Hoe meten van DOAC-spiegels
Uitgangsvraag
Hoe dient de spiegel van DOAC’s (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) bepaald te worden?
Aanbeveling
Meet indien nodig* de spiegel van DOAC’s met de daarvoor geschikte assay (zie onderstaand overzicht per DOAC). De piekwaarde wordt op een vast moment na toediening bepaald, dit kan zijn binnen twee tot vier uur na toediening.
|
DOAC |
Assay voor spiegelbepaling |
Screeningsdoeleinden |
|
Dabigatran |
dTT, anti-IIa assay, ECT of ECA |
TT of anders aPTT** (indien TT niet beschikbaar) |
|
Rivaroxaban |
anti-Xa assay, gekalibreerd met rivaroxaban |
PT** |
|
Apixaban |
anti-Xa assay, gekalibreerd met apixaban |
Geen goede beschikbaar (dRVVT is een optie) |
|
Edoxaban |
anti-Xa assay, gekalibreerd met edoxaban |
aPTT**, PT** |
Zie de overwegingen voor de verwachte concentraties per piek of dal.
*Zie module Wanneer meten van DOAC-spiegels voor aanbevelingen ten aanzien van situaties waarin een DOAC-spiegel gemeten kan worden
** Betrouwbaarheid van aPTT en PT is afhankelijk van de methode die gebruikt wordt: raadpleeg lokaal klinisch chemicus
Overwegingen
DOAC’s
Het is belangrijk te beseffen dat het gebruik van DOAC’s diverse stollingstesten beïnvloedt (Funk, 2012). Een vaste tijd tussen inname van het middel en bloedafname is van belang voor reproduceerbare en daarmee goed interpreteerbare uitslagen. In de onderstaande tabel worden de piek- en dalconcentratie weergegeven per DOAC en per dosering.
Tabel Piek- en dalconcentratie van DOAC
|
DOAC* |
Dosering |
Piek |
Dal |
|
Dabigatran |
150 mg tweemaal daags |
76 tot 285 ng/mL |
33 tot 151 ng/mL |
|
|
110 mg tweemaal daags |
65 tot 223 ng/mL |
35 tot 138 ng/mL |
|
Rivaroxaban |
15 mg eenmaal daags |
131 tot 384 ng/mL |
16 tot 74 ng/mL |
|
|
20 mg eenmaal daags |
169 tot 313 ng/mL |
19 tot 72 ng/mL |
|
Apixaban |
2,5 mg tweemaal daags |
96 tot 251 ng/mL |
38 tot 155 ng/mL |
|
|
5 mg tweemaal daags |
132 tot 343 ng/mL |
58 tot 206 ng/mL |
|
Edoxaban |
30 mg eenmaal daags |
57 tot 219 ng/mL |
8 tot 54 ng/mL |
|
|
60 mg eenmaal daags |
127 tot 407 ng/mL |
13 tot 66 ng/mL |
* uit een systematische review van 53 studies naar piek- en dalconcentraties van de verschillende DOAC’s (range is 10de tot 90ste percentiel) (De Vries, 2025)
Figuur 1. Overzicht van piek- en dalconcentraties visueel weergegeven (overgenomen uit De Vries (2025)
Dabigatran
Vaststellen van de concentratie
Voor het vaststellen van de concentratie dabigatran in bloed wordt de dTT (diluted thrombin time) aangeraden, gebruikmakend van een dabigatran kalibrator. Alternatieven zijn een anti-IIa activiteitstest, ECT (ecarine clotting time), ECA (ecarine clotting assay), LC-MS/MS (liquid chromatography tandem mass spectrometry), dRVVT (diluted Russel Viper venom time) screen of confirm test of PICT (prothrombin induced clotting time) (Van Rijn, 2010; Garcia, 2013; Exner, 2014).
Screeningsdoeleinden
Voor screeningsdoeleinden zijn aPTT (activated partial thromboplastin time), mits er gebruik gemaakt wordt van een reagens dat gevoelig is voor dabigatran en TT (trombine tijd) geschikt omdat deze testen gevoelig zijn voor de aanwezigheid van het antistollingsmiddel, maar geen bruikbare dosis respons curve vertonen. Er is momenteel nog geen geschikte point of care apparatuur beschikbaar voor het meten van dabigatran.
Het meten van een topspiegel dabigatran gebeurt op een vaste tijd na inname; dit kan zijn twee tot vier uur na de inname. Bloed voor analyse van de dalspiegel wordt vlak voor een nieuwe inname afgenomen; dit is na ca. 12 uur bij tweemaal daags gebruik (Van Ryn, 2010).
De diverse testen hebben elk voor- en nadelen. Zo heeft de dTT een goede dosis respons curve en is de test makkelijk uitvoerbaar (Van Ryn, 2010). Echter, nog niet alle diagnostische laboratoria kunnen deze test 24 uur per dag bieden. Met LC-MS/MS wordt enkel één vorm van dabigatran gemeten, andere actieve metabolieten worden niet gemeten en er is speciale expertise nodig om deze techniek goed te beheersen, wat moeilijk haalbaar is in een 24-uurs laboratorium setting. Ook de PICT lijkt minder geschikt (Lind, 2014). De aPTT is een relatief goedkope test, welke echter geen lineaire dosis respons curve vertoont met dabigatran en de TT is zeer gevoelig, waardoor concentratiebepaling bemoeilijkt wordt (Agar, 2013).
De individuele effecten kunnen het beste gemeten worden met een specifieke test die gebruik maakt van kalibratie met het betreffende antistollingsmiddel. Kalibratie is mogelijk met dabigatran bij dTT, ECT, ECA, anti-IIa en dRVVT.
Er wordt nog onderzoek gedaan naar de effecten van dit antistollingsmiddel op diverse laboratoriumtesten.
Rivaroxaban
Vaststellen van de concentratie
Voor het vaststellen van de concentratie rivaroxaban in bloed wordt een anti-Xa activiteitstest (anti-Xa) aangeraden, gebruikmakend van een rivaroxaban kalibrator. Alternatieven zijn LC-MS/MS (liquid chromatography mass spectrometry), dRVVT (diluted Russel Viper venom time) screen of confirm test, PICT (prothrombin induced clotting time) (Exner, 2013), Heptest of tromboelastografie.
Screeningsdoeleinden
Voor screeningsdoeleinden is PT (protrombine tijd) geschikt omdat de meeste PT reagentia gevoelig zijn voor de aanwezigheid van het antistollingsmiddel, een nadeel is dat deze geen bruikbare dosis respons curve vertonen. Er is momenteel nog geen geschikte point of care apparatuur beschikbaar voor het meten van rivaroxaban.
Het meten van een topspiegel rivaroxaban op een vaste tijd na inname, dit kan zijn twee tot vier uur na de inname. Bloed voor analyse van de dalspiegel wordt vlak voor een nieuwe inname afgenomen, dit is na ca. 24 uur bij eenmaal daags gebruik.
De diverse testen hebben elk voor- en nadelen. Zo heeft de anti-Xa test een goede dosis respons curve en is de test relatief eenvoudig uitvoerbaar (Van den Dool, 2008). Echter, nog niet alle diagnostische laboratoria kunnen deze test 24 uur per dag bieden. Voor LC-MS/MS is speciale expertise nodig om deze techniek goed te beheersen, wat moeilijk haalbaar is in een 24-uurs laboratorium setting. Ook de PICT lijkt minder geschikt (Lind, 2014). De PT is een relatief goedkope test, welke echter geen lineaire dosis respons curve vertoont met rivaroxaban, waardoor concentratiebepaling bemoeilijkt wordt (Agar, 2013).
De individuele effecten kunnen het beste gemeten worden met een specifieke test die gebruik maakt van kalibratie met het betreffende antistollingsmiddel, dit is mogelijk met de anti-Xa test.
Er wordt nog onderzoek gedaan naar de effecten van dit antistollingsmiddel op diverse laboratoriumtesten.
Apixaban
Vaststellen van de concentratie
Voor het vaststellen van de concentratie apixaban in bloed wordt een anti-Xa activiteitstest (anti-Xa) aangeraden, waarbij gebruik gemaakt wordt van een apixaban kalibrator. Alternatieven zijn LC-MS/MS (liquid chromatography mass spectrometry), dRVVT (diluted Russel Viper venom time) screen or confirm test of PICT (prothrombin induced clotting time) (Exner, 2013).
Screeningsdoeleinden
Ook voor screeningsdoeleinden wordt de anti-Xa assay aangeraden. Daarnaast lijkt de dRVVT test gevoelig te zijn voor de aanwezigheid van apixaban. Er is momenteel nog geen geschikte point of care apparatuur beschikbaar voor het meten van apixaban.
Het meten van een topspiegel apixaban op een vaste tijd na inname, dit kan zijn twee tot vier uur na de inname. Bloed voor analyse van de dalspiegel wordt vlak voor een nieuwe inname afgenomen, dit is na ca. 12 uur bij tweemaal daags gebruik (European Medicines Agency (EMA). Summary of Product Characteristics : PEliquis 2.5 mg film-coated tablets).
De diverse testen hebben elk voor- en nadelen. Zo heeft de anti-Xa test een goede dosis respons curve en is de test relatief eenvoudig uitvoerbaar (Van den Dool, 2008). Echter, nog niet alle diagnostische laboratoria kunnen deze test voor apixaban 24 uur per dag bieden. Voor LC-MS/MS is speciale expertise nodig om deze techniek goed te beheersen, wat moeilijk haalbaar is in een 24-uurs laboratorium setting. Ook de PICT lijkt minder geschikt (Lind, 2014). De momenteel in Nederland in gebruik zijnde aPTT en PT reagentia zijn te ongevoelig om de aanwezigheid van dit antistollingsmiddel vast te stellen en kunnen daarom niet gebruikt worden voor screening of concentratiebepaling (Agar, 2013).
De individuele effecten kunnen het beste gemeten worden met een specifieke test die gebruik maakt van kalibratie met het betreffende antistollingsmiddel. Bij gebruik van de anti-Xa en dRVVT test is kalibratie mogelijk.
Op dit moment wordt er nog veel onderzoek gedaan naar de effecten van dit antistollingsmiddel op diverse laboratoriumtesten.
Edoxaban
Vaststellen van de concentratie
Voor het vaststellen van de concentratie edoxaban in bloed is nog weinig literatuur beschikbaar. Het ligt voor de hand dat een edoxaban specifieke anti-Xa activiteits assay eenvoudig op te zetten en te gebruiken is zodra er een kalibrator beschikbaar komt. Een LC-MS/MS methode is wel beschreven en ook is er effect op PT en aPTT aangetoond (Gous, 2014; Camm, 2011).
Het meten van een topspiegel edoxaban gebeurt twee uur na de inname. Bloed voor analyse van de dalspiegel wordt vlak voor een nieuwe inname afgenomen, dit is na ca. 24 uur bij eenmaal daags gebruik.
De diverse testen hebben elk voor- en nadelen. Zo heeft de anti-Xa test een goede dosis respons curve voor andere directe Xa remmers en is de test relatief eenvoudig uitvoerbaar (van den Dool, 2008). Echter, nog niet alle diagnostische laboratoria kunnen deze test 24 uur per dag bieden. Voor LC-MS/MS is speciale expertise nodig om deze techniek goed te beheersen, wat moeilijk haalbaar is in een 24-uurs laboratorium setting.
De individuele effecten kunnen het beste gemeten worden met een specifieke test die gebruik maakt van kalibratie met het betreffende antistollingsmiddel.
Er wordt nog onderzoek gedaan naar de effecten van dit antistollingsmiddel op diverse laboratoriumtesten.
Onderbouwing
Conclusies / Summary of Findings
Summary of Findings
No summary of literature available.
Samenvatting literatuur
No summary of literature available.
Zoeken en selecteren
No systematic review of the literature has been performed.
Methods
No systematic review of the literature has been performed.
Results
No systematic review of the literature has been performed.
Referenties
- Agar Ç, v d Dool E-J, Stroobants AK. Het effect van orale directe inhibitors op routine hemostase screeningstesten. Ned Tijdsch Hematologie 2013;10:306-12.
- Camm AJ, Bounameaux H. Edoxaban: a new oral direct factor xa inhibitor. Drugs. 2011 Aug 20;71(12):1503-26.
- de Vries TAC, Mallick IU, Bhagirath VC, Eikelboom JW, Gomes C, Yi Q, McGrath S, Hirsh J, Chan NC. Usual On-therapy Ranges of Drug Concentrations in Patients with Atrial Fibrillation Treated with Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost. 2025 Jun;125(6):563-573.
- Exner T, Ellwood L, Rubie J, et al. Testing for new oral anticoagulants with LA-resistant Russells viper venom reagents. An in vitro study. Thrombosis and Haemostasis, 2013;762-65.
- Favaloro EJ, et al Laboratory testing of anticoagulants: the present and the future. Pathology 2011,682-92.
- Funk DM. Coagulation assays and anticoagulant monitoring. Hematology 2012;460-65.
- Garcia D, Barrett YC, Ramacciottie E, et al. Laboratory assessment of the anticoagulant effects of the next generation of oral anticoagulants Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2013;11:245 252.
- Gous T, Couchman L, Patel JP, Paradzai C, Arya R, Flanagan RJ. Measurement of the Direct Oral Anticoagulants Apixaban, Dabigatran, Edoxaban, and Rivaroxaban in Human Plasma Using Turbulent Flow Liquid Chromatography With High-Resolution Mass Spectrometry. Ther Drug Monit. 2014 Apr 1.
- Lind SE, Boyle ME, Fisher S, et al. Comparison of the aPTT With Alternative Tests for Monitoring Direct Thrombin Inhibitors in Patient Samples. Am J Clin Pathol. 2014;141:665-74.
- Van den Dool EJ, Henskens YMC, Stroobants AK. Anti-factor-Xa-activiteitbepaling voor verschillende heparines, heparinoïde en pentasaccharide. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2008;33:244-246.
- Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate--a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010;103:1116-27.
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 01-05-2026
Beoordeeld op geldigheid : 01-05-2026
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire cluster ingesteld. Het cluster Antitrombotisch beleid bestaat uit meerdere richtlijnen, zie hier voor de actuele clusterindeling. De stuurgroep bewaakt het proces van modulair onderhoud binnen het cluster. De expertisegroepsleden geven hun expertise in, indien nodig. De volgende personen uit het cluster zijn betrokken geweest bij de herziening van deze module:
Clusterstuurgroepleden
- Prof. dr. M.V. (Menno) Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV (voorzitter)
- Dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV, NVVH (Nederlandse Vereniging voor Hematologie)
- Dr. S.H. (Steven) Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
- Dr. L.M. (Linda) de Heer, cardiothoracaal chirurg, UMC Utrecht, NVT
- Dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, Radboudumc, NVKC
- Drs. E. (Egbert) Krug, traumachirurg, LUMC, NVvH
- Dr. H.B. (Harmen) Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
- Dr. B. (Banne) Nemeth, aios orthopedie, LUMC, NOV
- Dr. M.E. (Maarten) Tushuizen, maag-darm-leverarts, LUMC, NVMDL
- Dr. C.H. (Heleen) van Ommen, kinderarts-hematoloog, Erasmus MC, NVK
- Dr. E.J. (Esther) Nossent, longarts, Amsterdam UMC, NVALT
- Dr. N. (Nakisa) Khorsand, ziekenhuisapotheker, OLVG, NVZA
- Dr. S.A. (Sonja) de Munnik, klinisch geneticus, Radboudumc, VKGN
Betrokken clusterexpertisegroepleden
- Dr. N. (Nienke) van Rein, ziekenhuisapotheker, LUMC, NVZA
- Dr. H.W. (Henk) van Hamersvelt, internist-nefroloog, Radboudumc, NIV
Met ondersteuning van
- Dr. B.H. (Bernardine) Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- H. (Hanneke) Olthuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 1 februari 2026)
- E. (Esther) van der Bijl, Informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten via secretariaat@kennisinstituut.nl.
Tabel Gemelde (neven)functies en belangen stuurgroepleden en betrokken clusterexpertisegroepleden
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Restrictie |
|
Stuurgroepleden |
||||||||
|
Huisman (vz) |
internist LUMC Leiden |
Voorzitter nederlands kennisplatform antistollingszorg onbetaald; |
geen |
geen |
Hartstichting, COVID en herseninfarct, projectleider ja; |
nee |
nvt |
Geen restricties |
|
Ettema |
Orthopedisch chirurg Isala Zwolle |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties (in 2025 geen herbevestiging ontvangen) |
|
de Heer |
Cardio-thoracaal chirurg |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Stroobants |
Klinisch chemicus |
Bestuur vakvereniging VHL (secretaris, onbetaald), RvT ECAT (betaald, aan RadboudUMC) |
Dienstverband RadboudUMC |
n.v.t. |
n.v.t. |
Geen |
n.v.t. |
Geen restricties |
|
Tushuizen |
MDL-arts LUMC |
lid Horizonscan Geneesmiddelen, onbetaald |
Geen |
Geen |
TNO, markers voor fibrose, rol als projectleider |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Khorsand |
Ziekenhuisapotheker OLVG |
Voorzitter SIG hematologie NVZA (onbetaald); Voorzitter programma commissie congres NVZA (onbetaald) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Kruip |
Hematoloog Erasmus MC (0.3 FTE) |
Voorzitter Federatie Nederlandse trombosediensten, onbetaald (afgerond); RvC Lenticure, onbetaald; Lid guideline committee European Hematology Association, onbetaald |
Geen |
Geen |
ZonMw en Trombosestichting NL, Trombose bij Covid 19 (afgerond); ZonMw, VITT na Coronavaccinatie (afgerond); FNT, coronavaccinatie bij VKA (afgerond); Trombosestichting NL - Antiplatelet Therapy and menstrual blood loss; PARASOL study (Projectleider JA); Horizon Europe - SERENITY: Improved supportive, palliative, survivorship and end-of-life care of cancer patients (Local PI); Zorginstituut, Recognition and registration of low health literary in patients with diabetes to enable shared decision making (Projectleider NEE); ZonMW, Bloedstollend veilig: Safety-II education focused on anticoagulants in master of Medicine (Projectleider NEE); Citrienfonds, Inclusieve zorg voor mensen met geldzorgen in digitale tijden (projectleider NEE) |
Geen |
Sprekersvergoeding, betaald aan het Erasmus MC van Sobi, Roche en BMS (afgerond) |
Geen restricties (onderwerp van commercieel gefinancieerd onderzoek valt buiten bestek van deze cyclus) |
|
Renes |
Anesthesioloog-pijnspecialist, RadboudUMC (betaald) |
Kwaliteitsvisitatie NVA (vacatiegeld) |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
Geen restricties |
|
van Ommen |
Hoofd afd. Kinderhematologie & kinderoncologie Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis |
Geen |
geen |
Geen |
Fase 3 trial effectiviteit van edoxaban voor behandeling van trombose bij kinderen, financier Daiichi Sankyo, local PI en steeringCie (afgesloten in 2022); Microscopic evaluation of clots in ECMO systems, Octapharma, rol als PI; IPTN ThromPED registry (international observational registry/study of children with thrombosis, financier BI, BMS en INVENT, rol als chair IPTN |
Geen |
Adviseur voor verschillende farmaceuten voor ontwikkeling van onderzoek van antistollingsmiddelen of antidota bij kinderen zoals Asundexian (Bayer BV), andexanet (Astra Zeneca) |
Geen restricties (onderwerp van commercieel gefinancierd onderzoek valt buiten bestek van deze cyclus, adviesrollen neergelegd gedurende de richtlijnontwikkeling.) |
|
Krug |
Chirurg, LUMC |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
de Munnik |
Klinisch geneticus Radboudumc |
Voorzitter commissie kwaliteit VKGN, |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Nossent |
Longarts |
NVALT Bronkhorst Colloquium(onbetaald); NVALT CCO Pulmonary Vascular Diseases and ILD; chair (betaald); Scientific Committtee PHA Europe (onbetaald); ERS/ESC taskforce redefining pulmonary arterial hypertension with cardiopulmonary comorbidities; secretary (onbetaald); PHAROS TF PH-CLD (onbetaald); Medical advisory board: MSD. (betaald). |
Geen. |
Geen |
E.J. Nossent has received research grants from: |
Geen |
Geen |
Geen restricties (studies en betreffen onderwerpen die niet relevant zijn in deze cyclus) |
|
Betrokken clusterexpertisegroepleden |
||||||||
|
Van Hamersvelt |
Gepensioneerd nefroloog met MTA aanstelling bij het Radboudumc |
Interim voorzitter van de richtlijnencommissie van de NFN (tot januari 2025) |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Van Rein |
Ziekenhuisapotheker, Klinische Farmacie en Toxicologie, LUMC (0.83 FTE), betaald |
Richtlijn Bloedmanagement, CTC Voorzitter Federatie Nederlandse Trombosediensten, onbetaald Onderzoeker Aarhus University Hospital & Aarhus University, onbetaald |
nvt |
nvt |
BLEEDS. Trombosestichting Nederland
ZONMW, GGG - DISTINCT, onderzoek naar tromboseprofylaxe na orthopedische ingrepen (geen projectleidersrol) |
nvt |
nvt |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule voerden de clusterleden conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uit om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema bij Werkwijze).
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Hoe meten van DOAC-spiegels |
geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
Voor meer details over de gebruikte richtlijnmethodologie verwijzen wij u naar de Werkwijze. Relevante informatie voor de ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule is hieronder weergegeven.