Ondersteuning en monitoring bij acuut leverfalen

Beoordeeld: 16-12-2020

Uitgangsvraag

Hoe kunnen patiënten met acuut leverfalen het beste ondersteund en gemonitord worden?

Aanbeveling

Monitoring en IC opname

Neem een patiënt met acuut leverfalen op een medium care of Intensive care afdeling, conform de Kwaliteitsstandaard Organisatie van de IC.

Overhandig de ‘informatie voor contactpersoon’ aan de directe omgeving.

Neurologie

Beoordeel bewustzijn en hepatische encefalopathie minstens elke 2 uur.

Bij graad 3 of 4 hepatische encefalopathie is er indicatie voor intubatie en mechanische beademing.

Vermijd sedativa bij niet-geïntubeerde patiënten.

Bij een encefalopathie graad 3 dienen andere oorzaken van een achteruitgang van neurologie uitgesloten te worden.

Sedeer na intubatie de patiënt met propofol en een kortwerkend opiaat dat onafhankelijk van de leverfunctie geëlimineerd wordt.

Geef geen lactulose of rifaximine bij acuut leverfalen.

Circulatie

Handhaaf een mean arterial pressure van minstens 60 mmHg.

Gebruik noradrenaline als eerste keus vasopressor.

Gebruik (non-invasieve) cardiac output monitoring om de circulatie te optimaliseren en overvulling te voorkomen.

Veneuze en arteriële toegang

Het wordt sterk aanbevolen om na opname MC/IC echogeleid een centraal veneuze katheter en arteriële lijn te plaatsen.

Geef bij nierinsufficiëntie ook vroegtijdig een CVVH/dialyse katheter.

Geef geen stollingsfactoren of plasmatransfusie voor het plaatsen van lijnen.

Respiratie

Intubeer patiënten bij een hepatische encefalopathie graad 3 of 4.

Ga bij patiënten met respiratoire insufficiëntie en hepatische encefalopathie laagdrempelig over tot intubatie in plaats van non-invasieve beademing en HFNO.

Metabole optimalisatie

Monitor en corrigeer serum natrium, geïoniseerd calcium, magnesium, kalium en fosfaat.

Corrigeer metabole acidose middels continue nierfunctie vervangende therapie, eventueel met additionele natriumbicarbonaat suppletie.

Niervervangende therapie

Bied laagdrempelig nierfunctie vervangende therapie aan.

Vermijd regionale antistolling middels citraat.

Infectie

Start met breedspectrum antibiotica en antifungale therapie (bijvoorbeeld Ceftriaxon 1dd 2000 mg iv, Metronidazol 3dd 500mg iv en Fluconazol 1dd400mg iv) indien er sprake is van:

Verdenking op infectie.
Progressie encefalopathie ≥ graad 3.
Bijkomend orgaanfalen.

Voeding

Streef naar een adequate calorische intake middels intraveneuze glucose toediening, welke bij geïntubeerde patiënten aangevuld dient te worden met sondevoeding.

Vervolg het serum ammoniak na het starten van enterale voeding om verergering van hyperammoniemie vroegtijdig te herkennen.

Overwegingen

Monitoring en IC opname

Patiënten met acuut leverfalen hebben naast progressie van hepatische encefalopathie en stollingsstoornissen een grote kans op het ontwikkelen van multiorgaanfalen. Monitoring moet daarom gericht zijn op het vroegtijdig herkennen van progressieve hepatische encefalopathie, hersenoedeem, maar ook op achteritgang van andere orgaanfuncties. Hierbij moet gedacht worden aan frequente controles van het bewustzijn, bewaking van de circulatie-, luchtweg- en nierfunctie, maar ook frequente bloedafnames ter monitoring van bijvoorbeeld elektrolytenstoornissen en stollingsstoornissen. Daarnaast behoeft een patiënt met acuut leverfalen intensieve verpleegkundige zorg die over het algemeen niet op een verpleegafdeling geboden kan worden. Dit betekent dat conform de ‘Kwaliteitsstandaard Organisatie van de IC’ (Zorginstituut, 2016) patiënten met acuut leverfalen moeten worden opgenomen op een Medium Care (MC) of Intensive Care (IC) afdeling. Wanneer er naast continue monitoring ook verwacht wordt dat de circulatie, ademhaling-, luchtweg- of nierfunctie ondersteund dient te worden, zal opname op de IC moeten volgen.

Neurologie

Verergering van hepatische encefalopathie hangt nauw samen met progressie van het leverfalen en bijkomend orgaanfalen en is geassocieerd met een slechte uitkomst. Patiënten met hepatische encefalopathie graad 1 en 2 dienen daarom elke 2 uur neurologisch beoordeeld te worden, om zo progressie van hepatische encefalopathie vroegtijdig te herkennen (zie module ‘Herkenning en diagnostiek’).

Progressie naar hepatische encefalopathie graad 3 gaat vaak gepaard met agitatie en motorische onrust, welke plotseling kan overgaan naar een comateuze toestand (graad 4 hepatische encefalopathie). Omdat vanaf een graad 3 hepatische encefalopathie de kans op aspiratie en verlies van luchtwegreflexen toeneemt, dient een patiënt vanaf het ontstaan van graad 3 hepatische encefalopathie preventief geïntubeerd en mechanisch beademd te worden. Het gebruik van sedativa bij niet-geïntubeerde patiënten wordt sterk ontraden (EASL, 2017).

Ondanks het feit dat hepatische encefalopathie de meest waarschijnlijke oorzaak voor verslechtering van het bewustzijn is, dienen andere oorzaken, zoals hersenoedeem, een intracraniële bloeding of insulten uitgesloten te worden

Na intubatie kan een patiënt het beste gesedeerd worden met kortwerkende sedativa en opiaten. Het gebruik van propofol bij deze patiënten is veilig en heeft een profylactische werking op het ontwikkelen van een epileptisch insult. Benzodiazepines zoals midazolam dienen vermeden te worden in verband met farmacokinetische wijzigingen bij acuut leverfalen. Remifentanil is een veel gebruikt kortwerkend opiaat dat bovendien onafhankelijk van leverfunctie geëlimineerd wordt (Derschwitz, 1996).

Er is geen plaats voor profylactische behandeling met anti-epileptica (Bhatia, 2004). In geval van insulten is levetiracetam het anti-epilepticum van voorkeur, gebaseerd op het geringe risico op interacties en gunstige bijwerkingenprofiel (Asconapé, 2014).

Het geven van lactulose of rifaximine heeft, in tegenstelling tot patiënten met chronische leverziekte, geen effect op de hepatische encefalopathie bij patiënten met acuut leverfalen en deze middelen dienen daarom vermeden te worden (EASL, 2017). Daarbij leidt het geven van lactulose tot veel gasvorming in de darm wat onwenselijk is bij een eventueel te volgen transplantatie.

De meerwaarde van monitoring van intracerebrale druk wordt beschreven in de module ‘Monitoring van intracraniële druk’.

Circulatie

Acuut leverfalen gaat vaak gepaard met vasodilatatie en hypotensie. Initieel kan er sprake zijn van volumedepletie waarvoor fluid resuscitatie gegeven dient te worden. Persisterende hypotensie dient behandeld te worden met vasopressors, waarbij de eerste keuze noradrenaline is. Omdat acuut leverfalen gepaard kan gaan met ernstige vasoplegie kan bij hoge doseringen noradrenaline een lage dosis vasopressine worden toegevoegd (Russel, 2008; Hammond, 2018). Hierbij dient de mean arterial pressure (MAP) minstens 60 mmHg te zijn (Leone, 2015).

Het serum lactaat is bij acuut leverfalen geen goede parameter om de circulatie te monitoren, maar meer een afspiegeling van de leverfunctie. Dit betekent niet dat lactaat niet gemeten moet worden. Ook het gebruik van de ScvO2 wordt bij acuut leverfalen niet aanbevolen, gezien de typische hyperdynamische circulatie, waarbij de ScvO2 verhoogd is ondanks het feit dat er veelal sprake is van volume depletie (Puskarich, 2012). Om deze reden wordt ter monitoring van de circulatie het gebruik van een (non-invasieve) cardiac output monitoring aanbevolen. Deze dient gebruikt te worden om de circulatie te optimaliseren, maar ook om overvulling te voorkomen.

Veneuze en arteriële toegang

Na opname op de MC/IC wordt het aanbevolen alle patiënten te voorzien van een centraal veneuze katheter en arteriële lijn. Indien er sprake is van een progressieve nierinsufficiëntie verdient het de aanbeveling om vroegtijdig een CVVH/dialyse katheter te plaatsen (zie module ‘CRRT, MARS of plasmaferese'). Omdat er vaak sprake is van coagulopathie wordt aanbevolen deze procedures echogeleid te verrichten. Het geven van stollingsfactoren of plasmatransfusies voor plaatsen van veneuze en arteriële lijnen dient vermeden te worden (zie module ‘Stollingsstoornissen bij acuut leverfalen’).

Respiratie

Patiënten met hepatische encefalopathie graad 3 of hoger dienen geïntubeerd en mechanisch beademd te worden. Een kleine groep patiënten ontwikkelt respiratoire insufficiëntie alvorens sprake is van een hepatische encefalopathie graad 3 (Audimoolam, 2014). De werkgroep is van mening dat dit zeer zelden een geïsoleerd probleem is en niet los gezien kan worden van klinische verslechtering bij het acuut leverfalen. Vanwege de grote kans op neurologische verslechtering en bijkomend aspiratierisico is de werkgroep van mening dat bij patiënten met hepatische encefalopathie non-invasieve beademingsmodaliteiten inclusief ‘Hoge flow nasale zuurstoftherapie’ (HFNO) vermeden moet worden en laagdrempelig te kiezen voor intubatie en mechanische ventilatie.

Metabole optimalisatie

Acuut leverfalen gaat vaak gepaard met ernstige metabole afwijkingen en elektrolytstoornissen welke zo goed mogelijk gecorrigeerd dienen te worden. Hypoglykemie treedt vaak op en is het gevolg van een verhoogde glycolyse en verstoorde gluconeogenese. Hypoglykemie kan het beste middels continue intraveneuze toediening van glucose (10 tot 20%) worden behandeld.

Hyponatriëmie bij acuut leverfalen is geassocieerd met verhoogde kans op ICP-stijging en dient daarom vermeden te worden. Het wordt aanbevolen om het serum natrium binnen de normale range te houden en bij hyponatriëmie dit te corrigeren middels een hypertoon natriumchloride infusie (Klinck, 2014). Ook het geïoniseerde calcium, serum magnesium, kalium en fosfaat dienen frequent gemonitord en gecorrigeerd te worden (EASL, 2017).

Hypofosfatemie is een gunstig teken en lijkt geassocieerd te zijn met leverregeneratie (Schmidt, 2002). Het wordt aanbevolen om het fosfaat binnen de normale range te houden en eventueel te suppleren.

Metabole acidose wordt vaak veroorzaakt door een combinatie van hyperlactatemie en acute nierinsufficiëntie (EASL, 2017). Beide zijn een ongunstig prognostisch teken bij patiënten met acuut leverfalen. Voor het corrigeren van ernstige metabole acidose kan het beste gebruik gemaakt worden van continue nierfunctie vervangende therapie, eventueel met additionele natriumbicarbonaat suppletie (EASL, 2017). De streefwaarde voor de pH ligt tussen de 7,35 en 7,45.

Nierfunctie vervangende therapie

Acute nierinsufficiëntie komt veel voor bij patiënten met acuut leverfalen. De werkgroep is van mening dat bij patiënten met acuut leverfalen en nierinsufficiëntie vroegtijdige behandeling middels nierfunctie vervangende therapie kan bijdragen aan metabole optimalisatie (zie module ‘CRRT, MARS en plasmaferese’).

Antistolling van het extracorporele circuit bij nierfunctie vervangende therapie kan problematisch zijn. In verband met coagulopathie kan antistolling over het algemeen achterwege gelaten worden. In geval van herhaalde stolling van het extracorporele circuit is regionale antistolling middels epoprostenol mogelijk. Er is onvoldoende bewijs dat regionale antistolling middels citraat bij patiënten met acuut leverfalen veilig is en wordt daarom ontraden. Systemische antistolling middels heparine wordt eveneens ontraden.

Infectie

Bacteriële en schimmelinfectie komen frequent voor bij patiënten met acuut leverfalen (Rolando, 1990). Het effect van profylactisch toedienen van antibiotica en/of antifungale middelen bij acuut leverfalen is beschreven in de module ‘Antibiotica en/of antifungale middelen bij acuut leverfalen’.

Voeding

Patiënten met acuut leverfalen hebben baat bij een adequate calorische intake en dienen daarom gevoed te worden. Enterale voeding heeft de voorkeur boven parenterale voeding. Het geven van voeding dient echter afgewogen te worden tegen het gevaar van aspiratie bij patiënten met progressieve hepatische encefalopathie. Enterale voeding kan daarnaast bemoeilijkt worden door maagontledigingstoornissen of een ileus (Plauth, 2019). Parenterale voeding kan daarentegen een te hoge lipiden belasting geven, welke leverschade kan verergeren. Bovendien kan het aanbieden van eiwit of aminozuren een hyperammoniëmie doen verergeren. Eiwit bevattende voeding kan in geval van hepatische encefalopathie gedurende eerste 24 tot 48 uur uitgesteld worden. Een deel van de calorische behoefte kan middels intraveneuze glucose toediening bereikt worden. Bij geïntubeerde patiënten kan dit aangevuld worden met enterale voeding. Bepaal het serum ammoniak na het starten van enterale voeding om verergering van hyperammoniemie vroegtijdig te herkennen (Plauth, 2019).

Onderbouwing

Achtergrond

In deze module worden specifieke overwegingen ten aanzien van monitoring en orgaanfunctie ondersteunende behandeling bij acuut leverfalen beschreven.

De volgende onderwerpen komen aan bod:

Monitoring en IC opname.
Neurologie.
Circulatie.
Veneuze en arteriële toegang.
Respiratie.
Metabole optimalisatie.
Nierfunctie vervangende therapie.
Infecties.
Voeding.

Zoeken en selecteren

Bij deze uitgangsvraag is geen systematisch literatuuronderzoek gedaan, om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruik gemaakt van de Europese EASL richtlijn over acuut leverfalen uit 2017 (European Association for the Study of the Liver, 2017).

Referenties

Asconapé, J. J. (2014). Use of antiepileptic drugs in hepatic and renal disease. In Handbook of clinical neurology (Vol. 119, pp. 417-432). Elsevier.
Audimoolam, V. K., McPhail, M. J., Wendon, J. A., Willars, C., Bernal, W., Desai, S. R., & Auzinger, G. (2014). Lung injury and its prognostic significance in acute liver failure. Critical care medicine, 42(3), 592-600.
Bhatia, V., Batra, Y., & Acharya, S. K. (2004). Prophylactic phenytoin does not improve cerebral edema or survival in acute liver failure—a controlled clinical trial. Journal of hepatology, 41(1), 89-96.
European Association for the Study of the Liver. (2017). EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. Journal of Hepatology, 66(5), 1047-1081.
Dershwitz, M., & Rosow, C. E. (1996). The pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil in volunteers with severe hepatic or renal dysfunction. Journal of clinical anesthesia, 8(3), S88-S90.
Gordon, D., Young, L. R., Reddy, S., Bergman, C., & Young, J. D. (2016). Incidence of Clostridium difficile infection in patients receiving high-risk antibiotics with or without a proton pump inhibitor. Journal of Hospital Infection, 92(2), 173-177.
Hammond, D. A., Ficek, O. A., Painter, J. T., McCain, K., Cullen, J., Brotherton, A. L., ... & Meena, N. (2018). Prospective Open‐label Trial of Early Concomitant Vasopressin and Norepinephrine Therapy versus Initial Norepinephrine Monotherapy in Septic Shock. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 38(5), 531-538.
Klinck, J., McNeill, L., Di Angelantonio, E., & Menon, D. K. (2014). Predictors and outcome impact of perioperative serum sodium changes in a high-risk population. British journal of anaesthesia, 114(4), 615-622.
Leone, M., Asfar, P., Radermacher, P., Vincent, J. L., & Martin, C. (2015). Optimizing mean arterial pressure in septic shock: a critical reappraisal of the literature. Critical Care, 19(1), 101.
Plauth, M., Bernal, W., Dasarathy, S., Merli, M., Plank, L. D., Schütz, T., & Bischoff, S. C. (2019). ESPEN guideline on clinical nutrition in liver disease. Clinical nutrition, 38(2), 485-521.
Puskarich, M. A., Trzeciak, S., Shapiro, N. I., Arnold, R. C., Heffner, A. C., Kline, J. A., ... & Emergency Medicine Shock Research Network (EMSHOCKNET). (2012). Prognostic value and agreement of achieving lactate clearance or central venous oxygen saturation goals during early sepsis resuscitation. Academic Emergency Medicine, 19(3), 252-258.
Russell, J. A., Walley, K. R., Singer, J., Gordon, A. C., Hébert, P. C., Cooper, D. J., ... & Cook, D. J. (2008). Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. New England Journal of Medicine, 358(9), 877-887.
Schmidt, L. E., & Dalhoff, K. (2002). Serum phosphate is an early predictor of outcome in severe acetaminophen‐induced hepatotoxicity. Hepatology, 36(3), 659-665.
Zorginstituut (2016) Kwaliteitsstandaard Organisatie van Intensive Care-zorg. https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/publicatie/2016/07/07/kwaliteitsstandaard-organisatie-van-intensive-care.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-12-2020

Laatst geautoriseerd : 16-12-2020

Geplande herbeoordeling : 01-01-2026

Voor het beoordelen van de actualiteit na totstandkoming van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de NVMDL of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De NVMDL is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Doel is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor volwassen patiënten met acuut leverfalen wordt meegenomen.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.

Werkgroep

Prof. dr. H.J. Metselaar, MDL-arts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVMDL, voorzitter
Prof. dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVMDL
Dr. E.T.T.L. Tjwa, MDL-arts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVMDL
Dr. S.D. Kuiken, MDL-arts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, NVMDL
Dr. J. de Bruijne, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMDL
Dr. D. van Westerloo, internist-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV/NVIC
Drs. J.E. de Haan, internist-intensivist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV/NVIC
Dr. A.P. van den Berg, internist, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV
Drs. J. Nieuwenhuizen, chirurg-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVvH

Klankbordgroep

Prof. dr. R.J. Porte, hoogleraar chirurgie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVvH
Dr. H.J. Flink, MDL-arts, Catharinaziekenhuis, Eindhoven, NVMDL
Prof. dr. U.H.W. Beuers, internist en MDL-arts, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVMDL
Drs. J.A. Willemse, Nederlandse Leverpatiënten Vereniging

Met ondersteuning van

L. Boerboom, literatuurspecialist, Kenniscentrum Medisch Centrum Leeuwarden
Dr. S.R. Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. ir. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Prof. Dr. H.J. Metselaar	MDL-arts/ hoogleraar, Erasmus MC	- voorzitter Stichting voor Lever- en Maag-Darm onderzoek, onbetaald - penningmeester Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, onbetaald - voorzitter METC Erasmus MC, onbetaald	geen	geen actie vereist
Prof. B. van Hoek	MDL-arts/ hoogleraar, LUMC	geen	- Novartis -deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis - Zambon -unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen - Chiesi -investigator-initiated studie naar farmacokinetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie - Abbvie -studie naar lange termijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C - Norgine - deelnemen aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie - CLIF consortium -deelname aan internationale studies naar acuut-op-chronisch leverfalen - Perspectum -studies naar nieuwe MRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie - Astellas- deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie - OrganAssist -deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie	Geen actie vereist, de onderwerpen van de genoemde studies komen niet terug in deze richtlijn.
Dr. E.T.T.L. Tjwa	MDL-arts, Radboud UMC	geen	geen	geen actie vereist
Dr. J. de Bruijne	MDL-arts, UMC Utrecht	geen	geen	geen actie vereist
Dr. S.D. Kuiken	MDL-arts, OLVG Amsterdam	geen	geen	geen actie vereist
Dr. D. van Westerloo	Internist-intensivist, LUMC	- Intensivist MICU zuidwest, betaald - Repatriëringen Eurocross, betaald	Studie naar slaap op de IC, JAZZ pharmaceuticals. Niet relevant voor deze commissie	geen actie vereist
Drs. J.E. de Haan	Internist-intensivist, Erasmus MC	geen	geen	geen actie vereist
Dr. A.P. van den Berg	Internist; staflid afdeling MDL, UMCG	geen	geen	geen actie vereist
Drs. J. Nieuwenhuizen	Chirurg-intensivist, LUMC	geen	geen	geen actie vereist

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er middels een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door de NIV, NVMDL, NLV, NVIC, NVSHA, NVN, V&VN, ZiNL. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten.

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVMDL, 2010) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming) en belangrijk (maar niet cruciaal). Ieder statistisch verschil werd als klinisch (patiënt) relevant verschil gedefinieerd.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekdatum en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoek strategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk*	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, randvoorwaardelijke of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg, zoals overleg en verwijzing, worden behandeld in de module Organisatie van zorg – overleg en verwijzing.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Richtlijnendatabase

Acuut leverfalen