P=0,02), terwijl bloedingen in vitale organen en fatale bloedingen minder vaak voorkwamen bij rivaroxaban dan bij warfarine. Dezelfde trend is ook te zien bij dabigatran in een post-hoc analyse van de RE-LY studie; nierfunctiestoornissen (CrCl) waren ook hier de belangrijkste determinant van plasma dabigatran concentraties (Reilly, 2014). Patiënten met een matige nierfunctiestoornis (CrCl 30-50 ml/min) hadden een 2.29-keer hogere dabigatran dalspiegel dan patiënten met een normale nierfunctie (CrCl >80 ml/min), en bij milde nierfunctiestoornissen (CrCl 50-80 ml/min) waren deze 47% hoger.

Gepoolde apixaban farmacokinetische data van fase 3 studies, waaronder de Aristotle trial en fase 1, 2 klinische studies, suggereren ook een hogere AUC (area under the curve) bij de standaarddosis van 2 dd 5 mg bij een groot deel van de patiënten met matig tot ernstig renale dysfunctie (Stanifer, 2020).

Informatie over farmacokinetiek van verschillende DOAC’s zijn in tabel 6 weergegeven. Uit de tabel is te herleiden dat de DOAC’s zich verschillend verdelen over het lichaam en ook verschillend geëlimineerd worden. Voor de subgroep overgewicht/obesitas is een DOAC met een klein verdelingsvolume gunstig, bijvoorbeeld apixaban. Voor de subgroep gestoorde nierfunctie is een lage eliminatie via urine gunstig, bijvoorbeeld apixaban of rivaroxaban.

Samenvattend lijken er dus voldoende data dat DOAC-spiegels in het algemeen hoger zijn in patiënten met gestoorde nierfunctie. Er zijn beperkte data over de balans tussen bloeding en trombose op basis van de DOAC-spiegels in deze patiëntengroep, en er kan dus geen op data gebaseerde aanbeveling gedaan worden over dosisaanpassing op geleide van DOAC-spiegels.

Tabel 6. Overzicht van farmacokinetiek van DOAC’s beschikbaar uit registratiestudies

DOAC	Plasma eiwit binding	Verdelingsvolume	Eliminatie	Opmerkingen
Apixaban	~ 87%	21 L	~ 27% totale klaring via urine	-
Edoxaban	~ 55%	107 L	~ 35% onveranderd uitgescheiden met urine	Relatief hydrofiel in tegenspraak met groot verdelingsvolume; Geen gegevens bij een lichaamsgewicht > 120 kg
Rivaroxaban	~ 92-95%	50 L	~ 66% via urine uitgescheiden, waarvan 36% onveranderd	-
Dabigatran	~ 35%	50-70 L	~ 80% onveranderd uitgescheiden met urine	Bij een lichaamsgewicht van > 110 kg: Dal spiegel ca 20% lager t.o.v. gewicht 50-100 kg

_{DOAC: directe orale anticoagulantia}

Tot slot blijkt uit registratiestudies voor DOAC’s dat er een relatie is tussen de DOAC-spiegel en het aantal complicaties. Naar mate het DOAC-spiegel (dalconcentratie) stijgt, neemt de kans op een majeure bloeding toe. Dit geldt voor alle DOAC’s (apixaban, edoxaban, rivaroxaban en dabigatran).

DOAC-spiegels kunnen worden bepaald om een besluit te nemen ten aanzien van de inzet van een antidotum bij een spoedingreep waar geen uitstel mogelijk is of bij een (ernstige) bloeding. In de praktijk worden hiervoor diverse drempelwaarden gehanteerd, waarboven een antidotum toegediend moet worden, zoals >30 ng/ml of >50 ng/ml (Levy, 2016 en Douxfils, 2018). Op basis van de beschikbare gegevens is het niet mogelijk om een aanbeveling op te stellen over de te gebruiken drempelwaarde. Het meten van DOAC-spiegels na couperen is niet zinvol en in sommige gevallen niet meer mogelijk (na andexanet) en dient vermeden te worden.

Kwaliteit van bewijs

De overall kwaliteit van bewijs is zeer laag. Dit betekent dat we zeer onzeker zijn over het gevonden geschatte effect van de cruciale uitkomstmaten.

Er is afgewaardeerd vanwege ernstige:

Imprecisie: vanwege het niet bereiken van de optimale steekproefgrootte of het kruizen van een of meerdere grenzen van klinische besluitvorming. of
Indirectheid: indirectheid van het bewijs, door verschillen in dosering van DOAC.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en hun naasten/verzorgers)

Aangezien de uitkomsten majeure bloedingen, trombo-embolische events en mortaliteit een zeer grote impact zullen hebben op zowel hun overleving als hun kwaliteit van leven zullen patiënten en hun naasten/verzorgers grote waarde hechten aan adequate dosering van DOAC’s aangepast aan de individuele situatie van de desbetreffende patiënt. Aangezien de bepaling van de DOAC-spiegel alleen een venapunctie betreft, die bij routinecontroles sowieso meestal al verricht zal worden, zal de belasting daarvan minimaal zijn en zullen patiënten daar geen belangrijke bezwaren tegen hebben. Zoals bij alle laboratoriumonderzoeken zullen patiënten verwachten van bepaling van DOAC-spiegel voordeel te hebben als aannemelijk is dat deze bepaling hun uitkomst gunstig zal beïnvloeden.

Kostenaspecten

Het meten van DOAC-spiegels kost relatief weinig geld (~50 euro) en kan bij een afwijkende spiegel mogelijk in een aantal patiënten een bloeding en/of trombose voorkomen. Het voordeel van het bepalen van een spiegel weegt waarschijnlijk financieel gezien op tegen de nadelen.

Naast de kosten van het meten van DOAC-spiegels zijn de kosten van een antidotum ook goed om te benoemen. Er zijn verschillende opties beschikbaar die afhankelijk zijn van welke DOAC gebruikt wordt. Een antidotum kan tussen 5.000 euro en 30.000 euro kosten. Kosten kunnen mogelijk beperkt worden door het meten van een DOAC-spiegel. Het resultaat kan namelijk bepalen of een antidotum nodig is.

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

De meting van DOAC-spiegels tijdens chronische behandeling met een DOAC zou bij een streng geselecteerde groep patiënten mogelijk kunnen leiden tot een toename van gezondheidsgelijkheid, indien dit de kans op majeure bloedingen of trombo-embolische events in een deel van deze patiënten zou kunnen verminderen. In acute setting van bloeding of trombo-embolisch event tijdens behandeling met een DOAC zou bepaling van DOAC-spiegel mogelijk tot toename van gezondheidsgelijkheid kunnen leiden als daarmee de kans op toekomstige events verminderd zou worden. Als laatste zou bepaling van DOAC-spiegel in de setting van een spoedoperatie tijdens behandeling met een DOAC een gunstig effect kunnen hebben op de uitkomst door optimalisatie van timing van de operatie en eventueel aanvullende maatregelen perioperatief om de effecten van de DOAC zo goed mogelijk te antagoneren.

Aanvaardbaarheid

Ethische aanvaardbaarheid

De interventie lijkt aanvaardbaar voor de betrokken patiënten. Het afnemen van bloed voor het bepalen van een geneesmiddelspiegel is voor een redelijke groep geneesmiddelen klinische praktijk en wordt bij afname van periodieke dalspiegels niet als erg belastend ervaren. Hiernaar is specifiek bij gebruikers van DOAC’s (die waren overgestapt van een VKA naar een DOAC) onderzoek gedaan en daaruit bleek dat de meeste DOAC-gebruikers geen bezwaar hebben tegen een bloedafname om een DOAC-spiegel te bepalen (Toorop, 2020). De risico’s van een bloedafname zijn laag, dus er zijn geen ethische bewaren tegen het afnemen van DOAC-spiegels.

Duurzaamheid

Bij de interventie en de controle spelen de duurzaamheidsaspecten geen rol.

Haalbaarheid

De interventie lijkt haalbaar. De interventie is over het algemeen al standaardzorg in de praktijk. DOAC-activiteitmetingen zijn in veel ziekenhuislaboratoria mogelijk of er zijn regionale afspraken. Mogelijke kunnen de transporttijden bij regionale afspraken te lang zijn voor een acute situatie. Ook antidota zijn beschikbaar in een deel van de ziekenhuizen. In een acute setting is het te overwegen om, als alternatief voor DOAC-spiegel, de APTT en PT of trombine tijd (afhankelijk van de lokaal gebruikte gevoeligheden van reagentia voor DOAC’s) te bepalen vanwege de haalbaarheid qua tijd.

Er loopt vanuit de NVKC/VHL een onderzoek ter vereenvoudiging van DOAC-monitoring van de factor Xa-remmers. Dit zal snelle DOAC-metingen nog toegankelijker kunnen maken.

Rationale van aanbeveling-1: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Er zijn onvoldoende aanwijzingen dat de meeste subgroepen/risicofactoren ook leiden tot andere DOAC-spiegels. Daartoe is het algemene advies voor de meeste subgroepen/risicofactoren om deze niet te meten bij start van behandeling.

Vanwege het verdelingsvolume van sommige DOAC’s kan worden overwogen om spiegels te meten om mogelijk de dosering aan te passen bij patiënten met een extreem hoge BMI. Het gaat hierbij om de DOAC’s met een erg hoog verdelingsvolume zoals edoxaban en in wat mindere mate rivaroxaban en dabigatran. Apixaban heeft ook een fors verdelingsvolume, maar wel het laagste van de momenteel beschikbare DOAC’s.

Eindoordeel:

Sterke aanbeveling voor (Doen), Sterke aanbeveling tegen (Niet doen), Sterke aanbeveling tegen (Niet doen), Zwakke aanbeveling voor, Zwakke aanbeveling voor.

Rationale van aanbeveling-2: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Vanwege de kosten van een antidotum die door een DOAC-spiegelmeting beperkt kunnen worden, de haalbaarheid van een meting en de associatie tussen DOAC-spiegels en majeure bloedingen is het advies om DOAC-spiegels te meten bij een semi-acute ingreep. Vanwege de haalbaarheid qua tijd is het te overwegen om APTT en PT of trombinetijd (afhankelijk van de lokaal gebruikte gevoeligheden van reagentia voor DOACs) te bepalen bij een acute ingreep met als doel een antidotum wel of niet in te zetten. Het kan ook zinvol zijn een DOAC-spiegel te meten bij een ernstige bloeding tijdens DOAC-gebruik, omdat dit de oorzaak van de complicatie kan verklaren en daarmee vervolgbeleid beter ingezet kan worden. De interpretatie van het resultaat hangt af van een aantal factoren die bij een patiënt uitgevraagd moeten worden. Tot slot kan worden overwogen de DOAC-spiegels te meten bij patiënten met een matig tot ernstige renale dysfunctie die bij gebruik een niet-levensbedreigende bloeding krijgen om vervolgbeleid te kunnen bepalen. Naarmate de DOAC-spiegel (dalconcentratie) stijgt neemt bij alle DOAC’s (apixaban, edoxaban, rivaroxaban en dabigatran) de kans op een majeure bloeding toe.

Eindoordeel:

Zwakke aanbeveling voor (Doen).

Onderbouwing

Achtergrond

For the treatment and prophylaxis of venous thrombosis, DOACs have replaced vitamin K antagonists in most patients, partly due to their ease of use. DOACs are therefore used by very large numbers of patients for short or chronic periods. In practice, it is recommended to adjust the dose of the various DOACs based on factors such as renal function, age, risk of bleeding complications or co-medication that interact, such as P-glycoprotein inhibitors. Due to increasing comorbidities, care becomes more complex in individual patients if several of these factors are present at the same time.

It is still unclear whether it is advantageous to dose based on plasma levels in (some) cases to reduce underdosing with an increased risk of (recurrent) thrombosis on the one hand and overdosing with an increased risk of bleeding on the other. Furthermore, it is still unclear what the added value of determining the level of DOACs could be in patients with complications of DOAC treatment in the form of (recurrent) thrombosis or serious bleeding.

It is therefore still a question in which clinical setting DOAC level determination is of added value for the treatment of an individual patient.

Conclusies / Summary of Findings

Summary of Findings

Population: Patients with an indication for a DOAC with levels of DOAC measured

Exposure: Extremes of BMI

Comparator: Normal BMI

Outcome

Study results and measurements

Absolute effect estimates

Certainty of the Evidence

(Quality of evidence)

Conclusions

DOAC levels (trough concentration)

Based on data from 2 studies

Two studies reported DOAC levels per BMI category. However, one study did not adjust for confounding (Boriani, 2019). Furthermore, Al‑Aieshy (2024a) gave apixaban and Boriani (2019) gave edoxaban. Therefore, the results could not be pooled.

Low

Due to serious imprecision^a.

The levels of apixaban may be similar in patients with a BMI > 30 kg/m²when compared with normal BMI in patients with an indication for a DOAC.

(Al‑Aieshy, 2024a)

Very low

Due to serious risk of bias, due to imprecision^b.

The evidence is very uncertain about the effect of extremes of BMI on DOAC levels in patients taking edoxaban when compared with normal weight in patients with an indication for a DOAC.

(Boriani, 2019)

All-cause mortality

Based on data from one study

Hazard ratio:

See results table

Low

Due to serious imprecision^c.

The risk of all-cause mortality may be lower in patients with a BMI > 25 kg/m²when compared with normal BMI in patients with an indication for a DOAC.

(Boriani, 2019)

Major bleeding

Based on data from one study

Hazard ratio:

See results table

Low

Due to serious imprecision^c.

The risk of major bleeding may be increasing with increasing BMI when compared with normal BMI in patients with an indication for a DOAC.

(Boriani, 2019)

Stroke/SEE

Based on data from one study

Hazard ratio:

See results table

Low

Due to serious imprecision^c.

The risk of stroke/SEE may be decreasing with increasing BMI when compared with normal BMI in patients with an indication for a DOAC.

(Boriani, 2019)

_{^a Due to small number of patients}

_{^b Due to no adjustment for confounding & due to small number of patients}

_{^c Due to confidence intervals crossing a boundary of minimal important difference}

Population: Patients with an indication for a DOAC with levels of DOAC measured

Exposure: Renal dysfunction

Comparator: Normal renal function

Outcome

Study results and measurements

Absolute effect estimates

Certainty of the Evidence

(Quality of evidence)

Conclusions

DOAC levels (trough concentration)

Based on data from one study

One study on apixaban reported DOAC levels per renal function category.

Very low

Due to serious imprecision and indirectness^a.

Levels of apixaban may be higher in patients with moderate renal failure when compared with patients with normal renal function, but the evidence is very uncertain.

(Al‑Aieshy, 2024b)

All-cause mortality, bleeding events (major and minor) or VTE.

No data available on these outcomes

No data available to draw a conclusion.

_{^a Due to small numbers and due to dose difference between groups with renal impairment.}

_{Protocols – acute setting}

_{Ten protocols were evaluated from ten hospitals, of which five were academic hospitals. The protocols described the following settings:}

_{Emergency surgery with a distinction between within two hours or between two to 12 hours.}

_{Most hospitals advise to measure DOAC-levels and APTT and PT for both emergency surgery within two hours or between two and twelve hours. Although not specifically stated in some protocols, these measurements were used to determine if an antidote is needed prior to the surgery or to plan when best to perform the surgery.}

_{Complication due to DOAC, meaning a bleeding complication or thromboembolism.}

_{In case of a complication during treatment with DOAC, DOAC levels or APTT and PT were advised to be measured. Most likely the results are used to change the dose of the treatment, to switch treatment to a different anticoagulant or to aid in treatment adherence.}

Samenvatting literatuur

Description of studies – chronic setting

A total of three studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in table 2. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables (under the tab ‘Evidence tabellen’).

Table 2. Characteristics of included studies

Study	Participants	Comparison	Follow-up	Outcome measures	Comments	Risk of bias (per outcome measure)*
Individual studies
Body weight
Al‑Aieshy, 2024a (cohort study)	N at baseline Exposure: 40 (22 peak) Control: 40 (22 peak) Age (mean, min-max) Exposure: 58 (32-81) Control: 58 (28-79) Sex 73% male BMI (mean, min-max) Exposure: 39.4 (31.7	DOAC: apixaban Exposure: BMI > 30 kg/m² Mean 39.4 (min 31.7 to max 51.5) Control: BMI 18.5 to 24.9 kg/m² Mean 23.4 (min 18.7 to max 26.1)	No follow-up (only DOAC levels; one blood measurement)	DOAC levels (trough and peak concentration) Median (min-max)	Assay used: gold standard LC‒MS/ MS method Matched analysis for age, sex and eGFR.	Low (DOAC levels)
Boriani, 2019 (RCT)	N at baseline Exposure: 1. 177 2. 7903 3. 5209 4. 2099 5. 1149 Control: 4491 Age (median, 25-75 percentile) Exposure: 1. 75 (68-82) 2. 73 (67-79) 3. 71 (65-78) 4. 68 (61-75) 5. 64 (58-70) Control: 75 (70-81) Sex Exposure: 1. 42% male 2. 66% male 3. 63% male 4. 55% male 5. 52% male Control: 60% male	DOAC: edoxaban Exposure: 1. 18 kg/ m² < BMI 2. 25 kg/m² ≤ BMI < 30 kg/m² 3. 30 kg/ m² ≤ BMI < 35 kg/ m² 4. BMI ≥ 35 kg/ m² Control: 18.5 kg/ m² ≤ BMI < 25 kg/ m² Range not reported	2.8 years	DOAC levels (Trough) Stroke/SEE Mortality Major bleeding	Assay used: gold standard LC‒MS/ MS method	HIGH (DOAC levels) LOW (mortality; bleeding events (major); Stroke/SEE)
Renal function
Al‑Aieshy, 2024b (cohort study)	N at baseline Exposure: 6 40 Control: 39 Age (mean, SD) Eposure: 74 (11) 80 (9) Control: 85 (13) Sex Exposure 1. 83% male 2. 60% male Control: 62% male	DOAC: apixaban Exposure: 1. severe renal impairment (15-29 mL/min/1.73 m²) 2. moderate renal impairment (30-59 mL/min/1.73 m²) Control: normal renal function (>80 mL/min/1.73 m²)	No follow-up (only DOAC levels; one blood measurement)	DOAC levels (trough concentration) Median (min-max) Mean (SD)	Assay used: gold standard LC‒MS/ MS method Matched analysis on sex. Severe renal impairment received 2.5 mg apixaban versus 5 mg in the other groups.	Low (DOAC levels)

_{BMI: body mass index, DOAC: direct oral anticoagulant}

_{*For further details, see risk of bias table in the appendix}

Results

1. Extremes of body weight

Two studies reported data on DOAC levels by extremes of bodyweight. Al-Aieshy (2024a) researched the effect of apixaban levels by BMI. Boriani (2019) included patients from a trial receiving edoxaban. As different DOACs were used, the results were separately reported in table 3 and 4.

In the study of Al-Aieshy (2024a), patients were matched on age, sex, and eGFR. As the median concentration was reported, no difference in concentration in groups was calculated. The concentration of apixaban was similar in participants with a higher BMI compared with participants with a normal weight (table 3). However, the range of concentrations was larger among participants with a higher BMI than among those with a lower BMI.

Table 3. Results from Al‑Aieshy, 2024a

DOAC

Exposure

N^a

Trough concentration (median (range), ng/ml)

Time after last dose (h, mean (range))

Peak concentration (median, ng/ml)

Time after last dose (h, mean (range))

Apixaban

BMI > 30 kg/m²

58.7 (10.7 to 200.7)

12.6 h (range 9.8 to 16.3)

124.5 (range 82.0 to 277.5)

3.1 h (range 2.4 to 4.0)

BMI 18.5 to 24.9 kg/m²

52.0 (31.0 to 150.9)

12.4 h (range 9.4 to 14.8)

113.5 (range 75.5 to 334.6)

3.2 h (range 2.1 to 3.8)

_{BMI: body mass index, DOAC: direct oral anticoagulant}

_{^aMatched on age, sex and eGFR}

Boriani (2019) reported data on DOAC levels, as well as on risk of mortality, major bleeding and stroke/SEE. Boriani (2019) did not match patients on relevant covariates for the analysis of DOAC levels. Consequently, the results on the levels are difficult to interpret.

The association between BMI categories and the risk of mortality, major bleeding or stroke/SEE was adjusted for relevant covariates. The risk of mortality was of the same magnitude across the different BMI categories. The risk of major bleeding potentially increased with increasing BMI, while the risk of a stroke/SEE decreased.

Table 4. Results from Boriani, 2019

DOAC	Exposure	N	Trough concentration^a (median (25 to 75 percentile), ng/ml)	N	HR (Mortality (95%CI)**	HR (Major bleeding (95%CI)**	HR (Stroke/SEE (95%CI)**
Edoxaban	18 kg/ m² < BMI	25	27.0 (23.4 to 61.1)	177	-	-	-
	18.5 kg/m² ≤ BMI < 25 kg/m²	369	25.3 (14.0 to 42.4)	4491	Ref	ref	Ref
	25 kg/m² ≤ BMI < 30 kg/m²	268	29.9 (14.7 to 48.1)	7903	0.79 (0.71 to 0.87)	1.03 (0.88 to 1.20)	0.91 (0.78 to 1.07)
	30 kg/m² ≤ BMI < 35 kg/m²	119	28.4 (14.4 to 44.6)	5209	0.77 (0.68 to 0.88)	1.12 (0.94 to 1.34)	0.82 (0.68 to 1.00)
	BMI ≥ 35 kg/m² *	39	27.5 (18.0 to 50.2)	2099	0.75 (0.63 to 0.90)	1.18 (0.94 to 1.48)	0.68 (0.52 to 0.89)
	BMI ≥ 40 kg/m²			1149	0.78 (0.62 to 0.98)	1.28 (0.96 to 1.70)	0.54 (0.35 to 0.83)

_{BMI: body mass index, DOAC: direct oral anticoagulant, HR: hazard ratio, SEE: systemic embolic event}

_{^aIncludes patients with edoxaban dose reduction at randomization who fulfilled criteria for dose reduction. These results were not adjusted for covariates.}

_{* In case of HR analysis, BMI between 35 and 40 kg/m2 .}

_{** The model is adjusted for treatment group, CHADS2 score at screening, verapamil or quinidine use at screening, paroxysmal vs. non-paroxysmal AF, sex, region, age, previous use of vitamin K antagonist for ≥ 60 days, baseline use of aspirin, thienopyridine agents, amiodarone, digoxin or digitalis preparations, smoking status, history of hypertension, stroke or TIA, CHF, diabetes, and creatinine at baseline.}

2. Renal dysfunction

One study reported data on DOAC levels by renal function. Al-Aieshy (2024b) researched the effect of apixaban levels by renal function (table 5). Patients were matched on sex. As the median concentration was reported, no difference in concentration in groups was calculated. The concentration of apixaban was much higher in participants with moderately impaired renal function (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m²) than in patients with normal renal function at the same dose. In patients with severe renal impairment (eGFR 15-29 mL/min/1.73 m²), concentration of apixaban at half of normal dose was slightly higher than apixaban levels in patient with normal renal function.

Table 5. Results from Al‑Aieshy, 2024b

DOAC	Dose	Exposure	N	Trough concentration (median (IQR), ng/ml)	Time after last dose (h, mean (range))
Apixaban	5 mg	Normal renal function (>80 mL/min/1.73 m²)	39	59.8 (44.9 to 81.9)	12.2 (11.8 to 14.3)
	5 mg	Moderate renal impairment (30-59 mL/min/1.73 m²)	40	128.9 (84.0 to 161.1)	12.1 (10.7 to 15.0)
	2.5 mg	Severe renal impairment (15-29 mL/min/1.73 m²)	6	81.7 (62.3 to 100.3)	12.0 (11.3 to 12.3)

_{DOAC: direct oral anticoagulant}

No results were available for the outcomes all-cause mortality, bleeding events (major and minor) or VTE.

Zoeken en selecteren

To answer this clinical question, a trial into dose adjustment for DOAC treatment based on DOAC levels would be needed to assess whether such dose adjustments mitigate the risk of bleeding or VTE. Preferably, DOAC levels should be measured in patients with renal impairment, obesity, etc. However, such research has not been done. Therefore, we performed a systematic review of the literature to answer the following question: What is the association between DOAC levels in patients with risk factors as extremes of weight or renal dysfunction and the risk of thromboembolism, bleeding, and all-cause mortality in patients with an indication for a DOAC?

Table 1. PICO

Patients	Adult patients with an indication for a DOAC with levels of DOAC measured
Intervention	Extremes of weight or BMI Renal dysfunction (eGFR < 30)
Control	Normal weight or BMI and normal renal function (eGFR ≥ 30)
Outcomes	DOAC levels; all-cause mortality; bleeding events (major and minor); thromboembolic events
Other selection criteria	Study design: systematic reviews and observational studies [Minimal follow-up: 3 months for all-cause mortality; bleeding events (major and minor); VTE] Results need to be adjusted for confounding*

_{* Adjustment for confounding is needed because of the domain of this research question being etiology. The causal link between the exposure and the outcomes needed to be assessed to be able to advise a dose adjustment in DOAC treatment}

The results will be separately reported by type of DOAC.

To answer the question on what could be done in acute settings, protocols from hospitals in the Netherlands were gathered.

Relevant outcome measures

The guideline panel considered mortality, bleeding events and thromboembolism as critical outcome measures for decision making; and DOAC levels as an important outcome measure for decision making.

Search and select (Methods)

A systematic literature search was performed by a medical information specialist using the following bibliographic databases: Embase.com and Ovid/Medline. Both databases were searched from 2010 to November 14^th 2024 for systematic reviews and observational studies. Systematic searches were completed using a combination of controlled vocabulary/subject headings (e.g., Emtree-terms, MeSH) wherever they were available and natural language keywords. The overall search strategy was derived from four primary search concepts: (1) DOAC; (2) drug level; (3) extreme body weight; (4) kidney failure. Duplicates were removed using EndNote software. After deduplication a total of 2689 records were imported for title/abstract screening. Initially, 173 studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 170 studies were excluded (see the exclusion table under the tab ‘Evidence tabellen’), and three studies were included.

Referenties

Al-Aieshy F, Skeppholm M, Fyrestam J, Johansson F, Pohanka A, Malmström RE. Apixaban plasma concentrations in patients with obesity. Eur J Clin Pharmacol. 2024a Sep;80(9):1343-1354. doi: 10.1007/s00228-024-03696-4. Epub 2024 Jun 1. PMID: 38822847; PMCID: PMC11303434.
Al-Aieshy F, Skeppholm M, Fyrestam J, Johansson F, Pohanka A, Malmström RE. Apixaban trough concentrations in atrial fibrillation patients with reduced renal function. Biomed Pharmacother. 2024b Nov;180:117613. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117613. Epub 2024 Oct 28. PMID: 39467471.
Boriani G, Ruff CT, Kuder JF, Shi M, Lanz HJ, Rutman H, Mercuri MF, Antman EM, Braunwald E, Giugliano RP. Relationship between body mass index and outcomes in patients with atrial fibrillation treated with edoxaban or warfarin in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Eur Heart J. 2019 May 14;40(19):1541-1550. doi: 10.1093/eurheartj/ehy861. PMID: 30624719.
Douxfils J, Ageno W, Samama CM, Lessire S, Ten Cate H, Verhamme P, Dogné JM, Mullier F. Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians. J Thromb Haemost. 2018 Feb;16(2):209-219. doi: 10.1111/jth.13912. Epub 2017 Dec 28. PMID: 29193737.
Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, Nessel CC, Paolini JF, Hankey GJ, Mahaffey KW, Patel MR, Singer DE, Califf RM. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J. 2011 Oct;32(19):2387-94. doi: 10.1093/eurheartj/ehr342. Epub 2011 Aug 28. PMID: 21873708.
Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, Alexander JH, Amerena J, Hanna M, Keltai M, Lanas F, Lopes RD, Lopez-Sendon J, Granger CB, Wallentin L. Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J. 2012 Nov;33(22):2821-30. doi: 10.1093/eurheartj/ehs274. Epub 2012 Aug 29. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Jun 7;41(22):2069. doi: 10.1093/eurheartj/ehz749. PMID: 22933567.
Levy JH, Ageno W, Chan NC, Crowther M, Verhamme P, Weitz JI; Subcommittee on Control of Anticoagulation. When and how to use antidotes for the reversal of direct oral anticoagulants: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016 Mar;14(3):623-7. doi: 10.1111/jth.13227. Epub 2016 Feb 17. PMID: 26911798.
Reilly PA, Lehr T, Haertter S, Connolly SJ, Yusuf S, Eikelboom JW, Ezekowitz MD, Nehmiz G, Wang S, Wallentin L; RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014 Feb 4;63(4):321-8. doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.104. Epub 2013 Sep 27. PMID: 24076487.
Stanifer JW, Pokorney SD, Chertow GM, Hohnloser SH, Wojdyla DM, Garonzik S, Byon W, Hijazi Z, Lopes RD, Alexander JH, Wallentin L, Granger CB. Apixaban Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation and Advanced Chronic Kidney Disease. Circulation. 2020 Apr 28;141(17):1384-1392. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044059. Epub 2020 Mar 12. PMID: 32160801.
Toorop MMA, van Rein N, Nierman MC, Vermaas HW, Huisman MV, van der Meer FJM, Cannegieter SC, Lijfering WM. Switching from vitamin K antagonists to direct oral anticoagulants: Treatment satisfaction and patient concerns. J Thromb Haemost. 2020 Jun;18(6):1390-1397. doi: 10.1111/jth.14793. Epub 2020 May 6. PMID: 32170987; PMCID: PMC7318134.

Evidence tabellen

Risk of Bias tables

Risk of bias table for interventions studies (cohort studies based on risk of bias tool by the CLARITY Group at McMaster University)

Author, year

Selection of participants

Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?

Exposure

Can we be confident in the assessment of exposure?

Outcome of interest

Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?

Confounding-assessment

Can we be confident in the assessment of confounding factors?

Confounding-analysis

Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?

Assessment of outcome

Can we be confident in the assessment of outcome?

Follow up

Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?

Co-interventions

Were co-interventions similar between groups?

Overall Risk of bias

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Low, Some concerns, High

Al-Aieshy, 2024a

Definitely yes

Reason: “Patients [..] were recruited from the cardiology department at Danderyd Hospital.”

Definitely yes

Reason: “Information regarding BMI and weight was extracted from the patients’ medical records or obtained directly from the patients themselves via telephone call.”

Definitely yes

Reason: Outcome is DOAC levels measured in blood.

Definitely yes

Reason: Participants were matched on age, sex, and eGFR

Definitely yes

Reason: Participants were matched on age, sex, and eGFR

Definitely yes

Reason: Outcome is DOAC levels measured in blood

Definitely yes

Reason: Outcome is DOAC levels measured in blood.

No information

Reason: Not reported

Low (DOAC levels)

Boriani, 2019

Definitely yes

Reason: Participants were included from a RCT.

Definitely yes

Reason: “Body mass index was calculated in kg/m² from the height and weight obtained at baseline [..].”

Definitely yes

Reason: Participants were included from a RCT.

Probably yes

Reason: Data used from a RCT.

Definitely yes

Reason: The results of DOAC levels were not adjusted for confounding. “HRs with 95% confidence intervals (CIs) were estimated using adjusted Cox proportional hazard models to explore the relationships between the BMI categories and clinical outcomes.”

Definitely yes

Reason: “An independent clinical endpoint committee, whose members were unaware of the study assignment, adjudicated all clinical events.”

Definitely yes

Reason: A median follow-up of 2.8 years

Definitely yes

Reason: Medication use at randomization is reported and was adjusted in clinical outcome analysis.

LOW (mortality; bleeding events (major); Stroke/SEE)

High (DOAC levels)

Al-Aieshy, 2024a

Definitely yes

Reason: “[..], AF patients [..] were recruited from the cardiology department at Danderyd Hospital in Sockholm, Sweden.”

Definitely yes

Reason: “Information regarding BMI and weight was extracted from the patients’ medical records or obtained directly from the patients themselves via telephone call.”

Definitely yes

Reason: Outcome is DOAC levels measured in blood.

Definitely yes

Reason: Participants were matched on sex.

Definitely yes

Reason: Participants were matched on sex for the groups moderately reduced renal function compared with normal renal function.

Definitely yes

Reason: Outcome is DOAC levels measured in blood

Definitely yes

Reason: Outcome is DOAC levels measured in blood.

No information

Reason: Not reported

Low (DOAC levels)

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
Alalawneh M, Awaisu A, Rachid O. Rivaroxaban Pharmacokinetics in Obese Subjects: A Systematic Review. Clinical Pharmacokinetics. 2022;61(12):1677-95.	Systematic review; none of the included studies fulfilled the selection criteria for this question
Albaladejo P, Samama C-M, Sie P, Kauffmann S, Memier V, Suchon P, et al. Management of Severe Bleeding in Patients Treated with Direct Oral Anticoagulants: An Observational Registry Analysis. Anesthesiology. 2017;127(1):111-20.	No comparisons made between risk factors of interest.
Atarashi H, Uchiyama S, Inoue H, Kitazono T, Yamashita T, Shimizu W, et al. Ischemic stroke, hemorrhage, and mortality in patients with non-valvular atrial fibrillation and renal dysfunction treated with rivaroxaban: sub-analysis of the EXPAND study. Heart and Vessels. 2021;36(9):1410-20.	Severe renal dysfunction defined as < 50 mL/min
Balla SR, Cyr DD, Lokhnygina Y, Becker RC, Berkowitz SD, Breithardt G, et al. Relation of Risk of Stroke in Patients With Atrial Fibrillation to Body Mass Index (from Patients Treated With Rivaroxaban and Warfarin in the Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillat. American Journal of Cardiology. 2017;119(12):1989-96.	Comparison between DOAC and warfarin
Ballerie A, Nguyen Van R, Lacut K, Galinat H, Rousseau C, Pontis A, et al. Apixaban and rivaroxaban in obese patients treated for venous thromboembolism: Drug levels and clinical outcomes. Thrombosis Research. 2021;208:39-44	Included only obese patients
Bhagirath VC, Eikelboom JW, Hirsh J, Coppens M, Ginsberg J, Vanassche T, et al. Apixaban-Calibrated Anti-FXa Activity in Relation to Outcome Events and Clinical Characteristics in Patients with Atrial Fibrillation: Results from the AVERROES Trial. TH Open. 2017;1(2):e139-e45.	No adjustment for confounding or matched analysis
Bodega F, Russi A, Melillo F, Blunda F, Rubino C, Leo G, et al. Direct oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation and extreme body weight. European Journal of Clinical Investigation. 2022;52(1):e13658.	Analyses not adjusted for confounding
Boriani G, Ruff CT, Kuder JF, Shi M, Lanz HJ, Antman EM, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation at the Extremes of Body Weight: An Analysis from the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial. Thrombosis and Haemostasis. 2021;121(2):140-9.	RCT comparing edoxaban versus warfarin by weight groups. Data not adjusted.
Bozic D, Alicic D, Martinovic D, Zaja I, Bilandzic-Ivisic J, Sodan R, et al. Plasma Drug Values of DOACs in Patients Presenting with Gastrointestinal Bleeding: A Prospective Observational Study. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2023;59(8).	All patients had a bleeding event.
Braeken DCW, Bavalia R, Henskens YMC, Cate HT, Hengeveld RCC, Hutten BA, et al. Clinical characteristics of patients with direct oral anticoagulant (DOAC) levels outside expected ranges: A retrospective chart study. Thrombosis Update. 2023;11.	Included patients with measured DOAC levels and determined the association with high of low levels and the indication for DOAC levels
Bukhari MA, Al-Theaby A, Tawhari M, Al-Shaggag A, Pyrke R, Gangji A, et al. Efficacy and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants post-kidney transplantation. World journal of transplantation. 2019;9(6):134-44.	All patients had a renal transplantation
Chaussade E, Hanon O, Boully C, Labourée F, Caillard L, Gerotziafas G, et al. Real-Life Peak and Trough Dabigatran Plasma Measurements Over Time in Hospitalized Geriatric Patients with Atrial Fibrillation. Journal of Nutrition, Health and Aging. 2018;22(1):165-73.	DOAC levels in the very elderly population
Clapham RE, Speed V, Byrne R, Roberts LN, Czuprynska J, Gee E, et al. Can edoxaban be used at extremes of bodyweight and in patients with a creatinine clearance ≥95 ml/min? – A population pharmacokinetic analysis. Thrombosis Research. 2024;242.	Development of a pharmacokinetic model
Denny NDR, Keighley L, Siganporia Z, Thachil J, Nash MJ. A level-headed approach to measuring direct oral anticoagulants: A 2-year retrospective analysis of DOAC levels from a tertiary UK centre. International Journal of Laboratory Hematology. 2019;41(2):200-7.	No analysis available by weight or renal function
Di Nisio M, Vedovati MC, Riera-Mestre A, Prins MH, Mueller K, Cohen AT, et al. Treatment of venous thromboembolism with rivaroxaban in relation to body weight: A sub-analysis of the EINSTEIN DVT/PE studies. Thrombosis and Haemostasis. 2016;116(4):739-46.	Comparator group was patients using VKA/enxoparin
Dias C, Moore KT, Murphy J, Ariyawansa J, Smith W, Mills RM, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of single-dose rivaroxaban in chronic hemodialysis. American Journal of Nephrology. 2016;43(4):229-36.	Single dose and patients included without an indication for DOAC
Elad B, Maman N, Ayalon S, Goldstein LH. Effectiveness and Safety of Direct Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Patients With Extreme Obesity. American Journal of Cardiology. 2023;202:223-8.	Comparator group consisted of a BMI < 30 kg/m2
Eriksson BI, Mikuska Z, Feuring M, Amiral J, Haertter S, Stangier J, et al. An open-label study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dabigatran etexilate 150 mg once daily in Caucasian patients with moderate renal impairment undergoing primary unilateral elective total knee or hip replacement surgery. Thrombosis Research. 2016;144:158-64.	Only patients included with moderately impaired renal function
Fung WWS, Cheng PMS, Ng JKC, Chan GCK, Chow KM, Li PKT, et al. Pharmacokinetics of Apixaban Among Peritoneal Dialysis Patients. Kidney Medicine. 2023;5(8).	No analysis available by weight or renal function
Gerin O, Rebibo L, Dhahri A, Regimbeau J-M. The Safety of Laparoscopic Sleeve Gastrectomy in Patients Receiving Chronic Anticoagulation Therapy: A Case-Matched Study. Obesity surgery. 2015;25(9):1686-92.	Patients did not receive a DOAC
Grześk G, Janiszewska E, Malinowski B, Kubica A, Wiciński M. Adherence in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran. Kardiologia Polska. 2018;76(11):1562-3.	No analysis available by weight or renal function
Hantrakun N, Wongcharoen W, Thiankhaw K, Norasetthada L, Tantiworawit A, Rattarittamrong E, et al. Impact of dabigatran dose on drug levels in asian patients with atrial fibrillation or venous thromboembolism: evidence from pharmacological to clinical outcomes. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2023;55(2):392-8.	Renal function groups divided in >50 ml/min or below 50 ml/min
Harkness W, Pipitone O, Joss J, Schiedler M, Shagavah S, Moore R, et al. Observed Apixaban Anti-Xa Levels in Obese Patients. Annals of Pharmacotherapy. 2022;56(11):1215-21.	No analysis available by weight or renal function
Hori M, Matsumoto M, Tanahashi N, Momomura S-i, Uchiyama S, Goto S, et al. Safety and efficacy of adjusted dose of rivaroxaban in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation: subanalysis of J-ROCKET AF for patients with moderate renal impairment. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society. 2013;77(3):632-8.	Patients with ≤ 30 ml/min renal function were not included.
Jamieson MJ, Byon W, Dettloff RW, Crawford M, Gargalovic PS, Merali SJ, et al. Apixaban Use in Obese Patients: A Review of the Pharmacokinetic, Interventional, and Observational Study Data. American Journal of Cardiovascular Drugs. 2022;22(6):615-31.	Not a systematic review
Jang SM, Bahjri K, Tran H. Safety and efficacy of direct oral anticoagulants for atrial fibrillation in patients with renal impairment. Pharmacy. 2020;8(1).	Comparison between different DOACs, not CKD stages.
Jones MJ, Eudaley ST, Moye RA, Hodge TA, Nesbit RM, Franks AS. Safety outcomes of apixaban in patients with nonvalvular atrial fibrillation and severe renal impairment. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2020;50(2):330-6.	No measurement of DOAC levels; no adjustment for confounding
Kaplan RM, Tanaka Y, Passman RS, Fine M, Rasmussen-Torvik LJ, Vupputuri S, et al. Efficacy and safety of direct oral anticoagulants for atrial fibrillation across body mass index categories. Journal of the American Heart Association. 2020;9(24):e017383.	No measurement of DOAC levels
Kim JH, Shelat N, Ji CS. Apixaban and Rivaroxaban Anti-Xa Concentration Utilization in Clinical Practice. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2023;81(2):165-70.	Study into reasons for DOAC level measurements as outcome
Koretsune Y, Yamashita T, Kimura T, Fukuzawa M, Abe K, Yasaka M. Short-Term Safety and Plasma Concentrations of Edoxaban in Japanese Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation and Severe Renal Impairment. Circulation journal : official journal of the Japanese Circulation Society. 2015;79(7):1486-95.	Analysis not adjusted for confounding
Kubitza D, Becka M, Mueck W, Halabi A, Maatouk H, Klause N, et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. British Journal of Clinical Pharmacology. 2010;70(5):703-12.	Research among healthy subjects
Leon J, Sabbah L, Aubert O, Anglicheau D, Delavenne X, Zuber J, et al. Efficacy and Safety of Direct Oral Anticoagulants in Kidney Transplantation: A Single-center Pilot Experience. Transplantation. 2020;104(12):2625-31.	Comparison between DOAC and VKA
Li X, Zuo C, Ji Q, Xue Y, Wang Z, Lv Q. Body Mass Index Influence on the Clinical Outcomes for Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients Admitted to a Hospital Treated with Direct Oral Anticoagulants: A Retrospective Cohort Study. Drug design, development and therapy. 2021;15:1931-43.	No measurement of DOAC levels
Lim MS, Mohamed M. Retrospective study of clinical settings, indications and consequences of measurement of direct oral anticoagulant plasma levels in Northern Tasmania, Australia. Internal Medicine Journal. 2024;54(6):932-40.	No analysis available by weight or renal function
Lin S-Y, Tang S-C, Kuo C-H, Tsai L-K, Yeh S-J, Shen L-J, et al. Factors affecting serum concentration of dabigatran in Asian patients with non-valvular atrial fibrillation. Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi. 2019;118(7):1154-60.	No mean DOAC levels per weight or renal function group given
Lin SY, Kuo CH, Ho LT, Liu YB, Huang CF, Tang SC, et al. Factors Associated With Edoxaban Concentration Among Patients With Atrial Fibrillation. Frontiers in Pharmacology. 2021;12.	No analysis available by weight or renal function
Martin JL, Esmaeili H, Manuel RC, Petrini M, Wiebe S, Maas H. Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of Dabigatran 75 mg Twice Daily in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation and Severely Impaired Renal Function. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 2018;23(5):399-406.	No control group measured without renal dysfunction
Miklič M, Mavri A, Vene N, Söderblom L, Božič-Mijovski M, Pohanka A, et al. Intra- and inter- individual rivaroxaban concentrations and potential bleeding risk in patients with atrial fibrillation. European Journal of Clinical Pharmacology. 2019;75(8):1069-75.	Comparison between doses and different assays
Nwanosike EM, Merchant HA, Sunter W, Ansari MA, Conway BR, Hasan SS. Direct oral anticoagulants and the risk of adverse clinical outcomes among patients with different body weight categories: a large hospital-based study. European Journal of Clinical Pharmacology. 2024;80(1):163-73.	Development of a risk factor model
Nwanosike EM, Sunter W, Ansari MA, Merchant HA, Conway B, Hasan SS. A Real-World Exploration into Clinical Outcomes of Direct Oral Anticoagulant Dosing Regimens in Morbidly Obese Patients Using Data-Driven Approaches. American Journal of Cardiovascular Drugs. 2023;23(3):287-99.	Development of a model
Ono R, Nishimura K, Takahashi H, Hori Y, Fukushima K, Kobayashi Y. Impact of Renal Function on Anti-factor Xa Activity Concentrations with Edoxaban Use in Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation. Drugs in R and D. 2022;22(4):281-8.	Renal function groups divided in >50 ml/min or below 50 ml/min
Pokorney SD, Chertow GM, Al-Khalidi HR, Gallup D, Dignacco P, Mussina K, et al. Apixaban for Patients with Atrial Fibrillation on Hemodialysis: A Multicenter Randomized Controlled Trial. Circulation. 2022;146(23):1735-45.	Analysis not adjusted for confounding
Reilly PA, Lehr T, Haertter S, Connolly SJ, Yusuf S, Eikelboom JW, et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: The RE-LY trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). Journal of the American College of Cardiology. 2014;63(4):321-8.	Analysis not adjusted for confounding and not analyzed per subgroup.
Rottenstreich A, Zacks N, Kleinstern G, Raccah BH, Roth B, Da’as N, et al. Direct-acting oral anticoagulant drug level monitoring in clinical patient management. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2018;45(4):543-9.	Study into change in management based on DOAC levels
Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Morrow DA, Murphy SA, Kuder JF, et al. Association between edoxaban dose, concentration, anti-Factor Xa activity, and outcomes: An analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial. The Lancet. 2015:2288-95.	Comparison between DOAC and VKA
Sakaguchi T, Osanai H, Murase Y, Ishii H, Nakashima Y, Asano H, et al. Monitoring of anti-Xa activity and factors related to bleeding events: A study in Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation receiving rivaroxaban. Journal of Cardiology. 2017;70(3):244-9.	Prognostic research in DOAC levels
Schietzel S, Limacher A, Moor MB, Czerlau C, Huynh-Do U, Vogt B, et al. Apixaban dosing in hemodialysis - can drug level monitoring mitigate controversies? BMC nephrology. 2024;25(1):338.	All patients on hemodialysis
Sidman E, Probst LA, Darko W, Miller CD. Evaluation of Dabigatran Utilization and Risk Among Hospitalized Patients. Annals of Pharmacotherapy. 2014;48(3):349-53.	No DOAC levels or clinical outcomes reported; study on dose adjustments and potential drug-drug interaction.
Siedler G, Macha K, Stoll S, Plechschmidt J, Wang R, Gerner ST, et al. Monitoring of direct oral anticoagulants plasma levels for secondary stroke prevention. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2022;20(5):1138-45.	Data not reported per CKD stage, only correlation between eGFR and concentrations levels
Sin C-F, Wong K-P, Wong H-M, Siu C-W, Yap DYH. Plasma Rivaroxaban Level in Patients With Early Stages of Chronic Kidney Disease-Relationships With Renal Function and Clinical Events. Frontiers in pharmacology. 2022;13:888660.	Patients with CKD stage 1,2 or 3 included, not stage 4
Šinigoj P, Malmström RE, Vene N, Rönquist-Nii Y, Božič-Mijovski M, Pohanka A, et al. Dabigatran Concentration: Variability and Potential Bleeding Prediction In "Real-Life" Patients With Atrial Fibrillation. Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. 2015;117(5):323-9.	No analysis available by weight or renal function
Skripka A, Sychev D, Bochkov P, Shevchenko R, Krupenin P, Kogay V, et al. Factors Affecting Trough Plasma Dabigatran Concentrations in Patients with Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease. High Blood Pressure and Cardiovascular Prevention. 2020;27(2):151-6.	Only patients included with moderately impaired renal function
Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clinical pharmacokinetics. 2010;49(4):259-68.	Single dose and patients included without an indication for DOAC
Sulaiman KA, Aljuhani O, Alkofide H, Aljohani MA, Badreldin HA, Al Harbi M, et al. Evaluation of Apixaban standard dosing in underweight patients with non-valvular atrial fibrillation: a retrospective cohort study. Thrombosis Journal. 2024;22(1).	No measurement of DOAC levels available
Testa S, Palareti G, Legnani C, Dellanoce C, Cini M, Paoletti O, et al. Thrombotic events associated with low baseline direct oral anticoagulant levels in atrial fibrillation: the MAS study. Blood Advances. 2024;8(8):1846-56.	No analysis available by weight or renal function; only results available for continuous outcomes.
Wada R, Shinohara M, Nakanishi R, Kinosihita T, Yuzawa H, Ikeda T. Relationship between the degree of renal dysfunction and the safety and efficacy outcomes in patients with atrial fibrillation receiving direct oral anticoagulants. Journal of Arrhythmia. 2021;37(1):88-96.	No measurement of DOAC levels
Wada S, Inoue M, Matsuki T, Okata T, Kumamoto M, Tagawa N, et al. Concentrations of dabigatran administered after acute ischemic stroke. Journal of the Neurological Sciences. 2020;411	Dose comparison between 150 mg en 110 mg Dabigatran
Wada S, Toyoda K, Sato S, Matsuki T, Okata T, Kumamoto M, et al. Anti-xa activity and event risk in patients with direct factor xa inhibitors initiated early after stroke. Circulation Journal. 2018;82(11):2872-9.	No analysis available by weight or renal function
Wang X, Tirucherai G, Marbury TC, Wang J, Chang M, Zhang D, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of apixaban in subjects with end-stage renal disease on hemodialysis. Journal of Clinical Pharmacology. 2016;56(5):628-36.	Research among healthy subjects
Whittemore H, Posen AK, Hellenbart EL, Groo V, Wenzler E, Tilton JJ. The Impact of Body Weight and Renal Function on the Risk of Bleeding With Direct Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation. Annals of Pharmacotherapy. 2021;55(11):1309-17.	No analysis available by weight or renal function; variables in adjusted analyses determined by backward stepwise approach.
Zoccali C, Mallamaci F, De Caterina R. Pharmacokinetic relevance of glomerular hyperfiltration for drug dosing. Clinical Kidney Journal. 2023;16(10):1580-6.	Narrative review

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum : 01-05-2026

Beoordeeld op geldigheid : 01-05-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Cluster Antitrombotisch beleid

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Hartstichting

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire cluster ingesteld. Het cluster Antitrombotisch beleid bestaat uit meerdere richtlijnen, zie hier voor de actuele clusterindeling. De stuurgroep bewaakt het proces van modulair onderhoud binnen het cluster. De expertisegroepsleden geven hun expertise in, indien nodig. De volgende personen uit het cluster zijn betrokken geweest bij de herziening van deze module:

Clusterstuurgroepleden

Prof. dr. M.V. (Menno) Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV (voorzitter)
Dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV, NVVH (Nederlandse Vereniging voor Hematologie)
Dr. S.H. (Steven) Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
Dr. L.M. (Linda) de Heer, cardiothoracaal chirurg, UMC Utrecht, NVT
Dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, Radboudumc, NVKC
Drs. E. (Egbert) Krug, traumachirurg, LUMC, NVvH
Dr. H.B. (Harmen) Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
Dr. B. (Banne) Nemeth, aios orthopedie, LUMC, NOV
Dr. M.E. (Maarten) Tushuizen, maag-darm-leverarts, LUMC, NVMDL
Dr. C.H. (Heleen) van Ommen, kinderarts-hematoloog, Erasmus MC, NVK
Dr. E.J. (Esther) Nossent, longarts, Amsterdam UMC, NVALT
Dr. N. (Nakisa) Khorsand, ziekenhuisapotheker, OLVG, NVZA
Dr. S.A. (Sonja) de Munnik, klinisch geneticus, Radboudumc, VKGN

Betrokken clusterexpertisegroepleden

Dr. N. (Nienke) van Rein, ziekenhuisapotheker, LUMC, NVZA
Dr. H.W. (Henk) van Hamersvelt, internist-nefroloog, Radboudumc, NIV

Met ondersteuning van

Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
H. (Hanneke) Olthuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 1 februari 2026)
E. (Esther) van der Bijl, Informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten via secretariaat@kennisinstituut.nl.

Tabel Gemelde (neven)functies en belangen stuurgroepleden en betrokken clusterexpertisegroepleden

Naam	Hoofdfunctie	Nevenwerkzaamheden	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intellectuele belangen en reputatie	Overige belangen	Restrictie
Stuurgroepleden
*Huisman (vz)*	internist LUMC Leiden	Voorzitter nederlands kennisplatform antistollingszorg onbetaald; board of directors PERT USA onbetaald	geen	geen	Hartstichting, COVID en herseninfarct, projectleider ja; ZonMw register atriumfibrilleren, projectleider ja; BI, register AF -afgerond, register af, - afgerond; Bayer, register VTE en Kanker, projectleider ja – afgerond; Leo Pfizer-BMS, register VTE en kanker, projectleider ja - afgerond	nee	nvt	Geen restricties
*Ettema*	Orthopedisch chirurg Isala Zwolle	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties (in 2025 geen herbevestiging ontvangen)
*de Heer*	Cardio-thoracaal chirurg UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Stroobants*	Klinisch chemicus RadboudUMC	Bestuur vakvereniging VHL (secretaris, onbetaald), Werkgroep hemostase VHL (voorzitter, onbetaald), Sectie stolling van de SKML (voorzitter, onbetaald), Advisory board ECAT (onbetaald); RvT ECAT (betaald, aan RadboudUMC)	Dienstverband RadboudUMC	n.v.t.	n.v.t.	Geen	n.v.t.	Geen restricties
*Tushuizen*	MDL-arts LUMC	lid Horizonscan Geneesmiddelen, onbetaald	Geen	Geen	TNO, markers voor fibrose, rol als projectleider	Geen	Geen	Geen restricties
*Khorsand*	Ziekenhuisapotheker OLVG	Voorzitter SIG hematologie NVZA (onbetaald); Voorzitter programma commissie congres NVZA (onbetaald)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Kruip*	Hematoloog Erasmus MC (0.3 FTE) Directier Kwaliteite en Patiëntenzorg Erasmus MC (0.7 FTE)	Voorzitter Federatie Nederlandse trombosediensten, onbetaald (afgerond); Bestuur Nederlandse Vereniging voor Trombose en hemostase, onbetaald (afgerond); RvT Trombosestichting Nederland, onbetaald; RvC Lenticure, onbetaald; Lid guideline committee European Hematology Association, onbetaald	Geen	Geen	ZonMw en Trombosestichting NL, Trombose bij Covid 19 (afgerond); ZonMw, VITT na Coronavaccinatie (afgerond); FNT, coronavaccinatie bij VKA (afgerond); Sobi, DDAVP bij milde hemof (afgerond); Trombosestichting NL - Antiplatelet Therapy and menstrual blood loss; PARASOL study (Projectleider JA); Horizon Europe - SERENITY: Improved supportive, palliative, survivorship and end-of-life care of cancer patients (Local PI); Zorginstituut, Recognition and registration of low health literary in patients with diabetes to enable shared decision making (Projectleider NEE); ZonMW, Bloedstollend veilig: Safety-II education focused on anticoagulants in master of Medicine (Projectleider NEE); Citrienfonds, Inclusieve zorg voor mensen met geldzorgen in digitale tijden (projectleider NEE)	Geen	Sprekersvergoeding, betaald aan het Erasmus MC van Sobi, Roche en BMS (afgerond)	Geen restricties (onderwerp van commercieel gefinancieerd onderzoek valt buiten bestek van deze cyclus)
*Renes*	Anesthesioloog-pijnspecialist, RadboudUMC (betaald)	Kwaliteitsvisitatie NVA (vacatiegeld) Medische expertise op persoonlijke titel (betaald)	geen	geen	geen	geen	geen	Geen restricties
*van Ommen*	Hoofd afd. Kinderhematologie & kinderoncologie Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis	Geen	geen	Geen	Fase 3 trial effectiviteit van edoxaban voor behandeling van trombose bij kinderen, financier Daiichi Sankyo, local PI en steeringCie (afgesloten in 2022); Microscopic evaluation of clots in ECMO systems, Octapharma, rol als PI; IPTN ThromPED registry (international observational registry/study of children with thrombosis, financier BI, BMS en INVENT, rol als chair IPTN	Geen	Adviseur voor verschillende farmaceuten voor ontwikkeling van onderzoek van antistollingsmiddelen of antidota bij kinderen zoals Asundexian (Bayer BV), andexanet (Astra Zeneca)	Geen restricties (onderwerp van commercieel gefinancierd onderzoek valt buiten bestek van deze cyclus, adviesrollen neergelegd gedurende de richtlijnontwikkeling.)
*Krug*	Chirurg, LUMC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*de Munnik*	Klinisch geneticus Radboudumc Klinisch geneticus MUMC+	Voorzitter commissie kwaliteit VKGN, Lid werkgroep prenatale genetica VKGN, Vertegenwoordiger in de raad van Kwaliteit van de FMS	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
*Nossent*	Longarts Amsterdam UMC	NVALT Bronkhorst Colloquium(onbetaald); NVALT CCO Pulmonary Vascular Diseases and ILD; chair (betaald); Scientific Committtee PHA Europe (onbetaald); ERS/ESC taskforce redefining pulmonary arterial hypertension with cardiopulmonary comorbidities; secretary (onbetaald); PHAROS TF PH-CLD (onbetaald); Medical advisory board: MSD. (betaald).	Geen.	Geen	E.J. Nossent has received research grants from: Janssen Bayer/MSD Boehringer Ingelheim B.V. (OPTICS-studie, afgerond) United Therapeutics/Ferrer AbbVie Breathomix (P4O2 ILD-extension, rol als projectleider)	Geen	Geen	Geen restricties (studies en betreffen onderwerpen die niet relevant zijn in deze cyclus)
Betrokken clusterexpertisegroepleden
Van Hamersvelt	Gepensioneerd nefroloog met MTA aanstelling bij het Radboudumc	Interim voorzitter van de richtlijnencommissie van de NFN (tot januari 2025)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen restricties
Van Rein	Ziekenhuisapotheker, Klinische Farmacie en Toxicologie, LUMC (0.83 FTE), betaald Assistent professor LUMC (0.17 FTE), betaald	Richtlijn Bloedmanagement, CTC Voorzitter Federatie Nederlandse Trombosediensten, onbetaald Onderzoeker Aarhus University Hospital & Aarhus University, onbetaald	nvt	nvt	BLEEDS. Trombosestichting Nederland L-TRRIP. NWO ZONMW, GGG - DISTINCT, onderzoek naar tromboseprofylaxe na orthopedische ingrepen (geen projectleidersrol)	nvt	nvt	Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule voerden de clusterleden conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uit om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema bij Werkwijze).

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Wanneer meten van DOAC-spiegels	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

Voor meer details over de gebruikte richtlijnmethodologie verwijzen wij u naar de Werkwijze. Relevante informatie voor de ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule is hieronder weergegeven.

Zoekverantwoording

Zoekstrategie – 14 november 2024

Embase.com

*No.*	*Query*	*Results*
#1	'anticoagulant agent'/exp OR 'anticoagulation'/exp OR 'anticoagulant therapy'/exp OR 'non vitamin k antagonist oral anticoagulant'/exp OR 'direct oral anticoagulant agent'/exp OR 'direct oral anticoagulant'/exp OR 'dabigatran'/exp OR 'apixaban'/exp OR 'rivaroxaban'/exp OR 'edoxaban'/exp OR 'blood clotting factor 10a inhibitor'/exp	904837
#2	'pharmacokinetics'/de OR 'pharmacokinetic parameters'/de OR 'pharmacodynamics'/de OR 'drug activity'/de OR 'drug blood level'/de OR (((chemical* OR drug* OR pharmacologic) NEAR/3 (action OR activit* OR level OR levels)):ti,ab,kw) OR (((dosage* OR dose) NEAR/3 (effect OR relation* OR activit* OR dependenc* OR dependent* OR respons)):ti,ab,kw) OR 'pharmaco-kinetic':ti,ab,kw OR 'pharmacokinetic':ti,ab,kw OR 'pharmacodynamic':ti,ab,kw OR 'drug exposure':ti,ab,kw OR 'ecarin clotting time':ti,ab,kw OR 'ecarin clotting assay':ti,ab,kw OR 'dilute thrombin time*':ti,ab,kw	1417590
#3	#1 AND #2	67179
#4	((thromboprophyla* OR 'anti coagulant' OR 'anticoagulant' OR 'anticoagulat' OR 'anti coagulat' OR 'antithrombotic' OR 'anti thrombotic' OR 'antithrombos' OR 'anti thrombos' OR 'antithrombocytic' OR 'anti thrombocytic' OR 'antiplatelet agent' OR 'antiplatelet drug' OR 'platelet aggregation inhibitor' OR 'platelet inhibitor' OR 'platelet antagonist' OR 'thrombocyte aggregation inhibiting agent' OR 'thrombocyte aggregation inhibitor' OR doac OR doacs OR oac OR oacs OR noac OR noacs OR 'bibr 953' OR 'bibr953' OR 'dabigatran' OR 'aboxoma' OR 'apixaban' OR 'apixaben' OR 'bms 562247' OR 'bms 562247-01' OR 'bms562247-01' OR 'eliques' OR 'eliquis' OR 'lunast' OR 'pf 0465257' OR 'pf0465257' OR 'tah 3311' OR 'tah 3341' OR 'tah3311' OR 'tah3341' OR 'assubex' OR 'ast 8294' OR 'ast8294' OR 'bay 59 7939' OR 'bay 59-7939' OR 'bay 597939' OR 'bay59 7939' OR 'bay59-7939' OR 'bay597939' OR 'bs 112' OR 'bs112' OR 'dst 8294' OR 'dst8294' OR 'jnj 39039039' OR 'jnj39039039' OR 'kriva' OR 'naxat' OR 'rivaro' OR 'rivarolto' OR 'rivaroxaban' OR 'rivaxa' OR 'throsaben' OR 'xanirva' OR 'xarelto' OR 'xerdoxo' OR 'xindus' OR 'du 176' OR 'du 176b' OR 'du176' OR 'du176b' OR 'edoxaban' OR 'endoxaban' OR 'lixiana' OR 'roteas' OR 'savaysa' OR 'factor xa' OR 'anti-factor xa' OR 'anti-xa' OR 'antifactor xa' OR 'factor 10a' OR 'anti-factor 10a' OR 'anti-10a' OR 'antifactor 10a' OR 'factor ii' OR 'anti-factor iia' OR 'anti-iia' OR 'antifactor iia' OR 'non vitamin k antagonist') NEAR/3 (level OR levels OR activit* OR concentration* OR inhibition* OR 'ecarin clotting time' OR 'ecarin clotting assay' OR 'dilute* thrombin time' OR measurement OR measured OR monitor*)):ti,ab,kw	24330
#5	((thrombo* OR antithrombo* OR vte) NEAR/3 (prophylaxis OR prophylactic) NEAR/3 (level OR levels OR activit* OR concentration* OR inhibition* OR 'ecarin clotting time' OR 'ecarin clotting assay' OR 'dilute* thrombin time' OR measurement OR measured OR monitor)):ti,ab,kw	86
#6	(('factor 10a' OR 'factor xa' OR 'direct* thrombin') NEAR/3 inhibitor NEAR/3 (level OR levels OR activit* OR concentration* OR inhibition* OR 'ecarin clotting time' OR 'ecarin clotting assay' OR 'dilute* thrombin time' OR measurement OR measured OR monitor)):ti,ab,kw	172
#7	#4 OR #5 OR #6	24414
#8	#3 OR #7	86013
#9	'kidney failure'/exp OR 'chronic kidney failure'/exp OR 'estimated glomerular filtration rate'/exp OR 'kidney disease'/de OR 'kidney function'/de OR 'creatinine clearance'/exp OR (((kidney* OR renal) NEAR/3 (disease OR disorder* OR failure* OR insufficienc* OR injur* OR impairment* OR function* OR dysfunction* OR insufficienc* OR creatinine OR creatine OR hemodialys* OR haemodialys)):ti,ab,kw) OR (((creatine OR creatinine) NEAR/3 clearance):ti,ab,kw) OR 'nephropath':ti,ab,kw OR egfr:ti,ab,kw OR gfr:ti,ab,kw OR 'estimated gfr':ti,ab,kw OR 'glomerular filtration rat':ti,ab,kw OR 'glomerulofiltration rat':ti,ab,kw OR 'glomerulus filtration rat':ti,ab,kw OR ckd:ti,ab,kw OR 'kidney function':ti,ab,kw OR nephrotoxicit:ti,ab,kw OR 'aki':ti,ab,kw	1268796
#10	'obesity'/exp OR 'obese patient'/exp OR 'underweight'/exp OR 'metabolic syndrome x'/exp OR ('body mass'/exp AND (excess:ti,ab,kw OR extreme:ti,ab,kw OR high:ti,ab,kw OR low:ti,ab,kw)) OR (((excess* OR extreme* OR high OR low) NEAR/3 ('body weight' OR bodyweight OR bmi OR 'quetelet index' OR 'body mass')):ti,ab,kw) OR obes:ti,ab,kw OR overweight:ti,ab,kw OR 'over weight':ti,ab,kw OR 'adiposit':ti,ab,kw OR 'corpulen':ti,ab,kw OR 'fat overload syndrome':ti,ab,kw OR bariatr:ti,ab,kw OR 'thinness':ti,ab,kw OR 'underweight':ti,ab,kw OR 'metabolic syndrome':ti,ab,kw	1090095
#11	#9 OR #10	2284816
#12	#8 AND #11	9739
#13	#12 AND [2010-2025]/py NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp)	4149
#14	'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly:ti,ab OR 'meta analy':ti,ab OR metanaly:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview)):ti,ab) OR ((systemic NEAR/1 review):ti,ab) OR (((systemati OR literature OR database* OR 'data base') NEAR/10 search):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic) NEAR/3 search):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review):ti,ab) AND (search:ti,ab OR database:ti,ab OR 'data base':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes)):ti) OR ((((critical OR rapid) NEAR/3 (review OR overview* OR synthes)):ab) AND (search:ab OR database:ab OR 'data base':ab)) OR metasynthes:ti,ab OR 'meta synthes':ti,ab	1077194
#15	'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'case control study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'comparative study'/de OR 'cohort analysis'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti)	8488329
#16	'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo:ti,ab,kw OR 'sham-control':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom:ti,ab,kw OR 'non-random':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control)):ti,ab,kw) OR ((match NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patient* OR subject* OR participant)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor OR match)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal:ti,ab,kw OR prospective:ti,ab,kw OR retrospective:ti,ab,kw OR observational:ti,ab,kw OR 'cross sectional':ti,ab,kw OR cross?ectional:ti,ab,kw OR multicent:ti,ab,kw OR 'multi-cent':ti,ab,kw OR consecutive:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar:ti,ab,kw OR 'odds ratio':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab)))	15531335
#17	#13 AND #14 - SR	466
#18	#13 AND (#15 OR #16) NOT #17 – Observationeel	2129
#19	#17 OR #18 - Totaal	2595

Ovid/Medline

#	*Searches*	*Results*
1	exp Anticoagulants/ or exp Platelet Aggregation Inhibitors/ or exp Dabigatran/ or exp Factor Xa Inhibitors/ or exp Rivaroxaban/	373029
2	Pharmacokinetics/ or ((chemical* or drug* or pharmacologic) adj3 (action or activit* or level or levels)).ti,ab,kf. or ((dosage* or dose) adj3 (effect or relation* or activit* or dependenc* or dependent* or respons)).ti,ab,kf. or pharmaco-kinetic.ti,ab,kf. or pharmacokinetic.ti,ab,kf. or pharmacodynamic.ti,ab,kf. or drug exposure.ti,ab,kf. or ecarin clotting time.ti,ab,kf. or ecarin clotting assay.ti,ab,kf. or dilute thrombin time*.ti,ab,kf.	777997
3	1 and 2	21999
4	((thromboprophyla* or anti coagulant* or anticoagulant* or anticoagulat* or anti coagulat* or antithrombotic* or anti thrombotic* or antithrombos* or anti thrombos* or antithrombocytic* or anti thrombocytic* or antiplatelet agent* or antiplatelet drug* or platelet aggregation inhibitor* or platelet inhibitor* or platelet antagonist* or thrombocyte aggregation inhibiting agent* or thrombocyte aggregation inhibitor* or doac or doacs or oac or oacs or noac or noacs or bibr 953 or bibr953 or dabigatran or aboxoma or apixaban or apixaben or bms 562247 or bms 562247-01 or bms562247-01 or eliques or eliquis or lunast or "pf 0465257" or pf0465257 or tah 3311 or tah 3341 or tah3311 or tah3341 or assubex or ast 8294 or ast8294 or bay 59 7939 or bay 59-7939 or bay 597939 or bay59 7939 or bay59-7939 or bay597939 or bs 112 or bs112 or dst 8294 or dst8294 or jnj 39039039 or jnj39039039 or kriva or naxat or rivaro or rivarolto or rivaroxaban or rivaxa or throsaben or xanirva or xarelto or xerdoxo or xindus or du 176 or du 176b or du176 or du176b or edoxaban or endoxaban or lixiana or roteas or savaysa or factor xa or anti-factor xa or anti-xa or antifactor xa or factor 10a or anti-factor 10a or anti-10a or antifactor 10a or factor ii or anti-factor iia or anti-iia or antifactor iia or non vitamin k antagonist) adj3 (level or levels or activit or concentration* or inhibition* or ecarin clotting time* or ecarin clotting assay* or dilute* thrombin time* or measurement* or measured or monitor*)).ti,ab,kf.	15979
5	((thrombo* or antithrombo* or vte) adj3 (prophylaxis or prophylactic) adj3 (level or levels or activit* or concentration* or inhibition* or ecarin clotting time* or ecarin clotting assay* or dilute* thrombin time* or measurement* or measured or monitor)).ti,ab,kf.	38
6	((factor 10a or factor xa or direct* thrombin) adj3 inhibitor adj3 (level or levels or activit* or concentration* or inhibition* or ecarin clotting time* or ecarin clotting assay* or dilute* thrombin time* or measurement* or measured or monitor)).ti,ab,kf.	195
7	4 or 5 or 6	16034
8	3 or 7	35820
9	exp Renal Insufficiency/ or exp Kidney Failure, Chronic/ or exp Glomerular Filtration Rate/ or Kidney Diseases/ or ((kidney or renal) adj3 (disease or disorder* or failure* or insufficienc* or injur* or impairment* or function* or dysfunction* or insufficienc* or creatinine or creatine or hemodialys* or haemodialys)).ti,ab,kf. or ((creatine or creatinine) adj3 clearance).ti,ab,kf. or nephropath.ti,ab,kf. or egfr.ti,ab,kf. or gfr.ti,ab,kf. or estimated gfr.ti,ab,kf. or glomerular filtration rat.ti,ab,kf. or glomerulofiltration rat.ti,ab,kf. or glomerulus filtration rat.ti,ab,kf. or ckd.ti,ab,kf. or kidney function.ti,ab,kf. or nephrotoxicit.ti,ab,kf. or aki.ti,ab,kf.	702608
10	exp Overweight/ or exp Obesity/ or exp Thinness/ or exp Metabolic Syndrome/ or (exp Body Mass Index/ and (excess* or extreme* or high or low).ti,ab,kf.) or ((excess* or extreme* or high or low) adj3 (body weight* or bodyweight* or bmi or quetelet index or body mass)).ti,ab,kf. or obes.ti,ab,kf. or overweight.ti,ab,kf. or over weight.ti,ab,kf. or adiposit.ti,ab,kf. or corpulen.ti,ab,kf. or fat overload syndrome.ti,ab,kf. or bariatr.ti,ab,kf. or thinness.ti,ab,kf. or underweight.ti,ab,kf. or obese.ti,ab,kf. or obesit.ti,ab,kf. or metabolic syndrome.ti,ab,kf.	601780
11	9 or 10	1281291
12	8 and 11	2392
13	limit 12 to yr="2010 -Current"	1596
14	13 not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/)	1485
15	meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview)).ti,ab,kf. or (systemic adj1 review).ti,ab,kf. or ((systemati or literature or database* or data-base) adj10 search).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic) adj3 search).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review) and (search or database* or data-base)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review or overview* or synthes)).ti. or (((critical or rapid) adj3 (review or overview* or synthes)) and (search or database* or data-base)).ab. or (metasynthes or meta-synthes*).ti,ab,kf.	787496
16	Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective.tw. or prospective.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies]	4874680
17	Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind or masked)) or nonrandom* or "non-random" or "quasi-experiment" or "parallel group" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case adj6 (matched or control)) or (match adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patient* or subject* or participant)) or (propensity adj6 (scor or match))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust).ti,ab. or (versus or vs or compar).ti. or ((exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent' or consecutive).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar).ti,ab,kf. or ('odds ratio' or 'relative odds' or 'risk ratio' or 'relative risk' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.))	5828230
18	14 and 15 - SR	114
19	(14 and (16 or 17)) not 18 - Observationeel	707
20	18 or 19 - Totaal	821

Antitrombotisch beleid

Antitrombotisch beleid

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies / Summary of Findings

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies